JP2018104423A - 運動調節機能向上剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】GIP機能阻害剤を有効成分とする運動調節機能向上剤。
【選択図】なし
Description
GIPは、膵β細胞からのインスリン分泌を促進し、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込みを亢進することが知られている。そのため、GIPの作用が肥満の一要因になっているとも考えられ、実際、GIPの機能を阻害すると、肥満が抑制されるとの報告がある(非特許文献5)。
1)GIP機能阻害剤を有効成分とする運動調節機能向上剤。
2)下記工程を含む運動調節機能向上剤の評価又は選択方法。
(I)被験物質のGIP機能阻害活性を測定する工程
(II)(I)の結果に基づいて被験物質のGIP機能阻害活性を評価する工程
(III)GIP機能阻害活性を増加又は増強させる被験物質を運動調節機能向上剤として評価又は選択する工程
抗活性型GIP抗体としては、被験抗体の非活性型GIPに対する結合量が、活性型GIPに対する結合量を100%とした場合、多くとも10%以下、好ましくは5%以下、更に好ましくは1%以下、更により好ましくは0.1%であるものが挙げられる。活性型又は非活性型GIPとの結合量は、被験抗体と活性型又は非活性型GIPとの結合を、ウエスタンブロッティング、免疫沈降、免疫組織化学染色、及びELISA等の方法を用いて測定することにより判断することができる。
当該抗活性型GIP抗体としては、更に、H鎖に、下記(1)で表されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含むものが好適である。
EMNPSDGRTHFNE (1)
(1)中のアルファベット文字は、アミノ酸の一文字表記を意味し、配列はN末からC末方向の順に記載している。ここで、Fはフェニルアラニン、Tはスレオニン、Dはアスパラギン酸、Eはグルタミン酸、Mはメチオニン、Nはアスパラギン、Pはプロリン、Sはセリン、Gはグリシン、Rはアルギニン、Hはヒスチジンを示す。
したがって、上記抗活性型GIP抗体としては、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含むものであるのがより好ましい。また更に、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含み、且つL鎖可変領域として配列番号4で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含むものがより好ましい。
H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列からなる領域を含み、且つL鎖可変領域として配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる領域を含む抗活性型GIP抗体としては、後記製造例1に示すハイブリドーマ9B9H5−B9株から産生されるモノクローナル抗体が挙げられる。
ここで、「ヒト型キメラ抗体」とは、非ヒト動物由来であってGIPと特異的に結合する抗体の定常領域をヒトの抗体と同じ定常領域を有するように遺伝子工学的に改変した抗体のことであり、好ましくは、ヒト・マウス・キメラ抗体である。また、「ヒト化抗体」とは、非ヒト動物由来であってGIPと特異的に結合する抗体のH鎖とL鎖の相補性決定領域(CDR)以外の一次構造をヒトの抗体に対応する一次構造に遺伝子工学的に改変した抗体のことである。また、「ヒト抗体」とは、完全にヒト由来の抗体遺伝子の発現産物であるヒト抗体を意味する。
例えば、上述した抗活性型GIP抗体は、H鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号1で示される塩基配列からなるDNA)と、L鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号3で示される塩基配列からなるDNA)を、それぞれ適当なベクターのプロモーター下流に挿入した組換え体ベクターを造成し、それを宿主細胞に導入した形質転換体からH鎖及びL鎖を製造し、これらを可能性のあるペプチドで連結させる、或いはH鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号1で示される塩基配列からなるDNA)とL鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号3で示される塩基配列からなるDNA)を、公知のリンカーをコードするDNAで繋いで適当なベクターのプロモーター下流に挿入した組換え体ベクターを造成し、それを宿主細胞内で発現させる、等により抗原結合能を持った一本鎖の組換え抗体タンパク質(scFv)を生産することが挙げられる。(MacCfferty, J. et al., Nature, 348, 552-554, 1990、Tim Clackson et al, Nature,
