JP2018504391A - κオピオイド受容体に対するＮ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−２−アミノフェニルアセトアミド誘導体作動薬 - Google Patents

κオピオイド受容体に対するＮ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−２−アミノフェニルアセトアミド誘導体作動薬 Download PDF

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Abstract

化合物並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が記載される。本化合物は、（特に）創薬、薬物療法、生理学及び有機化学の分野に関連し、及び／又はそのような分野における用途を有する。本発明の化合物は、κオピオイド受容体の作動薬としての活性を有することが理解される。本明細書に開示される各化合物がκオピオイド作動薬として作用する能力は、当業者に公知の、及び本明細書に開示されるとおりの方法を用いて決定され得る。κ作動薬としての化合物の活性は、κオピオイド受容体発現細胞株／膜におけるインビトロ結合及び機能アッセイで評価し、既知のκ作動薬と比較することができる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月２３日に出願されたインド国特許出願第３８７２／ＤＥＬ／２０１４号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、この開示は参照により本明細書に援用される。
本開示は、新規化合物及びκオピオイド受容体の作動薬としてのその使用に関する。本開示はまた、化合物の調製方法及びかかる化合物を含有する医薬組成物にも関する。本明細書に記載される化合物は、（特に）創薬、薬物療法、生理学、有機化学及び高分子化学の分野に関連し、及び／又はそのような分野における用途を有する。
κオピオイド受容体で完全作動特性を呈するκオピオイド作動薬は、痛み、特に内臓痛の前臨床モデルで有効であることが広く示されている。κオピオイド作動薬は、乱用傾向、胃腸管通過阻害及び呼吸抑制を含めたμオピオイド作動薬の副作用のいくつかを欠くことが分かっている。しかしながらκオピオイド作動薬は、鎮痛用量で不快及び鎮静などの併発する副作用を生じることが分かっている。結果として、これらの副作用の存在が、臨床的に有用な鎮痛薬としてのκオピオイド作動薬の開発を妨げている。
鎮痛以外に、κ作動薬はインビトロ及びインビボの両方で抗炎症効果を示している。加えて、やや末梢に制限されたκオピオイド作動薬であるアシマドリンが、現在、過敏性腸症候群の治療に対して試験段階にある。その限られたＣＮＳ侵入に起因して、アシマドリンは、制限が少ないκ作動薬に付随する副作用の程度を低減し得るが、試験はなおも進行中である。別の知られているκオピオイド作動薬、エナドリン及びスピラドリンなどは、ＣＮＳ（中枢神経系）に侵入して不快を引き起こすため、臨床開発は行われていないか、又はＣＮＳ副作用に起因して中断されている。さらに、混合作動薬（κ及びμ受容体に作用する）が市販されているものの、今日に至るまで完全κ作動薬はヒトでの使用に承認されていない。
小分子足場へのポリ（エチレングリコール）部分の組込みを利用して、いくつかの分子クラスのＣＮＳ侵入率が改良されている。米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書及び米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書。しかしながら、分子に対する組込み部位及びさらなる修飾により、得られる分子の全体的な活性及び薬理学的特性に様々な効果が及ぼされる。
米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書 米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書
上記の観点から、内臓痛及びκオピオイド受容体に関連する他の症状又は病状を治療するのに十分な有効性を保持しながらもＣＮＳ副作用を低減する末梢作用性κオピオイド作動薬が依然として必要とされている。本発明は、これら及び他の必要に応えようとするものである。
本発明の化合物は、構造上、以下の５つの式のうちの１つ以上に包含されるか、又はそれに関連する。
Figure 2018504391
 これらの構造に含まれる又はそれに関連する化合物について、以下にさらに詳細に記載する。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、組成物が提供され、この組成物は、（ｉ）本明細書に記載されるとおりの化合物と、任意選択で（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、物質の組成物が提供され、この物質の組成物は、本明細書に記載されるとおりの化合物を含み、ここで化合物は投薬形態で存在する。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、方法が提供され、この方法は、本明細書に記載されるとおりの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。
本化合物、組成物、方法などのさらなる実施形態が、以下の説明、例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。前述及び以下の説明から理解し得るとおり、本明細書に記載されるあらゆる特徴、及びかかる特徴の２つ以上のあらゆる組み合わせが、かかる組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しない限りにおいて本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴又は特徴の組み合わせが本発明の任意の実施形態から特別に除外されることもある。本発明のさらなる態様及び利点が、以下の説明及び特許請求の範囲に示される。
本明細書で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈上特に明確に指示されない限り、複数の指示対象が含まれる。
本発明を説明及び特許請求するにあたり、以下の専門用語を下記の定義に基づき使用する。
「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、及び「治療有効量」は、本明細書では、血流中又は標的組織中に閾値レベルの化合物をもたらすのに必要な、単独での、又は組成物中に存在する本発明の化合物の量を意味して同義的に使用される。正確な量は、例えば、組成物の詳細な活性薬剤、成分及び物理的特性、意図される患者集団、患者の考慮事項など、多くの要因に依存し、当業者は、本明細書に提供される情報及び関連文献で利用可能な情報に基づき容易に判断することができる。
用語「患者」は、本明細書に記載されるとおりの化合物の投与によって予防又は治療し得る病態に罹患しているか又はそれに罹り易い生物体を指し、ヒト及び動物の両方が含まれる。
本発明の化合物は、キラルである場合、ラセミ混合物、又は光学活性型、例えば、単一の光学活性鏡像異性体、又は任意の組み合わせ若しくは比率の鏡像異性体（即ち、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）であってもよい。加えて、化合物は、１つ以上の幾何異性体を有し得る。幾何異性体に関して、組成物は単一の幾何異性体又は２つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明で使用される化合物は、その通例の活性型であることができ、又はある程度の修飾を有してもよい。
本発明の化合物はまた、場合によっては互変異性体としても存在し得る。１つの非局在化共鳴構造のみが示され得るが、全てのかかる形態が本発明の範囲内で企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系についてエン−アミン互変異性体が存在し得るとともに、それらの可能な互変異性型は全て本発明の範囲内にある。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。また、アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩も挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びΝ，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩；及びリジン塩及びアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。塩は、ある場合には水和物又は溶媒和物であってもよい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒とを組み合わせることにより形成される複合体を指す。
用語「水和物」は、本発明の化合物と水とを組み合わせることにより形成される複合体を指す。
式Ｉの化合物を含む選択された置換基は、再帰的な程度に存在し得る。これに関連して、「再帰的置換基」とは、ある置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は直接的なものであっても、又は一連の他の置換基を介した間接的なものであってもよい。かかる置換基の再帰的な性質のため、理論的には、所与の実施形態に多数の化合物が存在し得る。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の総数が意図する化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを理解している。かかる特性としては、例として、限定なしに、分子量、溶解度又はｌｏｇ Ｐなどの物理的特性、意図される標的に対する活性などの適用特性、及び合成し容易さなどの実用特性が挙げられる。再帰的置換基は、本発明の意図される態様であり得る。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の万能性を理解している。本発明の実施形態に再帰的置換基が存在する程度まで、再帰的置換基はそれ自体の別の例を０、１、２、３、又は４回列挙し得る。
本開示の化合物の名称は、化学的化合物の命名用ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを使用して提供される（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）。他の化合物又はラジカルは、一般名で又は系統名若しくは非系統名によって命名され得る。場合によっては、一般式中の所与の可変基（例えば、Ｒ３）の置換基は、「−ＣＨ３」のようにダッシュ記号（「−」）で示されるか、又は「〜Ｒ１」のように波形線（例えば、「〜」）で示される；各々、本明細書では同義的に使用される。本開示の化合物の命名及び付番は、式
Figure 2018504391
 の代表的な化合物によって説明され、これは、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドと命名される。
特定の実施形態では、化合物であって、以下の式：
Figure 2018504391
 ［式中、Ｒ１は、
Figure 2018504391
 〜Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；〜ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；〜Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２；及び
Figure 2018504391
 からなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
特定の実施形態では、化合物であって、以下の式：
Figure 2018504391
 ［式中、Ｒ２は、〜ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；及び〜ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨからなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
特定の実施形態では、化合物であって、以下の式：
Figure 2018504391
 ［式中、Ｒ３は、
Figure 2018504391
 からなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
特定の実施形態では、化合物であって、以下の式：
Figure 2018504391
 ［式中：
Ｇは、〜Ｃ（Ｏ）〜及び〜Ｓ（Ｏ）２〜からなる群から選択され；
（ａ）は、０、１、２、３及び４から選択され；
Ｒ４は、
Figure 2018504391
 からなる群から選択され、且つ
Ｊは〜Ｈ又は〜ＣＦ３である］に包含される構造を有する化合物であって、但し、
Figure 2018504391
 ではない化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
特定の実施形態では、化合物であって、以下の式：
Figure 2018504391
 ［式中：
（ｂ）は、０又は１のいずれかであり；且つ
Ｒ５は、
Figure 2018504391
 〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３；〜ＮＨＣ（ＣＨ３）３；〜ＮＨＣＨ３；及び〜Ｎ（ＣＨ３）２；
Figure 2018504391
 からなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
特定の実施形態では、化合物であって、
Figure 2018504391
 からなる群から選択される化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
本発明の化合物は、実施例の節に記載する手法に従い調製し得る。
本発明の化合物は、κオピオイド受容体の作動薬としての活性を有することが理解される。本明細書に開示される各化合物がκオピオイド作動薬として作用する能力は、当業者に公知の、及び本明細書に開示されるとおりの方法を用いて決定され得る。κ作動薬としての化合物の活性は、κオピオイド受容体発現細胞株／膜におけるインビトロ結合及び機能アッセイで評価し、既知のκ作動薬と比較することができる。
インビボで本発明の化合物の鎮痛活性を評価するための手法としては、「ライジング試験」が挙げられる。簡潔に言えば、試験する化合物を［例えば、注射（例えば皮下注射）によって］マウスに投与する。その後、マウスに０．５％酢酸溶液を（ｉ．ｐ．）投与し、ライジング反応の回数を２０分間カウントする。抗侵害受容を媒体と比べたライジングの回数の減少として定量化する。
