JP2017197585A - 発毛を調節するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年3月21日に出願された米国仮特許出願第61/613,829号に基づく優先権を主張するものであり、その特許の全体は参照することによって本願に組み込まれる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
対象における発毛を調節する方法であって、上記対象に有効量のDP−2作動薬または拮抗薬を投与することを含む、上記方法。
(項目2)
投与ステップが局所的に行われる、項目1に記載の方法。
(項目3)
発毛調節が発毛阻害であり、DP−2作動薬を投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
発毛調節が発毛刺激であり、DP−2拮抗薬を投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
対象における発毛を刺激するための方法であって、上記対象に有効量のDP−2拮抗薬を投与することを含む、上記方法。
(項目6)
投与ステップが局所的に行われる、項目5に記載の方法。
(項目7)
上記対象に発毛を調節する別の作用剤を投与することをさらに含み、上記別の作用剤がフィナステリドまたはミノキシジルである、項目5に記載の方法。
(項目8)
毛包を上記対象に移植するステップをさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目9)
上記対象における皮膚の真皮または表皮を除去することをさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目10)
対象が男性型脱毛症を有する、項目5に記載の方法。
(項目11)
対象が円板状エリテマトーデス(discoid lupus erythematosis)、先天性貧毛症、毛孔性扁平苔癬または瘢痕性脱毛症に関連する脱毛を有する、項目5に記載の方法。
(項目12)
DP−2拮抗薬がDP−1に対する選択的DP−2拮抗薬である、項目5に記載の方法。
(項目13)
拮抗薬がDP−2に対し100nM以下のIC50を有する、項目5に記載の方法。
(項目14)
DP−2拮抗薬がラマトロバンまたはその類似体である、項目5に記載の方法。
(項目15)
DP−2拮抗薬がインドール酢酸誘導体である、項目5に記載の方法。
(項目16)
DP−2拮抗薬がフェニル酢酸誘導体である、項目5に記載の方法。
(項目17)
DP−2拮抗薬がテトラヒドロキノリン(tetrahyrdroquinoline)誘導体である、項目5に記載の方法。
(項目18)
対象における発毛を阻害するための方法であって、上記対象に有効量のDP−2作動薬を投与することを含む、上記方法。
(項目19)
投与ステップが局所的に行われる、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記対象の皮膚上の毛髪を除去することをさらに含む、項目18に記載の方法。
(項目21)
DP−2作動薬がDP−1に対する選択的DP−2作動薬である、項目18に記載の方法
(項目22)
DP−2作動薬が15(R)PGD2、15(R)−15−メチルPGD2および13,14−ジヒドロ−15−オキソPGD2からなる群から選択される、項目18に記載の方法。
(項目23)
DP−2作動薬がDP−2に対し100nM以下のEC50を有する、項目18に記載の方法。
(項目24)
対象における発毛を調節するための組成物であって、上記対象における発毛を調節するのに有効な量でDP−2作動薬または拮抗薬を含む、上記組成物。
(項目25)
組成物がDP−2作動薬または拮抗薬の局所製剤である、項目24に記載の組成物。
(項目26)
対象における発毛を刺激するための組成物であって、上記対象における発毛を刺激するのに有効な量でDP−2拮抗薬を含む、上記組成物。
(項目27)
組成物がDP−2拮抗薬の局所製剤である、項目26に記載の組成物。
(項目28)
対象における男性型脱毛症または脱毛症または脱毛を治療するための組成物であって、上記対象における上記男性型脱毛症または脱毛症または脱毛を治療するのに有効な量でDP−2拮抗薬を含む、上記組成物。
(項目29)
組成物がDP−2拮抗薬の局所製剤である、項目28に記載の組成物。
(項目30)
対象における発毛を阻害するための組成物であって、上記対象における発毛を阻害するのに有効な量でDP−2作動薬を含む、上記組成物。
(項目31)
組成物がDP−2作動薬の局所製剤である、項目30に記載の組成物。
(項目32)