352, 642-628, 1991等参照)。また、更に、可変領域をコードするDNAと定常領域をコードするDNAとを結合させて発現させたものを生産することであってもよい。この場合、定常領域は、可変領域の由来する抗体と同一のものであっても、あるいは異なる抗体に由来するものであってもよい。
上記の如く機能的に同等なポリペプチドを調製するためのアミノ酸変異の導入は、例えば、部位特異的変異誘発法などを用いて行うことができる。
例えば、活性型GIP又はそのN末端のアミノ酸配列を有するペプチド(配列番号5の1〜15番目のアミノ酸配列からなるペプチド)を、必要に応じて、適当なキャリアー蛋白質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)やウシ血清アルブミンなどと結合することによって、より免疫原性を高め、非ヒト哺乳動物に免疫することにより作製することができる。尚、感作抗原(免疫源)として用いられる活性型GIP又は上記ペプチドは、遺伝子工学的手法又は化学合成により作製することができる。
前記免疫細胞と融合される他方の親細胞としての哺乳動物のミエローマ細胞は、すでに、公知の種々の細胞株、例えばP3X63、NS−1、MPC−11、SP2/0等が適宜使用される。
選択したハイブリドーマを公知の限界希釈法に従って単一クローン化し、単一クローン性抗体産生ハイブリドーマとして樹立する。
ハイブリドーマが産生する抗体の活性を検出する方法は、公知の方法を使用することができる。例えばELISA法、凝集反応法、ラジオイムノアッセイ法が挙げられる。
したがって、抗GIP抗体のようなGIP機能阻害剤は、運動調節機能向上剤となり得、またこれらを製造するために使用できる。
また、GIP機能阻害剤は、運動調節機能向上のために使用することができる。ここで、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。尚、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
このような種々の剤型の医薬製剤は、本発明のGIP機能阻害剤を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて調製することができる。
ここで、GIP機能阻害活性を測定する方法としては、例えば以下の方法が挙げられる。
1)GIP受容体cDNAを細胞に導入したGIP受容体発現細胞を用い、被験物質存在下で、GIPによりcAMPを産生させる。その後、cAMPを抽出し、イムノアッセイによりcAMPを測定する。
2)GIP受容体cDNAを細胞に導入したGIP受容体発現細胞に、cAMP依存性プロモーターにバクテリア由来lac Z geneを結合させた遺伝子を導入する。この細胞を、被験物質存在下でGIPと反応させる。GIP活性により産生されたcAMPに応じて細胞中に蓄積したβ−galactosidase活性を測定する。
3)GIP受容体cDNAを細胞に導入したGIP受容体発現細胞に、被験物質及び放射ラベルしたGIPを細胞に加え、インキュベーションの後、放射活性を測定する。
4)GIPを産生する腸管由来細胞、又は神経由来細胞等を用いて、被験物質による刺激後、細胞中もしくは培養上清中に産生されるGIPを定量する。
5)被験物質存在下で、脂質や糖質等の栄養素によるGIP分泌量をELISA法により測定する。
例えば、異なる濃度の被験物質を添加した場合に測定されるGIP機能阻害活性を比較することによって行うことができる。より具体的な例としては、より高濃度の被験物質添加群とより低濃度の被験物質添加群との間;被験物質添加群とプラセボ添加群との間;又は被験物質添加前後で、GIP機能阻害活性を比較する。被験物質の添加により、又はより高濃度の被験物質の添加によりGIP機能阻害活性が増加又は増強される場合、当該被験物質を、当該GIP機能阻害活性を増加又は増強させる物質として同定することができる。
そして、GIP機能阻害活性を増加又は増強させるものとして同定された被験物質が、運動調節機能向上剤として評価又は選択される。
尚、被験物質としては、運動調節機能向上に使用することを所望する物質であれば、特に制限されず、天然に存在する物質であっても、化学的又は生物学的方法等で人工的に合成した物質であってもよく、また化合物であっても、組成物若しくは混合物であってもよい。
<1>GIP機能阻害剤を有効成分とする運動調節機能向上剤。
<2>運動調節機能向上剤を製造するための、GIP機能阻害剤の使用。
<3>運動調節機能向上に使用するためのGIP機能阻害剤。
<4>運動調節機能を向上するためのGIP機能阻害剤の(非治療的)使用。
<5>GIP機能阻害剤を対象に投与することを含む、運動調節機能向上方法。