κオピオイド作動薬として作用することを別として、本化合物は、中枢神経系の受容体というよりむしろ、主として末梢神経系のκオピオイド受容体に作用することが意図される。本発明の化合物が血液脳関門を通過しようとする傾向は、当業者に公知の方法及び本明細書に記載される方法によって計測し得る。
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関して、この関門は、タイトジャンクションによって結合したユニークな内皮細胞の連続層からなる。ＢＢＢの総表面積の９５％超を占める脳の毛細血管は、多くの溶質及び薬物が中枢神経系に侵入する主要な経路に相当する。
当業者は理解するであろうとおり、分子の大きさ、親油性、及びＰ−糖タンパク質（「ＰｇＰ」）相互作用が、所与の分子の固有のＢＢＢ透過特性に影響を与える主なパラメータの中にある。即ち、これらの要因が、併せて考えたとき、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの決定において重要な役割を果たす。他の要因（例えば、他の能動輸送機構）も、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの最終的な決定において役割を果たし得る。
分子の大きさに関して、分子の大きさは、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの決定において重要な役割を果たす。比較的超大型の分子、例えば５，０００ダルトンの分子量を有する分子はＢＢＢを通過しないであろうが、一方、比較的小型の分子はＢＢＢを通過する可能性が高い。しかしながら、他の要因もＢＢＢ通過において役割を果たす。アンチピリン及びアテノロールは、いずれも小分子薬物である；アンチピリンはＢＢＢを容易に通過するが、アテノロールの通過は極めて限られており、又は事実上存在しない。アンチピリンは高いＢＢＢ透過の業界標準である；アテノロールはＢＢＢの低い透過の業界標準である。例えば、Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３２２：２０５−２１３（２００７）を参照のこと。
親油性もＢＢＢ透過における要因である。親油性はｌｏｇＰ（分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））又は場合によってはｌｏｇＤ（分配係数（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））として表され得る。所与の分子のｌｏｇＰ（又はｌｏｇＤ）は、当業者によって容易に評価され得る。ｌｏｇＰの値は負数であっても（より親水性の分子）、又は正数（より疎水性の分子）であってもよい。ｌｏｇＰに言及する際に本明細書で使用するとき、「よりマイナス」は、ｌｏｇＰ目盛上で正から負のｌｏｇＰの方向に動くことを意味する（例えば、２．０のｌｏｇＰは４．０のｌｏｇＰ「よりマイナス」であり、−２．０のｌｏｇＰは−１．０のｌｏｇＰ「よりマイナス」である）。負のｌｏｇＰを有する分子（親水性分子）は、概してＢＢＢを透過しない。
ＢＢＢを超える透過性はまた、ＢＢＢで高発現のＡＴＰ依存性外向きフラックストランスポーターであるＰ−糖タンパク質、即ちＰｇＰなどのトランスポーターの影響にも依存する。当業者は、化合物がＰｇＰの基質であるかどうかをインビトロ方法を用いて容易に決定することができる。インビトロでＰｇＰの基質である化合物は、インビボでＢＢＢを透過しないものと思われる。逆に、インビトロで評価したときにＰｇＰの良好な基質とならないものは、その化合物が本明細書で考察するとおりの、及び当業者に公知のとおりの他の基準を満たすならば、概してＢＢＢのインビボ透過性を示すものと思われる。例えば、Ｔｓｕｊｉ，ＮｅｕｒｏＲｘ ２：５４−６２（２００５）及びＲｕｂｉｎ ａｎｄ Ｓｔａｄｄｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：１１−２８（１９９９）を参照のこと。
複数の変量（例えば、分子の大きさ、親油性、トランスポーターの影響、結合の種類）に関してであっても、特定の化合物がＢＢＢを通過する能力を、当業者に公知の方法を用いて分析することが可能である。
ＢＢＢ通過能力の程度が容易に分からない所与の化合物について、かかるＢＢＢ通過能力は、インサイチューラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルなどの好適な動物モデルを使用して決定することができる。簡潔に言えば、ＲＢＰ技法は、頸動脈のカニューレ挿入と、続く制御された条件下での化合物溶液による灌流と、続く血管空間に残る化合物を取り除くためのウォッシュアウト段階を含む。より具体的には、ＲＢＰモデルでは、カニューレが左頸動脈に留置され、側枝が縛られる。分析物（必須ではないが、典型的には５マイクロモル濃度レベル）を含有する生理学的緩衝液を、シングルパス灌流実験において約１０ｍＬ／分の流量で灌流させる。３０秒後、灌流を中止し、脳血管の内容物を化合物不含緩衝液でさらに３０秒間ウォッシュアウトする。次に脳組織を取り出し、液体クロマトグラフタンデム質量分析検出法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって化合物濃度について分析する。或いは、血液脳関門透過性は、化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の計算に基づき推定することができ、ＰＳＡは、分子中の極性原子（通常は酸素、窒素及び結合している水素）の表面寄与の合計として定義される。ＰＳＡは、血液脳関門輸送などの化合物輸送特性と相関することが示されている。化合物のＰＳＡの決定方法は、例えば、Ｅｒｔｌ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３７１４−３７１７及びＫｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１６：１５１４−１５１９を参照することができる。
本発明の化合物は、κ作動薬の受容体に対する活性の程度が様々であるとともに、ＢＢＢを通過する程度も様々であることが予想される。本発明の化合物はκオピオイド受容体に対する活性を有するが、化合物はまた、中枢神経系からのある程度の排除も有するものと考えられる。
様々な投与後時点におけるＣＮＳへの侵入時の脳侵入インビボ薬物濃度の程度を計測するため、脳のＰＫ試験も実施し得る。端的には、げっ歯類に被験物質を（経口、皮下など）投与する。様々な投与後時点で終末血を採取する。次にげっ歯類を冷等張生理食塩水で経心的に灌流し、組織からの多くの血液を取り除き、脳を抽出する。血漿及び脳の両方の薬物含有量がＬＣ／ＭＳ／ＭＳで計測される。
被験物質投与後の活性の変化を計測するため移所運動活性（ＬＭＡ）モデルが実施されてもよく、これは、薬物のＣＮＳ効果を評価するために用いられ得る。端的には、所定の投与後時点で、ｘ、ｙ、及びｚ平面で動きを検知し得る赤外線フォトセルを備えた観察チャンバにラットを入れる。活性を、所与の平面（水平又は垂直）でフォトビームの途切れた回数又は総移動距離として計測する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に開示される化合物と薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む組成物を提供する。概して、化合物それ自体は固体形態（例えば、沈殿物）であり、これを、固体又は液体のいずれの形態であってもよい好適な医薬賦形剤と組み合わせることができる。
例示的賦形剤としては、限定なしに、炭水化物、無機塩類、抗菌剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものが挙げられる。
炭水化物、例えば糖、誘導体化された糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化された糖、及び／又は糖ポリマーが賦形剤として存在し得る。特定の炭水化物賦形剤としては、例えば：単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖類、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど；及びアルジトール類、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどが挙げられる。
賦形剤は、無機塩又は緩衝剤、例えば、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせも含み得る。
調製物はまた、微生物増殖を防止又は阻止するための抗菌剤も含み得る。本発明に好適な抗菌剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメーソル（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
抗酸化剤も同様に調製物中に存在し得る。抗酸化剤は酸化の防止に用いられ、従って化合物又は調製物の他の成分の劣化を防止する。本発明での使用に好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
界面活性剤が賦形剤として存在してもよい。例示的界面活性剤としては、ポリソルベート類、例えば「Ｔｗｅｅｎ ２０」及び「Ｔｗｅｅｎ ８０」、及びプルロニック類、例えばＦ６８及びＦ８８（これらはいずれもＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である）；ソルビタンエステル類；脂質、例えばリン脂質、例えばレシチン及び他のホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類（しかしながら好ましくはリポソーム形態ではない）、脂肪酸及び脂肪酸エステル類；ステロイド類、例えばコレステロール；及びキレート剤、例えばＥＤＴＡ、亜鉛及び他のかかる好適なカチオンが挙げられる。
薬学的に許容可能な酸又は塩基が調製物中に賦形剤として存在してもよい。使用し得る酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の例としては、限定なしに、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。
組成物中の化合物の量は複数の要因に応じて異なり得るが、最適には、組成物が単位用量容器に保存されるときの治療有効用量であり得る。治療有効用量は、どの量が臨床的に所望のエンドポイントを生じるかを決定するため漸増量の化合物を反復投与することによって実験的に決定し得る。
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、その賦形剤の活性及び組成物の特定のニーズに応じて異なり得る。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量はルーチンの実験を通じて、即ち、各種量の（低量から高量に至る範囲の）賦形剤を含有する組成物を調製し、安定性及び他のパラメータを調べ、次に重大な有害作用なしに最適なパフォーマンスが達成される範囲を決定することにより決定される。
しかしながら、概して、賦形剤は組成物中に約１重量％〜約９９重量％、特定の実施形態では約５重量％〜９８重量％、特定の実施形態では約１５〜９５重量％の賦形剤の量、及び特定の実施形態では３０重量％未満の濃度で存在し得る。
これらの前述の医薬賦形剤、加えて他の賦形剤及び医薬組成物に関する一般的な教示が、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、及びＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載される。
医薬組成物はいかなる形態をとることもでき、この点で本発明は限定されない。特定の実施形態において、調製物は、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルカプセル、トローチ、分散液剤、懸濁液剤、溶液、エリキシル剤、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、噴霧剤、坐薬、及び散剤などの経口投与に好適な形態である。経口的に活性な化合物には経口剤形が好ましく、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルカプセル、懸濁液剤、溶液、エリキシル剤、及びシロップが挙げられ、また、任意選択でカプセルに封入される複数の顆粒、ビーズ、粉末又はペレットも含まれ得る。かかる剤形は、医薬製剤の分野の当業者に公知の、及び関連テキストに記載される従来方法を用いて調製される。
例えば、錠剤及びカプレットは、標準的な錠剤加工手順及び機器を使用して製造することができる。本明細書に記載される化合物を含有する錠剤又はカプレットの調製時は、直接圧縮及び造粒技法が好ましい。化合物に加え、錠剤及びカプレットは概して、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などの不活性で薬学的に許容可能な担体材料を含有し得る。結合剤は錠剤に凝集性の品質を付与するために用いられ、従って錠剤がインタクトなまま留まることを確実にする。好適な結合剤材料としては、限定はされないが、デンプン（コーンスターチ及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、及びＶｅｅｇｕｍが挙げられる。潤滑剤は錠剤製造を促進するために用いられ、粉末流動を促進し、及び圧力緩和時の粒子のキャッピング（即ち、粒子破砕）を防止する。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸である。崩壊剤は錠剤の崩壊を促進するために用いられ、概して、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、又は架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、及び微結晶性セルロースなどの材料、並びにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、及びソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。安定剤は、当該技術分野において周知のとおり、薬物分解反応（例として酸化反応が挙げられる）を抑制し又は遅延させるために用いられる。
カプセルも好ましい経口剤形であり、この場合、化合物を含有する組成物は液体若しくはゲル（例えば、ジェルカプセルの場合）又は固体（顆粒、ビーズ、粉末又はペレットなどの粒子を含む）の形態でカプセルに封入され得る。好適なカプセルにはハード及びソフトカプセルが含まれ、概してゼラチン、デンプン、又はセルロース系材料で作られる。ツーピースハードゼラチンカプセルは、好ましくはゼラチンバンドなどでシールされる。
実質的に乾燥形態の非経口製剤（典型的には凍結乾燥物又は沈殿物として、これは粉末又はケーキの形態であり得る）、並びに典型的には液体であって、乾燥形態の非経口製剤の再構成ステップを必要とする注射用に調製された製剤が含まれる。注射前に固体組成物を再構成するために好適な希釈剤の例としては、注射用静菌水、水中デキストロース５％、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