男性型脱毛症を治療するための候補作用剤として化合物をスクリーニングするための方法であって、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定し;同じ条件下で、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定するステップを含み、上記化合物の非存在下におけるよりも上記化合物の存在下におけるより低いDP−2活性が、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であることを示す、上記方法。
(項目33)
男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定し;同じ条件下で、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定するステップをさらに含み、上記化合物の存在下および非存在下でのより低いDP−2活性およびおよそ等しいDP−1活性が、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であることを示す、項目32に記載の方法。
(項目34)
発毛を刺激するための候補作用剤として化合物をスクリーニングするための方法であって、発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定し;同じ条件下で、発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定するステップを含み、上記化合物の非存在下におけるよりも上記化合物の存在下におけるより低いDP−2活性が、発毛を刺激するための候補作用剤であることを示す、上記方法。
(項目35)
発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定し;同じ条件下で、発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定するステップをさらに含み、上記化合物の存在下および非存在下でのより低いDP−2活性およびおよそ等しいDP−1活性が、発毛を刺激するための候補作用剤であることを示す、項目34に記載の方法。
(項目36)
発毛を阻害するための候補作用剤として化合物をスクリーニングする方法であって、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下でDP−2活性を測定し;同じ条件下で、プロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定するステップを含み、プロスタグランジンD2の存在下でのDP−2活性と等しいまたはそれよりも大きな、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる上記化合物のDP−2活性が、発毛を阻害するための候補作用剤であることを示す、上記方法。
(項目37)
発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下で、DP−1活性を測定し;同じ条件下で、プロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定するステップをさらに含み、プロスタグランジンD2の存在下でのDP−2活性と等しいまたはそれよりも大きな、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる上記化合物のDP−2活性、およびプロスタグランジンD2の存在下でのDP−1活性と等しいまたはそれ未満である、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる上記化合物のDP−1活性が、発毛を阻害するための候補作用剤であることを示す、項目36に記載の方法。
(項目38)
男性型脱毛症を治療するための候補作用剤として複数の化合物をスクリーニングするための方法であって、複数の化合物の各化合物について、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定し;同じ条件下で、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定するステップを含み、上記化合物の非存在下におけるよりも上記化合物の存在下におけるより低いDP−2活性が、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であることを示す、上記方法。
(項目39)
複数の化合物の各化合物について、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下でDP−1活性を測定し;同じ条件下で、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定するステップをさらに含み、上記化合物の存在下および非存在下でのより低いDP−2活性およびおよそ等しいDP−1活性が、男性型脱毛症を治療するための候補作用剤であることを示す、項目38に記載の方法。