<6><1>〜<5>において、GIP機能阻害剤は、抗GIP抗体、GIP受容体拮抗剤又はGIP分泌又は上昇抑制剤である。
<8><6>において、GIP受容体拮抗剤は好ましくは4−ヒドロキシ安息香酸(2−ブロモベンジリデン)ヒドラジド、3−シアノ−4−ヒドロキシ安息香酸[1−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)インドール−4−イル]メチリデンヒドラジド、3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸(4−メトキシナフタレン−1−イル)メチリデンヒドラジド、又は3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸[1−(5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]メチリデンヒドラジドである。
<9><6>において、GIP分泌又は上昇抑制剤は、好ましくはツクリタケの圧搾物又は抽出物、小麦ふすま、3−ブロモ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール、アルギン酸、フォスファチジルエタノールアミン、ポリグルタミン酸、キラヤ、リゾフォスファチジルイノシトール、セルロースナノファイバ、β-キチンナノファイバー、ジアシルグリセロール、ヒドロキシプロピル化澱粉、モノアシルグリセロール、炭素数20以上の超長鎖脂肪酸、構成脂肪酸の1質量%以上がドコサヘキサエン酸であり、1質量%以上がエイコサペンタエン酸であるトリアシルグリセロール、長鎖不飽脂肪酸エタノールアミド、米糠抽出物、構成脂肪酸の10質量%以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロール、又はグリセロール骨格の2位にC14〜C18飽和脂肪酸が結合したアシルグリセロールである。
<10><7>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、活性型GIPに結合し、且つ非活性型GIPとは実質的に結合しない抗活性型GIP抗体であって、配列番号5で示されるアミノ酸配列の8〜10番目のアミノ酸から選ばれる1以上を少なくとも認識し、且つH鎖に、下記(1)で表されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含む抗体である。
EMNPSDGRTHFNE (1)
<11><10>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含む抗体である。
<12><11>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、保存的配列改変されたアミノ酸配列が、配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するものである。
<13><10>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含み、且つL鎖可変領域として配列番号4で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含む抗体である。
<14><13>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、配列番号2で示されるアミノ酸配列に対する保存的配列改変されたアミノ酸配列が、配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するものであり、配列番号4で示されるアミノ酸配列に対する保存的配列改変されたアミノ酸配列が、配列番号4で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するものである。
<15>下記工程を含む運動調節機能向上剤の評価又は選択方法。
(I)被験物質のGIP機能阻害活性を測定する工程
(II)(I)の結果に基づいて被験物質のGIP機能阻害活性を評価する工程
(III)GIP機能阻害活性を増加又は増強させる被験物質を運動調節機能向上剤として評価又は選択する工程
<16>GIP機能阻害活性の測定が、GIP受容体cDNAを細胞に導入したGIP受容体発現細胞を用い、被験物質存在下で、GIPによりcAMPを産生させ、その後、cAMPを抽出し、イムノアッセイによりcAMPを測定する、<15>記載の方法。
(1)免疫用ペプチドの合成
活性型GIPのN末端15アミノ酸(GIP(1−15))にポリエチレングリコールを付加(PEG(polyethylene glycol)化)後、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH;keyhole limpet hemocyanin)を化学的に結合させて、KLH結合PEG化GIP(1−15)を作製し、免疫抗原とした。活性型GIPのN末端15アミノ酸(GIP(1−15))をPEG化したものを測定用抗原(1)、非活性型GIPのN末端13アミノ酸(GIP(3−15))をPEG化したものを測定用抗原(2)とした。
