JP2016525570A - 新規インダゾール化合物とその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
および2型糖尿病および哺乳類でインスリン分泌を刺激する治療のためのそれらの使用を開示する。
式中、Bは5または6の飽和または不飽和ヘテロ環であり、前記へテロ環は任意にR1、R2、およびR12で置換され;XはNおよびCからなる群から選択され、YおよびZは独立してN、CH、CR3、S、およびOからなる群から選択され、R3は置換または非置換アミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、CONHR7、NH2、NHCOR6、およびCH2NHCOR6からなる群から選択される。
式中、R1は40低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、アクリルアミノおよび低級アルキル−(アシル)アミノからなる群から選択される置換基で置換され得るアリール;またはヘテロ環基であり;R2は水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ハロゲンまたはアシルオキシで置換されたメチル;アシル;45アシルアミノ;シアノ;ハロゲン;低級アルキルチオ;低級アルキルスルフィニル;またはヘテロ環基であり;およびR3は低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルキル(アシル)アミノ、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはアシルで置換されるアリール;または低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは50低級アルキルスルホニルで置換されうるヘテロ環基である。
およびそれらの酸付加塩を開示し、式中R1は式Iにおいて窒素原子上の1位または2位であってもよい。基R1,R2およびR3は水素または通常の低分子基を表す。R基は、これらの基はまたそれらの互変異性型で存在しうる2イミダゾリニルアミノ基または3,4,5,6−テトリヒドロピリミジニルアミノ基である。これらの基はまたR1基でアリール基であってもよく、その場合、R基はまたハロゲン原子であってもよい。R1基が同時にアリールまたはアラルキル基である場合、Rは1Hインダゾール誘導体の4または7位で複素環式第二級または第三級アミノの1つのみを表しうる。
式中R1は任意に置換されるアリールであり、R2はアルキル、アクリル、アリール、アラルキル、5〜14員環を含むヘテロアリール、および5〜12員環を含む複素環からなる群から選択され;R3は任意に選択されるアリールであり、R4は任意に選択されるアラルキルであり、およびR5は水素およびアルキル基を含む群から選択され、それらの全ては任意に置換される。
式中R1はC6−C14芳香族環状炭化水素基等であり;R2、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基等で表され;Lは単結合、またはC1−C6アルキレン基等であり;Xは単結合、またはCO-NH-または-NH-CO-等によって表される基であり;およびYはC3−C8シクロアルキル基、C6−C14芳香族環炭化水素基または5ないし14員環芳香族複素環基等、それらの塩またはそれらの水和物である。
式中R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は独立してH、C1−9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-(C1-9 アルキル)nカルボシクリルR12、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR12、-(C1-9アルキル)nアリールR12、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9 アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9 アルキル)nSO2R9, -(C1-9アルキル)nN(R9)S(=O)R10, -(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9, -(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2, -(C1-9アルキル)nN(R9)2, -(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2, -(C1-9アルキル)nNR9C(=O)OR9, -(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2, -(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9, -(C1-9アルキル)nOC(=O)N(R9)2, -NO2, -CN, -(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群から選択される。
式中R1は置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環等であり;R2は置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環等である。
式中、R1、R2、R3は互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはアルコキシであり;R4は水素、非置換低級アルキルまたはメチル、(=O)および−COOHからなる群から選択される独立した1〜4個の置換基で置換される低級アルキルであり;Xは、CHまたはNであり;Yは水素または−NH2またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。さらに、代謝性疾患および障害の治療または予防のための化合物A9の使用、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
