JP2018521701A - 歯の脱灰過程を診断のための方法 - Google Patents

歯の脱灰過程を診断のための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ラマン分光法を利用した歯の脱灰の程度を補完的に診断するための生体外定量法に関し、複数のスペクトルのストークスバンドの強度及び面積を数値化すること、並びに対象の幾つかのバンドの面積を除算することにより得られたインデックスを定義及び計算することを含んでいる。健康な歯部分を分析することにより確立される歯の石灰化の正常パターンとして前もって取得された数値とインデックスの数値との近接性によって、診断が決定される。この方法は、医学的処方によって採取された歯組織残留物における歯の脱灰の程度を生体外で定量するための補完的生物医学技術を提供し、取得された情報により、前記脱灰の低減又は防止のための適切な治療の処方を容易にすることができる。

Description

本発明は生物医学用器具分野の一部に関し、特には歯科分野に関する。ラマン分光法に基づくその基本原理は、石灰組織の成分を数値的に評価することを可能にする。特に、バイオプシー(生体組織検査)による医学的処方によって採取された歯組織残留物(歯石、エナメル質、象牙質)の生体外分析は、その組織の脱灰化の程度を数値化(数量化)することを可能にするであろう。この客観的で数値的な情報は、患者の口内健康状態に関する知識を補完するのに非常に重要であり、そのような歯の脱灰化、並びに他の関連疾患、特に、最も一般的な疾病としての虫歯の診断及び治療法の処方を可能にするであろう。

虫歯は、微生物代謝の結果としての脱灰化と再石灰化のメカニズム間の不均衡及び歯の硬質組織に対するこの不均衡の影響によって引き起こされる動態過程として定義される(非特許文献1)。現在、特に先進国において、これら歯の脱灰過程は、重要な口内健康問題であり、そこでは人々の間で最も高い罹患率の疾患となっており、主として学童(60〜90%)及び大多数の成人が罹患している(非特許文献2)。

できるだけ最小限の侵襲的治療の適用を可能にし、良好な口内環境を保証するためには脱灰過程の早期診断が重要である。現在、臨床的には、殆どの虫歯は定期的な視覚検査中に、プローブでの触診と歯科X線によって、初期段階で診断されている。この組み合わされた診断法は虫歯の検出を改善し、視覚検査及び触診検査(52%)と比較して向上したX線診断感度(66%)を提供するが、一方、ベイラム(非特許文献3)によれば、X線検査(95%)に較べて、視覚検査及び触診検査(98%)が高い特異性を示す。

初期段階の病変の診断における効率に関する改善のための研究において、その他に一般性が低い診断法が存在する。例えば、光ファイバー透過照明法、導電率測定法、及びレーザ励起蛍光法が存在する(非特許文献4)。これらの方法は、従来式のX線に対して幾分かの改善を提供するが、それらに置き換わることはできない。例えば、透過照明法の場合、歯肉縁部の下方で写真撮影することができず、近位部病変深度の正確な測定もできない。導電率測定法の場合、それぞれの歯の導電性に対する最終抵抗値が依存可能な多数の変動要因、例えば、多孔度、高密度領域の唾液量、温度、及び密度等が存在する。従って、それは、高い変動性と、臨床評価時間が未だ最善化されていない視覚検査よりも低い特殊性を伴う。最後に、レーザ励起蛍光法では、病変部のサイズが蛍光のレベルを変化させることが証明されており、それによって数値化された値を決定し、発現している歯の場合には虫歯による無機質減少症のごとき診断されたケースで多数の偽陽性に導くことになる。最後に、今日活用されている他の診断調査法であるところの、いわゆる多光子画像法、赤外線サーモグラフィ画像法、及び光干渉断層撮影法なる技術も存在する(非特許文献5)。

これら全ての進展にもかかわらず、生体内診断のためには、X線検査に続く視覚的検査が最も効果的な方法であると考えられていることを指摘することは重要である(非特許文献5参照)。しかし、特異性に関する改善が欠乏しているため、現状の二値応答(疾病の存在/非存在)を提供するだけではなく、患部組織の程度、病変部の活性程度、及び第1段階での歯の脱灰化を検出する更に高い感度を提供できることが重要であろう(非特許文献6及び7)。さらに、処方によって患者から既に採取されている歯組織の成分の生体外研究を見越した補完的生物医学技術の開発もまた、患者の歯の健康度の診断を補完し、疾病を予防して減少させるように治療を促すことができることは非常に重要である。

