JP2018528213A - 新規なigfr様レセプター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
インスリン/インスリン様成長因子(IGF)は、複数の生理学的及び病理学的プロセスのレギュレーションに関与する、リガンド、細胞表面レセプター、及び結合タンパク質のネットワークを構築している。インスリン/IGFは、生命の全ての段階において、重要な発達的及び代謝的役割を果たしている。インスリン/IGFシグナル伝達は、寿命のレギュレーションにも寄与しているが、シグナル伝達の調節不全は、腫瘍に関与している。インスリンレセプター(InsR)及びIGF−1レセプター(IGF1R)は、それらの下流の細胞質メディエーターの大部分を共有しているが、実験的及び臨床的証拠のほとんどが、(主にインスリンによる)InsR活性化が代謝活性を主にもたらし、一方で、(主にIGF−1又はIGF−2による)IGF1R活性化が増殖及び分化イベントをもたらすという概念と一致している(Sarfstein R and Werner H Endocrinology. 2013 May;154(5):1672-9;Siddle K J Mol Endocrinol. 2011 Jun 17;47(1):R1-10)。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
の少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含むか、又は、これらからなる。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含むか、又は、同配列からなる。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
の、IGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗体が提供される。
(a)前記IGFR様レセプターを発現している安定した細胞系統を提供する工程と、
(b)前記(a)の細胞系統を、候補アンタゴニスト又はアゴニストと接触させる工程と、
(c)IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントを測定し、又は、検出する工程であって、アンタゴニストは、前記IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントをサプレッションすることにより特定され、アゴニストは、前記IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントを促進することにより特定される測定又は検出工程とを含み、
ここで、前記IGFR様レセプターは、好ましい実施態様では、配列番号:1の配列に対応する配列を含む、方法が提供される。
i)前記対象のサンプル、例えば、血漿サンプルを、IGFR様レセプターに特異的に結合する診断用結合剤、例えば、モノクローナル抗体と接触させる工程と、
ii)該結合剤の結合を検出する工程とを含み、
ここで、前記結合剤の検出可能な結合は、対象における膵島細胞の脱分化を示し、ここで、IGFR様レセプターは、配列番号:1に対応する配列を含む、in vitro診断アッセイ法を提供する。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
の、IGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合することが想定される。
本発明者らは、驚くべきことに、膵臓において、IGF−1、IGF−2、及びインスリンリガンドに隣接して発現される新規なIGFR様レセプターを発見し、前記IGFR様レセプターが、InsR及び/又はIGF1R媒介性シグナル伝達を負にレギュレーションすることを証明した。したがって、前記レセプターのアンタゴニスト及びアゴニストは、糖尿病の発病において共通して見られるインスリン抵抗性を反転させるための新規で、緊急に必要とされる可能性を開く。一方、アゴニストは、インスリンシグナル伝達をブロックするのに使用することができた。際立ったことに、本発明者らは、IGFR様レセプターが、疾患開始の初期イベントである、膵臓におけるβ細胞の脱分化に関連していることを示すこともできた。同脱分化は、最終的に、β細胞の破壊又は機能喪失をもたらす。したがって、IGFR様レセプターは、元に戻せないβ細胞の喪失の前に、糖尿病の早期診断及び処置を可能にする有望な診断ツールでもある。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する。
本発明の核酸は、ベクターの形態であることもでき、ベクター中に存在することができ、及び/又は、ベクターの一部であることができる。
さらに、本明細書において、本明細書で記載されたベクターを含む、ホスト細胞が提供される。
