JP2016534048A - 標的化化学療法に使用するための非白金ベースの抗がん化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月8日に出願された米国仮特許出願第61/887,988号の優先権の利益を主張し、当該出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
がんは、全世界にわたる健康上の大きな問題であり、がんの克服は、医科学に難題をもたらしている。化学療法は、がん治療の主要なモダリティーのうちの1つであり、一般に、1種もしくはそれより多くの種の抗がん剤(化学療法剤)の使用でのがんの処置をいう。いくつかの化学療法剤はまた、他の疾患および状態、例えば、関節炎、全身性エリテマトーデス、ALアミロイドーシス、強直性脊椎炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、および強皮症を処置するために使用される。
一般に、本開示は、フェムト医学アプローチによって発見されたあるクラスの非白金ベースの抗がん化合物(本明細書中以降NPBと省略)に関する。上記化合物は、インビトロおよびインビボで抗がん効果を誘導し、正常細胞に対してほとんどないし全く毒性がないことを見出した。上記化合物は、標的化された化学療法において抗がん剤として使用され得る。なぜならそれらは、がん細胞を死滅させる能力を有するその一方で、正常細胞に対して最小限の毒性を有するからである。よって、本開示はまた、化学療法によって処置可能ながんおよび他の状態の標的化された化学療法に関する。本明細書で開示されるNPB化合物に関する組成物、剤形、方法、使用、商用パッケージおよびキットもまた、本明細書で開示される。
ここでAは、芳香族コアを表し;RaおよびRbのうちの少なくとも一方は、本明細書で定義されるとおりの電子移動プロモータであり;そしてRcのうちの少なくとも1個は、本明細書で定義されるとおりの脱離基である。
ここでAは、N、OおよびSからなる群より選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5員もしくは6員のアリールもしくはヘテロアリール環であり;RaおよびRbは、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは電子移動プロモータであり、ここでRaおよびRbのうちの少なくとも一方は、電子移動プロモータであり;Rcは、各存在に関して独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であるか、または2個の隣接するRc基は、これらが結合される環原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含みかつ1〜4個のRdで必要に応じて置換され得る、5員もしくは6員の飽和、部分飽和もしくは不飽和の環を形成し;ここで少なくとも1個のRcは、脱離基であり;Rdは、独立して、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり;そしてn=1〜4であり、ここで上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
一般式I;または薬学的に受容可能なその塩を有する。
ここで:XおよびYは、独立して、C−R3もしくはNであり;R3は、H、OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;RaおよびRbは、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは電子移動プロモータであり、ここでRaおよびRbのうちの少なくとも一方は、電子移動プロモータであり;R1およびR2は、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であり;ここでR1およびR2のうちの少なくとも一方は、脱離基であり、ここで上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
化合物;または薬学的に受容可能なその塩が提供される。
ここでXおよびYは、独立して、C−R3もしくはNであり;R3は、H、OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;R1およびR2は、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であり;ここでR1およびR2のうちの少なくとも一方は、脱離基であり、ここで上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
化合物;または薬学的に受容可能なその塩が提供される。
一般に、本開示は、フェムト医学アプローチによって発見された非白金ベースの(NPB)抗がん化合物のクラスに関する。上記化合物は、インビトロおよびインビボで抗がん効果を誘導し、正常細胞に対してほとんどないし全く毒性を有しないことが見出された。それらは顕著なことには、最大200μMまでの用量ですら、白金含有抗がん薬であるシスプラチンより正常細胞に対して毒性が遙かに低いことが分かった。上記化合物は、標的化された化学療法のための抗がん剤として使用され得る。なぜならそれらは、がん細胞を死滅させる能力を有するその一方で、正常細胞に対して最小限の毒性を有するからである。よって、本開示はまた、化学療法によって処置可能ながんおよび他の状態のための標的化された化学療法に関する。本明細書で開示されるNPB化合物に関する組成物、剤形、方法、使用、商用パッケージおよびキットもまた、本明細書で開示される。
用語「NPB化合物」とは、インビトロもしくはインビボで、例えば、がん細胞の処置においてまたは化学療法によって処置可能ながんもしくは他の障害の処置において抗がん効果を生じるために使用され得る、本明細書で定義されるとおりの非白金含有抗がん化合物をいう。上記化合物は、白金コアなしのシスプラチンアナログと本質的に考えられ得る。用語「化合物」、「分子」および「薬剤」は、本明細書で交換可能に使用され得る。
ここでAは、N、OおよびSからなる群より選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含み、その残りの環原子が炭素である5員もしくは6員のアリールもしくはヘテロアリール環であり、RaおよびRbは、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは電子移動プロモータであり、ここでRaおよびRbのうちの少なくとも一方は、電子移動プロモータであり;Rcは、各存在に関して独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脱離基であるか、または2個の隣接するRc基は、これらが結合される環原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含みかつ1〜4個のRdで必要に応じて置換され得る5員もしくは6員の飽和、部分飽和もしくは不飽和の環を形成し;ここで少なくとも1個のRcは、脱離基であり;Rdは、独立して、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり;そしてn=1〜4であり、ここで上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
一般式I;または薬学的に受容可能なその塩を有する。
