JP2018515497A - 膵島移植のための改善された方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、膵島移植後の膵島の移植片生存率を増大させる、膵島の生存をエキソビボで維持する、および血中グルコースレベルを正常化するために必要とされる移植される膵島の数を減少させる方法を提供する。膵島移植を行う場合、膵島と幹細胞とをプレインキュベートするか、または膵島および幹細胞を互いに接触させて移植することによって、移植される膵島の移植片生存率を有意に改善し、血中グルコースレベルを正常化するために必要とされる移植される膵島の数を減少させることは、可能である。本発明はまた、上記膵島および上記幹細胞または幹細胞培養膵島からの馴化培地を含む膵島移植のための組成物を提供する。従って、上記組成物および方法は、糖尿病を処置するために有用である。
今日まで、インスリン療法は、1型糖尿病(T1D)の処置のゴールドスタンダードと考えられている。にも拘わらず、制限は残っている(例えば、低血糖症ならびに慢性的な細小血管合併症および大血管合併症の頻繁なエピソード[Downs CA,ら (2015) World J Diabetes 6: 554−565;Campbell MD,ら (2015) BMJ Open Diabetes Res Care 3: e000085])。膵島移植は、T1D患者にとっての代替処置を提供する。欠点としては、死体の供給が制限されていること、数名のドナーが1回の移植に必要であること、および移植不全が挙げられる[Daoud J,ら (2010) Cell Transplant 19: 1523−1535]。
本発明者らは、同系限界量膵島移植モデル(syngeneic marginal mass islet transplantation model)において別個のペレットまたは複合物ペレット(composite pellet)として、未分化ヒト非内皮骨髄由来複能性成体前駆細胞(MAPC)と哺乳動物膵島との共移植の治療効能を評価した。
(A)膵島および幹細胞を共培養して、上記膵島および上記幹細胞の複合物を形成する工程;ならびに
(B)上記複合物を、糖尿病の処置の必要性のある患者に投与する工程。
本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、および試薬などに限定されず、よって変動し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のものであり、開示される発明の範囲(これは、特許請求の範囲によってのみ規定される)を限定することは意図しない。
(定義)
「1つの、ある(a)」または「1つの、ある(an)」とは、本明細書において1つのまたは1つより多いこと;少なくとも1つを意味する。複数形が本明細書において使用される場合、それは、一般に、単数形を含む。
処置の状況において、「低下させる」ことは、欠損を防止することまたは改善することのいずれかのことである。これは、膵島欠損の原因または症状を含む。
膵島移植のためのバイオ医薬は、本願に記載される幹細胞および移植されるべき膵島を含む。
本発明は、好ましくは、脊椎動物種(例えば、ヒト、非ヒト霊長類、飼い慣らされた動物、家畜、および他の非ヒト哺乳動物)の幹細胞を使用して実施され得る。これらとしては、以下に記載される細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
MAPC単離方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第7,015,037号を参照のこと。これらの方法は、MAPCの特徴付け(表現型)とともに、本明細書に参考として援用される。MAPCは、複数供給源(骨髄、胎盤、臍帯および臍帯血、筋肉、脳、肝臓、脊髄、血液または皮膚が挙げられるが、これらに限定されない)から単離され得る。従って、骨髄吸引物、脳生検または肝臓生検、および他の器官から得ること、ならびにこれら細胞において発現される(または発現されない)遺伝子に依存して(例えば、機能アッセイまたは形態アッセイ(例えば、上記参考の出願(本明細書に参考として援用される)において開示されているもの)によって)、当業者に利用可能な陽性選択または陰性選択の技術を使用して、上記細胞を単離することは可能である。
MAPCは、CD45もグリコホリン−A(Gly−A)も発現しない。上記細胞の混合集団を、Ficoll Hypaque分離に供した。次いで、上記細胞を、抗CD45抗体および抗Gly−A抗体を使用して陰性選択に供し、CD45+細胞およびGly−A+細胞の集団を除去し、次いで、残存する約0.1%の骨髄単核球を回収した。細胞をまた、フィブロネクチンコーティングしたウェルに播種し、2〜4週間にわたって下記のように培養して、CD45+細胞およびGly−A+細胞を除去した。接着性骨髄細胞の培養物において、多くの接着性間質細胞が、細胞倍加30回あたりで複製老化を経験し、細胞のより均質な集団が、拡大増殖し続け、長いテロメアを維持する。