(項目40)
発毛を刺激するための候補作用剤として複数の化合物をスクリーニングするための方法であって、複数の化合物の各化合物について、発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定し;同じ条件下で、発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定するステップを含み、上記化合物の非存在下におけるよりも上記化合物の存在下におけるより低いDP−2活性が、発毛を刺激するための候補作用剤であることを示す、上記方法。
(項目41)
複数の化合物の各化合物について、発毛を刺激するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定し;同じ条件下で、発毛を刺激する候補作用剤であると考えられる化合物の非存在下、且つプロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定するステップをさらに含み、より低いDP−2活性、および上記化合物の非存在下におけるよりも上記化合物の存在下におけるおよそ等しいDP−1活性が、発毛を刺激するための候補作用剤であることを示す、項目40に記載の方法。
(項目42)
発毛を阻害するための候補作用剤として複数の化合物をスクリーニングするための方法であって、複数の化合物の各化合物について、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下で、DP−2活性を測定し;同じ条件下で、プロスタグランジンD2の存在下で、DP−2活性を測定するステップを含み、プロスタグランジンD2の存在下でのDP−2活性と等しいまたはそれよりも大きな発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる上記化合物のDP−2活性が、発毛を阻害するための候補作用剤であることを示す、上記方法。
(項目43)
複数の化合物の各化合物について、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる化合物の存在下で、DP−1活性を測定し;同じ条件下で、プロスタグランジンD2の存在下で、DP−1活性を測定するステップをさらに含み、プロスタグランジンD2の存在下でのDP−2活性と等しいまたはそれよりも大きな、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる上記化合物のDP−2活性、およびプロスタグランジンD2の存在下でのDP−1活性と等しいまたはそれ未満である、発毛を阻害するための候補作用剤であると考えられる上記化合物のDP−1活性が、発毛を阻害するための候補作用剤であることを示す、項目42に記載の方法。
20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約95%、約98%、または約99%以上阻害する。
ヒト組織試料
本研究は、匿名で得られた、通常に廃棄されるヒト頭皮のみを使用し、特免のプロトコールとしてペンの施設内審査委員局(Penn’s InstitutionalReview Board office)によって承認された。通常に廃棄されるヒト頭皮は、植毛中に入手した。組織は、フィナステリドもミノキシジルも摂取していない40歳〜65歳の成人白人男性から得た。全解析において、他の実験で使用されていないユニークな頭皮試料が使用された。有毛頭皮と無毛頭皮の間の平均倍率差(averagefolddifference)を算出するために、各患者において比を作成した後、それらを平均した。既報の方法を用いてマイクロアレイを行った。毛髪伸長実験用に、硬毛を含有する、整形美顔術から廃棄された組織を使用した。
全ての動物プロトコールは、ペンシルバニア大学の施設内動物管理使用委員会によって承認を受けた。野生型C57BL/6J雌マウスを、経時的研究のために体重および出生日が同じであるマウスを要望して、ジャクソン研究所(JacksonLaboratory)から購入した。K14−Cox2遺伝子導入マウス並びにPtgdr、Gpr44、およびPtgdsノックアウトマウスを、独自の供給源から入手した。内在性テストステロンの影響を低減するため、雌マウスのみを使用した。毛周期を同期化するための脱毛法を記載の通りに行った。生検日に動物が移行状態にあることが分かった場合、後期試料を12時間より進行したものと標識した。
