JP2017506904A5 - - Google Patents

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さらに別の実施形態において、細胞の集団内の細胞の少なくとも１０％は、ＳＳＥＡ及びＴＲＡ−１８１を発現する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ａ）Ｗｎｔ経路アゴニストと；
（ｂ）ＭＥＫ阻害剤と；
（ｃ）ＲＯＣＫ阻害剤とを含み、
ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない組成物。
（項目２）
前記Ｗｎｔ経路アゴニストは、ＧＳＫ３阻害剤である、項目１に記載の前記組成物。
（項目３）
前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１またはＢＩＯである、項目２に記載の前記組成物。
（項目４）
前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ９８０５９またはＰＤ０３２９０１である、項目１に記載の前記組成物。
（項目５）
前記ＲＯＣＫ阻害剤は、チアゾビビンまたはＹ２７６３２である、項目１に記載の前記組成物。
（項目６）
前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１であり、前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２９０１であり、前記ＲＯＣＫ阻害剤は、チアゾビビンである、項目１に記載の前記組成物。
（項目７）
ｂＦＧＦまたはＬＩＦをさらに備える、項目１から６のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目８）
ｂＦＧＦ及びＬＩＦをさらに含む、項目１から６のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目９）
項目１に記載の前記組成物を含み、
ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない培養培地。
（項目１０）
１つ以上の多能性細胞を培養する方法であって、前記１つ以上の多能性細胞を、項目９に記載の細胞培養培地中で培養することを含む前記方法。
（項目１１）
前記１つ以上の多能性細胞は、胚幹細胞（ＥＳＣ）または人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である、項目１０に記載の前記方法。
（項目１２）
前記１つ以上の多能性細胞は、ｉＰＳＣである、項目１０に記載の前記方法。
（項目１３）
前記組成物は、多能性細胞の集団を含む、項目１０に記載の前記方法。
（項目１４）
多能性細胞の前記集団は、多能性細胞の均質集団である、項目１３に記載の前記方法。
（項目１５）
多能性細胞の前記集団の少なくとも９５％は、ＳＳＥＡ４−ＦＩＴＣ及びＴＲＡ１−８１またはＴＲＡ１−６０を発現する、項目１３に記載の前記方法。
（項目１６）
多能性細胞の前記集団の最大５％は、α−平滑筋アクチン（ＳＭＡ）、ＴＵＪ１、またはＦｏｘＡ２を発現する、項目１３に記載の前記方法。
（項目１７）
前記多能性細胞は、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む細胞培養培地中で事前に培養されている、項目１０に記載の前記方法。
（項目１８）
前記多能性細胞を前記細胞培養培地中で培養することは、前記培養された細胞の自発的分化を低減する、項目１３に記載の前記方法。
（項目１９）
前記培養された細胞における１つ以上の分化マーカー遺伝子の発現が、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養された多能性細胞における１つ以上の分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少され、前記分化マーカー遺伝子は、ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択される、項目１８に記載の前記方法。
（項目２０）
前記１つ以上の分化マーカー遺伝子は、Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、項目１９に記載の前記方法。
（項目２１）
前記培養された細胞において、２つ以上の分化マーカー遺伝子の発現が、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養された多能性細胞における２つ以上の分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少され、前記分化マーカー遺伝子は、ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択される、項目１８に記載の前記方法。
（項目２２）
前記２つ以上の分化マーカー遺伝子は、Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、項目２１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記培養された細胞において、３つ以上の分化マーカー遺伝子の発現が、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養された多能性細胞における３つ以上の分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少され、前記分化マーカー遺伝子は、ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４
、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択される、項目１８に記載の前記方法。
（項目２４）
前記３つ以上の分化マーカー遺伝子は、Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、項目２３に記載の前記方法。
（項目２５）
前記培養された細胞において、５つ以上の分化マーカー遺伝子の発現が、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養された多能性細胞における５つ以上の分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少され、前記分化マーカー遺伝子は、ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択される、項目１８に記載の前記方法。
（項目２６）
前記５つ以上の分化マーカー遺伝子は、Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、項目２５に記載の前記方法。
（項目２７）
前記多能性細胞を前記細胞培養培地中で培養することは、多能性の基底状態を維持または誘引する、項目１８に記載の前記方法。
（項目２８）
前記１つ以上の多能性細胞の多能性の前記基底状態は、少なくとも５継代の間維持される、項目２７に記載の前記方法。
（項目２９）
前記１つ以上の多能性細胞の多能性の前記基底状態は、少なくとも１０継代の間維持される、項目２７に記載の前記方法。
（項目３０）
前記１つ以上の多能性細胞の多能性の前記基底状態は、少なくとも５０継代の間維持される、項目２７に記載の前記方法。
（項目３１）
前記１つ以上の多能性細胞の多能性の前記基底状態は、少なくとも１００継代の間維持される、項目２７に記載の前記方法。
（項目３２）