本発明者らは、本明細書で記載されたIGFR様レセプターにおける複数のドメインを特定してきた。同IGFR様レセプターは、可能性のあるリガンドに対する結合部位を有している場合がある。同結合部位は、特に、本発明の診断用結合剤及びアンタゴニスト又はアゴニストを提供するためのテンプレートとして機能することができる。前記ドメインは、2つのインスリン様成長因子結合ドメイン(ドメイン1:配列番号:1のアミノ酸273〜413;ドメイン2:配列番号:1のアミノ酸579〜659)、マンノース−6−リン酸レセプター結合ドメイン(M6Pドメイン、配列番号:1のアミノ酸655〜857)、膜貫通ドメイン(配列番号:1のアミノ酸908〜930)、及び細胞質ドメイン(配列番号:1のアミノ酸932〜1013)を含む。前記ドメインは、図1からも導くことができる。このため、また、本発明は、少なくとも1つの上記ドメインに特異的に結合する結合剤、例えば、抗体(モノクローナル抗体が好ましい)等に関する。
さらに、本明細書で記載されたIGFR様レセプターのアゴニスト及びアンタゴニストが提供される。本明細書で記載され、添付の実施例で例証されたように、IGFR様レセプターは、InsR及び/又はIGF1R媒介性シグナル伝達、ならびに特に、(i)Aktリン酸化,(ii)AMPKリン酸化、及び(iii)mTORリン酸化を負にレギュレーションする、すなわち、これらを阻害し、又は、減少させることが見出されてきた。
本明細書で提供されたアンタゴニスト又はアゴニストは、抗体であることができる。本明細書で提供された抗体は、好ましくは、所望の生物学的活性を示す、すなわち、本明細書で記載されたIGFR様レセプターに特異的に結合する。具体的には、本発明のアンタゴニスト性抗体は、InsR及び/又はIGF1R媒介性シグナル伝達、ならびに特に、当技術分野において公知であり、添付の実施例で記載されたルーチンな方法を使用して確認できる、IGF1R、InsR、Akt、mTOR、及び/又はAMPKのリン酸化を増大させることができることが想定される。また、本発明のアンタゴニスト性抗体は、該エピトープ(配列番号:2〜6)に結合することも想定される。また、このため、本発明は、(a)少なくとも1つの配列番号:2〜6で示されたエピトープに特異的に結合し、(b)IGF1R、InsR、Akt、mTOR、及び/又はAMPKのリン酸化を増大させる抗体に関する。このため、「増大させる」は、抗体の存在下における各シグナルが、抗体の不存在下と比較して、前記増大の検出及び/又は定量に使用される各検出法において増大することを示す。さらに、本発明は、(a)前述の成長因子結合ドメイン及び/又はマンノース−6−リン酸レセプター結合ドメイン(図1に示す)の内の1つに結合し、(b)IGF1R、InsR、Akt、mTOR、及び/又はAMPKのリン酸化を増大させる抗体に関する。このため、「増大させる」は、抗体の存在下における各シグナルが、抗体の不存在下と比較して、前記増大の検出及び/又は定量に使用される各検出法において増大することを示す。際立ったことに、IGFR−Iは、HER2二量体化領域に高い類似性を示す細胞外ドメインを含有する。同領域は、抗体であるトラスツズマブ(Herceptin(登録商標))によりターゲットされる。HER2は、構成的に活性であり、リガンド独立的様式で作用し、トラスツズマブがその活性をブロックし、ガン増殖を阻害することによりHER2をターゲットする他のHERファミリーメンバーと二量体化することができる。さらに、IGFR−Iは、EGFRファミリーメンバーに見出される、その膜貫通ドメインにGxxxG二量体化モチーフを含有する。これは、IGFR−Iが、EGFR及びIRファミリーメンバーとホモ及びヘテロ二量体化して、細胞シグナル伝達アウトカムである代謝vs分裂促進をレギュレーションすることを示唆している。このため、IGFR様レセプターをターゲットする本発明の抗体は、レセプターホモ及びヘテロ二量体化ならびに/又はリガンド結合と干渉することも想定される。
本発明に基づいて使用される抗体又はその抗原結合変異体もしくはフラグメントを改変させることができる。本発明の文脈において想定される典型的な改変は、例えば、以下に記載された化学的改変を含む。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、IGFR様レセプターのエピトープに結合可能であると想定される。
本明細書で示されたように、IGFR様レセプターに対する結合剤、特に、本明細書で提供されたアンタゴニスト及びアゴニスト、例えば、抗体の特異的結合が好ましい。全ての文法的形式における「に結合する」及び「認識する」という用語は、本明細書において、互換的に使用される。