マウスの背側(dorsalback)皮膚を、鋏および鉗子を用いて取り除いた。ヒト組織を鋏を用いて切除した。組織(25〜35mg)を300mLのキアゲン社製RLT緩衝液中に可溶化させた。ヒト頭皮およびマウス組織を組織ローターでホモジナイズし、Fibrous RNA Extractionキット(キアゲン社)およびHigh−Capacity cDNAキット(アプライドバイオシステムズ社)を用い、製造業者の取扱説明書に従って、RNAを収集して相補DNA(cDNA)に変換した。cDNA(50ng)をFast Mixと共にリアルタイムqPCRで使用した。
Step One Plus System(アプライドバイオシステムズ社)上での混合および測定。b−アクチンおよび18S RNAプローブスタンダードが互いに等価であることが判り、等しい添加量の試料間で変動しなかった。DDCT法を用いて倍率変化を算出した。使用されたプライマーは、目録のTaqManプライマー(アプライドバイオシステムズ社):PTGDS(ヒト)、Ptgds(マウス)、Fgf5(マウス)、Ptgfr(マウス)、b−アクチン(ヒト)、b−アクチン(マウス)、および18S(ヒトおよびマウス)である。
ヒト頭皮組織をホモジナイズし、BCAキット(ピアス社)を用いてタンパク質量を定量化した。同量の各廃棄組織可溶化液(15〜35mg)を、SDS‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動のために添加した。ポリフッ化ビニリデンブロットをマウス抗PTGDSモノクローナル抗体(ケイマン・ケミカル社(CaymanChemical))でプローブし、その後、HRP結合型抗マウス二次抗体(ベクター)でプローブした。全て製造業者の説明書に従って、ブロットを電気化学発光(アマシャム社)を用いて発色させ、オートラジオグラフィーにかけ、ImageJ(アメリカ国立衛生研究所)を用いて定量化した。次にブロットをPonceau Red(シグマ社)で染色して、試験された全レーン間での等しい添加量を確認した。
PGD2の量を測定するために、ヒト頭皮を毛髪移植から入手した。外科手術の直後、試料は、10%ウシ胎児血清(FBS)および抗生物質/抗真菌剤を含有するダルベッコー修飾イーグル培地中の4℃に置くか、あるいは新鮮凍結した。組織試料重量は0.14から0.94gまで変動した。全ての値を出発組織重量に対して正規化した。1〜2日以内に、試料を液体窒素中で急速凍結し、−70℃で少なくとも24時間保存した。解凍後、試料を1mLのアセトン中に希釈し、ホモジナイズした。試料を5000gで10分間遠心し、上清を取り出し、ペレットに対して2回目の抽出を行った。合わせた上清をSpeedVac遠心機において乾燥させ、ケイマン・ケミカル社製プロスタグランジンD2−MOX ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)キット中に提供される100mLの酵素免疫測定緩衝液中で再懸濁させた。製造業者の取扱説明書に従って、検量線に対してPGD2濃度を決定した。値を有毛頭皮に対して正規化した。
ヒト組織をELISA用に上記の通りに調製した。マウスにおけるプロスタグランジン収率を最大化するために、試料を新鮮凍結し、常に4℃以下に保った。K14−Ptgs2マウスおよびB型フレンドウイルス(FVB)株対応動物対照由来の組織を、生存24日目に得た。マウス組織において、切除した表皮および真皮をアセトン中で急速凍結し、刻み、アセトン中で金属先端を有するOmni TH 115Vを用いて2分間未満ホモジナイズした。次に、ホモジナイズした組織を16,000gで10分間遠心し、上清を収集した。アセトンを穏やかな窒素ガス流下で乾燥させ、その後、試料を1mLの水中5%アセトニトリルに再溶解させ、20mlのギ酸で酸性化し、条件付けしたStrata−X SPEカートリッジ(フェノメネクス社(Phenomenex))に添加した。SPEプロトコールは、1mLのH2Oとその後の1mLのアセトニトリルによる前条件付け、試料適用(sampleapplication)、1mLのH2Oでの洗浄、15分間のハウスバキューム(housevacuum)の適用による乾燥、および1mLの酢酸エチル中10%アセトニトリルでの溶出を含んでいた。次に、溶出物を窒素流で乾燥させ、200mLのH2O中30%アセトニトリルに再溶解させ、0.2mm Nylon Spin−Xフィルター(コーニング社)に通して濾過し、その後、100mLをUHPLC解析用装置に注入した。