BALB/cマウス(オリエンタル酵母工業(株))を用い、背部皮下に免疫した。初回の免疫では、上記で作成した抗原と完全フロイントアジュバンドとを混合したエマルジョンを投与した。初回免疫から2週間毎に抗原と不完全フロイントアジュバンドを混合したエマルジョンを用いて追加免疫を実施した。一度に免疫する抗原量は0.1〜0.2mgの範囲で行った。初回免疫実施7週後、マウスより採取した血清を用いて抗体価測定を実施し、抗体価の上昇を確認した。
抗体価の上昇したマウスから脾臓を摘出し、脾細胞を得た。得られた脾細胞とマウスミエローマ細胞株P3U1をPEG法により融合した。その後、96ウェルプレート20枚へ播種(1×105cells/ウェル)した。
測定用抗原(1)及び(2)を固相化したELISA法でハイブリドーマ培養上清と抗原(1)及び(2)との反応を評価し、抗原(1)に陽性かつ抗原(2)に陰性を示したハイブリドーマを抗活性型GIPモノクローナル抗体産生ハイブリドーマとして選択した。
上記で得られたハイブリドーマを限界希釈法によって単一のコロニーが得られるように培養することにより、抗体産生ハイブリドーマのクローニングを行い、シングルコロニー形成ウェルを再びELISA測定し、抗原(1)に陽性かつ抗原(2)に陰性を示す抗体を産生する9B9H5−B9株を樹立した(国際公開第2016/104439号)。
得られた抗体産生ハイブリドーマの保存は、当該ハイブリドーマを培養し、対数増殖期に回収した後、FBS(Fetal Bovine Serum)含有細胞凍結液にて細胞濃度が1×106cells/mLとなるように調製した後、1×106cells/チューブとなるように凍結チューブに分注し、バイセル中にて−80℃で保存した。
得られた抗体産生ハイブリドーマの凍結バイアルを起眠し、Hybridoma−SFM(Serum−Free Medium)へ無血清馴化した。拡大培養後、ローラーボトル2本(500mL×2本、1L)で培養し、培養上清を回収した。回収した培養上清を、Protein Aを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより、モノクローナル抗体として精製した。
製造例1で得られたモノクローナル抗体と活性型GIPとの反応性をELISA法により確認した。NH2基ビオチン化キット(Dojindo社製)にて抗活性型GIPモノクローナル抗体のアミノ基のビオチン化を行った。Human(total)GIP ELISAキット(Millipore社製)に付属の検出抗体’GIP detection antibody(ビオチン化抗total GIPモノクローナル抗体)の代替として、作製したビオチン化抗活性型GIPモノクローナル抗体1μg/mLを用いてELISAを行った。GIP(1−42)あるいはGIP(3−42)の2000pg/mL溶液を最高濃度とした4倍希釈系列を6段階(8.2〜2000pg/mL)まで作製し、捕捉抗体として抗total GIPモノクローナル抗体(Millipore社製
Human GIP(total)ELISAキットに付属)、検出抗体としてビオチン化抗活性型GIPモノクローナル抗体、検出にペルオキシダーゼ‐ストレプトアビジン結合物を用いたサンドイッチELISA系により、GIP濃度をX軸、吸光度450nm−590nmをY軸とした検量線を作製した(図1)。
図1のように、GIP(3−42)では高濃度域においても吸光度が上昇せず、GIP(1−42)にのみ濃度依存的に吸光度が上昇したことから、製造例1で得られたモノクローナル抗体はGIP(3−42)には交差性がなく、GIP(1−42)を特異的に検出できる抗体であることを確認した。
(1)動物および飼育方法
C57BLKS/J系統の雄性、レプチン受容体異常マウス(db/dbマウス,オリエンタル酵母(株))を6週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00〜19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE−2(日本クレア(株))を用い、上記環境下で2週間馴化を行った後、試験に供した。
生理食塩水にマウス由来GIP(Ana spec社製)を500nMの濃度で溶解し、GIP溶液とした。生理食塩水にマウス由来GIP(Ana spec社製)および製造例1で作製した抗活性型GIP抗体をそれぞれ500nMおよび0.1mg/mLの濃度で溶解し、1〜2時間室温でインキュベートした溶液をGIP結合型抗GIP抗体溶液とした。