ある場合には、非経口投与が意図される組成物は、非水性溶液、懸濁液、又はエマルションの形態をとることができ、各々は典型的には滅菌されている。非水性溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及びトウモロコシ油、ゼラチン、及び注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチルである。
本明細書に記載される非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤も含有し得る。製剤は、滅菌剤の添合、細菌保持フィルタによるろ過、照射、又は加熱によって無菌にされる。
化合物はまた、従来の経皮パッチ又は他の経皮デリバリーシステムを使用して皮膚を介して投与することもでき、ここで化合物は、皮膚に付着される薬物デリバリー装置として機能するラミネート構造内に含まれる。かかる構造では、化合物は、上部基材層の下にある層、即ち「リザーバ」に含まれる。ラミネート構造は単一のリザーバを含むこともあり、又はそれは複数のリザーバを含むこともある。
化合物はまた、直腸投与用の坐薬として製剤化されてもよい。坐薬に関して、化合物は、コカバター（ｃｏｃａ ｂｕｔｔｅｒ）（テオブロマ脂）、ポリエチレングリコール、グリセロゼラチン、脂肪酸、及びそれらの組み合わせなど（例えば、室温では固体のままであるが、体温で軟化し、融解し又は溶解する賦形剤）である坐薬基剤材料と混合される。坐薬は、例えば、以下のステップ（必ずしも提示される順序である必要はない）を実施することにより調製し得る：坐薬基剤材料を融解して融解物を形成するステップ；化合物を添合するステップ（坐薬基剤材料の融解前又は融解後のいずれでも）；融解物を型に流し入れるステップ；融解物を冷却し（例えば、融解物が入った型を室温環境に置き）、それにより坐薬を形成するステップ；及び坐薬を離型させるステップ。
本発明はまた、本明細書に提供される化合物を、疼痛などの、本化合物による治療に反応する病態に罹患している患者に投与する方法も提供する。この方法は、概して経口的に、本化合物（特定の実施形態では医薬調製物の一部として提供される）の治療有効量を投与するステップを含む。肺内、経鼻、頬側、直腸、舌下、経皮、及び非経口など、他の投与方法も企図される。本明細書で使用されるとき、用語「非経口」には、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、及び筋肉内注射、並びに輸液注入が含まれる。
この投与する方法は、κオピオイド作動薬の投与によって治癒又は予防し得る任意の病態を治療するために用いられ得る。最も一般的には、本明細書に提供される化合物は、疼痛、例えば内臓痛、慢性骨盤痛及び間質性膀胱炎を管理するため投与される。κ作動薬はまた、過敏性腸症候群の治療にも用いられている。当業者は、具体的な化合物がどの病態を有効に治療し得るかを理解する。実際の投与用量は、対象の年齢、体重、及び全身状態並びに治療する病態の重症度、医療専門家の判断、及び投与される化合物に応じて異なり得る。治療有効量は当業者に公知であり、及び／又は関連する参考書及び文献に記載されている。概して、治療有効量は約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特定の実施形態では用量０．０１ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、及び特定の実施形態では用量０．１０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
所与の化合物（特定の実施形態では、医薬調製物の一部として提供される）の単位投薬量は、臨床医の判断、患者のニーズなどに応じて種々の投薬スケジュールで投与され得る。具体的な投薬スケジュールは当業者には公知であり、又は常法を用いて実験的に決定することができる。例示的投薬スケジュールとしては、限定なしに、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、及びそれらの任意の組み合わせの投与が挙げられる。臨床エンドポイントが達成されると、組成物の投与は中止される。
本明細書で参照される全ての論文、書籍、特許、特許公報及び他の刊行物は、本明細書によって全体として参照により援用される。
本発明は特定の具体的な実施形態と併せて説明されているが、前述の説明並びに以下の例は例示であり、本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるべきである。本発明の範囲内にある他の態様、利点及び変形形態は、本発明が関係する技術分野の当業者には明らかであろう。
特に指示されない限り、添付の実施例で言及される全ての化学試薬は市販のものであり、及び／又は特に指示されない限り文献に記載される方法に従い合成することができる。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
ステップ１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（０．６６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）［Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ（１９９４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７：４４９０−４４９８］を無水アセトニトリル（１４ｍＬ）に溶解した。この濃色溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．６０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．９６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約１７時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアセトアミド（０．９９ｇ、８６％収率）を、淡黄色の油として得た。この油をアセトニトルル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｌｅ）に溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４３７（ＭＨ＋）．
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製。
Figure 2018504391
９５％エタノール（８９ｍＬ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアセトアミド（０．８０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．３６ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルスラリー（１．０ｍＬ）を５５℃に加熱した。約２時間後、ＴＬＣによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、０．６０ｇ（８３％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）．
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２）（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１８ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌すると、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０８ｇ（４１％）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８９−８．０９（ｍ，１０Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６３９（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例２
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０８５ｇ（５１％）（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９０−７．２９（ｍ，７Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６０８（ＭＨ＋）．この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（６−クロロピリジン−３−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０８５ｇ（６１％）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（６−クロロピリジン−３−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５８１（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２−クロロピリジン−３−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０７２ｇ（５４％）（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２−クロロピリジン−３−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０２−８．５２（ｍ，１０Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｃ３Ｎ４Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５８１（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例５
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．１０ｇ（７０％）（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０５−７．９２（ｍ，８Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６１８（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例６
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０７７ｇ（５９％）（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９３−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５６５（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例７
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジオキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（０．７７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）溶液に、温度を１０℃未満に保ちながら（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイルクロリド（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、続いて水を添加した。水性部分をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機部分を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０６８ｇ（４８％）の（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１，７３（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５５７（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例８
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ステップ１：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（１ｍＬ）及び無水ピリジン（６３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−スルホニルクロリド（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０４ｇ（６０％）のＮ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ３０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４ＳＳｉについてのＭＳ（ＥＩ）：６４２（ＭＨ＋）．
ステップ２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０４０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ；１Ｍテトラヒドロフラン中）を添加した。室温で約１７時間後、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．０２４ｇ（７７％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９４−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１，７５（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５２８（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）スルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中ビス（２−メトキシエチル）スルファモイルクロリド（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．０８ｇ（５３％）の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）スルファモイル）アミノ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０５−７．３８（ｍ，７Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），３，８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６０１（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例１０