加熱エレクトロスプレーイオン化(ESI)源および三連四重分析器(triple quadrupole analyzer)を備えたTSQ Quantum Ultra装置(サーモ社)を使用した。ESI源では、シースガスおよび補助ガスとして窒素を使用し、それぞれ70および5任意単位に設定した。質量分析計を、350℃のキャピラリー温度および0kVのスプレー電圧を用いる陰イオンモードで作動させた。ソースオフセット(sourceoffset)を6Vに設定した。分析器を、選択反応モニタリングモードで作動させた。最初の16分間にモニターされた遷移は以下の通りである:内在性PGD2および内在性PGE2の質量/電荷比(m/z)351→271(衝突エネルギー、15V)、四重水素化(tetradeuterated)PGD2および四重水素化PGE2のm/z355→275(15V)、内在性PGF2aのm/z353→193(24V)、並びに四重水素化PGF2aのm/z357→197(24V)。最後の7分間において、内在性15−dPGJ2のm/z315→271(15V)および四重水素化類似体のm/z319→275(15V)がモニターされた。エイコサノイドは全て、ケイマン・ケミカル社から購入した。
マウス背中皮膚またはヒト頭皮皮膚を4%パラホルムアルデヒド中で固定し、パラフィルム中に包埋し、5〜10mm厚の切片にした。非イムノスライド(non-immunoslide)をヘマトキシリンおよびエオシン(フィッシャーサイエンティフィック社)について染色した。免疫染色において、ウサギ抗PTGDSポリクローナル抗体(ケイマン・ケミカル社)またはマウス抗KRT15モノクローナル抗体(ラブ・ビジョン社(Lab Vision)、クローンLHKRT15)を添加し、その後、ビオチン化抗ウサギ抗体またはビオチン化抗マウス抗体をそれぞれ添加した。発色用の西洋わさびペルオキシダーゼおよびジアゾアミノベンゼンを含むABCキット(ベクターラボラトリーズ社(Vectorlabs))を使用した。メチルグリーン(ベクターラボラトリーズ社)を用いて免疫組織化学のために組織を対比染色した;抗原染色は褐色を呈し、対比染色は帯青緑色を呈する。従来の光学顕微鏡(ニコン社)において染色を可視化した。皮膚を、免疫組織化学に関する記載と同じ一次抗体を用いて処理した。抗ウサギAlexaFluor488(インビトロジェン社)および抗マウスローダミン(ベクターラボラトリーズ社)を二次抗体として使用した。次に、組織を4′,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)封入剤(ベクターラボラトリーズ社)中に封入した。赤、緑、および青色フィルターキューブを備えた従来の蛍光顕微鏡(ライカ社)において、染色を可視化した。
ヒト包皮ケラチノサイトを新生児包皮から単離した。6穴培養皿中で開始後2〜3継代した、等密度のケラチノサイトを播種した(50,000細胞/cm2)。細胞を2mLのEpiLife培地(カスケード・バイオロジクス社(CascadeBiologics))中で維持し、アセトン中に溶解された100nMのPGD2、1mMのPGE2、または10mMの15−dPGJ2(ケイマン・ケミカル社)で12〜48時間処理した。特に指定がない限り、細胞は10mMのプロスタグランジンで20時間処理した。アセトン単独を対照として使用した。
培養中、ヒトケラチノサイトを、プロスタグランジンと一緒のインキュベーションの最後の3時間、0.2mMのブロモデオキシウリジン(BrdU)でパルス標識した。細胞をトリプシン処理して、細胞を懸濁液中に遊離させ、計数し、固定し、透過処理した(カルテック(Caltech))。106個の細胞につき20mLの抗活性化カスパーゼ3(ベクトン・ディッキンソン社、クローンCPP32)または抗BrdUフルオレセインイソチオシアネート(ベクトン・ディッキンソン社、クローンB44)で、細胞を染色した。細胞を、5%FBSおよびDAPI(5mg/mL)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)中に再懸濁し、その後LSRIIフローサイトメーター(ベクトン・ディッキンソン社)にかけた。二倍体量未満のDNAを含有する細胞として、Sub−G1細胞をゲートにかけた。
野生型およびノックアウトマウスの間での毛周期に対するビヒクル、PGD2、および15−dPGJ2の影響を比較するために、200mLのアセトン中の1mgのPGD2またはアセトン単独を、脱毛後8、10、12、14、16、および18日目に背中中央(centralback)に塗布し、20日目に毛髪長測定を行った。15−dPGJ2に関して毛髪伸長の時間経過を試験するために、上記PGD2の代わりに10mgを使用した。毛髪長を記載の通りに測定し、awl(ジグザグ形でない)毛のみの選択を測定した。変異マウス系統を試験するために、3匹の別々の同腹仔に対して前記実験を繰り返した。