継代の間、前記１つ以上の多能性細胞を解離させることをさらに含む、項目１０から３１のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３３）
継代の間、前記１つ以上の多能性細胞の生存率が維持される、項目３２に記載の前記方法。
（項目３４）
前記１つ以上の多能性細胞は、正常核型を含む、項目１０から３３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３５）
前記１つ以上の多能性細胞は、フィーダーを含まない環境内で培養される、項目１０から３４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３６）
前記１つ以上の多能性細胞のゲノム安定性は、少なくとも１０継代の間維持される、項目１０から３５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３７）
前記１つ以上の多能性細胞のゲノム安定性は、少なくとも５０継代の間維持される、項目１０から３５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３８）
前記１つ以上の多能性細胞のゲノム安定性は、少なくとも１００継代の間維持される、項目１０から３５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目３９）
多能性細胞をフィーダーを含まない培養に適合させる方法であって、
（ａ）フィーダー細胞の存在下で培養される１つ以上の多能性細胞を単離することと、
（ｂ）前記１つ以上の多能性細胞を、Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤であるＷｎｔ経路アゴニストと；ＭＥＫ阻害剤と；ＲＯＣＫ阻害剤とを含み、ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない既知組成細胞培養培地中で培養することとを含む前記方法。
（項目４０）
単一細胞として酵素的に継代された多能性細胞を培養する方法であって、
（ａ）１つ以上の多能性細胞を酵素的に処理して、単一多能性細胞を継代することと；
（ｂ）フィーダーを含まない環境内で前記単一多能性細胞を培養することと；
（ｃ）Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤であるＷｎｔ経路アゴニストと；ＭＥＫ阻害剤と；ＲＯＣＫ阻害剤とを含み、ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない既知組成細胞培養培地中で、前記単一多能性細胞を培養することとを含む前記方法。
（項目４１）
１つ以上の多能性細胞の自発的分化を低減する方法であって、
（ａ）フィーダーを含まない環境内で前記１つ以上の多能性細胞を培養することと；
（ｂ）Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤であるＷｎｔ経路アゴニストと；ＭＥＫ阻害剤と；ＲＯＣＫ阻害剤とを含み、ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない既知組成細胞培養培地中で、前記１つ以上の多能性細胞を培養することとを含む前記方法。
（項目４２）
人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を製造する方法であって、
（ａ）１つ以上の非多能性細胞を得ることと；
（ｂ）前記１つ以上の非多能性細胞を、多能性状態に再プログラムすることと；
（ｃ）ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない細胞培養培地中で前記多能性細胞を培養し、それによりｉＰＳＣを生成することとを含む前記方法。
（項目４３）
前記１つ以上の非多能性細胞は、体細胞を含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目４４）
前記１つ以上の非多能性細胞は、成体幹細胞を含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目４５）
前記１つ以上の非多能性細胞は、前記細胞内の内在性ＯＣＴ４の発現を増加させることにより、多能性状態に再プログラムされる、項目４２に記載の前記方法。
（項目４６）
前記１つ以上の非多能性細胞を、前記多能性状態に再プログラムすることは、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＮＡＮＯＧ、ＫＬＦ４、ＬＩＮ２８、Ｃ−ＭＹＣ、ＥＣＡＴ１、ＵＴＦ１、ＥＳＲＲＢ、及びＳＶ４０ＬＴからなる群から選択される１つ以上の再プログラミング因子をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することを含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目４７）
前記１つ以上の非多能性細胞を、前記多能性状態に再プログラムすることは、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＮＡＮＯＧ、ＫＬＦ４、ＬＩＮ２８、Ｃ−ＭＹＣ、ＥＣＡＴ１、ＵＴＦ１、ＥＳＲＲＢ、及びＳＶ４０ＬＴからなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することを含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目４８）
前記１つ以上の非多能性細胞を、前記多能性状態に再プログラムすることは、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、及びＮＡＮＯＧからなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することを含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目４９）
前記１つ以上の非多能性細胞を、前記多能性状態に再プログラムすることは、ＯＣＴ４、ＮＡＮＯＧ、ＥＣＡＴ１、ＵＴＦ１、及びＥＳＲＲＢからなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することを含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目５０）
前記１つ以上の非多能性細胞を、前記多能性状態に再プログラムすることは、ＯＣＴ４、ＥＣＡＴ１、及びＵＴＦ１からなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することを含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目５１）
前記１つ以上のポリヌクレオチドは、レンチウイルスベクターである、項目４６から５０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５２）
前記１つ以上のポリヌクレオチドは、エピソームベクターである、項目４６から５０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５３）
前記細胞培養培地は、Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である前記Ｗｎｔ経路アゴニストと；ＭＥＫ阻害剤と；ＲＯＣＫ阻害剤とを含む、項目４２から５２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５４）