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．１０ｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９３−７．３１（ｍ，８Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３，６２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ４Ｎ３Ｏ３Ｓ２についてのＭＳ（ＥＩ）：６２２（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルホンアミド）フェニル）エチル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（６ｍＬ）及び無水ピリジン（０．２１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンスルホニルクロリド（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．１６ｇ（７７％）の（（Ｓ）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルホンアミド）フェニル）エチル）アセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１２−７．３０（ｍ，１４Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），３，８５−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，７Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：６０４（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例１２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）［Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ（１９９４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７：４４９０−４４９８］を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。この暗色溶液を窒素下０℃で撹拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジフェニルアセチルクロリド（０．３５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．５１ｇ（８６％）の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）．
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ９５％エタノール（４５ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．６９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とラネーニッケルスラリー（２．０ｍＬ）との混合物を５５℃に加熱した。５５℃で約２時間後、ＬＣ−ＭＳによって指示されるとおり、反応が完了した。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．２１ｇ（４４％）の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドを淡黄色油として得た。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４１４（ＭＨ＋）．
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ２に記載の調製）をジクロロメタン（７ｍＬ）及び無水ピリジン（０．２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−スルホニルクロリド（０．２７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．１９ｇ（７６％）のＮ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ３６Ｈ５１Ｎ３Ｏ４ＳＳｉについてのＭＳ（ＥＩ）：６５０（ＭＨ＋）．
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ；テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。室温で約１７時間後、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．１３ｇ（８５％）のＮ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０９−７．３７（ｍ，１４Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５３６（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例１３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（３／４−ニトロフェニル）エチル］ピロルジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）（０．３４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）［Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ（１９９４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７：４４９０−４４９８］を無水アセトニトリル（７ｍＬ）に溶解した。この暗色溶液を窒素下０℃で撹拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．３１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．５１ｇ（８６％）の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）．
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ９５％エタノール（４５ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．５１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）とラネーニッケルスラリー（２．５ｍＬ）との混合物を５５℃に加熱した。５５℃で約２時間後、ＬＣ−ＭＳによって指示されるとおり、反応が完了した。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．２１ｇ（４４％）の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを淡黄色油として得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）．
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及び無水ピリジン（０．１８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）に溶解した。冷却した（０℃）黄色溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−スルホニルクロリド（０．２２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この黄色反応混合物を０℃で撹拌させておくと、色が橙色になった。この反応混合物を室温に平衡化した。室温で約１７時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）を添加した。水性部分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。５回の別個の洗浄ステップにおいて、合わせた有機部分を以下の順序で洗浄した：１Ｎ塩酸洗浄、水洗浄、飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２回目の水洗浄及びブライン洗浄（各３５ｍＬ）。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、０．１４ｇ（７２％）のＮ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを黄色の油として得た。Ｃ３１Ｈ４６Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉについてのＭＳ（ＥＩ）：６４２（ＭＨ＋）．
ステップ４：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ０℃のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ；テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。室温で約１７時間後、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．０５６ｇ（６８％）のＮ−（（１Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシプロピルスルホンアミド）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０７−７．５５（ｍ，８Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４０ ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５２８（ＭＨ＋）．
この油をアセトニトリルに溶解し、且つ１Ｎ塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥して、塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。
実施例１４
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ステップ１：ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（２．７８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールヒドロクロリド（１．２３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．８７ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、淡褐色の反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に平衡化した。室温で約１７時間後、橙色の混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、１．８０ｇ（５２％）のベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートを澄明な油として得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：３５５（ＭＨ＋）．
ステップ２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールの調製
Figure 2018504391
 ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（１．８０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この澄明な溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５．０ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混濁した反応混合物を２時間加熱還流し（７０℃の油浴）、次に室温に平衡化させた。室温で約１８時間後、混合物を氷浴で冷却した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを酢酸エチル（２５μＬ）でクエンチし、続いて水（２５０μＬ）を添加した後、続いて４Ｎ水酸化ナトリウム（２５０μＬ）を添加した。５分後に水（７５５μＬ）を添加し、続いて１５分間撹拌した。白色の沈殿物をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．９５ｇ（８５％）の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールを淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ））；Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２２１（ＭＨ＋）．
ステップ３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 窒素下で、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ；０．２０Ｍ）中（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（０．２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色溶液を０℃に冷却し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を室温に平衡化し、窒素下で撹拌した。室温で約１７時間後、黄色混合物を減圧下で濃縮した。黄色油を酢酸エチルに取り、１０％塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、０．２６ｇ（６５％）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１７−７．４３（ｍ，８Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ））；ＭＳＣ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４０７（ＭＨ＋）．