ここで:XおよびYは、独立して、C−R3もしくはNであり;R3は、H、OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;RaおよびRbは、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは電子移動プロモータであり、ここでRaおよびRbのうちの少なくとも一方は、電子移動プロモータであり;R1およびR2は、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であり;ここでR1およびR2のうちの少なくとも一方は、脱離基であり、ここで上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
一般式II;または薬学的に受容可能なその塩を有する。
ここでXおよびYは、独立して、C−R3もしくはNであり;R3は、H、OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;R1およびR2は、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であり;ここでR1およびR2のうちの少なくとも一方は、脱離基であり、ここで上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
一般式III;または薬学的に受容可能なその塩を有する。
一般式I、IIおよびIIIの各々において、その分子のコアは、1個のアリールもしくはヘテロアリール環(単環系)からなり得るか、または複数の環(多環系)からなり得る、共役環系(conjugated ring system)もしくは芳香族環系である。いくらかの場合には、上記芳香族コアは、2個もしくは3個の縮合環を含んで、それぞれ、二環式もしくは三環式のコアを形成し得る。芳香族環系は、電子移動プロモータ(例えば、NH2基)によって一過性に安定化され、弱く結合した電子との反応によって獲得した電子を脱離基の部位に運び得る。上記分子の一時的なアニオンが形成される場合、それは、上記脱離基(例えば、安定なアニオン)の喪失を急速に引き起こし得、非常に反応性のラジカルを生じ得る。
本開示の抗がん化合物は、上記芳香族環系に共役した1個もしくはそれより多くの電子移動プロモータ(例えば、式IもしくはIIの中のRaおよびRbのうちの一方もしくは両方、および式IIIの中の−NH2)を含む。「電子移動プロモータ」とは、本明細書で使用される場合、弱く結合した電子を捕捉しかつ一過性に安定化するのを補助する原子もしくは官能基である。次いで、上記電子は、芳香族環系を通って運ばれて、環炭素原子と脱離基との間の結合の破壊を引き起こす。いったん上記脱離基が上記環から離脱すると、その得られる中性のラジカルは、例えば、DNAと非常に反応性であり、DNA損傷およびがん細胞の死を引き起こす。従って、上記電子移動プロモータ、好ましくは、互いに密に近接した2個の電子移動プロモータが、がん細胞に存在する弱く結合した電子とより反応性にして、上記NPB分子の電子吸引性の能力を増強すると考えられる。
本開示のNPB化合物は、芳香族環系(例えば、式I、IIもしくはIIIの中のR1およびR2のうちの一方もしくは両方)に共役した1個もしくはそれより多くの脱離基を含む。さらなる脱離基はまた、上記芳香族環上の置換基として提供され得る。複数の脱離基が存在する場合、上記脱離基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、上記脱離基は同じである。上記分子上に強い脱離基(例えば、非常に酸化する原子、例えば、ハロゲン原子)があると、上記分子とがん細胞に存在する弱く結合した電子との反応性が、特に、上記脱離基が上記電子移動プロモータ(例えば、1個、2個もしくは3個の環原子内の)に関して機能するように位置する場合に、増強し得る。
式I、IIもしくはIIIの実施形態において、炭素原子は、別段特定されなければ、置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。
本開示のいくつかの例示的な非限定的NPB化合物は、以下に示される:
原子もしくは分子の電子親和力(EA)は、一般に、電子が中性原子もしくは分子に付加されて、陰イオンを形成する場合のエネルギー変化として定義される:
X + e− → X− + エネルギー。
本開示のNPB化合物は、放射標識され得、すなわち、上記化合物は、ある原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を含む1種もしくはそれより多くの種の原子(通常は、天然で見出される)を含み得る。水素、炭素、リン、フッ素および塩素の例示的な放射性同位体としては、それぞれ、3H、14C、32P、35S、43Fおよび36Clが挙げられる。放射標識された化合物は、一般に、当業者に周知の方法によって調製され得る。いくらかの場合には、このような放射標識された化合物は、一般的合成手順を行い、容易に入手可能な放射標識された試薬を放射標識されていない試薬の代わりに使用することによって、調製され得る。
以下の周知の化学用語は、別段特定されなければ、以下の一般的意味を有する。
さらに、アルコキシ基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。
本明細書で開示されるNPB化合物は、被験体への投与に適している、薬学的組成物において、または種々の薬学的剤形のうちの1つにおいて存在し得る。本開示のNPB化合物を含む薬学的組成物および剤形は、標的化された化学療法に有用である。
上記NPB化合物およびこれを含む薬学的組成物は、任意の適切な投与経路によって投与され得る。例えば、上記NPB化合物は、局所に(例えば、腫瘍の中に)、局部的に(例えば、体腔に)もしくは全身に(例えば、血管(例えば、静脈もしくは動脈)内に)投与され得る。
上記NPB化合物もしくは組成物は、当業者(例えば、臨床医)によって適切とみなされる何らかの処置レジメンに従って投与され得る。
本開示は、化学療法によって処置可能な(もしくは処置可能と考えられる)がんならびに他の疾患および状態を処置するための方法を包含する。一局面において、本開示は、がんを処置するための方法に関する。別の局面において、本開示は、がんのための標的化された化学療法に関する。本明細書で開示される方法および標的化された化学療法は、代表的には、がんと診断された個体に投与される。しかし、いくらかの場合には、上記標的化された化学療法は、臨床的ながんの徴候を未だ示していないが、がんを発生させるリスクのある個体、または以前にがんと診断されたが、寛解期にあるかもしくは再発するリスクのある被験体に投与され得る。この目的に向かって、本開示はまた、がんを発生させるリスクを妨げるかもしくは低減するための方法、ならびに再発を処置するかもしくは寛解を長期化するための方法に関する。