式中;
R1は水素またはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールであり;
R2はHまたはハロゲンであり;
R3、R4、R5、およびR6は、独立して水素またはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
いずれか2つの隣接基は、さらにヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成しうるR3、R4、R5、およびR6から選択され;
およびそれらの類似体、位置異性体、立体異性体、誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩。
a.5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
b.5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−3a,7a−ジヒドロ−1H−インダゾール;
c.5−クロロ−3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
d.5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インダゾール;
e.1−ベンジル−5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
f.3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
g.3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インダゾール;
h.3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール。
i.5−クロロイサチン(1)を5−クロロインダゾール3−カルボン酸(2)に変換するステップ;
ii.5−クロロイダゾール3−カルボン酸(2)をアルゴン下でクロロギ酸イソブチルおよびN−メチルモルホリンで処理し、アンモニア水溶液と反応させ5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(3)を得るステップ;
iii.5−クロロ−1H−インダゾール−カルボキサミド(3)をピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理し、シアノ化合物(4)を得るステップ;
iv.アセトンから選択される溶媒中でシアノ化合物(4)を炭酸カリウムおよびハロゲン化アルキルと反応させ、置換インダゾールカルボニトリルを得るステップ;
v.P2S5の存在下、置換インダゾールカルボニトリルをジアミンと反応させ一般式1の化合物を得るステップ。
式中;
R1は水素またはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールであり;
R2はHまたはハロゲンであり;
R3、R4、R5、およびR6は、独立して水素またはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
いずれか2つの隣接基は、さらにヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成しうるR3、R4、R5、およびR6から選択され;
およびそれらの類似体、位置異性体、立体異性体、誘導体およびそれらの薬学的に許容可能な塩。
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(NDS100178);
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−3a,7a−ジヒドロ−1H−インダゾール(7、NDS100179);
5−クロロ−3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(8、NDS100281);
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インダゾール(10、NDS100282);
1−ベンジル−5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(12、NDS100278);
3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(16、NDS100277);
3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インダゾール(18、NDS100278);
3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(19、NDS100279)。
式中、R2はHまたはハロゲンであり;
以下のステップを含む:
式(II)のイサチン化合物をカルボン酸に変換するステップ;
アミドを得るために、クロロギ酸イソブチルおよびN−メチルモルホリンでカルボン酸化合物を処理し、アンモニア水溶液と反応させるステップ(a);
シアノ化合物を得るために、アミド化合物をピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理するステップ(b);
式(1)の所望の化合物を得るたに、P2S5の存在下で、シアノ化合物をジアミンと反応させるステップ(c)。
5−クロロイサチン(1)を5−クロロインダゾール3−カルボン酸(2)に変換するステップ;
ステップ(a)の化合物(2)をアミド(3)に変換するステップ;
シアノ化合物(4)を得るために、ステップ(b)のアミド3をピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理するスッテプ;