毛包器官培養モデルを記載の通りに行った。簡潔に説明すると、成長期(毛周期成長期)のヒト毛包を、形成外科医から入手したフェイスおよび眉のリフト組織(faceand brow-lift tissue)から単離した。少なくとも3人の異なるヒト提供者(男女混合)を各試験化合物に対して用いた。全ての対象は40歳〜60歳の年齢幅であった。皮膚を、1〜2mmの薄い細片にスライスし、容易に切り分けることが可能である2〜3列の毛包を露出した。毛包を、L−グルタミン(2mM)、インスリン(10mg/ml)、ヒドロコルチゾン(10ng/ml)、ペニシリン(100U)、ストレプトマイシン(0.1mg/ml)、およびアンホテリシンB(0.25mg/ml)を添加した0.5mLのウィリアムE培地(ライフテクノロジーズ社)中に置いた。毛包を、37℃、5%CO2および95%空気の雰囲気下、24ウェルプレート(1ウェルにつき1毛包)中でインキュベートした。PGD2、PGD2代謝産物、およびPGD2類似体(ケイマン・ケミカル社)を、100×原液(例えば、5mM処理については0.5mM、および10mM処理については1mM)として、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させた。DMSOビヒクル対照を1%(v/v)で使用した。毛包を対照としてのDMSO単独で処理した。毛包を典型的には0日目(毛包が培地中に置かれた日)および再度7日目に撮像した。毛髪線維の長さを、Vision Builder(ナショナルインスツルメンツ社)を用いて評価した。毛髪線維の成長を、7日目に測定された長さから0日目の長さを除算することにより算出した。報告された各測定値は14〜20個の毛包から得られた結果の平均値である。
全てのP値算出において、片側分布を有する対応のあるスチューデントt検定を算出し、P<0.05を有意と見なした。全てのデータは平均値±SEMである。分散分析(ANOVA)試験を用いて、部位(有毛対無毛)に関する、且つ人間、生検日、またはマイクロアレイの日には関係のない主な差異として、マイクロアレイからの遺伝子を分類した。
実施例1
PTGDSおよびPGD2は無毛頭皮において増加している
AGAを有する男性の無毛頭皮における全体的な遺伝子発現変化を評価するために、AGAを有する5人の男性における無毛頭皮と有毛頭皮を比較する遺伝子発現マイクロアレイを行った。有毛反復試験試料間および無毛反復試験試料間の相関係数は1に近づいた(図1A)。個体内で有毛頭皮を無毛頭皮と比較している相関係数も1に近くなったが、これは、内部標準としての対試料の利点を示している。ヒト無毛頭皮と比較して、ヒト有毛頭皮において特異的に発現されていた250種の転写物を特定した。これらの転写物の妥当性の証明として、クラスタリング・アルゴリズムによって、これらの遺伝子の発現に基づいて、試料を有毛または無毛に分類した(図1B)。毛髪ケラチンは、予想通り、有毛頭皮において発現増加していた。理由は不明であるが、ヘモグロビン関連転写物が無毛頭皮において増加していた。169種の遺伝子が有毛頭皮において増加しており、81種の遺伝子が無毛頭皮において増加しており、予想通りの発現傾向であった(図1C)。これらの遺伝子のエンリッチド遺伝子オントロジー機能的分類(enrichedgene ontology functional classification)を決定し、重複する分類を特定した。有毛頭皮においては、形態形成および発生過程遺伝子が過剰発現しており、一方、無毛頭皮では、免疫応答遺伝子が過剰発現しており(図1D)、これらは、AGAの既知の組織学的検査と一致している。
非永久的毛包(nonpermanent follicle)マウスケラチノサイトは毛周期成長期の終わり
にPtgdsを発現する。
発毛に対するPtgdsおよびPGD2の正常な生物学的機能をより良く理解するために、マウスの特徴がはっきりした同調毛周期を利用した。遺伝子発現およびタンパク質レベルにおける周期的変動は、異なる年齢において、または同調された新しい毛包周期を引き起こすマウスの毛の脱毛後に、皮膚を検査することによって、毛包周期の異なる段階まで追跡することができる。同調されたマウス毛周期の特徴を調べる過程において、マウス皮膚生検試料における、出生後(PN)日数に対する毛周期段階を確認した。肉眼形態から示唆されるように、PN21におけるマウスの組織学的特徴は後期毛周期休止期のものであり、PN35は後期毛周期成長期、そしてPN46は毛周期退行期のものであることが確認された。qPCRで測定されたPtgdsのmRNAは、毛周期成長期の後期でピークとなり、PN20における静止期(毛周期休止期)と比較して7倍高かった(図3A)。従って、Ptgds発現は毛周期休止期の間で最も低く、毛周期成長期を通じて次第に増加して、退行期である毛周期退行期への移行期に近い後期毛周期成長期でピークとなる。Ptgds発現ピークの毛周期退行期移行期への近接をより厳密に調べるために、Ptgds発現ピークを、毛周期退行期開始の公知のマーカーである線維芽細胞増殖因子5(fibroblastgrowth factor:Fgf5)の発現と比較した。