IGFR様レセプターのアンタゴニスト及びアゴニストは、糖尿病の処置及び診断に特に有用であることが想定される。本明細書で使用する場合、「糖尿病」は、損なわれたインスリン生成及び耐糖能により特徴付けられる、広い分類の障害を意味し、一般的には、1型及び2型糖尿病(若年型及び成人型開始ともそれぞれ呼ばれる)、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、及び耐糖能障害を含む。糖尿病は、インスリン生成β細胞の機能不全又は機能障害の単独で、又は、インスリン抵抗性との組み合わせにおいて生じる。
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書で特定されたIGFR様レセプターの発現が、膵臓β細胞の脱分化に関連していることを発見した。β細胞の脱分化は、β細胞が得られる多能性前駆細胞又は別の可逆性脱分化状態に戻るβ細胞表現型における変化を説明するのに使用される用語である。膵臓β細胞の脱分化は、インスリン分泌を含む、重要な機能の喪失をもたらすと考えられる。重要なβ細胞機能の喪失の結果として、調節不全のインスリン分泌が、糖尿病(T1D及びT2Dを含む)における発病の基礎的部分に見られる。グルコース毒性とも呼ばれるプロセスである高血糖は、機能不全のインスリン分泌をもたらす膵臓β細胞の脱分化の主因であると考えられる。
i)記対象から得られたサンプルを、可溶性IGFR様レセプターに特異的に結合する診断用結合剤と接触させる工程と、
ii)該診断用結合剤の結合を検出する工程とを含み、
ここで、前記診断用結合剤の検出可能な結合は、対象における膵島細胞の脱分化を示し、ここで、IGFR様レセプターは、配列番号:1に対応する配列を含む。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、IGFR様レセプターのエピトープを特異的に認識する抗体を含む。
本明細書で使用する場合、「患者」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物、一般的には、哺乳類を意味する。哺乳類、例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、類人猿、又は好ましくは、ヒトが特に想定される。このため、本文書で記載された方法、使用、及び化合物は、一般的には、ヒト及び脊椎動物両方の疾患に適用可能である。
全てのその文法的形式における「処置」という用語は、治療的又は予防的処置を含む。「治療的又は予防的処置」は、臨床的及び/もしくは病理的兆候の完全な予防を目的とする予防的処置、又は、疾患の臨床的及び/もしくは病理的兆候の緩和もしくは軽減を目的とする治療的処置を含む。このため、「処置」という用語は、糖尿病の緩和又は予防も含む。
好ましくは、治療上有効量の、本明細書で記載された化合物が投与される。「治療上有効量」は、治療効果を引き起こす本明細書で記載された化合物の量を意味する。IGFR様レセプターのアンタゴニスト又はアゴニストの正確な用量は、処置の目的(例えば、疾患の軽減維持vs急性症状の処置)により決まるであろうし、当業者により公知の技術を使用して確認することができるであろう。投与経路、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与のタイミング、薬剤の相互作用、及び症状の重症度について、調節が必要となる場合があり、当業者による通常の試行錯誤により確認することができるであろう。
各種の経路が、本発明の化合物の投与に適用可能である。同経路は、経口、局所、経皮、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は眼内を含むが、これらに限定されない。ただし、任意の他の経路を、必要に応じて、当業者により容易に選択することができる。
IGFR様アンタゴニスト又はアゴニストを、医薬組成物の形態で投与することが想定される。好ましくは、前記アンタゴニスト又はアゴニストは、医薬組成物中に、治療上有効量で存在する、本明細書で提供された医薬組成物に使用するのに特に好ましいアンタゴニスト又はアゴニストは、本明細書で記載されたIGFR様レセプターに特異的に結合するモノクローナル抗体である。前記抗体は、配列
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、IGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合することが想定される。