前記１つ以上の非多能性細胞を再プログラムすることは、前記１つ以上の非多能性細胞を、Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である前記Ｗｎｔアゴニスト；ＭＥＫ阻害剤；及びＴＧＦβＲ阻害剤、ならびに任意選択でＲＯＣＫ阻害剤と接触させることを含む、項目４２から５３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目５５）
前記ｉＰＳＣは、ｉＰＳＣの集団を含む、項目４２に記載の前記方法。
（項目５６）
ｉＰＳＣの前記集団は、ｉＰＳＣの均質集団である、項目５５に記載の前記方法。
（項目５７）
ｉＰＳＣの前記集団の少なくとも９５％は、ＳＳＥＡ４及びＴＲＡ１−８１またはＴＲＡ１−６０を発現する、項目５５に記載の前記方法。
（項目５８）
多能性細胞の前記集団の最大５％は、α−平滑筋アクチン（ＳＭＡ）、ＴＵＪ１、また
はＦｏｘＡ２を発現する、項目５５に記載の前記方法。
（項目５９）
前記多能性細胞を前記細胞培養培地中で培養することは、自発的分化を低減する、または多能性の基底状態を維持もしくは誘引する、項目４２から５８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６０）
１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の分化マーカー遺伝子の発現が、前記ｉＰＳＣにおいて、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養されたｉＰＳＣにおける１つ以上の分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少され、前記分化マーカー遺伝子は、ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択される、項目５９に記載の前記方法。
（項目６１）
前記１つ以上の分化マーカー遺伝子は、Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、項目６０に記載の前記方法。
（項目６２）
自発的分化の前記低減は、少なくとも５継代の間維持される、項目６０に記載の前記方法。
（項目６３）
自発的分化の前記低減は、少なくとも１０継代の間維持される、項目６０に記載の前記方法。
（項目６４）
自発的分化の前記低減は、少なくとも５０継代の間維持される、項目６０に記載の前記方法。
（項目６５）
自発的分化の前記低減は、少なくとも１００継代の間維持される、項目６０に記載の前記方法。
（項目６６）
継代の間、前記ｉＰＳＣを解離させることを含む、項目４２から６５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６７）
前記ｉＰＳＣの前記生存率は、継代の間維持される、項目６６に記載の前記方法。
（項目６８）
前記ｉＰＳＣは、正常核型を含む、項目４２から６７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６９）
前記ｉＰＳＣは、フィーダーを含まない環境内で培養される、項目４２から６８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７０）
前記ｉＰＳＣのゲノム安定性は、少なくとも１０継代の間維持される、項目４２から６９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７１）
前記ｉＰＳＣのゲノム安定性は、少なくとも５０継代の間維持される、項目４２から６９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７２）
前記ｉＰＳＣのゲノム安定性は、少なくとも１００継代の間維持される、項目４２から６９のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７３）
項目４２から７２のいずれか一項に従って生成された基底状態多能性を含む人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）。
（項目７４）
基底状態多能性を含む人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であって、再プログラミング因子ポリペプチドをコードする外部から導入されたポリヌクレオチドを含まない前記ｉＰＳＣ。
（項目７５）
人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を製造する方法であって、
（ａ）１つ以上の多能性幹細胞を得ることと；
（ｂ）ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない細胞培養培地中で前記１つ以上の多能性幹細胞を培養し、それにより基底状態ｉＰＳＣを生成することとを含む前記方法。
（項目７６）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、再プログラムされた体細胞を含む、項目７５に記載の前記方法。
（項目７７）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、再プログラムされた成体幹細胞を含む、項目７５に記載の前記方法。
（項目７８）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、前記１つ以上のｉＰＳＣ内の内在性ＯＣＴ４の発現を増加させることにより、多能性状態に再プログラムされている、項目７５に記載の前記方法。
（項目７９）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＮＡＮＯＧ、ＫＬＦ４、ＬＩＮ２８、Ｃ−ＭＹＣ、ＥＣＡＴ１、ＵＴＦ１、ＥＳＲＲＢ、及びＳＶ４０ＬＴからなる群から選択される１つ以上の再プログラミング因子をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することにより再プログラムされている、項目７５に記載の前記方法。
（項目８０）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＮＡＮＯＧ、ＫＬＦ４、ＬＩＮ２８、Ｃ−ＭＹＣ、ＥＣＡＴ１、ＵＴＦ１、ＥＳＲＲＢ、及びＳＶ４０ＬＴからなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを導入することにより再プログラムされている、項目７５に記載の前記方法。
（項目８１）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、及びＮＡＮＯＧからなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することにより再プログラムされている、項目７５に記載の前記方法。
（項目８２）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、ＯＣＴ４、ＮＡＮＯＧ、ＥＣＡＴ１、ＵＴＦ１、及びＥＳＲＲＢからなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することにより再プログラムされている、項目７５に記載の前記方法。
（項目８３）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、ＯＣＴ４、ＥＣＡＴ１、及びＵＴＦ１からなる群から選択される再プログラミング因子の１つ以上の複製をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、前記１つ以上の非多能性細胞に導入することにより再プログラムされている、項目７５に記載の前記方法。
（項目８４）