P2S5の存在下で、ステップ(c)の化合物(4)をエチレンジアミンで反応するステップ。
スキーム1
5−クロロイサチン(1)を5−クロロインダゾール3−カルボン酸(2)に変換する方法;
ステップ(a)の化合物(2)をアミド(3)に変換する方法;
ステップ(b)のアミド3をピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理し、シアノ化合物(4)を得る方法;
ステップ(c)の化合物(4)をメチル化し、化合物(6)を得る方法、
ステップ(c)の化合物(6)をP2S5の存在下、エチレンジアミンと反応して化合物(7)を得る方法。
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(NDS100178):
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(3)
無水THF(20mL)中で5−クロロ−インダゾール3−カルボン酸12(0.8g、4.0mmol)の溶液にアルゴン下、0℃でクロロギ酸イソブチル(0.64mL、4.9mmol)とN−メチルモルホリン(0.7mL、6.1mmol)を加え、その混合物を2時間、撹拌した。次に10mLの水性NH3をこの混合物に加え、25℃で1時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、得られた固体をブフナー漏斗を通してろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物3(0.5g、63%)を得た。IR υmax(film): cm-1 2925, 2854, 1463; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H); MS: 218 (M+Na)+
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド3(0.60g、3.0mmol)をピリジン(6mL)および乾燥ジクロロメタン(6mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物(1.0mL、7.7mmol)を加え、その反応を25℃で10分間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、その残留物を酢酸エチルに取り、その後水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過、濃縮して淡黄色固体として標題化合物5−クロロ−1H−インダゾール−カルボニトリル4(0.5g、92%)を得た。IR υmax(film): cm-1 2233; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H)
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル4(0.2g、1.1mmol)、エチレンジアミン(EDA、4mL)、およびP2S5(0.1g、0.4mmol)の混合物を120℃で5時間、加熱した。その反応混合物を氷に注ぎ、固体を得、ブフナー漏斗を通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄、真空下で乾燥させ、灰色がかった白色固体として5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール化合物5、NDS100178(0.12g、49%)を得た。Mp = 248 - 249 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.66 (bs, 4H); MS: 221 (M+H)+
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル−2H−インダゾール(NDS100179)
5−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(6):
炭酸カリウム(0.23g、1.6mmol)とヨウ化メチル(0.1mL、1.6mmol)をアセトン(10mL)中、5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル4(0.1g、0.5mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を65℃で4時間加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、3:7酢酸エチル:石油エーテル)により精製し、白色固体として5−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル6(0.8g、75%)を得た。Mp = 154 - 155 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H)
5−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル6(0.1g、1.0mmol)、EDA(4mL)、およびP2S5(0.046g、0.4mmol)の混合物を120℃で5時間加熱した。その反応混合物を氷に注ぎ、固体を得、ブフナー漏斗を通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として化合物7(NDS100179)(0.060g、50%)を得た。Mp = 174 - 175 °C; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (bs, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.62 (bs, 4H). 13C NMR (100MHz , DMSO-d6) δ= 160.1, 139.6, 132.0, 128.2, 127.2, 122.4, 120.1, 111.2, 35.2; MS; 235(M+H)+