本明細書で開示されるNPB抗がん化合物は、単独の治療として投与されてもよいし、1種もしくはそれより多くの種のさらなる治療(例えば、外科手術または薬物療法または放射線療法)とともに使用されてもよい。例えば、上記さらなる治療は、手術(例えば、原発性腫瘍を除去するために)、または治療剤(例えば、抗生物質、抗炎症剤もしくは抗がん剤)を含むがん治療であり得る。抗がん剤としては、例えば、古典的な化学療法剤、ならびに分子標的化治療剤、生物学的治療剤(biologic therapy agent)、および放射線療法薬剤が挙げられ得る。本開示の化学療法とさらに併用される抗がん剤としては、例えば、電子供与剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイドおよびテルペノイド(例えば、タキサン)、トポイソメラーゼインヒビター、抗腫瘍抗生物質、ホルモン療法、分子標的化薬剤などを含む、当業者に公知のクラスのうちのいずれかから選択される薬剤、が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、上記抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、電子供与剤、ビンカ・アルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼインヒビター、抗腫瘍抗生物質、チロシンキナーゼインヒビター、もしくは免疫抑制マクロライドである。上記選択されるさらなる薬剤が、上記NPB化合物の有効性を有意に低減するべきではないか、または望ましくない毒性副作用を誘発/増強するべきではないことが理解される。
本明細書で開示されるNPB抗がん化合物は、標的化された化学療法のために、例えば、最小限の毒性での処置を受ける被験体において抗がん効果を生じさせるために、使用され得る。従って、一局面において、被験体において化学療法の抗がん効果を生じさせるに当たって使用するために、本明細書で定義されるとおりの抗がん化合物が提供される。
別の局面において、化学療法における使用のための、本明細書で開示されるとおりのNPB抗がん化合物に関するキットおよび商用パッケージが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるとおりのNPB化合物を含む、キットもしくは商用パッケージが提供される。いくつかの実施形態において、指示は、がんの処置における別の薬剤/療法と組み合わせて使用するためのものである。
本発明者は、近年、化学療法において、および放射線治療との組み合わせにおいて、シスプラチンの作用の分子機構を推測した[Lu, 2007; 2010; Lu et al. 2007]。シスプラチンは周知のDNA攻撃薬剤であるが、その正確な作用の分子機構ははっきりしないままであった。フェムト秒時間分離レーザー分光法(fs−TRLS)の使用によって、シスプラチンが、弱く結合した電子、例えば、水の放射線分解によって生成された予備水和電子(prehydrated electron)(epre −)との解離電子移動(DET)反応のための非常に有効な分子であることが実証された:
ewb − + NPB → ラジカル → DNA損傷/細胞死。
このDET反応機構は、図2に模式的に示される。得られるラジカルは、DNA損傷およびアポトーシス(細胞死)、例えば、がん細胞もしくは腫瘍におけるDNA損傷および細胞死を効率的にもたらし得る。
NPBと弱く結合した電子(ewb −)との反応性を、実施例1で概説されるように、fs−TRLS測定によって研究した。図3は、例示的なNPBとしての化合物BのDET反応が、ハロピリミジン(例えば、ブロモデオキシウリジン(BrdU)およびヨードデオキシウリジン(IdU))のものと比較して、実際非常に効率的であったことを示す。上記ハロピリミジン(これらは、潜在的な抗がん剤として試験されたが、フェーズIII臨床試験で失敗した[Prados et al., 1999])は、BrdUおよびIdUの構造の中に電子移動プロモータが欠如していることにおそらく起因して、DET反応が同一の実験条件下で全く検出されないことを示した。このことは、本開示のNPBが、がんの化学療法のための有効な抗がん剤として非常に有望であることを示唆する。
シスプラチンもしくはNPB抗がん化合物のみのインビトロ毒性を、実施例2で概説されるように、ヒト(皮膚)正常細胞(GM05757)で調査した。上記GM05757細胞株は、がん研究において、特に、新たな抗がん剤を試験するにあたって、ヒト正常細胞として広く使用されてきた[Choudhury et al. 2009]。図4は、上記正常細胞が用量依存性様式において、シスプラチンの72時間処理によって、約10μMという測定されたIC50(ここで細胞生存率は、非処理細胞に対して50%である)で効率的に死滅させられたことを示す。このことから、シスプラチンは、化学療法薬としては実際に非常に毒性であることが確認される。対照的に、図5〜8にプロットされた結果は、NPB抗がん化合物である化合物A、B、CおよびDが、最大96時間までの処理の間に、最大200μMまでの用量で、正常細胞に対して本質的に毒性が全くなかったことを示す。従って、これらNPBは、動物およびヒトにおいて、重金属(Pt)ベースの化学療法薬(シスプラチン)とは対照的に、ほとんどもしくは全く毒性副作用を誘発しないと予測される。細胞の生存能を、MTTアッセイ(最も一般的に使用される細胞生存能アッセイのうちの1つ)によって測定した。この方法は、代謝的に活性な細胞(生細胞)によってMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を不溶性のホルマザンに変換することを伴う。可溶化剤を使用すると、上記ホルマザンは溶解し、その吸光度が測定され、生存している細胞数の指標が与えられる。これは、十分に確立された定量的方法であり、長期間のスケールで細胞生存を測定するクローン原性アッセイと比較して、必要とされる薬物処理時間ならびに総プロトコル時間の点で迅速である。
NPBのインビトロ抗がん効果は、ヒト子宮頸がん(HeLaもしくはME−180)、乳がん(MDA−MB−231)および肺がん(A549)細胞株、ならびにシスプラチン抵抗性ヒト卵巣がん(NIH:OVCAR−3、HTB−161)細胞株において、実施例3で概説されるように調査した。図9〜27は、種々の濃度の各NPBで96時間処理した後の種々のヒトがん細胞の細胞生存率を示す。これら結果は、化合物A、B、CおよびDが、用量依存性様式においてがん細胞の効率的な殺滅をもたらしたことを示す。NPBの有意な抗がん効果が明らかに観察された。例えば、ほぼ全ての子宮頸がん細胞(ME−180)もしくは乳がん細胞(MDA−MB−231)が、約150〜200μM 化合物BもしくはCもしくはDの存在(これらは、ヒト正常細胞に対しては何ら毒性を示さなかった)で死滅させられた。
例示的NPB化合物としての化合物Bによって誘導されるDNA2本鎖破壊(DSB)およびアポトーシスを、ヒト子宮頸がん(ME−180)細胞株において、実施例4および5に概説されるとおりに調査した。上記処理されたがん細胞におけるDNA DSBおよびアポトーシスを、それぞれ、γH2AX DNA損傷アッセイおよびCellEventTM Caspase−3/7 Green Detection Kit(ともにInvitrogenから購入)によって検出した。図28は、化合物Bが上記処理されたがん細胞においてDNA DSBの有意な量を誘導したことを示す一方で、図29は、化合物Bがまた対応して、0〜200μM 化合物Bによって処理したがん細胞におけるアポトーシスの有意な%を生じたことを示す。
例示的NPB化合物としての化合物Bのインビボ抗がん効果を、ヒト子宮頸がん(ME−180)の異種移植片マウス腫瘍モデルにおいて、実施例6に概説されるように調査した。化合物Bの投与は、上記腫瘍モデルにおいて化合物を受けないコントロール群と比較して、図30に示される腫瘍(体積)成長曲線から認められ得るように、腫瘍成長を有意に抑制した。これらの結果の全ては、化合物Bがマウスにおいて腫瘍の有意な成長阻害および再成長遅延を生じたことを示す。化合物Bの少ない日用量(7mg/kg、マウスにおいて推定濃度約50μMに等しい)のみを使用し、化合物Bが最大200μMまでの濃度で最小限の全体的なおよび急性の毒性を有することを考慮すれば、これら結果は、最大限の治療効果が達成され得るように、より大きな化合物用量もしくはより頻度の高い処置に外挿され得ると予測される。