本明細書において、キットも提供される。キットは、2つ以上の部品のキットであることができ、IGFR様レセプターのアンタゴニスト又はアゴニストを、好ましくは、治療上有効量で、かつ、薬学的に許容し得る形態で含む。キットの成分は、容器又はバイアルに収容することができる。キットは、本明細書のどこかで記載されたように、糖尿病を処置するのに有用な更なる作用剤を含むことが想定される。例示的な更なる作用剤は、メトホルミン、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、DPP−4阻害剤、GLP−1レセプターアゴニスト、SGLT2阻害剤、インスリン及びインスリン誘導体(インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソファン)、ならびにこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「スクリーニングアッセイ法」という用語は、「スクリーニング法」という用語と同等に使用される。このようなアッセイ法又は方法は、好ましくは、「in vitro」において行われる。ただし、「in vivo」で行うこともできる。
1.配列番号:1のIGFR様レセプターに対して生じた抗体と反応可能なIGFレセプター(IGFR)様レセプターをコードする単離されたDNA配列であり、ここで、前記抗体は、配列
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、
単離されたDNA配列。
単離されたDNA配列。
ベクター。
ホスト細胞。
診断用結合剤。
アンタゴニスト又はアゴニスト。
アンタゴニスト又はアゴニスト。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、項12記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
医薬組成物。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、項17記載の医薬組成物。
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、IGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合する、
モノクローナル抗体。
(a)前記IGFR様レセプターを発現している安定した細胞系統を提供する工程と、
(b)前記(a)の細胞系統を、候補アンタゴニスト又はアゴニストと接触させる工程と、
(c)IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントを測定する工程であって、アンタゴニストは、前記IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントをサプレッションすることにより特定され、アゴニストは、前記IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントを促進することにより特定される測定工程とを含み、
ここで、前記IGFR様レセプターは、配列番号:1の配列に対応する配列を含む、
方法。
i)前記対象から得られたサンプルを、IGFR様レセプターに特異的に結合する診断用結合剤と接触させる工程と、
ii)該結合剤の結合を検出する工程とを含み、
ここで、前記診断用結合剤の検出可能な結合は、対象における膵島細胞の脱分化を示し、
ここで、IGFR様レセプターは、配列番号:1に対応する配列を含む、
in vitro診断アッセイ法。
方法。
使用。
IGFR様レセプターノックアウトマウスの発生
全てのマウスを、ドイツ動物愛護法ならびに、Society of Laboratory Animals(GV−SOLAS)及びFederation of Laboratory Animal Science Associations(FELASA)の認められたガイドラインに従って、HMGUの中央施設に収容した。胚段階でのマウスの殺処分は、規制認可を受ける必要がなかった。
変異胚における細胞増殖を評価するために、妊娠しているメスの皮下に、0.1mg EdU/グラム 体重を注入した。2時間後、動物を殺処分し、E14.5、E16.5、及びE18.5の胚からの膵臓を切除し、PBS pH7.4中の4% PFA中において、4℃で一晩固定した。翌日、臓器を、7.5%、15%、30% スクロース勾配に供して、Tissue Freezing Medium(Leica, Germany)中に包埋し、−80℃で保存した。20マイクロメートルの凍結切片を、Click-iT(登録商標)EdU画像化キット(Life Technology)を使用し、製造メーカーの説明に従って染色した。同キットには、インスリンに対する抗体(1:250 モルモット、Thermo Schientific;PA1-26938)が含まれる。画像を、20×対物レンズを備えるLeica SP5共焦点顕微鏡を使用して取得した。データ分析を、IMARISソフトウェア(Bitplane, Switzerland)を使用して行った。
遺伝子発現分析について、リアルタイム定量PCRにより、mRNAを、ノックアウト及び対照胚の膵臓から、miRNeasy miniキット(Qiagen, Germany)を使用して単離した。cDNAを、GoScriptTM Reverse Transcription System(Promega)を使用して合成し、その後に、TaqMan(登録商標) Low Density Arraysを使用するqPCRに使用し、ViiA 7 system(Applied Biosystems)においてランした。使用されたプローブを、表1に列記する。