Fgf5発現は、毛周期休止期と比較して、後期毛周期成長期でピークとなった(図3A)。同時に、Fgf5およびPtgdsのピーク発現レベルは、後期毛周期成長期の間、毛周期退行期の開始の直前で重なった。次に、Fgf5およびPtgdsとは異なって発現される制御遺伝子の同定を試みた。早期毛周期成長期のマーカーとして、マウスおよびヒトの両方において発毛を誘導する能力で知られている、PGF2a受容体の発現を測定した。PtgdsおよびFgf5の遅いピークとは対照的に、プロスタグランジンF受容体(Ptgfr)のmRNAは、早期毛周期成長期または後期毛周期休止期でピークとなり、第二毛周期休止期(PN52)に対しては21倍の変化(図3A)であり、第一毛周期休止期(PN20)に対しては3倍の変化であった。
PTGDSはヒト毛包の非永久的ケラチノサイトにおいて発現される
正常なヒト硬毛包において、主に立毛筋の下の非永久的毛包において、PTGDSの同様の存在を見出した(図4A)。しかし、染色は一様ではなく、多くの正常ヒト毛包がほとんど染色を示さなかった(図4B)。これは、無毛頭皮と比較して、有毛頭皮におけるPTGDSのmRNAレベルがより低いことと一致しており、ヒト毛包周期における同時性(synchronicity)の欠如をも反映している可能性が高い。薄毛ヒト頭皮における小型
化した毛包において、毛隆起部の外側の(図4、CおよびE)、および場合によっては基底上の毛隆起部内の(図4D)、皮脂腺および毛包ケラチノサイトが、PTGDSを発現していた。また、毛包上皮の外側でPTGDSが検出されたが、これは、真皮におけるPGD2の潜在的な供給源を示すものである(図4、EおよびF)。毛周期退行期を経ている毛包において、PTGDSは、退行した毛包の以前の部分である、線維状ストリーマー(fibrousstreamer)内のマスト細胞に存在した(図4E)。マウスおよびヒトにおけるこれらの結果は、リポカリンPTGDSおよびその生成物PGD2が、毛包が退行を開始する時に毛包の過渡的な部分において主に発現されることを示している。これらの知見は、PGD2経路が毛包成長を阻害するという仮説と合致している。
表皮表現型模写AGAにおいてPtgs2を過剰発現する遺伝子導入マウス
ヒトの薄毛頭皮におけるPGD2レベルの増加と、マウス毛包に対するPGD2の推定的な阻害的役割の相関を仮定して、皮膚において高レベルのPGD2を有するマウスはAGAの特徴を発生させ得ると仮定した。Ptgs2(シクロオキシゲナーゼ2、プロスタグランジンG/Hシンターゼ)はPtgdsに対して上流の酵素であるため、Ptgs2を過剰発現しているマウスはPGD2レベルが上昇しているだろうとさらに仮定した。表皮においてPtgs2を過剰発現する遺伝子導入マウスは、発癌研究のために以前に開発されていた。これらのK14−Ptgs2遺伝子導入マウスにおける毛包は時期尚早に毛周期退行期に入ることが注目されており、報告によれば、これらのマウスは脱毛症および皮脂腺拡張を発症した。
15−dPGJ2およびPGD2はマウス毛包およびヒト毛包における発毛を阻害する
アポトーシスによる毛周期退行期段階前のPGD2の一時的なピーク、およびその代謝産物である15−dPGJ2の他の細胞型においてアポトーシスを誘導する能力を仮定して、新生児の包皮から単離したケラチノサイトの初代細胞培養に対するプロスタグランジンの影響を試験した。15−dPGJ2は原形質膜小疱形成および細胞退縮/収縮によって示されるアポトーシスを誘導した。15−dPGJ2は細胞密度、細胞分裂、および生細胞数も減少させた。おそらく、これらのケラチノサイトの起源が毛包でなかったことから、PGD2は前記細胞に対してそのような影響を与えなかった。しかし、15−dPGJ2は、アポトーシス細胞死の特徴である、ヒトケラチノサイトにおけるsub−G1 DNA含量および活性化カスパーゼ3を増加させた。従って、少なくとも15−dPGJ2は、おそらくはPGD2も、インビボで発毛を直接的に阻害し得ると仮定した。15−dPGJ2を毛包周期を同調させるために脱毛したC57BL/6マウスの背側皮膚に局所塗布した。脱毛後8日目から開始して一日おきに継続して、10mgの15dPGJ2またはアセトンビヒクルを塗布した。脱毛後4、12、14、および16日目に毛髪長を測定した。12〜16日目では、処置部の毛は、ビヒクル処置動物の毛よりも短かったF6(図6A)。最小有効量を決定するために、1mgのPGD2および15−dPGJ2の両方の塗布を上記の通りに試験し、毛髪長を脱毛後20日目に測定した。PGD2は発毛を阻害したが、15−dPGJ2と比較してより小さな程度であった(図6B)。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明。
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