JP2018513902A - 有機グアニジン−非毒性アルコール触媒の活性ラクチド開環重合に制御されてポリ乳酸を合成するプロセス - Google Patents
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Abstract
【課題】【解決手段】 有機グアニジン−無毒アルコールによりを触媒としてラクチドの触媒反応を行って活性開環重合反応に制御されてポリ乳酸を合成するプロセス。このプロセスで無毒の有機環状グアニジンカルボン酸塩を触媒として、無毒有機アルコールがイニシエータであり、本体溶融重合法によりラクチドの活性開環重合反応を行い、触媒の活性が高く、重合反応温度が低く、反応時間が短く、製品の重合物数平均分子量が実際な応用の需要によりMn0.5×104〜5.0×104の範囲で制御されて合成されることができ、重合物分子量の分布が狭く(PDI 1.10〜1.25)、重合物にモノマー残留がなく(モノマー転化率が100%)、製品色が真っ白であり、製品重合物に高度なバイオセーフティーがある。
Description
本発明は生物可分解重合物合成化学分野、特に有機グアニジン−非毒性アルコール触媒の活性本体開環重合反応により制御されて生物可分解ポリ乳酸を合成するプロセスに関する。
ここ数年来、生物医薬分野の快速成長に伴って、国内外において、良好な生体適合性及び安全性のある医用可分解材料に対する需要も急劇に成長している。ポリ乳酸PLAは良好な生物分解性のある合成ポリエステルであり、生物医学分野で様々に利用されている。例えば、放出制御薬剤(抗がん、抗エイズの標的薬物など)キャリアとして用いられる場合に治療効果を向上させたり、副作用を軽減したりすることができる。放出制御薬剤キャリア材料として用いられる場合、（1）PLAは数平均分子量Mnが重要に応じてMn 0.5×104〜5.0×104の範囲で合成して薬物送達期間の需要に満たすことが必要である同時に、（2）PLAは長期の投与による組織病変を防止するために、いかなる有毒重金属及び他の毒性有機または無機の成分を含んではいけない。よって、利用する触媒系はラクチドの活性開環重合の触媒反応を行うことができる上、高度なバイオセーフティーが更に必要である。これはPLA合成化学分野の解決すべき課題の一でもある。従来、医薬用PLA商品はオクタン酸第一スズを触媒としてラクチドの触媒反応を行って開環重合により調製されるものである。しかしながら、この調製方法によると、（1）触媒オクタン酸第一スズに細胞毒性があり、重合反応の後に製品から完全に除去できないので、放出制御薬剤キャリアとして用いられるPLAにセキュリティリスクがある上、（2）オクタン酸第一スズの触媒反応によるラクチド開環重合が非活性重合反応であるので、需要に応じてモノマーとイニシエータとの初期モル比を調節して制御されてPLAを合成できない。もう一方、ここ数年来、有機触媒−アルコールによりラクチドの活性重合を喚起する報道がある。例えば、J. Hedrickらは4−ジメチルアミノピリジン、トリフェニルホスフィンを触媒としてアルコール(エタノール、ベンジルアルコール)とラクチドの活性重合に達成できるが（N. Fredrik, et al., Angew. Chem., Int. Ed., 2001, 40, 2712−2715、 M. Matthew, et al., J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2002, 40, 844−851）、利用する触媒4−ジメチルアミノピリジンにもトリフェニルホスフィンにも所定の毒性があり、触媒の利用量が多い。よって、高い効果、無毒の触媒を利用して活性重合によりPLAの制御された合成に達成するのはここ数年来生物医用分解材料合成分野で注目されている研究課題である。中国の李弘教授が無毒酢酸二環グアニジンを触媒としてラクチドの活性開環重合(CN101318960A)に達成したことは報道された。それによると、重合反応の速度が速いが、Mn<3.9×104のPLLAの合成にしか用いられることができない。
本出願者は長期にわたって生物有機グアニジン触媒反応による生物可分解重合物の合成に関する研究を行ってきて、近頃有機グアニジン−無毒アルコール高い効果、無毒触媒系をラクチドの触媒反応に用いて活性本体の開環重合反応を行い、制御されて生物可分解ポリ乳酸を合成する新規プロセスを開発した。このプロセスは生物医薬科学分野での応用見通しが広く、重要だと見られる。
本発明は無毒、効果の高い有機触媒系を設計してラクチドの活性開環重合反応により需要に応じて制御されて標的重合物製品PLAを合成し、無毒、効果の高い有機グアニジン−無毒アルコール触媒系をラクチドの触媒反応に用いて活性本体開環重合反応制御されて高度なバイオセーフティーのある生物可分解ポリ乳酸を合成するプロセスを提供することを目的にする。
有機グアニジン−無毒アルコールによりラクチドLA活性本体開環重合反応の触媒反応を行って生物可分解ポリ乳酸を合成するPLAプロセス。このプロセスは無毒の有機環状グアニジンカルボン酸塩RCOOCGを触媒として、無毒有機アルコールR’OHがイニシエータであり、本体重合法によりLAの活性開環重合反応を行う。
合成のステップ
モノマーLA、触媒RCOOCG及びイニシエータR’OHを重合反応釜に入れる。その中、モノマーと触媒の初期モル比が[LA]0/[RCOOCG]0=1000〜1500:1であり、イニシエータR’OH初期モル投入量[R’OH]0が標的生成物PLA数平均分子量Mnの要求により下式により算出される。
式の中、[LA]0：モノマーの初期モル投入量
モノマー、触媒及びイニシエータを反応釜に入れてから「真空作り−窒素充填」の操作を繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が1.0〜0.1torrに固定してから反応釜を密封し、30〜40分以内に95〜96℃になるまで撹拌し、96±1〜130±1℃で5〜300分に反応させる。