実施例１５
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
以下に概略的に要点を述べる合成手法を用いて、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩を調製した。
Figure 2018504391
ステップ１：（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸の調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（０．８８ｇ、鉱油中６０％、２２．０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。この混合物を３０分間撹拌した後、３０ｍＬのジメチルホルムアミド中２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次に氷／水で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。水層を氷浴で冷却し、１．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を用いてｐＨ２〜３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して高真空下で乾燥させると、生成物（３．３ｇ）が得られた（収率：８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，０．５Ｈ），５．２８（ｍ，０．５Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ７についてのＭＳ（ＥＩ）；３９４（ＭＨ−）．
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2018504391
 （２Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（３．２０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、（ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．７８ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴下で２時間撹拌し、次に室温に４時間加温した。この反応混合物にジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。真空下で乾燥させると、生成物が得られた（３．４０ｇ、収率：９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．１０（ｍ，０．５Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ７についてのＭＳ（ＥＩ）；４６５（ＭＨ＋）．
ステップ３：（３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの調製
Figure 2018504391
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（１．３３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、室温で２．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で４時間撹拌した。起沸が止むまで炭酸ナトリウム（３Ｎ溶液）を慎重に添加した。この混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。固形物をろ去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、生成物が得られた（０．８４ｇ、収率：７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）；３６５（ＭＨ＋）．
ステップ４：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 （３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール（０．０７３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（０．０３４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０７７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴下で３時間撹拌した。この反応混合物にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物（０．０９１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。この生成物を１０ｍＬのメタノールに溶解し、次に４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０６０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６０分間撹拌した。この溶液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１０％の炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、生成物を遊離塩基として得た（０．０３５ｇ、収率：４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２，７．０９（ｄｄ，２Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），６．０５（ｍ，０．８７Ｈ），５．０５（ｍ，０．１３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）．この遊離塩基を塩酸塩に変換し、凍結乾燥によって乾燥させた。
実施例１６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド、二塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 実施例１５で用いたものと同様の合成手法を用いて、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド二塩酸塩を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．２０（ｍ，０．８５Ｈ），５．０５（ｍ，０．１５Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ．１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４１４（ＭＨ＋）．
実施例１７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩は、以下のステップに従い調製し得る。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの合成
Figure 2018504391
 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（１．９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（．９９ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を氷浴中で撹拌しながら１０分間冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中エチルクロロホルメート（０．７４２ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次に（Ｒ）−３−ピロリジノ塩酸塩（１．０２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次に５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。この溶液を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメート（２．０ｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールの合成
Figure 2018504391
 テトラヒドロフラン中２．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム撹拌溶液（４３６ｍｇ）に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバメート（９２０ｍｇ）の溶液を滴下して添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に６５℃で４時間加熱した。起沸が止むまで炭酸ナトリウムの３Ｎ溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒（５５０ｍｇ）を除去すると、（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オールが得られた。
ステップ３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
Figure 2018504391
 （３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（０．７０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、ＨＡＴＵ（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗生成物（８８０ｍｇ）が得られた。材料の半分をプレップＨＰＬＣによって精製してＴＦＡ塩（３００ｍｇ）を得た。重炭酸ナトリウムによる遊離塩基化後、この遊離塩基を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、１ｍＬ １Ｎ塩酸塩を添加した。この混合物を凍結乾燥させて、生成物２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドを塩酸塩（２２０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）：４０７．５．
ステップ４：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの合成
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を１０分間撹拌した後、メタンスルホン酸クロリド（０．４２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗材料メタンスルホン酸（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル（０．７８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）：４８５．４２．
ステップ５：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の合成。
Figure 2018504391
 メタンスルホン酸（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル（１．０当量）及び２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタノール（１．２当量）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を塩酸緩衝液によるプレップＨＰＬＣによって精製して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：５３９．
実施例１８
１Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 実施例１５で用いたものと同様の合成手法を用いて、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２，７．１２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｍ，０．８２Ｈ），５．２５（ｍ，０．１８Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）．
実施例１９
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の合成
Figure 2018504391
 メタンスルホン酸（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１７のステップ４に記載の調製）（１．０当量）及び２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１．２当量）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を塩酸緩衝液によるプレップＨＰＬＣによって精製して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：４９５．
実施例２０
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 実施例１９で用いたものと同様の合成手法を用いて、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩を調製した。δ ７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０，７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），６．０５（ｍ，０．８６Ｈ），５．０５（ｍ，０．１４Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４７９（ＭＨ＋）．
実施例２１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 実施例１９で用いたものと同様の合成手法を用いて、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩を調製した。δ ７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．０６（ｍ，０．８３Ｈ），５．０５（ｍ，０．１７Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４７９（ＭＨ＋）．