全体的な薬物毒性は、生存アッセイおよび体重測定によって6〜8週齢のSCIDマウスで研究し、急性の薬物毒性を、以下のパラメーターによって測定した:血液採取および組織学(実施例7に概説されるとおり)。肝毒性(ALT、ALP、総ビリルビン)、腎毒性(血中尿素、クレアチニン)、および電解質(Na、K、Cl)を、生化学的方法もしくはHPLC−質量分析法によって分析した。本研究では、例示的NPB化合物としての化合物Bを、インビトロでの細胞株実験で観察される非毒性に起因して、0mg/kgおよび7mg/kgを5日間毎日マウスにIP注射することによって意図的に投与した。マウスを、あらゆる物理的毒性に関して観察した。この研究の最後に、肝臓および腎臓の毒性を評価するために、全器官を採取した。血液もまた回収した。図31は、時間に伴うマウス体重への影響は全くない、すなわち、化合物Bは、物理的毒性を全く示さなかったことを示す。さらに、図32にプロットされた結果は、高用量(5日×7mg/kg/日=35mg/kg)で与えられた化合物Bでもなお、観察可能な急性の毒性を全く誘発しなかった(すなわち、肝毒性なし、腎毒性なし、および電解質の変化なし)ことを示す。
(1.1 fs−TRLS方法)
フェムト秒(fs)時間分離レーザー分光法(fs−TRLS)は、分子反応のリアルタイム観察のための最も多用途かつ強力な技法である。それは、反応が正確に起こる時間スケール−フェムト秒(fs)(1fs=10−15秒)に本発明者らが下げるそのような短い持続時間のレーザーフラッシュを使用する。新たなNPB抗がん化合物と弱く結合した電子との上記DET反応を、以前に実証された[Lu, 2007; 2010]fs−TRLS方法論によって研究した。後者に関しては、簡潔には、本発明者らのfsレーザー増幅器システム(Spectra−Physics, Spitfire)は、パルス幅100〜120fs、繰り返し率500Hzのレーザーパルスを生じた。350nmの強力なポンプパルスを使用して、H2O分子の、より高いエネルギー状態H2O*への2光子励起、次いで、イオン化してewb −を生じることによって、弱く結合した電子(ewb −)を生成した;一定の遅れで来る400nmのプローブパルスを使用して、反応中間体であるアニオン状態の過渡吸光度を測定することによって、上記電子とのDET反応をモニターした。
新たなNPB抗がん化合物(例えば、化合物B)のDEA反応の代表的fs−TRLS観察を、図3に示す。その結果は、化合物Bとewb −とのDET反応が非常に効率的であり、これは、ブロモデオキシウリジン(BrdU)もしくはヨードデオキシウリジン(IdU)のものより遙かに強力であることを示す。後者は、電子移動プロモータ基(ジアミノ)を有さず、そのDET反応は、同一の実験条件で無視できる程度であることが観察される。この観察は、本開示の化合物が強力な抗がん剤であることを示す。
本開示のNPB化合物の中の(モノ−もしくはジ−)ハロゲンおよびジアミノ基の存在は、実際に、がん細胞の還元的細胞内環境に存在する弱く結合した電子とのそれらのDET反応を増強し得る。
(2.1 材料および方法)
(2.1.1 化学物質および試薬)
シスプラチン、ジクロロ−ジアミノ−ベンゼン(化合物A)、ブロモ−ジアミノ−ベンゼン(化合物D)、インスリン、および3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)を、Sigma−Aldrichから得た。ジブロモ−ジアミノ−ベンゼン(ジブロモ−フェニレンジアミン、化合物B)を、TCI−Americaから得た。ジヨード−ジアミノベンゼン(化合物C)を、本発明者らの研究室で合成し、精製し、結晶化し、その構造および純度を、NMRおよび質量分析法によって調べた。MEMおよびウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリンGおよびストレプトマイシンを、Hyclone Laboratories(UT, USA)から得た。シスプラチンのストック溶液を、超純水もしくは食塩水においてあらたに調製し、化合物A、B、C、Dのストック溶液を、純粋エタノールにおいて調製した。ここでエタノールの終濃度は、細胞に処理した場合には≦1%であった。
ヒト皮膚二倍体線維芽細胞(GM05757細胞株)を、Coriell Cell Repositoryから直接得た。ウシ胎仔血清(FBS)を、Hyclone Laboratories(UT, USA)から得た。上記GM05757正常細胞を、MEM(Hyclone)(10% FBS、100ユニット/mL ペニシリンGおよび100μg/mL ストレプトマイシン(Hyclone)を補充)で培養した。上記細胞を、37℃において5% CO2を含む加湿雰囲気中で維持した。
細胞生存能に対するNPBの毒性作用を、3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイによって決定した。細胞を、96ウェルプレート(5×103 細胞/ウェル)の中で24時間培養した。その培養培地を新鮮な培養培地で交換し、72時間もしくは96時間にわたって、種々の薬物濃度とともにインキュベートした。次いで、細胞生存能のMTTアッセイを行った。簡潔には、フェノールレッドを含まず、1.2mM MTT(sigma)(すなわち、PBS中12mM MTTストック溶液 10μlを添加)を含む100μlの新たな培地を、各ウェルに添加し、4時間インキュベートした。次いで、上記培地を除去し、そのホルマザン結晶を100μL/ウェル DMSOによって可溶化した(もしくは代わりに100μl/ウェル SDSによって可溶化し、さらに4時間インキュベートした)。生存している割合を、Multiskan Spectrum UV/Visマイクロプレートリーダー(Thermo Scientific)を使用して、生細胞数に直接比例する540nmの吸光度(SDS可溶化に関しては570nm)を測定することによって決定した。
ヒト正常細胞に対するNPBの毒性を試験するために、標準的なMTTアッセイを利用し、シスプラチンを参照として使用した。ヒト正常(GM05757)細胞を、種々の薬物濃度(シスプラチンに関しては0〜50μMおよび化合物A/B/C/Dに関しては0〜200μM)で処理した。その結果を、図4〜8に示す。第1に、シスプラチンが、≦30μMという低濃度ですら、72時間処理の間に約10μMの測定されたIC50で重度の毒性を示すことは、図4で明らかに認められる。この結果は、抗がん剤としてのシスプラチンが実際に非常に毒性であることを確認する。対照的に、本開示のNPBである化合物A、B、CおよびDは、200μMという非常に高濃度での96時間処理ですら正常細胞に対して本質的に毒性を有しないことは、図5〜8において明らかに実証される。これら結果は、重金属(Pt)ベースの化学療法薬(シスプラチン)とNPBとの間の対照的な差異を明らかに示す。従って、これらNPB分子は、動物およびヒトにおいて全身の毒性副作用を全くもしくは最小限しか誘発しないと予測される。
本発明者が仮説を立てたとおり、正常細胞は、還元的細胞内環境の欠如に起因して、高度に酸化している本開示の化合物に対して低い反応性を有する。従って、上記NPBは、正常細胞に対して毒性を全く示さないか、もしくは低い毒性を示す。本開示の化合物は、ヒト正常細胞に対して高い親和性を有しかつ非常に毒性である、臨床上使用されるシスプラチンとは対照的である。従って、これらNPBは、優れた非毒性抗がん剤である可能性を有する。
(3.1 材料および方法)
(3.1.1 化学物質および試薬)