本発明で合成したPLA数平均分子量Mnは実際によりモノマーとイニシエータ初期モル比 [LA]0/[R’OH]0を調製して0.5×104〜5.0×104の範囲で合成でき、製品重合物分子量の分布指数PDIが1.10〜1.25、重合反応モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
本発明によるラクチドLAはL−ラクチドLLA、D−ラクチドDLA及びrac−ラクチドDLLA、ポリ乳酸PLAはポリ(L−乳酸)PLLA、ポリ(D−乳酸)PDLA、ポリ(D,L−乳酸)PDLLAを含む。
本発明による触媒環状グアニジンカルボン酸塩RCOOCGは下記のリンググアニジンCG、2−アミノベンズイミダゾール、グアニン、1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エン、7−メチル−1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エンまたは2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−A]イミダゾールのいずれかが下記の無毒有機カルボン酸RCOOH、乳酸、エタノール酸、安息香酸または酢酸のいずれかと反応して調製され、調製原理が次の通りである。
本発明による無毒有機アルコールイニシエータR’OHはエタノール(R’=−CH2CH3)またはラウリルアルコール(R’=−(CH2)11CH3)とすることができる。
１．利用する触媒環状グアニジンカルボン酸塩触媒は反応活性が高く、利用量が少なく、利用する有機アルコールイニシエータが安全、無毒である。
２．製品重合物Mnは応用の需要に応じて制御されて合成でき、分子量の分布指数PDIが狭く、製品重合物にモノマー残留がなく、重合物色が真っ白である。
３．溶剤無し本体開環重合法でPLAを合成し、重合物合成のプロセスにいかなる廃棄物も排出しなく、エコロジー合成プロセスである。
４．製品PLAは高度なバイオセーフティーがあり、生物医薬の分野で広く用いられる。
モノマーLLA 50.0g (0.347 mol)、触媒2−アミノベンズイミダゾールエタノール酸塩0.048g(0.231 mmol) 及びイニシエータエタノール0.461g(10.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が1.0torrに固定してから反応釜を密封し、30分以内に96℃になるまで撹拌し、130±1℃で5分に反応させる。製品PLLA：Mn 0.5×104、PDI 1.14、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーDLA 50.0g (0.347 mol)、触媒1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エン安息香酸塩0.060g(0.231 mmol)及びイニシエータエタノール0.230g(5.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が1.0torrに固定してから反応釜を密封し、30分以内に96℃になるまで撹拌し、125±1℃で30分に反応させる。製品PLLA：Mn 1.0×104、PDI 1.15、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーDLLA 100.0g (0.694 mol)、触媒2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−A]イミダゾール酸塩0.095g(0.463 mmol)及びイニシエータエタノール0.307g(6.667 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.6 torrに固定してから反応釜を密封し、30分以内に96℃になるまで撹拌し、118±1℃で60分に反応させる。製品PLLA：Mn 1.5×104、PDI 1.10、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーLLA 100.0g (0.694 mol)、触媒グアニン酢酸塩0.098g(0.463 mmol)及びイニシエータエタノール0.230g(5.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.6 torrに固定してから反応釜を密封し、30分以内に96℃になるまで撹拌し、115±1℃で80分に反応させる。製品PLLA：Mn 2.0×104、PDI 1.18、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーDLA 150.0g (1.042 mol)、触媒7−メチル−1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エン酢酸塩0.185g(0.868 mmol)及びイニシエータエタノール0.276g(6.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.4 torrに固定してから反応釜を密封し、30分以内に96℃になるまで撹拌し、112±1℃で120分に反応させる。製品PLLA：Mn 2.5×104、PDI 1.21、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーDLLA 150.0g (1.042 mol)、触媒1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エン乳酸塩0.199g(0.868 mmol)及びイニシエータラウリルアルコール0.932g(5.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.4 torrに固定してから反応釜を密封し、40分以内に95℃になるまで撹拌し、108±1℃で150分に反応させる。