実施例２２
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 （３Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール（０．０７２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（実施例１５のステップ３に記載の調製）、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．０５１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次に一晩室温に加温した。この混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この残渣から、０．０４０ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ、収率：３５％）の目標中間体が得られ、これを１０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０２６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、炭酸ナトリウム溶液（１０％）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、表題生成物を遊離塩基として得た（０．０２０ｇ、収率：５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）．この遊離塩基を塩酸塩に変換し、凍結乾燥によって乾燥させた。
実施例２３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 実施例２２で用いたものと同様の合成手法を用いて、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド、塩酸塩を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）．
実施例２４
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
以下に概略的に要点を述べる合成手法を用いて、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩を調製した。
Figure 2018504391
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2018504391
 （２Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（０．８０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．７８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．６０ｇ、収率：６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，０．５Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ７についてのＭＳ（ＥＩ）：４５１（ＭＨ＋）．
ステップ２：１−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−オールの調製
Figure 2018504391
 Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（０．３３５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、室温で２．０水素化アルミニウムリチウム溶液（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で４時間撹拌した。起沸が止むまで炭酸ナトリウムの３Ｎ溶液を慎重に添加した。この混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。固形物をろ去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、生成物が得られた（０．２ｇ、収率：７７％）。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：３５１（ＭＨ＋）．
ステップ３：（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 １−（（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−オール（０．１４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．０８１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．１５３ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴下で１時間撹拌した。この混合物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、生成物（０．０９１ｇ、収率４３％）を得た。この生成物（０．０５６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０３５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。この混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、表題生成物を遊離塩基として得た（０．０２８ｇ、収率４２．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５３（ＭＨ＋）．この遊離塩基を塩酸塩に変換し、凍結乾燥によって乾燥させた。
実施例２５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−モルホリノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−モルホリノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミドを以下のステップに従い合成した。
ステップ１：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の調製
Figure 2018504391
 水（５００ｍＬ）中の溶液（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）に、周囲温度でＮａ２ＣＯ３（２７．９７ｇ、０．２６４ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１．１ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌して澄明な溶液を得た。アセトン（４０ｍＬ）を添加し、やや混濁した溶液を氷水浴で１５〜２０℃に冷却した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（２８．１５ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加し、反応混合物を周囲温度に加温させた。さらに３時間撹拌した後、混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ水溶液を使用して水層のｐＨを２に調整した。得られた油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次に真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（３０．２ｇ、８０％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１０．３６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３．４８ｇ、３９．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．０ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解した。この混合物を２２〜２５℃で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１４．０ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（７．５ｇ、５８％収率）が得られた。
ステップ３：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールの調製
Figure 2018504391
 （（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（７．０ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した。次にこの混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（３．７４ｇ、９８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて６５℃で１６時間撹拌した。この反応マスを０℃に冷却し、起沸が止むまで３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を（慎重に）添加した。沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）に抽出し、ＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを９に調整し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。この粗化合物は、カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（２．５ｇ、５８％収率）を生じた。
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ＡＣＮ（４０ｍＬ）中（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（２．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で３，４−ジクロロフェニル酢酸（２．５６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１．８４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（３．２６ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、ＡＣＮを留去した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した粗化合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（４×２５ｍＬ）、１０％ＮＨ４Ｃｌ（４×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。得られたゴム様のマスをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２．９ｇ、６３％収率）が生じた。
ステップ５：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの調製
Figure 2018504391
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＴＥＡ（１．４８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ×２）、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．５３ｇ、９０％収率）を淡黄色のゴムとして得た。
ステップ６：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に３時間加熱した。周囲温度になるまで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３９ｇ、８８％収率）を褐色のゴムとして得た。
ステップ７：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジドピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（８７μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中０℃で冷却した。この混合物にＰＰｈ３（０．４２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を固体として小分量ずつ添加した。添加後、混合物を周囲温度にゆっくりと加温し、次に５０℃に５時間加熱した。５時間後、混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）と混合し、次に１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次に水相を６Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨ１０を維持した。ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した後、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２３ｇ、７０％収率）を淡黄色のゴムとして得た。
ステップ８：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−モルホリノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミドの調製
Figure 2018504391