シスプラチン、ジクロロ−ジアミノ−ベンゼン(化合物A)、ブロモ−ジアミノ−ベンゼン(化合物D)、インスリン、および3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−yl)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)を、Sigma−Aldrichから得た。ジブロモ−ジアミノ−ベンゼン(ジブロモ−フェニレンジアミン、化合物B)を、TCI−Americaから得た。ジヨード−ジアミノベンゼン(化合物C)を、本発明者らの研究室で合成し、精製し、結晶化し、その構造および純度を、NMRおよび質量分析法によって調べた。MEMおよびウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリンGおよびストレプトマイシンを、Hyclone Laboratories(UT, USA)から得た。シスプラチンのストック溶液を、超純水もしくは食塩水においてあらたに調製し、化合物A、B、C、Dのストック溶液を、純粋エタノールにおいて調製した。ここでエタノールの終濃度は、細胞に処理した場合には≦1%であった。
ヒト皮膚二倍体線維芽細胞(GM05757細胞株)を、Coriell Cell Repositoryから直接得た一方で、ヒト子宮頸がん細胞株(HeLa、ATCC#: CCL−2;もしくはME−180)、ヒト乳がん細胞株(MDA−MB−231)、ヒト卵巣がん細胞株(NIH:OVCAR−3、ATCC#:HTB−161)およびヒト肺がん細胞株(A549、ATCC#:CCL−185TM)を、RPMI 1640、F−12K、McCoy’s 5AおよびL−15培養培地と一緒に、American Type Culture Collection(ATCC)から直接得た。ウシ胎仔血清(FBS)を、Hyclone Laboratories(UT, USA)から得た。上記GM05757正常細胞およびHeLa細胞を、MEM(Hyclone)(10% FBS、100ユニット/mL ペニシリンGおよび100μg/mL ストレプトマイシン(Hyclone)を補充)で培養した。ME−180、NIH:OVCAR−3、A549およびMDA−MB−231細胞の完全成長培地は、それぞれ、ATCCが処方したMcCoy’s 5A培地(10% FBSを補充)、RPMI 1640培地(20%を補充)、F−12K培地(10% FBSを補充)、およびL−15培地(Leibovitz)(10% FBSを補充)であった。上記細胞を、37℃において5% CO2を含む加湿雰囲気中で維持した。
細胞生存能に対するNPBの抗がん効果を、3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイによって決定した。細胞を、96ウェルプレート(5×103細胞/ウェル)において24時間培養した。その培養培地を新たな培養培地で交換し、96時間、種々の薬物濃度とともにインキュベートした。次いで、細胞生存能のMTTアッセイを行った。簡潔には、フェノールレッドを含まず、1.2mM MTT(sigma)(すなわち、PBS中の12mM MTTストック溶液 10μlを添加)を含む100μlの新たな培地を、各ウェルに添加し、4時間インキュベートした。次いで、上記培地を除去し、そのホルマザン結晶を100μL/ウェル DMSOによって可溶化した(もしくは代わりに100μl/ウェル SDSによって可溶化し、さらに4時間インキュベートした)。生存している割合を、Multiskan Spectrum UV/Visマイクロプレートリーダー(Thermo Scientific)を使用して、生細胞数に直接比例する540nmの吸光度(SDS可溶化に関しては570nm)を測定することによって決定した。
NPBのインビトロでの抗がん効果を、ヒト子宮頸がん(HeLaもしくはME−180)、乳がん(MDA−MB−231)および肺がん(A549)細胞株、ならびにシスプラチン抵抗性ヒト卵巣がん(NIH:OVCAR−3、HTB−161)細胞株において調査した。図9〜27は、種々の濃度のNPBでの96時間処理後の種々のヒトがん細胞の細胞生存率を示す。これら結果は、ヒト正常細胞の結果(図5〜8)とは顕著に対照的に、化合物A、B、CおよびDが、用量依存性様式でがん細胞を死滅させたことを示す。がん細胞がNPBの存在によって効率的に死滅させられたことは、明らかに認められる。例えば、ほぼ全ての子宮頸がん細胞(ME−180)および乳がん細胞(MDA−MB−231)は、約200μM 化合物BもしくはCもしくはDの存在で死滅させられ、これらは、ヒト正常細胞に対して毒性を全く示さなかった。
本明細書で示されるインビトロの結果は、図5〜27に示されるように、NPB(化合物A/B/C/D)の存在が、腫瘍細胞を効率的に死滅させるが、正常細胞に対してはそうではないことを実証する。従って、上記NPBは、化学療法の有意な抗がん効力を有するその一方で、動物もしくはヒトにおいて、毒性副作用を最小限に誘発するかもしくは全く誘発しないと予測される。
(4.1 材料および方法)
(4.1.1 化学物質および試薬)
Barnstead Nanopure水システムから新たに得た抵抗率>18.2MΩ/cmおよびTOC<1ppmを有するライフサイエンス用の超純水を、使用した。γH2AX DNA損傷アッセイキットを、Invitrogenから購入した。
上記γH2AX DNA損傷アッセイ(Invitrogen)を使用して、がん細胞の中のゲノムDNAのDSBを検出した。リン酸化されたH2AX病巣は、DNA DSBのバイオマーカーである。DNA DSBは、核の中のリン酸化されたH2AX(γH2AX)の特異的抗体ベースの検出によって測定される。簡潔には、ヒト子宮頸がん(ME−180)細胞を、種々の濃度の化合物Bで12時間、上記の細胞培養条件下で処理した。次いで、製造業者によって提供されるプロトコルに記載される詳細な実験手順に従って、本発明者らは、上記処理した細胞のHCS DNA損傷アッセイを行った。細胞の画像を、Nikon Eclipse TS100蛍光顕微鏡で取得し;上記細胞における活性化γ−H2AXの定量分析(DNA DBS収量)を、Image Jソフトウェアを使用して行った。
図28に示されるように、化合物Bの処理は、子宮頸がん細胞の中のゲノムDNAのDSBの有意な量を誘導した。
DNA DSBは、上記細胞が修復するのが困難であることが周知であり、従って、細胞死の強力な誘導因子であることから、上記結果は、特に興味深い。これは、図9〜27で示されるように、化合物Bの治療の細胞傷害性について観察されることと一致しており、がん細胞における弱く結合した電子との上記NPB化合物についての提唱される解離電子移動(DET)機構(図2および図3)と一致する。
(5.1 材料および方法)
(5.1.1 化学物質および試薬)
CellEventTM Caspase−3/7 Green Detection Kitを、Invitrogenから購入した。
ヒト子宮頸がん(ME−180)細胞を、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。細胞を、MEM(Hyclone)(10% ウシ胎仔血清(Hyclone)、100ユニット/mL ペニシリンGおよび100μg/mL ストレプトマイシン(Hyclone)を補充)で培養した。上記細胞を、37℃において、5% CO2を含む加湿雰囲気中で維持した。