ラマン分光法
ラマン分光法とは、基本的には標的組織を単色レーザで励起し、続いて、ラマン放射線を構成する非弾性光散乱を記録することに基づく高空間解像度のフォトニック分析技術である。この非弾性光散乱は、入射光子のエネルギーと散乱光子のエネルギーとの差を測定することによって、分子振動に関する情報を取得することを可能にする。例えば、疾病と他の病理学的疾患が化学的及び構造的な変化に導くという事実によって、振動の変化が、疾病に敏感な表現型マーカとして利用が可能なラマンスペクトルにおいて観察される。

事実、400から1800cm−1のラマンスペクトルにおけるピークは、化学的及び構造的な変化が発生する一定種の疾病又は他の病理学的疾患にとって、生物化学的に関係すると考えられている分子振動と相関している。よって、これらの変化はラマンスペクトルにおいて数値化が可能であり、核酸、脂質、及び生物タンパク質の化学結合の特定の分子振動の型によって決定される標的組織の分子指紋の如く、それぞれの疾病に特異的な表現型マーカとして利用できる。ラマン分光法によって評価されるこれら化学結合は、例えば、蛍光法によって得られる、ほとんど非特定である広範な放出プロフィールと低解像度と較べ、狭いスペクトル領域の振動ピークによりなるであろう(非特許文献8〜10)。

ラマンスペクトルの回収又は収集は細胞環境を妨害せず、ラマン分光法は、生体細胞内の生物化学成分における小さな変化を検出し、標的組織の診断用分子指紋を提供することができる(非特許文献11)。同様に、この方法は、サンプルやマーカの特別な作成を必要とせず、水の存在は分析を歪めず、スペクトルは迅速に取得され、ラマンバンドの強度は密度に正比例する。これら全ての利点によって、この10年間に、コンピュータ技術と同様に、分光分析分野においてに重要な技術的進歩がなされ、生物学及び生命科学に適用されるラマン分光法に大きな前進を可能にした(非特許文献12〜14)。

歯科領域におけるラマン分光法
ラマン分光法は、上部胃腸管並びに膀胱、胸部、骨、肺、血液、リンパ節、喉頭、及び胃等の他の組織の一定範囲で発生する初期の悪性的変化を特徴づけるための診断ツールとして数十年の長きにわたって研究されてきた(非特許文献15〜19)。しかしながら、高レベルの感度にもかかわらず、硬石灰化組織の臨床研究は未だほとんど存在せず、特定の化学物質で決定された疾病におけるそのような表現型マーカのように、石灰化組織の分子レベルでの構造的変化の検出に関して、ラマン分光法は歯質脱石灰化程度の検出及び評価のための強力な診断ツールとして出現する。

よって、石灰化組織に焦点が当てられた数少ない研究の中で、Koら(非特許文献20)は、“光干渉断層撮影法(OCT)及びラマン分光法の組み合わせによる初期虫歯の生体外検出および特徴化”を出版し、虫歯を検出し、疾患部の深度を決定するための画像を提供し、ラマン分光法を通じて得られた虫歯の生物化学的な確認法を提供した。同一著者であるKoら(非特許文献21)は、偏光ラマン分光法を活用して採取されたヒトの歯の初期虫歯を検出し、初期虫歯と健康なエナメル質とを識別する技術の文献を発行した。Koら(非特許文献22)も、近赤外線の励起レーザが生物化学的コントラストを提供している、採取されたヒトの歯の初期虫歯の検出と特徴化のためのNIRラマン分光法の適用法を発行した。

Mohantyら(非特許文献23)は、ラマン分光法が初期の虫歯病変を特定するための感度と選択性の両方の要件を満たしていると結論づけるため、微小ラマン分光法を活用して歯エナメル質の初期虫歯(管理された乳酸への露出のもとでヒトの臼歯で成長)の生体外のケースを特徴化及び特定した。しかし、比較的に高い無機物含有率の表面層の存在は分析を複雑化させるであろう。Carvalhoら(非特許文献24)は、採取されたヒトの歯の虫歯の異なる段階のリン酸アパタイト群(〜960cm−1)、フッ素化アパタイト(〜575cm−1)、及び有機基質(〜1450cm−1)のラマン分光レベルの数値間に相関性が存在することを確認するために、虫歯診断におけるレーザ励起蛍光の生体外使用を研究した。最後に、Salehiら(非特許文献25)は、無機成分と有機成分のためのラマンバンドのスペクトルの変動の正確な分析を介した、ラマン分光法で採取されたヒトの歯、特にヒトの歯のエナメル質及び虫歯のエナメル質と象牙質の生体外機能マッピングを実施した。