5−クロロ−3−(3a、4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンズ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール8(NDS100281):
5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル4(0.1g、0.5mmol)、1,2−シクロヘキサンジアミン(2mL)、およびP2S5(0.05g、0.2mmol)の混合物を120℃で5時間加熱した。その反応混合物を氷に注ぎ、固体を得、ブフナー漏斗を通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として5−クロロ−3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンズ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾールNDS100281(60mg、40%)を得た。1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1 H), 3.89 (t, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.88 - 1.29 (m, 2 H); MS; 275(M+H)+
5−クロロ−1−エチル−3a,7a−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(9):
炭酸カリウム(0.28g、1.8mmol)と臭化エチル(0.2mL、1.8mmol)をアセトン(10mL)中、5−クロロ−1H−インダゾール−カルボニトリル4(0.12g、0.6mmol)の懸濁液に加えた。その反応混合物を65℃で4時間加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、2:8酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、淡黄色固体として9(0.13g、94%)を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 7.82 (t, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H); MS; 206(M+H)+
9(150mg、0.7mmol)、EDA(4mL)、およびP2S5(0.065g、0.3mmol)の混合物を120℃で5時間加熱した。その反応混合物を氷に注ぎ
固体を得、ブフナー漏斗を通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、灰色がかった固体として(10)NDS100282(0.11g、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ =8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 3H); 13C NMR (100MHz , CD3OD) δ= 159.9, 138.8, 130.4, 128.7, 127.4, 122.4, 119.7, 111.5, 44.5, 13.6; MS; 249(M+H)+
1−ベンジル−5−クロロ−3a,7a−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(11):
炭酸カリウム(0.35g、2.5mmol)と臭化ベンジル(0.3mL、2.5mmol)をアセトン(10mL)中、5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル4(0.15g、0.8mmol)の懸濁液に加えた。その反応混合物を65℃で4時間加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、2:8酢酸エチル:石油エーテル)により精製し、淡黄色固体として(11)(0.18g、80%)を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 7.83 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.29 (m, 5 H), 7.25 - 7.19 (m, 2 H), 5.64 (s, 2 H); MS; 268(M+H)+
ベンジル−5−クロロ−3a,7a−ジヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル11(160mg、0.6mmol)、EDA(4mL)およびP2S5(0.053g、0.2mmol)を120℃で5時間加熱した。その反応混合物を氷に注ぎ、固体を得、ブフナー漏斗を通じてろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった白色固体として12(NDS100283)(0.100g、54%)を得た。1H NMR (400MHz ,CD3OD) δ = 8.26 - 8.11 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 5H), 4.91 (s, 2 H), 3.78 (s, 4H); 13C NMR (100MHz , CD3OD) δ= 160.3, 139.1, 136.3, 134.2, 128.4, 127.9, 127.6, 127.2, 127.0, 122.9, 120.8, 111.2, 52.9, 48.9; MS 311(M+H)+
3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(16)NDS100277:
5(NDS100178)の合成に用いた同一の手順に従う。収率:51%; 1H NMR (200MHz ,DMSO-d6) δ= 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H); 13C NMR (50MHz ,DMSO-d6) δ = 159.8, 141.1, 135.8, 126.2, 122.0, 121.4, 121.1, 110.5, 49.4; MS 187 (M+H)+
6の合成の手順に従う。収率:97%;1H NMR (200MHz ,CDCl3) δ = 7.84 (td, J = 0.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.47 (m, 2 H), 7.37 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H); MS 158 (M+H)+
3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インダゾール18(NDS100278):
7(NDS100179)の合成と同一の手順に従う。収率:42%;1H NMR (200MHz,CD3OD) δ =8.16 (td, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 0.9, 8.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 1.0, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.78 (s, 4H); 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ = 161.0, 141.1, 134.1, 126.6, 121.9, 121.8, 121.5, 109.3, 49.0, 34.8; MS 201(M+H)+
3−(3a、4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール(19)NDS100281:
8の合成と同一の手順に従う。収率:30%; 1H NMR (200MHz, CD3OD) δ = 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.43 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.84 - 1.24 (m, 8 H); 13C NMR (50MHz , CD3OD) δ = 162.1, 143.7, 135.9, 127.7, 123.3, 122.5, 122.2, 112.0, 60.5, 28.9, 21.8; MS 241 (M+H)+
NDS100178とNDS100179のインスリン分泌促進活性の測定
材料と方法
NDS100178とNDS100179のインスリン分泌促進活性を以下に記載の非常に最適化されたELISAに基づくアッセイ(Shantani Protocol # 5205)により測定した。
・MIN6細胞(ソース:National Center for Cell Sciences, Pune)
・マウスインスリンELISAキット(メロコディア(Mercodia)、10-1247-01)
・プレートシェーカー(MixMatefromEppendorf)
・HEPESバラスクレブス−リンガー重炭酸緩衝液(以下のような成分)
i.実験前2日のほぼ半分の密集度で6ウェルプレートにMIN−6細胞の増殖培養を播種する。
ii.インスリン誘導実験の1日目、細胞はほぼコンフルエントになり、良好な状態である。
iii.実験の日に、材料で記載されるように、0.1%BSAとBSAなしの1xKRB-HEPES緩衝液(すすぎ用)を最初に調製する。
iv.平衡緩衝液を準備する:(同じレベルに全ての細胞のグルコースレベルを低下させるために)BSAなしで3.3Mグルコースを含む1xKRB-HEPES緩衝液。例えば、BSAなしで20mLのKRB−HEPES緩衝液に66ulの1Mグルコース原料溶液を加える。
v.刺激緩衝液(インスリン誘導)を調製する:BSAなしで定義されたグルコースレベル(ほとんどの場合、それは16.7mMグルコースとなる)および所望の濃度の分子を含む1xKRB-HEPES緩衝液。
vi.水浴中で全ての緩衝液を37℃に事前に温める(15分)。
vii.全てのウェルから培地を除去し、0.1%BSAを含む2mLのKRB-HEPES緩衝液で2回各ウェルをすすぐ。
vii.各ウェル中で2mLの平衡緩衝液を加え、37℃で30分間インキュベートする。
ix.インキュベーション後、(適切にラベルされた)各ウェルに2mLの刺激緩衝液を加え、37℃で1時間インキュベートする。
x.一方、冷却遠心機をオンにし、温度を4℃に設定する。酵素複合体、希釈緩衝液、キャリブレーターおよび必要なストライプ(例えば、重複して実行するため、8個のサンプルのための2つのストライプ)をメコディア(Mercodia)ELISAキットボックス(4℃で保存)から取り出し、それらを室温に温める。
xi.1時間後、インキュベーションはプレートをインキュベーターから取り出され、細胞を乱さず、1mLの刺激緩衝液を適切にラベルされた予冷チューブ1に取り出す。
xii.5分間、600gで遠心分離する。
xiii.新たに適切にラベルされた予冷チューブに500ulを取り出す。
xiv.すぐにキャリブレーター0でサンプル1:30を希釈する、すなわち、8つの異なる適切にラベルされた0.5mLチューブで、87ulのキャリブレーター0に3ulの各サンプルを加える。それらをよく混ぜる。
xv.1x酵素複合体緩衝液を調製する、すなわち、2つのストライプのELISAのための1800ulの希釈緩衝液で180ulの酵素(11x)を混ぜる。
xvi.2つの隣接するウェルで10ulの各サンプル(希釈された、二重に)を加える。底が触れないように注意する。
xvii.各ウェルに100ulの酵素複合体緩衝液(1x)を慎重に加え、800rpmで2時間、25℃でプレートシェーカー(エッペンドルフMixMate)上でインキュベートする。