CellEventTM Caspase−3/7 Green Detection Kit(Invitrogen)を、業者のプロトコルに従って、活性化カスパーゼおよびアポトーシス細胞の検出のために使用した。このキットは、カスパーゼ−3およびカスパーゼ−7に対して特異的なカスパーゼの蛍光インヒビター(FLICA)を提供し;細胞は、活性化カスパーゼ−3およびカスパーゼ−7に関して緑色蛍光を示す。その試薬は、核酸結合色素にコンジュゲートした4アミノ酸ペプチド(DEVD)からなる。この細胞透過性基質は、DNAに結合する上記色素の能力を上記DEVDペプチドが阻害するために、本質的には非蛍光性である。アポトーシス細胞におけるカスパーゼ−3もしくはカスパーゼ−7の活性化後に、上記DEVDペプチドは切断され、上記色素がDNAに結合して、緑色蛍光を生成することを可能にする。簡潔には、CellEventTM Caspase−3/7 Green Detection Reagentを使用するために、上記基質を完全成長培地中の細胞に添加し、30分間インキュベートし、画像化する。活性化カスパーゼ−3/7を有するアポトーシス細胞は、明るい緑色の核を示す一方で、活性化カスパーゼ3/7がない細胞は、最小限の蛍光シグナルを示す。この頑健なアッセイは、カスパーゼ−3/7活性化に対して非常に特異的であることが示されており、生細胞の蛍光画像化とともにカスパーゼ−3もしくはカスパーゼ−7活性化をモニターするために使用されうる。切断された試薬は、カスパーゼ3/7陽性細胞の核を標識するので、この染色はまた、後期アポトーシスに代表的な凝縮した核を含め、核の形態に関する情報を提供しうる。ME−180細胞を、60%コンフルエンスになるまで成長させ、次いで、0〜200μM 化合物Bで48時間処理した。その蛍光を、Nikon Eclipse TS100顕微鏡で検出した。画像を、取り付けたカメラで捕捉した。。
がん細胞の上記NPB化合物媒介性の殺滅が、アポトーシスの誘導に起因するかどうかを試験するために、本発明者らは、CellEventTM Caspase−3/7 Green Detection Kitを使用した。図29の結果は、化合物Bの処理が、カスパーゼ−3およびカスパーゼ−7の有意な活性化を生じたことを示す。このことは、緑色蛍光の有意な増強から明らかであった。さらに、化合物Bはまた、上記処理したがん細胞において凝縮した核を示す(これは、後期アポトーシスに代表的である)核形態の有意な変化を引き起こした。これら結果は、上記細胞を0〜200μM 化合物Bで処理した場合に、アポトーシスの有意な誘導を示す。
化合物Bの細胞傷害性効果は、上記処理された細胞によって示される活性化カスパーゼ3/7の量の増加と相関した。これら結果は、化合物Bが上記処理したがん細胞のアポトーシスの有意な増加を生じたことを示す。これは、図28に示されるように、化合物B誘導性DNA DSBの結果と一致する。
(6.1 材料およびプロトコル)
(6.1.1 研究群)
実験の2つの群は表1に示されるように以下であった:(1)コントロール物品(5% EtOH/培地);(2)5% EtOH/培地中の7mg/kgの化合物Bを5日間毎日。
6〜8週齢のSCIDマウスを、この研究において使用した;例示的NPBとしての化合物Bを、5% EtOH:95% 細胞培養培地(約1:20)に溶解した。
ME−180(ヒト子宮頸がん)細胞を、ATCCが処方したMcCoy’s 5A培地(10% FBSを補充)中で培養した。フラスコ中の細胞を、37℃において、5% CO2を含む加湿雰囲気中で維持した。上記細胞をPBSですすぎ、フラスコの底から剥がすためにトリプシン処理し、新鮮な成長培地と混合し、遠心分離して、上清を除去した。上記細胞を新鮮な培地を用いてマウスへのs.c.注射に適切な濃度へと再懸濁した。注射体積は、動物あたり50μl(1.5×106細胞)であった。
ME−180腫瘍細胞を、雌性SCIDマウス(6〜8週齢)へと、体積50μLにおいて27ゲージニードルを使用して左側腹部に皮下に入れた。これは、ヒト子宮頸がんの皮下(SC)異種移植片マウスモデルとして確立された。
マウスを個々に秤量し、上記の研究群の表に概説されるとおりの注射濃度に関して体重に従って腹腔内注射した。上記注射体積は、200μL/20g マウスに基づいた。皮膚表面を、70% イソプロピルアルコールで拭いて注射部位をきれいにした。
腫瘍サイズを、ノギスを使用して、時間の関数として測定して、処置と関連した腫瘍成長遅延を評価した。動物をまた、腫瘍測定の時点で秤量した。マウスの腫瘍を、終了前に最大1000mm3まで成長させた。
全ての動物を、処置前および処置期間の間に死亡率および罹患率に関して、投与後に少なくとも1日1回、必要とみなされればより頻繁に観察した。特に、動物を、健康障害(ill health)の徴候(例えば、体重減少、食欲の変化、行動変化(例えば、歩行の変化、嗜眠および肉眼によるストレス発現))についてモニターした。
例示的NPB化合物としての化合物Bのインビボでの抗がん効果を、ヒト子宮頸がん(ME−180)の異種移植片マウス腫瘍モデルにおいて調査した。図30で示されるように、化合物Bのみの投与は、上記腫瘍モデルにおける処置なしのコントロール群と比較して、腫瘍成長を有意に抑制したことが明らかに認められる。その結果はまた、化合物Bが30日間より長い有意な腫瘍再成長遅延をインビボで生じたことを示す。
化合物Bのごく少用量(7mg/kg、マウスにおいて50μMに等しい)を5日間毎日、本実験において使用し、化合物Bがより高用量(インビトロで200μM)においても全体のおよび急性の毒性を全くもしくは最小限にしか観察されなかったことを考慮すれば、最大の治療効果が達成されうるように、これら結果がより大きな用量もしくはより頻度の高い処置に外挿されうることは、合理的に予測される。
(7.1 材料およびプロトコル)
(7.1.1 研究群)
実験の2つの群(5匹の6〜8週齢のSCIDマウス/群)は、表2に示されるように以下であった:(1)コントロール物品(5% EtOH/培地中);および(2)5% EtOH/培地中化合物B 7mg/kg。化合物Bを、5日間毎日IP注射した。
6〜8週齢のSCIDマウスを、この研究において使用した;例示的NPBとしての化合物Bを、5% EtOH:95% 細胞培養培地(約1:20)中に溶解した。
6〜8週齢のSCIDマウスを個々に秤量し、上記の研究群の表に概説されるとおりの注射濃度に関して体重に従って腹腔内(IP)注射した。化合物Bを、IP注射によってマウスへと、0、および7mg/kgで5日間毎日投与した。上記注射体積は、200μL/20g マウスに基づいた。皮膚表面を、70% イソプロピルアルコールで拭いて注射部位をきれいにした。
マウスにおける全体的な薬物毒性を、生存アッセイおよび体重測定によって観察し、急性の薬物毒性を、採血および組織学によって測定した。肝毒性(ALT、ALP、総ビリルビン)、腎毒性(血中尿素、クレアチニン)、および電解質(Na、K、Cl)を、生化学的方法もしくはHPLC−質量分析法によって分析した。マウスをあらゆる物理的毒性について観察した。血液サンプルを、薬物注射後の種々の時点で伏在静脈から採取した。研究の最後に、肝臓および腎臓の毒性を評価するために全ての器官を採取した。
全ての動物を、処置前および処置期間の間に死亡率および罹患率に関して、投与後に少なくとも1日1回、必要とみなされればより頻繁に観察した。特に、動物を、健康障害の徴候(例えば、体重減少、食欲の変化、行動変化(例えば、歩行の変化、嗜眠および肉眼によるストレス発現))についてモニターした。
全体的な薬物毒性を、6〜8週齢のSCIDマウスにおいて、生存アッセイおよび体重測定によって研究し、急性の薬物毒性を、肝毒性(ALT、ALP、総ビリルビン)、腎毒性(血中尿素、クレアチニン)、および電解質(Na、K、Cl)の測定によって研究した。図31で示されるように、化合物Bは、経時的にマウスの体重に対して作用を何ら示さず、物理的な毒性を何ら示さなかった。興味深いことには、高用量(5日×7mg/kg/日=35mg/kg)(これは、マウス実験およびヒトにおいて使用されたシスプラチンの用量の約5倍である)で化合物Bが与えられてすら、観察可能な急性の毒性は何ら誘発されなかった、すなわち、マウスにおいて肝毒性なし、腎毒性なし、および電解質の変化なし、ということが図32において明らかに示される。