Min6は、グルコース刺激に基づいて、インスリンを分泌するその能力について十分特徴付けられている膵臓β細胞系統である。この細胞系統は、Susumu Seino’s Labからのものであった。
Min6細胞を、細胞密度5×104個/cm2で播種し、高濃度グルコースDMEM培地中で培養した。2日目及び3日目でのIGFR様レセプターsiRNAの1回のトランスフェクション後、細胞を、4日目に細胞密度50〜60%で、RIPAバッファー中において、氷上で溶解させた。リポフェクタミン(リポフェクタミン2000、Life Technologies, #11668019)系トランスフェクションを、Life Technologiesのプロトコールに従って行った。200pmol 下記siRNA(Dharmacon GE Healthcare)を使用した。On-Target plus mouse 5330417C22Rik (229722) siRNA-SMARTpool L-048745-01-0020及び対照siRNA On-target plus non-targeting siRNA #1 D-001810-01-20。
コアプロモーター及び転写開始側をターゲットする、Min6細胞でのCRISPR/Cas9媒介性IGFR−Iノックアウト戦略(図23)
翻訳停止配列を除去し、VenusをインフレームにIGFR−Iオープンリーディングフレームに融合することによる、Venus蛍光レポーターのCRISPR/Cas9媒介性ノックイン融合(図23)。Venus蛍光レポーターにインフレームに融合されたCas9を、IGFR−Iの転写開始側に隣接するガイダンスRNA(gRNA)と共に、Min6細胞に共トランスフェクションした。2日後、蛍光細胞をフローソートした。限界希釈物を、10cmデッシュに撒く。10〜14日後、単一クローンを、96ウェルプレートにピックし、IGFR−I発現(染色及びWB)及びゲノムPCRによる内部欠失を分析した。
Min6細胞を、細胞密度5×104個/cm2で播種し、高濃度グルコースDMEM培地中で培養した。IGFR様レセプターノックダウンを行った後、Min6細胞を、1×PBSで6回洗浄した。0.2% BSAを含有するHBSSバッファーを、15分、30分、60分、及び120分間加えて、細胞を飢餓状態にした。その後に、細胞を、RIPAバッファー中において、氷上で溶解させた。
細胞及び組織を、プロテアーゼ阻害剤(1:100、Sigma, P8340)及びホスファターゼ阻害剤(1:100、Sigma Aldrich, #2 P0044及び#3 P5726)のカクテルを含有するRIPAバッファー(50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、1% IGEPAL、0.1% SDS、0.1% デオキシコール酸Na)中において溶解させた。細胞又は組織のライゼートを、13000rpmでの10〜30分間の遠心分離により洗浄した。タンパク質(10〜20μg)を、検出されるタンパク質のサイズに基づいて、6.5〜15% SDS−PAGEにおいて分離し、PVDFメンブランにトランスファーした。一次抗体を、5% ミルク中において、メンブランに加え、4℃で一晩インキュベーションした。タンパク質のバンドを、Hyperfilms(GE healthcare, 28906837)又はBlaufilme CEA-RP(Ernst Christiansen GmbH, EC84A)上において、化学発光検出(ECL, Millipore, WBKLS0500)により可視化した。
免疫細胞化学について、Min6細胞を、Ibidi(Munich, Germany)8ウェルチャンバーディッシュ(処理済み)に、細胞密度5×104個/ウェルで撒いた。播種後3日で、細胞を、4% PFAにより、10分間直接固定し、続けて、透過溶液(1×PBS中の0.1M グリシン、0.2% Triton-X100)中において10分間インキュベーションした。1時間のブロッキング後(1×PBS中の10% ロバ血清、1% BSA及び5% FCS、0.5% Tween-20)、細胞を、一次抗体:IGFR様レセプター 配列番号:2(ラット及びマウス 1:10)、GM130(1:300、BD, 610822)、IGF2R(1:100、ThermoScientific, PA3-850)を含有するブロッキング溶液中において、4℃で一晩インキュベーションした。下記二次抗体を、ブロッキング溶液中において、室温で2時間加えた。ロバ抗ウサギIgG−555(1:800、Invitrogen, A31572)、ロバ抗マウスIgG−488(1:800、Invitrogen, A21202)、及びロバ抗ラットIgG647(1:400、Dianova, 712-605-150)。DAPI染色(50ng/ml)後、サンプルを、elvanolによりマウントした。画像を、63×対物レンズを備えるLeica laser-scanning SP5共焦点顕微鏡において取得した。