xviii.インキュベーション前の45分は、洗浄緩衝液、基質TMBおよび停止溶液を取り出す。それらを室温で保管する。
ix.インキュベーション前の5分は、1x洗浄緩衝液(21x)、すなわち、リザーバーに4mLの希釈水+2mLの(21x)洗浄緩衝液を調製する。
xx.インキュベーションがされた後、350ulの洗浄緩衝液で7回、各ウェルを洗浄する。マルチチャンネル(175ul)を使用する。
xxi.洗浄後、各ウェルで200uLの基質TMB溶液を加える。適切なペースを維持する。
xxii.15分間インキュベートすることができる。450nmで読まれる吸光度をとるために、プレートリーダー上でプログラムを設定する。適切な混合をするために、5秒の振動ステップを追加する。
xxiii.インキュベーション後、各ウェルに同じペースで50ulの停止溶液をすぐに加え、450nmで吸光度を読み取る。
[注:具体的に述べられていない場合は、HG=高グルコース(16.7mM)、LG=低グルコース(3.3mM)]
NDS100789とNDS100179はグルコース刺激性インスリン分泌を増進する。
NDS100178とNDS100179のインスリン分泌能を、図1のように、3つの異なる日に測定した。下記に示されるように、細胞を1時間、NDS100178またはNDS100179のいずれか、33uMの濃度の両方で処理した場合、高グルコース条件で、MIN6細胞からインスリン分泌の有意な増加が観察された。
NDS100178とNDS100179のインスリン分泌促進活性は、グルコース依存性であることがわかった。下記に示されるように、インスリン分泌の有意な増加は、図2のように、低グルコース条件と比べて高グルコース条件で存在する各コントロールにわたって観察された。
下記に示されるように、100nM濃度でインキュベートされた場合、NDS100178はインスリン分泌で100%以上の増加を誘導した。濃度が50nMまたは10nMに減少したときに、対照実験を超える有意差は認められなかった。
表1 MIN6細胞からのインスリン分泌:
NDS100179による非糖尿病実験用マウスのグルコース減少およびグルコース依存性インスリン分泌
C57BL/6Jマウスのグルコース減少
12〜13週の雄のC57BL/6Jマウスを一晩絶食させた。朝、動物にNDS100179の異なる濃度または3g/kgのグルコースの対照薬を経口投与した。血中グルコースを投与直前、それから化合物投与後30、60、90および120分に測定した。分子用量は、C57BL/6Jマウスで血中グルコースを依存的に低下させる(図4)。
0および15分時点でのインスリンは、また12〜13週の雄C57BL/6Jマウスを一晩絶食させ、朝、異なる濃度のNDS100179または3g/kgの対照薬を経口投与して上記の実施された研究で測定された。NDS100179からのインスリン分泌は、血漿濃度グルコース依存性であることがわかった(図5)。
NDS100179によるグルコース刺激性インスリン分泌(GSIS)の増強
NDS100179は、高グルコース濃度でのみインスリン分泌を増強するインスリン分泌促進化合物である。低および高グルコース条件でNDS100179のインスリン誘導の測定は、ヒト膵島、マウスおよびMIN6細胞で実施された。提示されたデータは、NDS100179のGSIS増強能力は異なる生物系で類似することを明らかに示す(図5)。
NDS100179−糖尿病の動物モデル(db/dbマウス)における空腹時血漿グルコースと耐糖性
db/dbまたはレプチン欠損マウスは、糖尿病のモデルによく対応する。7週齢のdb/dbマウスに30日間、10mg/kg、30mg/kgのNDS100179および賦形剤単独を経口投与した。動物における空腹時血漿グルコースレベルを試験の開始前、15日目および30日目に測定した。NDS100179で処置された動物は、基礎グルコースレベルの上昇で有意なコントロール、動物に対して与えられた分子の量に依存した効果を示した。NDS100179の30g/kgで処置された動物は、絶食血中グルコースレベルの統計的に有意な上昇を示さなかった。30日目の終わりに行われた経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)は、NDS100179処置マウスで耐糖能に有意な改善を示した(図6aおよび6b)。
NDS100179−糖尿病の動物モデル(db/dbマウス)におけるβ細胞機能の保存/回復
7週齢のdb/dbマウスに30日間、10mg/kg、30mg/kgのNDS10079および賦形剤単独を経口投与した。β細胞機能を30日目の終わりに、HOMA−β%の計算を用いて評価した。NDS100179処置されたマウスは、β細胞機能において有意な改善を示した(図6c)。
NDS100179−糖尿病の動物モデル(db/dbマウス)におけるトリグリセリドの減少
7週齢のdb/dbマウスに10mg/kg、30mg/kgのNDS100179および賦形剤単独を経口投与した。30日目の終わりに、トリグリセリドレベルを測定した。NDS100179処置マウスは、トリグリセリドレベルの有意な減少を示した(図7a)。
NDS100179−糖尿病の動物モデル(db/dbマウス)における体重変化
7週齢のdb/dbマウスに10mg/kg、30mg/kgのNDS100179および賦形剤単独を経口投与した。動物モデルの体重変化を3日ごとに測定した。体重の有意な変化は、NDS100179処置マウスで観察されなかった(図7b)。
NDS100179の薬物動態特性
マウスNDS100179で行われた薬物動態研究に基づいて100%の生物学的に利用可能な化合物である(図9)。
インビトロADME特性
NDS100179−HepG2細胞におけるグルコース取り込みの増加
NDS100179は、HepG2細胞でグルコースの取り込みを増加させる(図8)。アッセイは、24時間の各薬剤で高グルコース条件でそれらを培養することにより、HepG2細胞インスリン抵抗性を作った後、実施した。アッセイは、細胞を(それぞれの薬剤含む)無血漿培地で2時間欠乏させ、その後(各薬剤と一緒の)KRB緩衝液で30分のインキュベーションおよび15分間、2−NBDG(蛍光グルコースアナログ)と一緒に最後にインキュベーションすることによって24時間後に実施された。細胞を十分に洗浄し、1%のトリトン−Xで溶解した。蛍光の読み取りをEx:465とEm:540ですぐに行った。