図30〜32で示されるインビボでの結果は、化合物Bが有意な抗がん効果を示すその一方で、マウスにおいて全くもしくは最小限の毒性しか誘発せず、全体的な薬物毒性も何ら誘発せず(マウス生存および体重に対して影響なし)、急性の毒性も何ら誘発しない(肝毒性なし、腎毒性なし、および電解質の変化なし)ことを明らかに実証した。これら結果は、ヒト正常細胞(図5〜8で示される)およびヒトがん細胞(図9〜29)で観察されるインビトロでの結果と優れて一致している。従って、NPBとしての化合物Bは、非毒性でかつ有効な抗がん剤であることが明らかに示される。
参考文献
Claims (68)
- 一般式I:
ここでAは、N、OおよびSからなる群より選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含み、残りの該環原子は、炭素である、5員もしくは6員のアリールもしくはヘテロアリール環であり、
RaおよびRbは、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは電子移動プロモータであり、ここでRaおよびRbのうちの少なくとも一方は、電子移動プロモータであり;
Rcは、各存在に関して独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脱離基であるか、または2個の隣接するRc基は、これらが結合される環原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含みかつ1〜4個のRdで必要に応じて置換され得る、5員もしくは6員の飽和、部分飽和もしくは不飽和の環を形成し;ここで少なくとも1個のRcは、脱離基であり;
Rdは、独立して、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり;そして
n=1〜4であり、
ここで該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される、
化合物、または薬学的に受容可能なその塩。 - 前記電子移動プロモータは、−NH2、−NHR、−NR2、−OH、−NHCOCH3、−NHCOR、−OCH3、および−ORからなる群より選択され、ここでRは、置換されているかもしくは置換されていないアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbの各々は、電子移動プロモータである、請求項2に記載の化合物。
- RaおよびRbは、隣接する環炭素上にある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記電子移動プロモータは、−NH2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記脱離基は、ハロゲンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 環A上の1個もしくは2個のRc基は、Cl、Br、IおよびFからなる群より選択されるハロゲンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンは、Cl、BrもしくはIである、請求項6または7に記載の化合物。
- 環Aは、6員のアリールもしくはヘテロアリール環である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aは、ベンゼン、ピリジンもしくはピラジンである、請求項9に記載の化合物。
- 前記環Aは、ベンゼンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aは、ベンゼン、ピリジンもしくはピラジンであり;RaおよびRbの各々は、NH2であり;環A上の2個のRc置換基は、環A上のRaおよびRbに対してメタおよびパラで各々配置されたハロゲンであり;そしていずれの残りのRc基も、請求項1で定義されるとおりである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aは、ベンゼンである、請求項12に記載の化合物。
- 環A上の前記残りの炭素は、置換されていない炭素である、請求項13に記載の化合物。
- 環Aは、ピリジンである、請求項12に記載の化合物。
- 環A上の前記残りの炭素は、置換されていない、請求項15に記載の化合物。
- 環Aは、ピラジンである、請求項12に記載の化合物。
- 一般式II:
ここで:
XおよびYは、独立して、C−R3もしくはNであり;
R3は、H、OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;
RaおよびRbは、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは電子移動プロモータであり、ここでRaおよびRbのうちの少なくとも一方は、電子移動プロモータであり;
R1およびR2は、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であり;ここでR1およびR2のうちの少なくとも一方は、脱離基であり、
ここで該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される;
請求項1に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。 - 前記電子移動プロモータは、−NH2、−NHR、−NR2、−OH、−NHCOCH3、−NHCOR、−OCH3、および−ORからなる群より選択され、ここでRは、置換されているかもしくは置換されていないアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- 前記電子移動プロモータは、−NH2、−NHR、もしくは−NR2である、請求項19に記載の化合物。
- 前記電子移動プロモータは、−NH2である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- RaおよびRbの各々は、電子移動プロモータである、請求項18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記脱離基は、ハロゲンである、請求項18〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2は、各々Cl、Br、IおよびFからなる群より選択されるハロゲンである、請求項18〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンは、Cl、BrもしくはIである、請求項23または24に記載の化合物。
- XおよびYは、C−R3である、請求項18〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、C−R3であり、Yは、Nである、請求項18〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Hである、請求項26または27に記載の化合物。
- XおよびYは、各々Nである、請求項18〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 一般式III:
XおよびYは、独立して、C−R3もしくはNであり;