免疫沈降アッセイ法について、Min6細胞を、0.2% BSAを含み、脂肪酸を含まないHBSS中において、15、30、60、及び120分間飢餓状態にし、プロテアーゼ阻害剤(1:100、Sigma, P8340)のカクテルを含有する免疫沈降バッファー(2% CHAPS、50mM HEPES pH7.5、200mM NaCl、2mM EDTA)中において、氷上で20分間溶解させた。ライゼートを、14000rpm及び4℃での30分間の遠心分離により洗浄した。約500μg 全細胞ライゼートを、ラットにおいて生成され、1:10希釈されたIGFR様レセプター 配列番号;2抗体と共に、4℃で1時間インキュベーションし、続けて、protein G Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare)と共に、4℃で16時間インキュベーションした。沈殿物を、免疫沈降バッファーにより、5回洗浄し、100mM DTT及び5% 2−メルカプトエタノールを含有する2×SDSサンプルバファー(100mM Tris−HCl、4% SDS、20% グリセロール、0.2% ブロモフェノールブルー)中において、95℃で5分間変性させ、ウェスタンブロット分析に供した。
Min6細胞を、2mM EZ-Link(登録商標) Sulfo-NHS-LC-Biotin(Thermo Scientific)と共に、PBS pH8.0中において、室温で10分間インキュベーションした。その後、ビオチン化反応を、PBS中の100mM グリシンにより停止させた。ついで、細胞を、氷冷PBS中において洗浄し、プロテアーゼ阻害剤のカクテルを含有するRIPAバッファー中において溶解させた。14000rpm及び4℃での30分間の遠心分離による洗浄後、上清を、NeutrAvidin beads(Thermo Scientiic/Pierce)と共に、4℃で一晩インキュベーションした。翌日、RIPAバッファー中において、5回洗浄した後、ビオチンラベルタンパク質を、ビーズから、100mM DTT及び5% 2−メルカプトエタノールを含有する2×SDSサンプルバファー中においてボイルすることにより溶出し、ウェスタンブロット分析に供した。
簡潔に、E14.5マウス胚を取得し、GenePaint(商標)(Tecan)を使用するin situハイブリダイゼーション(ISH)に供した。
IGFR様レセプターノックアウトマウスを、実施例1で記載されたように発生させた。
簡潔に、IGFR様レセプターノックアウトマウスを発生させ、膵臓を切除し、インスリンに対する抗体を使用する免疫組織化学に供した。細胞増殖を、EdUを使用して測定した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、IGFR様レセプターノックアウトマウスを、先に記載されたように発生させた。誕生前後のKOマウス及び野生型対照の膵臓を切除し、mRNAを単離し、リアルタイム定量PCRを行った。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、IGFR様レセプターノックアウトマウスを発生させ、膵臓を切除した。Min6細胞を、先に記載されたように、培養し、収集した。Min6細胞におけるIGFR様レセプターノックダウンを、IGFR様レセプター mRNAをターゲットするsiRNA又は対照としてのスクランブルsiRNAによるトランスフェクションにより達成した。細胞及び組織を、Akt及びAMPKに対するホスホ特異的抗体を使用するウェスタンブロットに供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、Min6細胞を培養し、IGFR様レセプターmRNAをターゲットするsiRNAによりトランスフェクションし、IR/IGF1Rに対するホスホ特異的抗体、ならびに、下流シグナル伝達分子であるAKT、mTOR、ERK、及びS6RPに対するホスホ特異的抗体を使用したウェスタンブロットにより研究した。使用された材料及び方法の詳細な説明が、実施例1で提供される。
簡潔に、E18.5膵臓を切除し、IGFR様レセプター、インスリン、及びE−カドヘリンに対する抗体を使用する免疫組織化学に供した。使用された材料及び方法の詳細な説明が、実施例1で提供される。
簡潔に、Min6細胞を、先に記載されたように培養し、IGFR様レセプター及びGM130に対する抗体を使用する免疫細胞化学に供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、免疫蛍光染色及び画像化を、実施例1で記載されたように行った。