さらなる実験において、MAPCが培養される密度は、約100細胞/cm2または約150細胞/cm2〜約10,000細胞/cm2(約200細胞/cm2〜約1500細胞/cm2〜約2000細胞/cm2を含む)まで変動し得る。上記密度は、種間で変動し得る。さらに、最適密度は、培養条件および細胞供給源に依存して変動し得る。培養条件および細胞の所定のセットについて最適な密度を決定することは、当業者の技術範囲内である。
特定の実施形態において、上記細胞集団は、送達に適合した、および送達に適した(すなわち、生理学的に適合性の)組成物内に存在する。
ヒトまたは他の哺乳動物に対する用量(すなわち、細胞の数)は、当業者によって、過度の実験なくして、本開示、本明細書で引用された文書、および当該分野での知識から決定され得る。本発明の種々の実施形態に従って使用されるのに最適な用量は、多くの因子に依存し、それら因子としては以下が挙げられる:処置される疾患およびその病期;ドナーの種、ドナーの健康状態、性別、年齢、体重、および代謝速度;ドナーの免疫応答性;施されている他の治療;ならびに上記ドナーの病歴または遺伝子型から予期される潜在的合併症。パラメーターとしてはまた、以下が挙げられ得る:上記細胞が、同系であるのか、自己由来であるのか、同種異系であるのか、または異種であるのか;それらの効力;標的化すべき部位および/または分布;ならびにこのような上記部位の特徴(例えば、細胞への接近可能性)。さらなるパラメーターとしては、他の因子(例えば、増殖因子およびサイトカイン)との共投与が挙げられる。所定の状況における最適な用量はまた、上記細胞が処方される方法、それらが投与される方法(例えば、灌流、器官内など)、および上記細胞が、投与後の標的部位において局在化する程度を考慮に入れる。
本発明はまた、本明細書に記載される効果のうちのいずれかを達成するための特定の効力を有する細胞集団に関する。上記のように、これら集団は、所望の効力を有する細胞を選択することによって確立される。これら集団は、他の組成物(例えば、特定の効力を有する集団を含む細胞バンク、および特定の所望の効力を有する細胞集団を含む薬学的組成物)を作製するために使用される。
(a)1mLの500×インスリン−トランスフェリン−セレン。
(b)2.5mLの100×リノール酸−ウシ血清アルブミン。
(c)5mLの10,000U/mL ペニシリン−ストレプトマイシン。
(d)5mLの10−4M L−アスコルビン酸。
(e)100μLの50μg/mL hPDGF。
(f)200μLの25μg/mL hEGF。
(g)100μL 0.25mM デキサメタゾン。
(h)ウシ胎仔血清を18%になるまで。
上記細胞を、トリプシン−EDTA溶液で剥離する。その反応を、集めた拡大増殖培地を添加することによって停止させる。上記細胞を、5分間、350×gで遠心分離する。次いで、上記細胞をMAPC拡大増殖培地中で再懸濁し、密度500 細胞/cm2で1×フィブロネクチン被覆フラスコに播種する。次いで、それらを上記のようにインキュベートする。上記細胞を、1日おきに継代して、低密度で培養物を維持する。
レシピエントにおいて糖尿病を誘導するために、アロキサン(90mg/kg; Sigma−Aldrich)の単回静脈内注射を、雄性C57BL/6マウスに投与し、動物を、2回連続非絶食時尾静脈血中グルコース濃度≧200mg/dlをAccuCheck Glucometer(Roche Diagnostics Vilvoorde, Belgium)によって測定した後に、糖尿病であると見做した。移植前に、コラゲナーゼ消化によって単離した2〜3週齢のC57BL/6マウスの膵島を洗浄し、計数し、場合によっては、ヒトMAPCと混合した[Baeke F,ら, (2012) Diabetologia 55: 2723−2732]。その後、細胞ペレットを、シリコンマイクロチューブ(silicon microtubing)(Becton Dickinson, Erembodegem, Belgium)に移し、5分間、1500rpmにおいて遠心分離した。移植の間に、マウスに麻酔をかけ、左腎を、腰部切開(lumbar incision)によって露出させた。糖尿病レシピエントマウスに、150個の膵島のみを、150個の膵島および250,000個のヒトMAPCを別個のペレット(SEP)として、または150個の膵島および250,000個のヒトMAPCを複合物ペレット(MIX)として、腎被膜下に与えた。各レシピエントの尾静脈からの非絶食時血中グルコースレベルを、移植後第1週の間に毎日測定し、その後、週に3回測定した。マウスが、3回連続測定後に血中グルコースレベル<200mg/dLを有する場合に、治癒したと見做した。全ての膵島移植を、無作為で全ての実験群において行った。膵島移植後の2週目および5週目に、移植片を有する腎臓を取り出し、4% フォルムアルデヒド中で固定し、続いて、パラフィン包埋するか、またはRNA単離のために使用した。
耐糖能試験を、16時間の絶食後に行った。マウスにD−グルコース(2g/kg 体重)をip注射し、血中グルコースレベルを、示された時間に測定した。
移植片を有する腎臓を、パラフィン包埋し、6μm切片を、全移植片領域から得た。インスリン(モルモット、Dako Belgium nv/sa, Heverlee, Belgium)、グルカゴン(マウス、Sigma, St. Louis, MO)、ソマトスタチン(ラット、Abcam, Cambridge, UK)、およびエンドムチン(ラット、Santa Cruz Biotechnology Inc.,Santa Cruz,CA)染色を使用して、Ventanaシステム(Ventana Medical Systems Inc.,Tucson,AZ)の助けを借りて、それぞれ、β細胞量および血管密度を評価した。エンドムチン抗体は、マウス起源であってヒト起源ではないエンドムチンの検出に推奨される。