R3は、H、OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;
R1およびR2は、独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくは脱離基であり;ここでR1およびR2のうちの少なくとも一方は、脱離基であり、
ここで該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の各々は、必要に応じて置換される;
請求項1または18に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。 - 前記脱離基は、ハロゲンである、請求項30に記載の化合物。
- R1およびR2は、各々、Cl、Br、IもしくはFからなる群より選択されるハロゲンである、請求項30または31に記載の化合物。
- 前記ハロゲンは、Cl、BrもしくはIである、請求項31または32に記載の化合物。
- XおよびYは、C−R3である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、C−R3であり、Yは、Nである、請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、Hである、請求項34または35に記載の化合物。
- XおよびYは、各々Nである、請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1、18および30のいずれか1項に記載の化合物:
- 0eVより大きい電子親和力を有する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- 約+0.2eV〜約+5eVの間の電子親和力を有する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- 約+0.5eV〜約+2.5eVの間の電子親和力を有する、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- がん細胞を処置することに(例えば、がん細胞に抗がん効果を誘導するために)使用するための請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 被験体において化学療法によって処置可能な疾患もしくは状態を処置することに使用するための請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 被験体においてがんの処置に使用するための請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 被験体におけるがんの処置のための医薬の製造に使用するための請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記処置は、放射線処置を除く、請求項42〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記がんは、Ptベースの抗がん薬(例えば、シスプラチン)に感受性である、請求項44〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記がんは、Ptベースの抗がん薬(例えば、シスプラチン)に抵抗性である、請求項44〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- 被験体において化学療法によって処置可能な疾患もしくは状態を処置する、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 被験体におけるがんの処置における、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 被験体におけるがんの処置のための医薬の製造における請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記処置は、放射線処置を除く、請求項49または50に記載の使用。
- 前記がんは、Ptベースの抗がん薬(例えば、シスプラチン)に感受性である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の使用。
- 前記がんは、Ptベースの抗がん薬(例えば、シスプラチン)に抵抗性である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の使用。
- 化学療法によって処置可能ながんまたは別の疾患もしくは状態の処置における使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、
有効量の請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物;および
薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤
を含む、組成物。 - 請求項1〜41のいずれか1項に定義した化合物を含む、がんを標的とした化学療法。
- 化学療法によって処置可能ながんまたは別の疾患もしくは状態を処置することが必要な被験体において化学療法によって処置可能ながんまたは別の疾患もしくは状態を処置するための方法であって、該方法は、
有効量の請求項1〜41のいずれか1項に定義した抗がん化合物を該被験体に投与する工程
を包含する方法。 - がん細胞において抗がん効果を誘導するための方法であって、該方法は、
有効量の請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を該がん細胞に投与して、それによって該抗がん効果を提供する工程
を包含する方法。 - 前記抗がん効果は、前記がん細胞の殺滅である、請求項58に記載の方法。
- 放射線処置を除く、請求項57〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんは、Ptベースの抗がん薬(例えば、シスプラチン)に感受性である、請求項57〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんは、Ptベースの抗がん薬(例えば、シスプラチン)に抵抗性である、請求項57〜60のいずれか1項に記載の方法。
- がん細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、有効量の請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
- 化学療法効果を生じさせることが必要な被験体において化学療法効果を生じさせるための方法であって、有効量の請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 化学療法によって処置可能ながんまたは別の疾患を処置するための併用療法であって、
有効量の請求項1〜41のいずれか1項に定義した化合物を前記被験体に投与する工程;および
1種もしくはそれより多くの種のさらなる治療剤を該被験体に投与する工程、
を包含する併用療法。 - 前記さらなる治療剤は、化学療法剤である、請求項65に記載の併用療法。
- 請求項1〜41のいずれか1項に定義した化合物;および使用のための指示を含む、商用パッケージもしくはキット。
- 前記指示は、がんの処置における使用のためのものである、請求項67に記載の商用パッケージもしくはキット。
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