作用のメカニズム
化合物のNDS100178のシリーズは、主にイミダゾリン受容体I1/I3(IC50〜50nM)を活性化する。高いグルコース条件で、この活性は、ジアシルグリセロール(DAG)の形成をもたらす。DAGは、その後、細胞でアラキドン酸(AA)を生成する。AA、特にエポキシエイコサトリエン酸(EETs)およびヒドロキシエイコサテトレン酸(HETEs)の代謝物は、細胞からのインスリン分泌につながるエキソサイトーシスを誘導する。AA誘導されたグルコース/DAGを変更することができる他の主要なシグナル伝達経路は、ロイコトリエン経路であり、その異なるロイコトリエンにAAを代謝させることによって、EETsではなく、HETEsが、そのインスリン分泌効果を抑制する。ロイコトリエン経路を介してAAの代謝を阻害する分子は、EETsおよびHETEsを通じてのみその代謝に導くAAプールを維持することができ、そしてその結果インスリン分泌の増加を向上させることができる。ロイコトリエン経路で主要な酵素の1つは、LTA4をLTB4、インスリン分泌を抑制するAA誘導体に変換するLTA4Hヒドラーゼである。LTA4H阻害は、インスリン分泌を増強することができるという新規な発見は、発明者らによって確立された。NDS100178はLTA4Hを阻害する(IC50<500nM)一方、米国特許第20040009976化合物からの化合物6、5−クロロ−2−メチル−3−(4,5−ジヒドロ−1−H−インダゾール−2−イル)−1H−インドールのLTA4Hターゲットに対するIC50は、10uMを超える。
発明の効果
・周辺環境でグルコースレベルに関してインスリンの制御された分泌
・低血糖のような他の抗糖尿病薬の何らかの副作用を改善する
・トリグリセリドを減少させることにより心血管保護を提供する
・β細胞機能を増強/回復する
・1型および2型の両方の糖尿病及び関連する合併症に対して有効
・経済的および商業的に実現可能な調製方法。
Claims (8)
- 式1のインダゾール化合物:
式中、R1は水素またはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はHまたはハロゲンであり、
R3、R4、R5、およびR6は独立して水素またはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
いずれか2つの隣接基は、さらにヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成しうるR3、R4、R5、およびR6から選択され;
およびそれらの類似体、位置異性体、立体異性体、誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式1のインダゾール化合物は、以下の化合物によって表される:
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−3a,7a−ジヒドロ−1H−インダゾール;
5−クロロ−3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インダゾール;
1−ベンジル−5−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチル−1H−インダゾール;
3−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール。 - 請求項1に記載の式1のインダゾール化合物の調製方法であって、前記方法は以下のステップを含む;
i.5−クロロイサチン(1)を5−クロロインダゾール3−カルボン酸(2)に変換するステップ;
ii.5−クロロイダゾール3−カルボン酸(2)をアルゴン下でクロロギ酸イソブチルおよびN−メチルモルホリンで処理し、アンモニア水溶液と反応させ5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(3)を得るステップ;
iii.5−クロロ−1H−インダゾール−カルボキサミド(3)をピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理し、シアノ化合物(4)を得るステップ;
iv.アセトンから選択される溶媒中でシアノ化合物(4)を炭酸カリウムおよびハロゲン化アルキルと反応させ、置換インダゾールカルボニトリルを得るステップ;
v.P2S5の存在下、置換インダゾールカルボニトリルをジアミンと反応させ一般式1の化合物を得るステップ。 - 請求項3に記載の方法であって、ステップ(iv)で使用されるハロゲン化アルキルは、臭化エチル、ヨウ化メチル、臭化ベンジルからなる群から選択される、前記方法。
- 請求項3に記載の方法であって、ステップ(v)で使用されるジアミンは1,2−シクロヘキサンジアミン、エチレンジアミンからなる群から選択される、前記方法。
- 1または2以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、活性成分として請求項1で式1の化合物を含む医薬製剤、またはそれらの類似体、位置異性体、立体異性体、誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項1の式1のインダゾール化合物は、糖尿病、糖尿病合併症、代謝障害、心血管機能障害または損なわれたグルコース処理、変換されたトリグリセリドレベルまたは減少したβ細胞機能が存在する関連疾患の治療に有用である、前記化合物。
- 請求項1に記載の式1のインダゾール化合物であって、式1の化合物、またはそれらの類似体、位置異性体、構造異性体、誘導体、および薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を哺乳類へ投与する、前記化合物。
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