膵島移植片RNAを、記載されるように[Ding L,ら (2015) Cell Transplant 24: 1585−1598]単離し、1μgのアリコートを、cDNAへと逆転写した(Superscript II; Life Technologies, Carlsbad, CA)。次いで、cDNAを、Fast SYBR(登録商標)Green Master MixまたはTaqMan(登録商標)Fast Universal Master Mix(Life Technologies)と組み合わせた遺伝子特異的TaqMan(登録商標)プローブのいずれかを使用して、遺伝子特異的順方向および逆方向プライマーを使用する定量的PCRに供した。プライマーおよびプローブの配列を、補足表1に列挙する。各定量的反応を、二連または三連で行い、各実験群の6〜11匹のマウス由来の膵島移植片を、独立して試験した。相対的mRNA発現値を、ΔΔCt法を使用して計算する。全てのサンプルを、ハウスキーピング遺伝子としてのアクチン(Actine)、HPRTおよびRPL27の平均に対して正規化した。各標的遺伝子のバックグランド量を、非移植腎から計算した。結果を、平均±SEMとして表す。
統計を、Prismソフトウェア5.0(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)で計算した。カイ二乗検定を適用して、種々の群間の糖尿病改善率の間の有意差を確認した。全ての数値を、平均±SEMとして表した。有意性を、Mann−Whitney U検定またはKruskal−Wallis検定を使用して決定し、p<0.05の値を有意と見做した。
150個の膵島を30μl PBS中でMAPCと混合し、この複合物を、シリコーンマイクロチューブへと移し、5分間、1500rpmで遠心分離し、そのペレットを、腎被膜下に移植した。
ヒトMAPCは、HLA−ABCの低発現(<25%)を示し、HLA−DR、CD40、CD86、CD3、Flk1/VEGFR2/KDR、CD31/PECAM−1、およびCD34の発現を欠いた(<1%)。これらは、それぞれ、MHCクラスIIおよび共刺激分子、T細胞および内皮細胞の代表的細胞表面マーカーである(図1A)。ヒトMAPCは、CD44およびCD105に関して陽性であった(>95%)[Reading JL,ら (2013) J Immunol 190: 4542−4552]。それらの表面マーカーシグナチャーは、幹細胞の任意の他の公知のクラスからそれらを区別する特有の表現型を規定する[Reading JL,ら (2013) J Immunol 190: 4542−4552]。
移植した膵島の数を、レシピエントのうちのおよそ50%において正常血糖を達成するちょうど境目である「限界膵島量」を決定するために滴定した。50個の同系C57BL/6膵島の移植は、高血糖症を改善しなかった(7匹のマウスのうち0匹)のに対して、300個の膵島が腎被膜下に移植された場合には、100%(4匹のマウスのうち4匹)が正常血糖を達成した。本発明者らは、限界膵島数が、およそ150個の膵島であると評価した(45匹のマウスのうち25匹、56%が移植後5週間で正常血中グルコース濃度を達成)。この膵島数を、さらなる実験のために選択した。
共移植群および膵島のみの群からの移植片を、それらの遺伝子プロフィール、細胞構築および血管再生プロセスに関して評価した。インスリンおよびグルカゴンのmRNA発現レベルは、移植の2週間後に、膵島のみの群(コントロール)のものと比較して、膵島−ヒトMAPC複合物(MIX)を共移植したマウスにおいてより高かった。この時点においてソマトスタチンmRNA発現レベルに差異は全くなかった。移植後5週目に、研究した内分泌ホルモンの移植片内mRNAレベルは、全ての群において匹敵した。これらの尺度(measure)は、移植片の組織構造によって確証され、これは膵島のみを移植したマウス(コントロール)と比較して、膵島−ヒトMAPC複合物(MIX)を移植したマウスの移植片においてより高いインスリン陽性領域およびグルカゴン陽性領域を示した(図3B〜C)。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
幹細胞および膵島を含む組成物であって、ここで該幹細胞は、非胚性、非生殖性であり、テロメラーゼを発現し、腫瘍形成性ではなく、培養において40回を超える倍加を受け得る、組成物。
(項目2)
培養培地中の、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記幹細胞および膵島は、薬学的に受容可能なキャリアと混合される、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記幹細胞および膵島は、複合物ペレットで存在し、該複合物ペレットにおいて、該膵島細胞および幹細胞は直接物理的に接触した状態にある、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記幹細胞は、前記膵島に接着するおよび/または前記膵島を被覆する、項目4に記載の複合物ペレット。