マウス(8週齢)に生理食塩水(対照群)、GIP溶液(5nmol/kg体重)(GIP投与群)、又はGIP結合型抗GIP抗体溶液(GIP;5nmol/kg体重,抗GIP抗体;1mg/kg体重)(GIP+抗GIP抗体投与群)を毎朝(AM9:00〜10:00)腹腔内投与した。投与28日後にロータロッドテストを行い、運動調節機能を計測した。
ロータロッド(MK−600A,室町機械社製)を用い、各種速度で回転するロッドの上での滞在能力を測ることで、運動調節機能(バランス能力、および敏捷性を反映した調節力)を評価した。静止したロッド上にマウスを置き、6rpm(1分)→12rpm(1分)→16rpm(1分)→20rpm(1分)→24rpm(1分)→28rpm(1分)のプログラムで落下回数を測定した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2−way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
対照群と比較して、GIP投与群で著しい運動調節機能の低下(回転速度の上昇に伴った落下回数の増加)が認められた。GIP+抗GIP抗体投与群では、GIP投与群で認められた運動調節機能の低下は認められず、対照群と同程度の運動調節機能であった(図2)。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を4週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00〜19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE−2(日本クレア(株))で1週間馴化を行った後、通常食(D12450K,Research Diets,Inc)、又は高脂肪食(D12451,Research Diets,Inc)で95週間飼育した。
各週齢(5,10,15,20,30,40,50,65,80,100週齢)のマウスに対して、イソフルラン麻酔下にて腹部大静脈より全血を採取した。
血中GIPの濃度は、採取した血液を遠心分離により血漿画分を調製後、GIP ELISAキット(Millipore社製)を用いて定法に従い、トータルGIPを測定した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2−way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
加齢に伴って血中GIP濃度の上昇が観察され、特に高脂肪食摂取群では通常食群と比較して、有意な血中GIP量の上昇が認められた(図3)。トータルGIPと活性型GIP量は連動して変化することが知られているため(国際公開2012−121302号)、活性型GIP量も上昇していると考えられる。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を4週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00〜19:00)、自由摂餌(D12450K, Research Diets,Inc)、自由飲水下で111週間飼育した。
生理食塩水に製造例1で作製した抗活性型GIP抗体を0.05mg/mLの濃度で溶解し、抗GIP抗体溶液とした。
C57BL/6Jマウス(107週齢)に生理食塩水(対照群)又は抗GIP抗体溶液(0.5 mg/kg体重)(抗GIP抗体投与群)を1週間に1回(AM9:00〜10:00)、合計8回(8週間)腹腔内投与した。
ロータロッド(MK−600A,室町機械社製)を用い、各種速度で回転するロッドの上での滞在能力を測ることで、運動調節機能(バランス能力、および敏捷性を反映した調節力)を評価した。試験には50週齢(非投与群)および115週齢(非投与群、対照群、抗GIP抗体投与群)のマウスを用いた。静止したロッド上にマウスを置き、6rpm(1分)→12rpm(1分)→16rpm(1分)→20rpm(1分)→24rpm(1分)→28rpm(1分)のプログラムで落下回数を測定した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2−way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
非投与(50週齢)群と比較して、非投与(115週齢)群および対照(115週齢)群で著しい運動調節機能の低下(回転速度の上昇に伴った落下回数の増加)が認められた。非投与(115週齢)群および対照(115週齢)群と比較して、抗GIP抗体投与(115週齢)群では運動調節機能の改善が認められ、非投与(50週齢)群と同程度の運動調節機能であった(図4)。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を4週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00〜19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌は高脂肪食(D12451,Research Diets,Inc)で57週間(61週齢まで)飼育を行った後、各群体重が同等になるように群分けした。試験食として、30%の脂質を含む高脂肪食(高脂肪食群)、20%ツクリタケ圧搾物を含む30%高脂肪食(ツクリタケ摂取群)、又は30%小麦ふすまを含む30%高脂肪食(小麦ふすま摂取群)をそれぞれ9週間(70週齢)給餌した。飼育期間中、体重は週1回、摂食量は週3回測定した。なお、飼育期間中は自由摂食、自由摂水とした。70週齢でロータロッドテストにて運動調節機能を計測した。