 １，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５容積）中Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エタン（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に１６時間加熱した。１６時間後、混合物を真空濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−モルホリノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド（８０ｍｇ、１１％収率）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４．６Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１．４Ｈ），６．１（ｍ，０．８Ｈ），４．９８（ｍ，０．２Ｈ），３．８−３．６（ｍ，６Ｈ），３．１５−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．５−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．１−１．９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）．遊離塩基を２−プロパノール中４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮して、生成物を塩酸塩として得た。
実施例２６
Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（アザンジイル））ビス（ピロリジン−３，１−ジイル））ビス（１−フェニルエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（アザンジイル））ビス（ピロリジン−３，１−ジイル））ビス（１−フェニルエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）を以下のステップに従い合成した。１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５容積）中Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エタン（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に１６時間加熱した。１６時間後、混合物を真空濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（３Ｓ，３’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（アザンジイル））ビス（ピロリジン−３，１−ジイル））ビス（１−フェニルエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）が生じた。（１８０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４−７．２（ｍ，１２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．１（ｍ，１．６Ｈ），５．１（ｍ，０．４Ｈ），４．５２−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４．６Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，１３．４Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ４４Ｈ５２Ｃｌ４Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：８３９（ＭＨ＋）．遊離塩基を２−プロパノール中４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮して、生成物を塩酸塩として得た。
実施例２７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の合成
Figure 2018504391
 メタンスルホン酸（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１７のステップ４に記載の調製）（０．２５７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びアミノエタノール（０．０３８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で１０時間加熱した。この反応混合物をプレップＨＰＬＣによって精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）：４５０．４５．
実施例２８
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、二塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、二塩酸塩を以下のステップに従い合成した。
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５容積）中Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エタン（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に１６時間加熱した。１６時間後、混合物を真空濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド（０．０９１ｇ、１２％収率）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），３．８−３．６（ｍ，６Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．５−２．３２（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５６３（ＭＨ＋）．遊離塩基を２−プロパノール中４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮して、生成物を二塩酸塩として得た。
実施例２９
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩の合成
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を以下のステップに従い合成した。
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（６６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（３５．４７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃に１８時間加熱した。１８時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に水層を抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（６０ｍｇ）が生じた。遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２（ｍ，７Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，１０Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０８．２６５９（ＭＨ＋）．遊離塩基を２−プロパノール中４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮して、生成物を二塩酸塩として得た。
実施例３０
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を以下のステップに従い合成した。
ステップ１：（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジンの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物にＫｔＯＢｕ（３．６０ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃に２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却した。２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（９．４９ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。上記の混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、濃厚な油を得た。この油をＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）（２５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を水（３５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用して混合物のｐＨを９に調整した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン（２．０ｇ、２１％収率）が油として生じた。
ステップ２：ベンジル（（Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−３−（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン（１．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１．０９２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４８５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．４７５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間、及び周囲温度で４時間撹拌した。４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル（（Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（１．０ｇ、４７％収率）が生じた。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンの調製
Figure 2018504391
 三つ口丸底フラスコ内で、ベンジル（（Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（１．０ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。上記の混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ錠（０．３４２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌し、次に６５℃に４時間加熱した。起沸が止むまで３Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液をゆっくりと添加した。沈殿した固体をろ過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（１．０ｇ、４９％収率）を得た。
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 三つ口丸底フラスコ内で（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン（３００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３４６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（３４３ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５０ｍｇ、（３２％収率）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．９−２．８（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２３（ＭＨ＋）．遊離塩基を２−プロパノール中４Ｍ塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を得た。
実施例３１（仮想）
２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）酢酸の合成
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１７に記載の調製）（１．０当量）及び試薬グレードのアセトンの溶液を窒素下でフラスコに入れ、０℃に冷却する。この撹拌溶液に、ジョーンズ試薬及び試薬グレードのアセトンからなる溶液を滴下して添加する。ジョーンズ溶液は約２０分間かけて添加する。次にイソプロピルアルコールを滴下して添加して、過剰なジョーンズ試薬を破壊する。この反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル抽出物を洗浄し（水、重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）酢酸を得る。
実施例３２（仮想）
２−（２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エトキシ）酢酸の合成
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１９に記載の調製）（１．０当量）及び試薬グレードのアセトンの溶液を窒素下でフラスコに入れ、０℃に冷却する。この撹拌溶液に、ジョーンズ試薬及び試薬グレードのアセトンからなる溶液を滴下して添加する。ジョーンズ溶液は約２０分間かけて添加する。次にイソプロピルアルコールを滴下して添加して、過剰なジョーンズ試薬を破壊する。この反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル抽出物を洗浄し（水、重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）エトキシ）酢酸を得る。
実施例３３（仮想）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）酢酸の合成
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０当量）及び試薬グレードのアセトンの溶液を窒素下でフラスコに入れ、０℃に冷却する。この撹拌溶液に、ジョーンズ試薬及び試薬グレードのアセトンからなる溶液を滴下して添加する。ジョーンズ溶液を約２０分間かけて添加する。次にイソプロピルアルコールを滴下して添加して、過剰なジョーンズ試薬を破壊する。この反応混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル抽出物を洗浄し（水、重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）酢酸を得る。