(項目6)
前記膵島および/または前記幹細胞は、培養において拡大増殖されている、項目1に記載の組成物。
(項目7)
幹細胞 対 膵島の比は、約2500:1である、項目1に記載の組成物。
(項目8)
幹細胞の量および膵島の量は、糖尿病を有する被験体に投与される場合、該被験体における血中グルコースレベルを改善するために十分である、項目1に記載の組成物。
(項目9)
膵島および幹細胞を混合する工程を包含する、項目1に記載の組成物を作製するための方法。
(項目10)
前記膵島および幹細胞は、複合物ペレットを形成する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ペレットは、遠心分離によって形成される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ペレットは、共培養によって形成される、項目10に記載の方法。
(項目13)
エキソビボでの膵島生存能を改善するための方法であって、該方法は、被験体への移植前に、膵島と幹細胞とを接触させる工程を包含し、ここで該幹細胞は、非胚性、非生殖性であり、テロメラーゼを発現し、腫瘍形成性ではなく、そして培養において40回を超える倍加を受け得る、方法。
(項目14)
前記幹細胞および膵島は、共被包化される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記膵島および幹細胞を、エキソビボで接触させる、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記エキソビボでの接触は、細胞培養においてである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記膵島および/または前記幹細胞は、インビボで拡大増殖されている、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記膵島および幹細胞を接触させて複合物ペレットを形成させる、項目13に記載の方法。
(項目19)
膵島および幹細胞を培養において一緒に播種する工程を包含する、項目18に記載の複合物ペレットを作製するための方法。
(項目20)
糖尿病を処置するための幹細胞および膵島組成物の使用であって、ここで該幹細胞は、非胚性、非生殖性であり、テロメラーゼを発現し、腫瘍形成性ではなく、そして培養において40回を超える倍加を受け得る、使用。
Claims (20)
- 幹細胞および膵島を含む組成物であって、ここで該幹細胞は、非胚性、非生殖性であり、テロメラーゼを発現し、腫瘍形成性ではなく、培養において40回を超える倍加を受け得る、組成物。
- 培養培地中の、請求項1に記載の組成物。
- 前記幹細胞および膵島は、薬学的に受容可能なキャリアと混合される、請求項1に記載の組成物。
- 前記幹細胞および膵島は、複合物ペレットで存在し、該複合物ペレットにおいて、該膵島細胞および幹細胞は直接物理的に接触した状態にある、請求項1に記載の組成物。
- 前記幹細胞は、前記膵島に接着するおよび/または前記膵島を被覆する、請求項4に記載の複合物ペレット。
- 前記膵島および/または前記幹細胞は、培養において拡大増殖されている、請求項1に記載の組成物。
- 幹細胞 対 膵島の比は、約2500:1である、請求項1に記載の組成物。
- 幹細胞の量および膵島の量は、糖尿病を有する被験体に投与される場合、該被験体における血中グルコースレベルを改善するために十分である、請求項1に記載の組成物。
- 膵島および幹細胞を混合する工程を包含する、請求項1に記載の組成物を作製するための方法。
- 前記膵島および幹細胞は、複合物ペレットを形成する、請求項9に記載の方法。
- 前記ペレットは、遠心分離によって形成される、請求項10に記載の方法。
- 前記ペレットは、共培養によって形成される、請求項10に記載の方法。
- エキソビボでの膵島生存能を改善するための方法であって、該方法は、被験体への移植前に、膵島と幹細胞とを接触させる工程を包含し、ここで該幹細胞は、非胚性、非生殖性であり、テロメラーゼを発現し、腫瘍形成性ではなく、そして培養において40回を超える倍加を受け得る、方法。
- 前記幹細胞および膵島は、共被包化される、請求項13に記載の方法。
- 前記膵島および幹細胞を、エキソビボで接触させる、請求項13に記載の方法。
- 前記エキソビボでの接触は、細胞培養においてである、請求項15に記載の方法。
- 前記膵島および/または前記幹細胞は、インビボで拡大増殖されている、請求項13に記載の方法。
- 前記膵島および幹細胞を接触させて複合物ペレットを形成させる、請求項13に記載の方法。
- 膵島および幹細胞を培養において一緒に播種する工程を包含する、請求項18に記載の複合物ペレットを作製するための方法。
- 糖尿病を処置するための幹細胞および膵島組成物の使用であって、ここで該幹細胞は、非胚性、非生殖性であり、テロメラーゼを発現し、腫瘍形成性ではなく、そして培養において40回を超える倍加を受け得る、使用。
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