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バイオプシーの手段によって生体外歯組織に対して実行されたこれら全ての研究プロジェクトは、歯の脱灰化を診断するための補完的臨床ツールとしてラマン分光法の可能性に関する本発明の対象を実証する。しかし、それらは全て石灰化組織内の対象官能基の特定に関する数値的フォーカスを伴うこの技術の活用を提案している。即ち、臨床におけるラマン分光法の潜在的な適用はそれでもスペクトル評価には膨大な時間を要し、一旦評価されると、分析された歯組織残物の脱灰化の潜在的な程度の数値インデックスは得られないであろう。

発明の説明
本発明は、ラマン分光法の手段により歯の脱灰化の程度を数値的に評価するための生体外方法の提案に関し、以下の特徴を有する。

1.歯部分へのレーザ光の照射後に得られた、ヒドロキシアパタイトのPO4−3の変角(430cm−1)、ヒドロキシアパタイトのPO4−3の伸縮(960cm−1)、及びC−Hx脂質とタンパク質群(2941cm−1)に関連するストークスバンドの面積のラマンスペクトルによる定量化、並びに診断のために定義されている以下の相対的インデックスの計算。
石灰化インデックス変角(IMb)
=430cm−1のバンド面積/2941cm−1のバンド面積
石灰化インデックス伸縮(IMs)
=960cm−1のバンド面積/2941cm−1のバンド面積
2.健康歯部分の石灰化に関して正常パターンとして前もって確立されているIMb1.35〜1.75及びIMs4.01〜5.19と前記相対的インデックスの数値との近接性による診断の決定。

インデックスを見積もるため、健康歯部分を分析し、測定プロセスから導かれる確率的誤差、並びにサンプルの構造的特徴の変化による機器に特有の変動から導かれる統計誤差を考慮した。本発明のインデックスを確立するのに使用された健康なヒト歯部分及び異なる程度の虫歯を有したヒト歯部分が、歯周病及び親知らずの疾病の診断後に医療処方により採取された。

本発明の別な態様はサンプルの異なる採取方法に関する。生体外サンプル作成は通常のラマン機器を使用した実験室検査を考慮する。生体外とは、他の病変のための処方箋によって、例えば、酸エッチング、器具又は回転による歯エナメル質のカットを利用するケースにおいてはsof−lexディスク又はフラグメントでの研磨によるカット、及び最終的には抜歯(この最終ケースでは、これは一般化された技術ではない。なぜならそれは他の技術とは異なり、痛みを伴うからである)を介した歯のマイクロバイオプシー等の、歯の治療における現行の標準的な技術を通じて得られた歯組織サンプルのバイオプシーによる分析として理解されるべきである。

この方法は、He−Neレーザ(632nm)、ダイオードレーザ(637nm、785nm)等の可視範囲、及び紫外線範囲(通常は488nm又は532nm)あるいはNd:YAGレーザ(1064nm)等の近赤外線範囲の放射線放出レーザ等の様々な種類のレーザを使用できる。

本発明の別な態様では、本発明の方法は、虫歯を始め、フッ素沈着症又は遺伝性エナメル質形成不全症(AI)も含んだ歯の硬質組織に影響を及ぼす異なるタイプの疾病に対する補完的技術として適用が可能である。なぜなら、これら3種は、全て異なる歯成分(無期部分に対して有機部分)の超微細構造又は含有比の変化に導くからである。この方法は特に、存在を示す外的兆候がないような初期の歯の脱灰化の生体外診断に適用が可能であり、その診断を可能にするが、現在のところそのようなことは生体内の通常技術では困難である。

本発明の別な態様では、本発明の方法は、確立された石化インデックスを直ちに計算するように設計されているソフトウェアに加えて、コンピュータ又は他の電子手段により実行でき、診断情報の処理を促進して効率化することができる。

健康なヒト歯のエナメル質及び象牙質のラマンスペクトル(図1)、並びに入射レーザ放射線に対する対象バンド面積の間で証明された線状関係図(図2)が本文に添付されている。

健康なヒト歯のエナメル質と象牙質のラマンスペクトルであり、その歯は高可動性を有することによる歯周病の診断後に医療処方によって採取された。 入射レーザ放射線に対する対象ラマンバンド(430cm−1でのPO4−3変角、960cm−1での伸縮、及び2941cm−1でのC−H脂質とタンパク質群)間の線状関係を示す。 本発明のラマン分光法の数値化法による評価のために、2人の患者から採取された虫歯により影響を受けた上臼歯(a)と下臼歯(b)の縦断面図であり、歯部分は高可動性を有することによる歯周病の診断後に医療処方によって採取された。 ケーススタディのために取得された数値結果であり、グラフ(a)は上臼歯と上小臼歯それぞれの部位1(健康エナメル質)と部位3(明確な根拠はないが虫歯エナメル質部または潜在的疾患部)のIMb値を示す。灰色領域は通常パターンを表わす。グラフ(b)は同じ研究によるものであるがIMsインデックスのものであり、歯部分は、高可動性を有することによる歯周病の診断後に医療処方によって採取された。