実施例３４（仮想）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミドを以下のステップに従い合成した。ラウリル硫酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（５容積）中Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を１−ブロモ−２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と８０℃で１６時間反応させる。反応の完了後、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−２−（（Ｓ）−３−（（２−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミドを得る。次に遊離塩基をＩＰＡ中４Ｍ ＨＣｌと反応させて、生成物を塩酸塩として得る。
実施例３５（仮想）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 Ｎ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを以下のステップに従い合成する。
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2018504391
 （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（１当量）とＴＢＴＵ（１．１当量）とＤＩＰＥＡ（３当量）との混合物をＡＣＮ中（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１．１当量）と１６時間反応させる。反応の完了後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを得る。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2018504391
 （２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１当量）の混合物をジクロロメタン中ＰＴＳＡ（０．１当量）の存在下で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１０当量）と反応させる。反応の完了後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートを得る。
ステップ３：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノールの調製
Figure 2018504391
 ＴＨＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（１当量）の溶液をＬＡＨ（５当量）と６０℃で１６時間反応させる。反応の完了後、混合物を冷温条件下において水でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製すると、（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノールが得られる。
ステップ４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ＡＣＮ中（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（１当量）とＴＢＴＵ（１．２当量）とＤＩＰＥＡ（３当量）との混合物を２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１．１当量）と周囲温度で１６時間反応させる。反応の完了後、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得る。
ステップ５：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの調製
Figure 2018504391
 ジクロロメタン中２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１当量）及びＴＥＡ（１．２０当量）の溶液をＭｓＣｌ（１．１０当量）と周囲温度で２時間反応させる。反応の完了後、混合物を水で洗浄し、真空下で濃縮して、（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを得る。
ステップ６：Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 ＤＭＦ中（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−フェニルエチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１当量）、ＴＥＡ（１．２０当量）の混合物を２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（１．１当量）と８時間反応させる。反応の完了後、混合物を水中でクエンチする。化合物をＥｔＯＡｃに２回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、真空下で濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得る。
ステップ７：Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩の調製
Figure 2018504391
 ジクロロメタン中Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１当量）の溶液をＩＰＡ（５当量）中４Ｍ ＨＣｌと反応させる。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸塩を得る。
実施例３６（仮想）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（実施例２５のステップ５に記載の調製）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（０．０８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１５３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を７０℃に４時間加熱する。この混合物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。従来技術を用いて、これらの化合物の塩形態を作製する。
実施例３７（仮想）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 実施例３５で用いられるものと同様の合成手法を用いて、化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを調製する。従来技術を用いて、これらの化合物の塩形態を作製する。
実施例３８（仮想）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
Figure 2018504391
 実施例３５で用いられるものと同様の合成手法を用いて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを調製する。従来技術を用いて、これらの化合物の塩形態を作製する。
上記に記載する実施例１〜３８の各々は、本明細書に開示されるとおり、各化合物に対して様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得ることが理解される。
実施例３９
選択の化合物の生物学的データ
選択の化合物を様々な生物学的特性に関してアッセイした。
組換えヒトκ（ＫＯＲ）又はμ（ＭＯＲ）オピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜における放射性リガンド結合アッセイを用いて、本発明の特定の化合物の結合親和性を評価した。
ＫＯＲ及びＭＯＲの競合的結合：１０１μＬ最終容積において一定濃度の放射性リガンドと、ＫＯＲに対する結合に関しては漸増濃度の試験化合物との存在下、又はＭＯＲに対する結合の評価に関しては単一濃度（１０μＭ）の試験化合物との存在下で膜タンパク質を平衡に達するまでトリプリケートでインキュベートすることにより、競合結合実験を実施した。使用した放射性リガンドは各受容体型に特異的であった。アッセイ条件は表１に記載する。インキュベーション後、膜をＧＦ／Ｂフィルタプレート（０．５％ポリエチレンイミンに予浸したもの）で速やかにろ過し、冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５で５回洗浄し、次に結合した放射活性を液体シンチレーション計数によって計測した。過剰リガンドの存在下で非特異的結合を計測し；この値を総結合から減算して、各試験濃度における特異的結合を求めた。アッセイ条件は、以下の表１に報告する。
Figure 2018504391
ＫＯＲ結合については、ＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍ ５．０１ソフトウェアを使用して用量反応曲線の非線形回帰分析からＩＣ５０（特異的結合の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度）値を求め、試験した最も高い濃度で特異的結合の＞５０％阻害を示した化合物について計算した。以前にこれらのアッセイ条件で決定された実験的Ｋｄ（放射性リガンドの親和性）値を使用して、チェン・プルソフ補正を用いてＫｉ（試験化合物の親和性）を求めた。ＭＯＲ結合については、化合物を１つの濃度、１０μＭで試験して、特異的放射性リガンド結合を阻害するその能力を評価した。値は特異的結合のパーセント阻害として表し、５０％より大きい結合阻害を有意と見なした。
ｃＡＭＰ蓄積の阻害：ＫＯＲを安定に発現するフォルスコリン刺激ＣＨＯ−Ｋ１細胞において、選択の化合物によるｃＡＭＰ蓄積の阻害を計測した。ＫＯＲを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞解離緩衝液を使用して回収し、次に１２００ｒｐｍで５分間遠心した。上清を吸引し、細胞を４×１０５細胞／ｍＬの密度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。２５μＬの細胞を白色ハーフエリア９６ウェルプレートに添加した。試験化合物の１４ポイント段階希釈をアッセイ緩衝液（０．５ｍＭ ＩＢＭＸ含有ＰＢＳ）中に実施した。ダイノルフィンＡ又はＵ６２０６６を各アッセイの陽性対照として使用した。化合物（１２．５μＬ）を各試験濃度につきデュプリケートで細胞に添加した。次に最終濃度２０μＭの１２．５μＬフォルスコリンで細胞を刺激した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２ウォータージャケット付きインキュベーターにおいて４５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ定量化にはＣｉｓＢｉｏ ＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイ試薬を使用した。基質添加後２時間で、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ４ ＨＴＲＦリーダーを使用して６６５／６１５ｎｍのシグナルを計測した。データ解析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、シグモイド用量反応（傾き可変）曲線フィッティングを使用して行った。
データはトリプリケート測定における１つの実験の平均値として表し、表２に報告する。
Figure 2018504391

Claims (9)

  1. 以下の式：
    Figure 2018504391
     ［式中、Ｒ１は、
    Figure 2018504391
     〜Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；〜ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；〜Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２；及び
    Figure 2018504391
     からなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  2. 以下の式：
    Figure 2018504391
     ［式中、Ｒ２は、〜ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；及び〜ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨからなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  3. 以下の式：
    Figure 2018504391
     ［式中、Ｒ３は、
    Figure 2018504391
     からなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  4. 以下の式：
    Figure 2018504391
     ［式中：
    Ｇは、〜Ｃ（Ｏ）〜及び〜Ｓ（Ｏ）２〜からなる群から選択され；
    （ａ）は、０、１、２、３及び４から選択され；
    Ｒ４は、
    Figure 2018504391
     からなる群から選択され、且つ
    Ｊは〜Ｈ又は〜ＣＦ３である］に包含される構造を有する化合物であって、但し、
    Figure 2018504391
     ではない化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  5. 以下の式：
    Figure 2018504391
     ［式中：
    （ｂ）は、０又は１のいずれかであり；且つ
    Ｒ５は、
    Figure 2018504391
     〜ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３；〜ＮＨＣ（ＣＨ３）３；〜ＮＨＣＨ３；及び〜Ｎ（ＣＨ３）２；
    Figure 2018504391
     からなる群から選択される］に包含される構造を有する化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  6. 以下：
    Figure 2018504391
     からなる群から選択される化合物、並びに前述のものの各々の薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する、組成物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む方法。
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