レンチウイルスベクターは、前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目７９から８３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８５）
エピソームベクターは、前記１つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目７９から８３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８６）
前記細胞培養培地は、Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である前記Ｗｎｔ経路アゴニストと；ＭＥＫ阻害剤と；ＲＯＣＫ阻害剤とを含む、項目７５に記載の前記方法。
（項目８７）
前記１つ以上のｉＰＳＣ得ることは、前記１つ以上の非多能性細胞または部分多能性細胞を、Ｗｎｔ経路アゴニストであって、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である前記Ｗｎｔアゴニスト；ＭＥＫ阻害剤；及びＴＧＦβＲ阻害剤、ならびに任意選択でＲＯＣＫ阻害剤と接触させ、前記１つ以上のｉＰＳＣを生成することを含む、項目７５から８６のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目８８）
前記ｉＰＳＣは、ｉＰＳＣの集団を含む、項目７５に記載の前記方法。
（項目８９）
ｉＰＳＣの前記集団は、ｉＰＳＣの均質集団である、項目８８に記載の前記方法。
（項目９０）
ｉＰＳＣの前記集団の少なくとも９５％は、ＳＳＥＡ４及びＴＲＡ１−８１またはＴＲＡ１−６０を発現する、項目８８に記載の前記方法。
（項目９１）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、多能性細胞の集団を再プログラムすることにより得られ、多能性細胞の前記集団の最大５％は、α−平滑筋アクチン（ＳＭＡ）、ＴＵＪ１、またはＦｏｘＡ２を発現する、項目８８に記載の前記方法。
（項目９２）
前記１つ以上のｉＰＳＣを前記細胞培養培地中で培養することは、自発的分化を低減する、または多能性の基底状態を維持もしくは誘引する、項目７５に記載の前記方法。
（項目９３）
自発的分化が低減された前記ｉＰＳＣは、遺伝子発現を含み、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上の分化マーカー遺伝子の発現が、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養されたｉＰＳＣにおける１つ以上の分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少され、前記分化マーカー遺伝子は、ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択される、項目９２に記載の前記方法。
（項目９４）
前記１つ以上の分化マーカー遺伝子は、Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、項目９３に記載の前記方法。
（項目９５）
前記低減された自発的分化は、少なくとも５継代の間維持される、項目９３に記載の前記方法。
（項目９６）
前記低減された自発的分化は、少なくとも１０継代の間維持される、項目９３に記載の前記方法。
（項目９７）
前記低減された自発的分化は、少なくとも５０継代の間維持される、項目９３に記載の前記方法。
（項目９８）
前記低減された自発的分化は、少なくとも１００継代の間維持される、項目９３に記載の前記方法。
（項目９９）
継代の間、前記１つ以上のｉＰＳＣを解離させることを含む、項目７５から９８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１００）
継代の間、前記１つ以上のｉＰＳＣの生存率が維持される、項目９０に記載の前記方法。
（項目１０１）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、正常核型を含む、項目７５から１００のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０２）
前記１つ以上のｉＰＳＣは、フィーダーを含まない環境内で培養される、項目７５から１０１のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０３）
前記１つ以上のｉＰＳＣのゲノム安定性は、少なくとも１０継代の間維持される、項目７５から１０２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０４）
前記１つ以上のｉＰＳＣのゲノム安定性は、少なくとも５０継代の間維持される、項目７５から１０２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０５）
前記１つ以上のｉＰＳＣのゲノム安定性は、少なくとも１００継代の間維持される、項目７５から１０２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１０６）
項目７５から１０５のいずれか一項に従って生成された基底状態多能性を含む人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）。
（項目１０７）
基底状態多能性を含む人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であって、再プログラミング因子ポリペプチドをコードする外部から導入されたポリヌクレオチドを含まない前記ｉＰＳＣ。
（項目１０８）
非多能性細胞を多能性細胞に再プログラムするための方法であって、前記非多能性細胞に、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのポリペプチドをコードする、１つ以上のポリヌクレオチド、または、（ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリ
ペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのポリペプチドを導入し、それにより前記非多能性細胞を多能性細胞に再プログラムすることを含む前記方法。
（項目１０９）
導入することは、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを導入すること、または（ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドを導入することを含む、項目１０８に記載の前記方法。
（項目１１０）
導入することは、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを導入すること、または（ｉｉ）ＯＣＴ−４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドを導入することを含む、項目１０８に記載の前記方法。
（項目１１１）
前記１つ以上のポリヌクレオチドは、レトロウイルス、センダイウイルス、アデノウイルス、エピソーム、ミニサークル、発現カセットを有するベクター系、またはｍＲＮＡにより導入される、項目１０８から１１０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１２）
前記レトロウイルスは、レンチウイルスである、項目１１１に記載の前記方法。
（項目１１３）
前記多能性細胞は、外因性ポリヌクレオチドを含まない、項目１１１に記載の前記方法。
（項目１１４）
前記１つ以上のポリヌクレオチドが、ＣＲＥ媒介切断により切断される、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１５）