簡潔に、Min6細胞を、先に記載されたように培養し、IGFR様レセプター及びアダプチンβ(AP2複合体のサブユニット)に対する抗体を使用する免疫沈降及びウェスタンブロットに供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、Min6細胞を、先に記載されたように培養し、IGFR様レセプター及びアダプチンβ(AP2複合体のサブユニット)に対する抗体を使用する表面ビオチン化及びウェスタンブロットに供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、Min6細胞を、先に記載されたように培養し、トランスフェクションし、ATG16L1、ATG7、ATG3、べクリン−1、LC3A/B、及びATG5(すなわち、オートファジー関連タンパク質)に対する抗体を使用するウェスタンブロットに供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、wt及び糖尿病マウスの膵臓を切除し、IGFR様レセプター、インスリン、及びE−カドヘリンに対する抗体を使用する免疫細胞化学に供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、HEK293細胞を培養し、ヒト膵島を、先に記載されたように得た。wt、ヘテロ接合性、及び変異(IGFR様レセプターノックアウト)マウスからの膵臓を切除した。細胞及び組織を、配列番号:2、4、及び6を認識する抗IGFR様レセプター抗体を使用するウェスタンブロットに供した。
簡潔に、ヒト膵島を取得し、IGFR様レセプター、IGF2R、及びインスリンに対する抗体を使用する免疫細胞化学に供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、ヒト膵島を、健康なドナー及び糖尿病ドナーから取得し、IGFR様レセプター及びインスリンに対する抗体を使用する免疫細胞化学に供した。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、野生型Min6クローン及びノックアウトMin6クローンを取得し、ゲノムPCR及びウェスタンブロットにより試験した。IGFR−Iタンパク質が、ノックアウトMin6クローンにおいて完全に存在しないことが示される(図25A及びB)。ついで、WT及びKOを、IGFR様レセプター(赤色)及びインスリン(緑色)に対する抗体を使用する免疫細胞化学に供した。核を、DAPIにより染色した(青色)(図24)。免疫細胞化学から、ゲノムPCR及びウェスタンブロットの結果が確認される。使用された材料及び方法の詳細な説明は、実施例1で提供される。
簡潔に、Min6ノックアウト細胞を、実施例1で記載されたCRISPR/Cas9媒介性ノックアウト戦略により発生させ、IR/IGF1Rに対するホスホ特異的抗体ならびに、下流シグナル伝達分子であるAmpk、AKT、及びmTORに対するホスホ特異的抗体を使用するウェスタンブロット分析により研究した。
簡潔に、IGFR−I Venus融合ノックインMin6細胞系統を、実施例1で記載されたように発生させ、IGFR様レセプター及びVenus蛍光レポーターに対する抗体を使用する免疫組織化学に供した。
簡潔に、PDX1+/NKX6.1+内分泌前駆細胞を取得し、PDX1、NKX6.1、及びIGFR様レセプターに対する抗体を使用する免疫組織化学に供した。
ラットモノクローナル抗体EIG−B 18B2及びEIG−B 10D9を生成し、配列番号:4のエピトープを意味するIGFR−IエクトドメインのペプチドBに対するウェスタンブロットに使用した。マウスモノクローナル抗体EIG−D 26D7を、配列番号:6のエピトープを意味するIGFR−IエクトドメインのペプチドDに対して生成した。
第1番染色体上のIGFR−IをコードするヒトKIAA1324遺伝子及びIGFR−I SNPと、特定の疾患、例えば、冠動脈疾患、LDLコレステロール、及び2型糖尿病との関連(図31)。それらの研究は、50万人の被験者によるゲノムワイド関連メタ研究を意味する。
Claims (19)
- IGFR様レセプターのアンタゴニスト又はアゴニストであって、
前記IGFR様レセプターは、配列番号:1に対応する配列を含み、
糖尿病の予防的及び/又は治療的処置の方法において用いられる、
アンタゴニスト又はアゴニスト。 - アンタゴニストが、前記IGFR様レセプターに特異的に結合する、請求項1記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- アンタゴニスト又はアゴニストが、抗体、siRNA、核酸、アプタマー、ペプチド、タンパク質、又は小分子有機化合物から選択される、請求項1又は2記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- 抗体が、抗体、抗体変異体、及び抗体フラグメントを含む、請求項3記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項3又は4記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- 前記抗体が、前記IGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、該エピトープが、配列:
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、請求項5記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。 - 糖尿病が、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、及び耐糖能障害を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- 処置が、インスリン抵抗性を予防し、又は、反転させる、請求項1〜7のいずれか一項記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- 処置が、膵島細胞の脱分化を予防し、又は、反転させる、請求項1〜8のいずれか一項記載のアンタゴニスト又はアゴニスト。
- 配列番号:1に対応する配列を含むIGFR様レセプターのアンタゴニスト又はアゴニストを含み、
前記アンタゴニストは、前記IGFR様レセプターに特異的に結合するモノクローナル抗体である、
医薬組成物。 - 前記抗体が、前記IGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合し、該エピトープが、配列:
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含む、請求項10記載の医薬組成物。 - 配列:
(i)TSKRTPDGFDSVPLKT(配列番号:2)及び/又は
(ii)CHQCDPDKYSE(配列番号:3)及び/又は
(iii)MYKWAKPKICSEDLEG(配列番号:4)及び/又は
(iv)FQRTTFHEASRKYTN(配列番号:5)及び/又は
(v)CTFSRNTPTRTFNY(配列番号:6)
を含むIGFR様レセプターのエピトープに特異的に結合する、
モノクローナル抗体。 - 糖尿病又は糖尿病の進行リスクを診断する方法に使用するための、IGFR様レセプターに特異的に結合可能な診断用結合剤であり、前記IGFR様レセプターは、配列番号:1の配列に対応する配列を含む、
診断用結合剤。 - IGFR様レセプターのアンタゴニスト又はアゴニストについてのin vitroスクリーニング法であり、
(a)前記IGFR様レセプターを発現している安定した細胞系統を提供する工程と、
(b)前記(a)の細胞系統を、候補アンタゴニスト又はアゴニストと接触させる工程と、
(c)IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントを測定する工程であって、アンタゴニストは、前記IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントが増大することにより特定され、アゴニストは、前記IGFR様レセプターの下流シグナル伝達イベントが減少することにより特定される測定工程とを含み、
ここで、前記IGFR様レセプターは、配列番号:1の配列に対応する配列を含み、
ここで、前記下流シグナル伝達イベントは、InsRリン酸化、AMPKリン酸化、mTORリン酸化、AKTリン酸化、ERKリン酸化、及び/又はS6Kリン酸化である、
方法。 - 請求項14記載の方法により得ることができるIGFR様レセプターのアンタゴニスト又はアゴニストであり、
前記IGFRアンタゴニストは、抗体、siRNA、核酸、アプタマー、ペプチド、タンパク質、又は小分子有機化合物から選択される、
アンタゴニスト又はアゴニスト。 - 対象における膵島細胞の変性を検出するためのin vitro診断法であって、
i)前記対象から得られたサンプルを、IGFR様レセプターに特異的に結合する診断用結合剤と接触させる工程と、
ii)該結合剤の結合を検出する工程とを含み、
ここで、前記診断用結合剤の検出可能な結合は、対象における膵島細胞の脱分化を示し、
ここで、IGFR様レセプターは、配列番号:1に対応する配列を含む、
in vitro診断法。 - 膵島細胞の脱分化が、糖尿病又は糖尿病の進行リスクを示す、請求項16記載のin vitro診断法。
- サンプルが、血漿サンプルである、請求項16又は17記載のin vitro診断法。
- 診断用結合剤が、モノクローナル抗体である、請求項16〜18のいずれか一項記載のin vitro診断法。
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