ツクリタケ(Agaricus bisporus)の子実体(11.3kg)を、室温条件下でスロージューサー(HUROM(株))にて圧搾した後、圧搾液を凍結乾燥し、ツクリタケ圧搾物の粉末(308.2g)を調製した。
小麦ふすまは、日清ファルマ社より購入したものを、エクストルーダー(EA−20、SUEHIRO EPM CORPORATION)にて蒸煮処理後、小麦ふすま重量の35%相当の水を混合し、エクストルーダーにて120℃、5.0MPaの条件で処理を行ったものを蒸煮処理小麦ふすまとして用いた。
ツクリタケ圧搾物および蒸煮処理小麦ふすまの成分組成は食品成分分析センターにて測定した。ツクリタケ圧搾物および蒸煮処理小麦ふすまの組成比を下記表1、表2に示す。また、試験に供した食餌の組成比を下記表3に示す。なおツクリタケ圧搾物、又は小麦ふすまを配合した餌は、各成分組成を考慮し、対照となる高脂肪食と同等の栄養組成・カロリーとなるように成分を置き換える形で混合した。
ロータロッド(MK−600A,室町機械社製)を用い、各種速度で回転するロッドの上での滞在能力を測ることで、運動調節機能(バランス能力、および敏捷性を反映した調節力)を評価した。静止したロッド上にマウスを置き、6rpm(1分)→12rpm(1分)→16rpm(1分)→20rpm(1分)のプログラムで落下するまでの時間、および落下したときの回転速度を測定した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には1−way ANOVA followed by Dunnett’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
対照群と比較して、GIP分泌又は上昇抑制剤(ツクリタケ、又は小麦ふすま)を継続摂取した群では、運動調節機能の改善作用が認められた(図5)。
Claims (6)
- GIP機能阻害剤を有効成分とする運動調節機能向上剤。
- GIP機能阻害剤が、抗GIP抗体、GIP受容体拮抗剤又はGIP分泌又は上昇抑制剤である請求項1記載の運動調節機能向上剤。
- 抗GIP抗体が、抗活性型GIP抗体である請求項2記載の運動調節機能向上剤。
- GIP受容体拮抗剤が、4−ヒドロキシ安息香酸(2−ブロモベンジリデン)ヒドラジド、又は3−シアノ−4−ヒドロキシ安息香酸〔1−(2,3,5,6−テトラメチルベンジル)インドール−4−イル〕メチリデンヒドラジド、3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸(4−メトキシナフタレン−1−イル)メチリデンヒドラジド、又は3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸[1−(5−クロロチオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]メチリデンヒドラジドである請求項2記載の運動調節機能向上剤。
- GIP分泌又は上昇抑制剤が、ツクリタケの圧搾物又は抽出物、小麦ふすま、3−ブロモ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール、アルギン酸、フォスファチジルエタノールアミン、ポリグルタミン酸、キラヤ、リゾフォスファチジルイノシトール、セルロースナノファイバ、β-キチンナノファイバー、ジアシルグリセロール、ヒドロキシプロピル化澱粉、モノアシルグリセロール、炭素数20以上の超長鎖脂肪酸、構成脂肪酸の1質量%以上がドコサヘキサエン酸であり、1質量%以上がエイコサペンタエン酸であるトリアシルグリセロール、長鎖不飽脂肪酸エタノールアミド、米糠抽出物、構成脂肪酸の10質量%以上がα−リノレン酸であるトリアシルグリセロール、又はグリセロール骨格の2位にC14〜C18飽和脂肪酸が結合したアシルグリセロールである請求項2記載の運動調節機能向上剤。
- 下記工程を含む運動調節機能向上剤の評価又は選択方法。
(I)被験物質のGIP機能阻害活性を測定する工程
(II)(I)の結果に基づいて被験物質のGIP機能阻害活性を評価する工程
(III)GIP機能阻害活性を増加又は増強させる被験物質を運動調節機能向上剤として評価又は選択する工程
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