前記非多能性細胞に、（ｉ）ＳＶ４０ＬＴポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または（ｉｉ）ＳＶ４０ＬＴポリペプチドを導入することをさらに含む、項目１０８から１１４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１６）
前記非多能性細胞を、ＴＧＦβＲ阻害剤、Ｗｎｔ経路アゴニスト、ＭＥＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の少なくとも１つと接触させることをさらに含み、前記Ｗｎｔ経路アゴニストは、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である、項目１０８から１１５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１７）
前記非多能性細胞は、ＴＧＦβＲ阻害剤、Ｗｎｔ経路アゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、及びＲＯＣＫ阻害剤と接触させられ、前記Ｗｎｔ経路アゴニストは、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である、項目１１６に記載の前記方法。
（項目１１８）
Ｗｎｔ経路アゴニストと、ＭＥＫ阻害剤と、ＲＯＣＫ阻害剤とを含む培養培地中で前記多能性細胞を培養することをさらに含み、前記Ｗｎｔ経路アゴニストは、任意選択でＧＳＫ３阻害剤であり、前記培養培地は、ＴＧＦβＲ阻害剤を含有しない、項目１０８から１１７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１１９）
（ａ）前記Ｒｏｃｋ阻害剤は、チアゾビビンもしくはＹ２７６３２であり、（ｂ）前記ＴＧＦβＲ阻害剤は、Ａ−８３−０１もしくはＳＢ４３１５４２であり、（ｃ）前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１もしくはＢＩＯであり、または（ｄ）前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ９８０５９もしくはＰＤ０３２９０１である、項目１１６から１１８のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２０）
前記多能性細胞の多能性は、少なくとも５回の細胞分裂または少なくとも１０回の細胞分裂の間維持される、項目１１８または１１９に記載の前記方法。
（項目１２１）
前記１つ以上のポリヌクレオチドは、少なくとも１つの２Ａペプチドにより隔てられた複数のポリヌクレオチドを含む多シストロン性ベクターとして導入される、項目１０８から１２０のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２２）
前記多シストロン性ベクターは、Ｏｃｔ４ポリペプチドをコードする複数のポリヌクレオチドを含む、項目１２１に記載の前記方法。
（項目１２３）
前記多能性細胞内のＯｃｔ３４発現のために選択することにより、前記多能性細胞を同定することをさらに含む、項目１０８から１２２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２４）
Ｏｃｔ４発現のために選択することは、異所性Ｏｃｔ４発現のために選択することを含む、項目１２３に記載の前記方法。
（項目１２５）
培養することは、多能性幹細胞の集団を生成する、項目１１８から１２４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２６）
多能性幹細胞の前記集団は、少なくとも７０％均質、少なくとも８０％均質、または少なくとも９０％均質である、項目１２５に記載の前記方法。
（項目１２７）
多能性細胞の前記集団の少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％は、ＳＳＥＡ及びＴｒａ−１８１を発現する、項目１２５または１２６に記載の前記方法。
（項目１２８）
前記多能性細胞または多能性細胞の集団は、単一細胞継代が可能である、項目１０８から１２７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目１２９）
単一細胞継代により生成された前記細胞は、正常核型を有する、項目１２８に記載の前記方法。
（項目１３０）
項目１０８から１２９のいずれか一項に記載の前記方法に従って生成される多能性細胞。
（項目１３１）
（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのポリペプチドをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または（ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドから選択される少なくとも１つの外因性ポリペプチドを含む、単離された非多能性細胞を含む組成物。
（項目１３２）
前記細胞が、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドの少なくとも２つをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または（ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドから選択される少なくとも２つの外因性ポリペプチドを含む、項目１３１に記載の前記組成物。
（項目１３３）
前記細胞が、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドの少なくとも３つをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または（ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドから選択される少なくとも３つの外因性ポリペプチドを含む、項目１３１に記載の前記組成物。
（項目１３４）
前記細胞が、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または（ｉｉ）外因性ＯＣＴ４ポリペプチド、外因性ＥＣＡＴ１ポリペプチド、外因性ＵＴＦ１ポリペプチド、外因性ＮＡＮＯＧポリペプチド、及び外因性ＥＳＲＲＢポリペプチドを含む、項目１３１に記載の前記組成物。
（項目１３５）
前記細胞が、（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または（ｉｉ）外因性ＯＣＴ４ポリペプチド、外因性ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及び外因性ＵＴＦ１ポリペプチドを含む、項目１３１に記載の前記組成物。
（項目１３６）
前記細胞は、ＴＧＦβＲ阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤、ＭＥＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の少なくとも１つと接触させられている、項目１２１から１３５のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目１３７）
前記細胞は、ＴＧＦβＲ阻害剤、Ｗｎｔ経路活性化因子、ＭＥＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤と接触せられており、前記Ｗｎｔ経路活性化因子は、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である、項目１３６に記載の前記組成物。