製品PLLA：Mn 3.0×104、PDI 1.23、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーLLA 200.0g (1.389 mol)、触媒7−メチル−1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エンエタノール酸塩0.265g(1.157 mmol)及びイニシエータラウリルアルコール1.065g(5.714 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.2 torrに固定してから反応釜を密封し、40分以内に95℃になるまで撹拌し、105±1℃で180分に反応させる。製品PLLA：Mn 3.5×104、PDI 1.20、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーDLA 200.0g (1.389 mol)、触媒グアニン安息香酸塩0.380g(1.389 mmol)及びイニシエータラウリルアルコール0.932g(5.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.2 torrに固定してから反応釜を密封し、40分以内に95℃になるまで撹拌し、102±1℃で220分に反応させる。製品PLLA：Mn 4.0×104、PDI 1.21、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーDLLA 250.0g (1.736 mol)、触媒2−アミノベンズイミダゾール酢酸塩0.335g(1.736 mmol)及びイニシエータラウリルアルコール1.035g(5.556 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.1torrに固定してから反応釜を密封し、40分以内に95℃になるまで撹拌し、99±1℃で250分に反応させる。製品PLLA：Mn 4.5×104、PDI 1.22、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
モノマーLLA 250.0g (1.736 mol)、触媒2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−A]イミダゾールグリコール0.325g(1.736 mmol)及びイニシエータラウリルアルコール0.932g(5.000 mmol)を重合反応釜に入れる。「真空作り−窒素充填」の操作を3回に繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が0.1torrに固定してから反応釜を密封し、40分以内に95℃になるまで撹拌し、96±1℃で300分に反応させる。製品PLLA：Mn 5.0×104、PDI 1.25、モノマー転化率が100%、色が真っ白である。
Claims (5)
- 有機グアニジン−無毒アルコールによりラクチドLA活性本体開環重合反応の触媒反応を行って生物可分解ポリ乳酸を合成するPLAプロセス。このプロセスは無毒の有機環状グアニジンカルボン酸塩RCOOCGを触媒として、無毒有機アルコールR’OHがイニシエータであり、本体重合法によりLAの活性開環重合反応を行う。
合成のステップ：
モノマーLA、触媒RCOOCG及びイニシエータR’OHを重合反応釜に入れる。その中、モノマーと触媒の初期モル比が[LA]0/[RCOOCG]0=1000〜1500:1であり、イニシエータR’OH初期モル投入量[R’OH]0が標的生成物PLA数平均分子量Mnの要求により下式により算出される。
式の中、
[LA]0：モノマーの初期モル投入量
モノマー、触媒及びイニシエータを反応釜に入れてから「真空作り−窒素充填」の操作を繰り返して重合釜にある空気を排出し、釜内圧力が1.0〜0.1torrに固定してから反応釜を密封し、30〜40分以内に95〜96 ℃になるまで撹拌し、96±1〜130±1℃で5〜300分に反応させる。 - 合成したPLA数平均分子量Mnは実際によりモノマーとイニシエータ初期モル比を調製して[LA]0/[R’OH]0、0.5×104〜5.0×104の範囲で合成でき、製品重合物分子量の分布指数PDIが1.10〜1.25、重合反応モノマー転化率が100%、色が真っ白であることを特徴とする請求項1に記載のプロセス。
- 前記のラクチドLAがL−ラクチドLLA、D−ラクチドDLA及びrac−ラクチドDLLA、ポリ乳酸PLAはポリ(L−乳酸)PLLA、ポリ(D−乳酸)PDLA、ポリ(D,L−乳酸)PDLLAを含むことを特徴とする請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記の触媒環状グアニジンカルボン酸塩RCOOCGは下記のリンググアニジンCG、2−アミノベンズイミダゾール、グアニン、1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エン、7−メチル−1,5,7アザビシクロ[5.5.0]デカ−5−エンまたは2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−A]イミダゾールのいずれかが下記の無毒有機カルボン酸RCOOH、乳酸、エタノール酸、安息香酸または酢酸のいずれかと反応して調製され、調製原理が次の通りであることを特徴とする請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記の無毒有機アルコールイニシエータR’OHがエタノール(R’=−CH2CH3)またはラウリルアルコール(R’=−(CH2)11CH3)であってもよいことを特徴とする請求項1または2に記載のプロセス。
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