特定の一実施例においては、脱灰の異なる外見を有した2つの歯部分である上臼歯(図3(a))と上小臼歯(図3(b))が、高可動性を有することによる歯周病の診断後に医療処方によって2人の患者から採取され、ラマン分光法により評価された。両図面は、異なる角度(口頭、咬合、及び縦断面詳細図)から分析された生体外歯部分である。

上臼歯の画像(図3(a))において、歯の脱石灰化の明確な外部兆候が観察される。小臼歯の場合には(図3(b))、脱石灰化と虫歯の不均衡の明確な外的兆候はないが、それは内部脱灰化を表わしており、組織のラマンシグナルの検出深度を評価することを可能にしている。縦断面図を提供することで、内部虫歯が観察できる。よって、図3の部位1は両方とも健康エナメル質に対応し、部位2は虫歯により影響を受けている歯周病に対応し、部位3は数値的ラマン法によるインデックスによって評価される対称の外部領域に対応する。

一好適実施例として、外的根拠が存在しない部位の歯の脱灰化を診断するための方法が以下で説明される。

1.異なる症状の診断に続き、診断によって提供された石灰化における不均衡の一定の疑いを有しているが明確な外的根拠はない場合に、医療処方によって採取された歯組織残留物の選択。

2.対応するスペクトルを取得するためにラマン分光法を活用した歯部分(図3(a)及び図3(b))の表面の分析

3.外側部位(2つの歯部分のための部位1と部位3)におけるそれぞれのスペクトルのために、430cm−1、960cm−1、及び2941cm−1でのラマンバンド面積の取得

4.対象のラマンバンド面積から、各部位の石灰化インデックス(IMb及びIMs)を取得する。これらのインデックスは、提案されている実用ケースでは次の通りである。

5.対象部位(両場合とも部位3)で取得されたインデックスと、健康な歯部分の研究から取得され、IMb1.35〜1.75及びIMs4.01〜5.19で確立された石灰化に対する正常パターンに付与された数値とを比較する。これらインデックスの数値を正常パラメータと比較することで診断がなされる。

本発明の石灰化インデックスを利用したケーススタディで取得された結果は、歯の表面レベルと内部組織の両方で高レベルの特異性と感度で歯の脱灰化を診断するために信頼でき、客観的で、自足的な補完的数値化技術として、明確にラマン分光法の有効性を立証し、健康エナメル質における石灰化レベル用に確立された正常パターンの有効性を立証する。この方法は、歯の脱灰化の数値化された程度に従って将来の治療に適用するために、診断を数値的及び客観的に補完するものとして、患者の採取された歯部分でのその適用のために容易に臨床活用できる。このように、研究の対象である生体外歯部分の石灰化インデックスはほぼリアルタイムで取得され、歯の石化の健康状態を表わす信頼区間、即ち正常パターンとの対応性がチェックされる。脱灰過程の初期診断は最少程度の侵襲治療の適用を可能にし、良好な口内健康を保証できるようにするために必須である。この方法は、数値化された石灰化の程度に従って患者に対する予防治療を処方するために、初期の虫歯であっても、あるいは外的に明確に示されていない虫歯であっても数値化手法によって歯部分の石灰化の程度を分類することを可能にするであろう。

Claims (4)

  1. 歯部分へのレーザ光の照射後に得られた、ヒドロキシアパタイトのPO4−3の変角(430cm−1)、ヒドロキシアパタイトのPO4−3の伸縮(960cm−1)、及びC−Hx脂質とタンパク質群(2941cm−1)に関連するストークスバンドの面積のラマンスペクトルによる定量化、並びに診断のために定義されている以下の相対的インデックスの計算:

    石灰化インデックス変角(IMb)
    =430cm−1のバンド面積/2941cm−1のバンド面積
    石灰化インデックス伸縮(IMs)
    =960cm−1のバンド面積/2941cm−1のバンド面積

    健康歯部分の石灰化に関して正常パターンとして前もって確立されているIMb1.35〜1.75及びIMs4.01〜5.19と前記相対的インデックスの数値との近接性による診断の決定:
    を特徴とする、ラマン分光法によって歯の脱灰過程を診断するための生体外定量法。
  2. 本方法はコンピュータによって実行される、請求項1に記載の生体外定量法。
  3. 虫歯に関連する脱灰過程の補完的診断のための、請求項1又は2に記載の方法の使用。
  4. フッ素沈着症又はエナメル質形成不全症(AI)等の歯の形成及び石灰化後の歯の脱灰過程の補完的診断のための、請求項1又は2に記載の方法の使用。
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