（項目１３８）
（ａ）前記Ｒｏｃｋ阻害剤は、チアゾビビンもしくはＹ２７６３２であり、（ｂ）前記ＴＧＦβＲ阻害剤は、Ａ−８３−０１もしくはＳＢ４３１５４２であり、（ｃ）前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１もしくはＢＩＯであり、または（ｄ）前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ９８０５９もしくはＰＤ０３２９０１である、項目１３６または１３７に記載の前記組成物。
（項目１３９）
前記１つ以上の外因性ポリヌクレオチドは、レトロウイルス、センダイウイルス、アデノウイルス、エピソーム、ミニサークル、発現カセットを有するベクター系、またはｍＲＮＡにより前記非多能性細胞に導入される、項目１３１から１３８のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目１４０）
前記レトロウイルスは、レンチウイルスである、項目１３９に記載の前記方法。
（項目１４１）
前記細胞は、外因性ポリヌクレオチドを含まない、項目１３９に記載の前記組成物。
（項目１４２）
前記１つ以上の外因性ポリヌクレオチドは、ＣＲＥ媒介切断により除去される、項目１４１に記載の前記方法。
（項目１４３）
前記細胞は、（ｉ）ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチドをコードする外因性ポリヌクレオチド、または（ｉｉ）外因性ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチドをさらに含む、項目１３１から１４２のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目１４４）
前記１つ以上の外因性ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの２Ａペプチドにより隔てられた複数のポリヌクレオチドを含む多シストロン性ベクターとして導入される、項目
１３１から１４３のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目１４５）
前記多シストロン性ベクターは、ＯＣＴ４ポリペプチドをコードする複数のポリヌクレオチドを含む、項目１４４に記載の前記組成物。
（項目１４６）
ＯＣＴ４ポリペプチドをコードする前記外因性ポリヌクレオチドは、選択可能マーカーに連結している、項目１３１から１４５のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目１４７）
（ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、（ｉｉ）ＥＣＡＴ１ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、（ｉｉｉ）ＵＴＦ１ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、（ｉｖ）ＮＡＮＯＧポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、及び（ｖ）ＥＳＲＲＢポリペプチドをコードするｃＤＮＡの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つからなる組成物。
（項目１４８）
ＯＣＴ４ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、ＥＣＡＴ１ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、ＵＴＦ１ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、ＮＡＮＯＧポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、及びＥＳＲＲＢポリペプチドをコードするｃＤＮＡからなる、項目１４７に記載の前記組成物。
（項目１４９）
ＯＣＴ４ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、ＥＣＡＴ１ポリペプチドをコードするｃＤＮＡ、及びＵＴＦ１ポリペプチドをコードするｃＤＮＡからなる、項目１４８に記載の前記組成物。
（項目１５０）
各ｃＤＮＡは、レトロウイルス、センダイウイルス、アデノウイルス、エピソーム、ミニサークル、発現カセットを有するベクター系、またはｍＲＮＡにコードされる、項目１４７から１４９のいずれか一項に記載の前記組成物。
（項目１５１）
ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの再プログラミング因子ポリペプチドをコードする、１つ以上のポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目１５２）
前記１つ以上のポリヌクレオチドは、ＯＣＴポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドをコードする、項目１５１に記載の前記ベクター。
（項目１５３）
前記１つ以上のポリヌクレオチドは、ＯＣＴポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドをコードする、項目１５２に記載の前記ベクター。
（項目１５４）
前記ベクターは、ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、項目１５１から１５３のいずれか一項に記載の前記ベクター。
（項目１５５）
レトロウイルス、センダイウイルス、アデノウイルス、エピソーム、ミニサークル、発現カセットを有するベクター系、またはｍＲＮＡである、項目１５１から１５４のいずれか一項に記載の前記ベクター。
（項目１５６）
前記レトロウイルスは、レンチウイルスである、項目１５５に記載の前記ベクター。
（項目１５７）
非多能性細胞を多能性細胞に再プログラムするためのキットであって、
（ａ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡ
ＮＯＧポリペプチド、もしくはＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのポリペプチドをコードする、１つ以上のポリヌクレオチド；または
（ｂ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、もしくはＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのポリペプチド；ならびに
（ｃ）ＴＧＦβＲ阻害剤、Ｗｎｔ経路活性化因子、ＭＥＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の少なくとも１つを備え、前記Ｗｎｔ経路活性化因子は、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である、前記キット。
（項目１５８）
（ｉ）前記１つ以上のポリヌクレオチドは、ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドをコードし、または、（ｉｉ）前記少なくとも１つのポリペプチドは、ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドを含む、項目１５７に記載の前記キット。
（項目１５９）
（ｉ）前記１つ以上の１つ以上のポリヌクレオチドは、ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドをコードする、または、（ｉｉ）前記少なくとも１つのポリペプチドは、ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドを含む、項目１５７に記載の前記キット。
（項目１６０）
（ｉ）ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または（ｉｉ）ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチドをさらに備える、項目１５７から１５９のいずれか一項に記載の前記キット。
（項目１６１）
前記キットは、ＴＧＦβＲ阻害剤と、Ｗｎｔ経路活性化因子と、ＭＥＫ阻害剤と、ＲＯＣＫ阻害剤とを備え、前記Ｗｎｔ経路活性化因子は、任意選択でＧＳＫ３阻害剤である、項目１５７から１６０のいずれか一項に記載の前記キット。
（項目１６２）
（ａ）前記Ｒｏｃｋ阻害剤は、チアゾビビンもしくはＹ２７６３２であり、（ｂ）前記ＴＧＦβＲ阻害剤は、Ａ−８３−０１もしくはＳＢ４３１５４２であり、（ｃ）前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１もしくはＢＩＯであり、または（ｄ）前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ９８０５９もしくはＰＤ０３２９０１である、項目１５７から１６１のいずれか一項に記載の前記キット。
（項目１６３）
前記少なくとも１つのポリヌクレオチドは、レンチウイルス、センダイウイルス、アデノウイルス、エピソーム、ミニサークル、発現カセットを有するベクター系、またはｍＲＮＡにコードされる、項目１５７から１６２のいずれか一項に記載の前記キット。
（項目１６４）
前記レトロウイルスは、レンチウイルスである、項目１６３に記載の前記キット。
（項目１６５）
前記少なくとも１つのポリヌクレオチドは、多シストロン性ベクターにコードされ、各ポリヌクレオチドは、２Ａペプチドにより隔てられている、項目１５７から１６４のいずれか一項に記載の前記キット。
（項目１６６）
前記多シストロン性ベクターは、ＯＣＴ４ポリペプチドをコードする２つ以上のポリヌクレオチドを含む、項目１６５に記載の前記キット。
（項目１６７）
ＯＣＴ４ポリペプチドをコードする前記少なくとも１つのポリヌクレオチドは、選択可能マーカーに連結している、項目１５７から１６６のいずれか一項に記載の前記キット。
（項目１６８）
多能性幹細胞の集団を生成するための方法であって、
ａ）非多能性細胞の集団を提供することと；
ｂ）非多能性細胞の前記集団に、選択可能マーカーに連結したＯＣＴ４ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することと；
ｃ）非多能性細胞の前記集団の少なくとも一部を多能性細胞に再プログラムするのに十分な条件下で、非多能性細胞の前記集団を前記ポリヌクレオチドと共にインキュベートすることと；
ｄ）前記選択可能マーカーを発現する細胞を選択し、それにより多能性幹細胞の集団を提供することとを含む前記方法。
（項目１６９）
前記ポリヌクレオチドは、ＯＣＴ４ポリペプチドをコードする複数のポリヌクレオチドを含む多シストロン性ベクターとして導入される、項目１６８に記載の前記方法。
（項目１７０）
前記複数のポリヌクレオチドは、２Ａペプチドにより隔てられている、項目１６９に記載の前記方法。
（項目１７１）
細胞の前記集団内の細胞の少なくとも１０％は、ＳＳＥＡ及びＴＲＡ−１８１を発現する、項目１６９に記載の前記方法。

Claims (19)

  1. 多能性細胞を培養するか、多能性細胞の自発的分化を低減するか、または人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を製造する方法であって、
    前記細胞を、
    Ｗｎｔ経路アゴニストと；
    ＭＥＫ阻害剤と；
    ＲＯＣＫ阻害剤と
    を含む培養培地中で培養し、それにより前記培養された細胞の多能性を維持することを含み、
    前記培養培地は、ＴＧＦβＲ阻害剤を含まず、任意選択で、フィーダーを含まない、方法。
  2. 前記多能性細胞は、多能性細胞の均質集団を含み、任意選択で、
    （ｉ）多能性細胞の前記集団の少なくとも９５％は、ＳＳＥＡ４−ＦＩＴＣ及びＴＲＡ１−８１またはＴＲＡ１−６０を発現する；あるいは
    （ｉｉ）多能性細胞の前記集団の最大５％は、α−平滑筋アクチン（ＳＭＡ）、ＴＵＪ１、またはＦｏｘＡ２を発現する、請求項１に記載の方法。
  3. Ｗｎｔ経路アゴニストとＭＥＫ阻害剤とＲＯＣＫ阻害剤とを含む培養培地中で、前記培養された多能性細胞を継代すること、および任意選択で、継代の前または間に前記多能性細胞を解離して単一細胞にすることをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記培養された細胞が、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の分化マーカー遺伝子の発現の、ＴＧＦβＲ阻害剤を含む培地中で培養された多能性細胞における前記分化マーカー遺伝子の発現と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を含み；
    前記１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の分化マーカー遺伝子が、
    （ｉ）ＦＯＸＡ２、ＦＧＦ５、ＳＯＸ１７、ＸＩＳＴ、ＮＯＤＡＬ、ＣＯＬ３Ａ１、ＯＴＸ２、ＤＵＳＰ６、ＥＯＭＥＳ、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ０Ｂ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＥＲＢＢ４、ＧＡＴＡ６、ＨＯＸＣ６、ＩＮＨＡ、ＳＭＡＤ６、ＲＯＲＡ、ＮＩＰＢＬ、ＴＮＦＳＦ１１、ＣＤＨ１１、ＺＩＣ４、ＧＡＬ、ＳＯＸ３、ＰＩＴＸ２、ＡＰＯＡ２、ＣＸＣＬ５、ＣＥＲ１、ＦＯＸＱ１、ＭＬＬ５、ＤＰＰ１０、ＧＳＣ、ＰＣＤＨ１０、ＣＴＣＦＬ、ＰＣＤＨ２０、ＴＳＨＺ１、ＭＥＧＦ１０、ＭＹＣ、ＤＫＫ１、ＢＭＰ２、ＬＥＦＴＹ２、ＨＥＳ１、ＣＤＸ２、ＧＮＡＳ、ＥＧＲ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＣＦ４、ＨＥＰＨ、ＫＤＲ、ＴＯＸ、ＦＯＸＡ１、ＬＣＫ、ＰＣＤＨ７、ＣＤ１Ｄ ＦＯＸＧ１、ＬＥＦＴＹ１、ＴＵＪ１、Ｔ遺伝子（Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）及びＺＩＣ１からなる群から選択されるか；あるいは
    （ｉｉ）Ｔ遺伝子、ＣＸＣＲ４、ＮＯＤＡＬ、ＧＡＴＡ４、ＳＯＸ１７、ＦＯＸＡ２、ＯＴＸ２、及びＴＵＪ１からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記培養培地中で前記細胞を培養するステップの前に、フィーダー細胞及び／またはＴＧＦβＲ阻害剤の存在下で培養される多能性細胞を単離することをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記多能性細胞を培養するステップの前に、（ａ）非多能性細胞を得ることと；（ｂ）前記非多能性細胞を、多能性細胞に再プログラムすることとを含む人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を得るステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  7. 再プログラムするステップ（ｂ）は、
    （ｉ）前記非多能性細胞内の内在性ＯＣＴ４の発現を増加させること、または
    （ｉｉ）前記非多能性細胞中に
    （ａ）少なくとも２つのＯＣＴ４をコードするポリヌクレオチドを含むベクター；
    （ｂ）少なくとも１つのＥＣＡＴ１をコードするポリヌクレオチド、及び少なくとも１つのＵＴＦ１をコードするポリヌクレオチドを含むベクター；
    （ｃ）少なくとも１つのＮＡＮＯＧをコードするポリヌクレオチド、及び少なくとも１つのＥＳＲＲＢをコードするポリヌクレオチドを含むベクター；
    （ｄ）少なくとも１つのＯＣＴ４をコードするポリヌクレオチド及び少なくとも１つのＥＳＲＲＢをコードするポリヌクレオチドを含むベクター；並びに
    （ｅ）少なくとも１つのＯＣＴ４をコードするポリヌクレオチド及び少なくとも１つのＤＰＰＡ２をコードするポリヌクレオチドを含むベクター
    のうちの１つ以上を導入することをさらに含み、
    前記非多能性細胞は、(i)体細胞;または(ii) 成体幹細胞を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記方法は、ステップ（ｂ）の前記非多能性細胞を、Ｗｎｔ経路アゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＴＧＦβＲ阻害剤、及び任意選択でＲＯＣＫ阻害剤を含む混合物と接触させることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. （ａ）培養することの前に多能性細胞を処理して単一細胞に解離した多能性細胞を得ることと；
    （ｂ）ステップ（ａ）からの前記細胞を前記培養培地中で培養及び継代することと；
    を含み、任意選択で、前記培養培地がフィーダーを含まない、請求項１に記載の方法。
  10. （ａ）Ｗｎｔ経路アゴニストと；
    （ｂ）ＭＥＫ阻害剤と；
    （ｃ）ＲＯＣＫ阻害剤とを含み、
    ＴＧＦβＲ阻害剤を含まない組成物。
  11. （ｉ）前記Ｗｎｔ経路アゴニストは、ＧＳＫ３阻害剤であり；任意選択で、前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１またはＢＩＯである；
    （ｉｉ）前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ９８０５９またはＰＤ０３２９０１である；
    （ｉｉｉ）前記ＲＯＣＫ阻害剤は、チアゾビビンまたはＹ２７６３２である；
    （ｉｖ）前記ＧＳＫ３阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１であり；前記ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２９０１であり；前記ＲＯＣＫ阻害剤は、チアゾビビンである；あるいは
    （ｖ）前記組成物は、ｂＦＧＦ及び／またはＬＩＦをさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 請求項１０に記載の組成物を含む培養培地であって、ＴＧＦβＲ阻害剤を含まず;任意選択で、フィーダーを含まない、培養培地。
  13. （ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドからなる群から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、または全てのポリペプチドをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド；あるいは
    （ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、または全ての外因性ポリペプチド
    を含む、単離された非多能性細胞を含む組成物。
  14. 前記単離された非多能性細胞は、
    （ｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、ＵＴＦ１ポリペプチド、ＮＡＮＯＧポリペプチド、及びＥＳＲＲＢポリペプチドをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド；
    （ｉｉ）ＯＣＴ４ポリペプチド、ＥＣＡＴ１ポリペプチド、及びＵＴＦ１ポリペプチドをコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチド；
    （ｉｉｉ）ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチドをコードする外因性ポリヌクレオチド；または
    （ｉｖ）外因性ＳＶ４０ＬＴ抗原ポリペプチド
    を含む、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記１つ以上の外因性ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの２Ａペプチドによって隔てられた複数のポリヌクレオチドを含む多シストロン性ベクターとして導入される；任意選択で、前記多シストロン性ベクターは、ＯＣＴ４ポリペプチドをそれぞれコードする複数のポリヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の組成物。
  16. （ｉ）少なくとも２つのＯＣＴ４をコードするポリヌクレオチドを含むベクター；
    （ｉｉ）少なくとも１つのＥＣＡＴ１をコードするポリヌクレオチド、及び少なくとも１つのＵＴＦ１をコードするポリヌクレオチドを含むベクター；
    （ｉｉｉ）少なくとも１つのＮＡＮＯＧをコードするポリヌクレオチド、及び少なくとも１つのＥＳＲＲＢをコードするポリヌクレオチドを含むベクター；
    （ｉｖ）少なくとも１つのＯＣＴ４をコードするポリヌクレオチド及び少なくとも１つのＥＳＲＲＢをコードするポリヌクレオチドを含むベクター；並びに
    （ｖ）少なくとも１つのＯＣＴ４をコードするポリヌクレオチド及び少なくとも１つのＤＰＰＡ２をコードするポリヌクレオチドを含むベクター
    のうちの１つ以上を含むベクター系。
  17. 非多能性細胞を多能性細胞に再プログラムするための方法であって、前記非多能性細胞に、請求項１６に記載のベクター系を用いて再プログラミング因子をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを導入して再プログラミングを誘引することを含む、方法。
  18. 前記導入するステップからの前記非多能性細胞を、ＴＧＦβＲ阻害剤、Ｗｎｔ経路アゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、及び任意選択でＲＯＣＫ阻害剤を含む混合物と接触させ、それにより多能性細胞を得ること；及び／または
    前記多能性細胞を請求項１２に記載の培養培地中で培養し、それにより前記多能性細胞の多能性を維持すること
    をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 非多能性細胞から多能性幹細胞の集団を生成するためのキットであって、
    （ａ）請求項１６に記載のベクター系；
    （ｂ）ＴＧＦβＲ阻害剤、Ｗｎｔ経路活性化因子、ＭＥＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を含む組成物；並びに任意選択で
    （ｃ）Ｗｎｔ経路活性化因子、ＭＥＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を含むがＴＧＦβＲ阻害剤を含まない組成物
    を含む、キット。
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