JP2016501245A - 胎盤細胞外マトリクスを使用する口腔病変の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
非歯科的口腔病変の治療における、細胞外マトリクス(ECM)を含有する組成物及びECM成分を含有する組成物の使用が、本明細書に提供される。
コラーゲンは、皮膚及び内臓を支える、腱、骨、歯及び鞘(sheets)を含む体内の多くの構造物を形成する、細胞外マトリクスタンパク質成分である。口腔病変の治療のためのコラーゲン組成物の必要性が、当該技術分野において依然存在している。
一態様において、口腔病変、例えば歯科手技により引き起こされたのではない口腔病変を有する個体を治療する方法であって、細胞外マトリクス(ECM)、例えばヒト胎盤ECMを含有する組成物、又は1種以上のECM成分を含有する組成物を、該個体へ投与することを含む方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、本組成物は、該口腔病変へ直接投与される。他の実施態様において、本組成物は、口腔病変の少なくとも一部に隣接して又は周辺に投与される。いくつかの実施態様において、本組成物は、ペーストとして投与される。いくつかの他の実施態様において、本組成物は、スプレー剤又はエアゾール剤の形状で投与される。いくつかの他の実施態様において、本組成物は、液剤の形状で、例えば含嗽剤で投与される。いくつかの他の実施態様において、本組成物は、シート又は貼付剤として投与される。
(5.1 ECMを使用する口腔病変の治療方法)
本明細書記載の方法において使用されるECM及び/又はECM成分、例えば胎盤ECM又はそれらの成分を含有する組成物は、一態様において、口腔病変を治療するために使用され、ここで該病変は、歯科手技によるか又は口腔手術によっては引き起こされない。いくつかの実施態様において、本明細書記載の組成物の治療有効量を、個体へ投与する、例えば口腔病変へ投与することを含む、口腔病変を有する対象を治療する方法が、本明細書に提供される。この文脈において、「治療有効量」とは、口腔病変の少なくとも1つの症状又は局面を軽減若しくは除去するように作用するECM及び/又はECM成分を含有する組成物の量を意味する。例えば本組成物は、病変を修復するために、対象へ投与することができるか、或いは例えば口腔病変により引き起こされたか又はこれに関連した疼痛又は炎症を軽減するために、緩和剤として投与することができる。本明細書において使用される用語「対象」及び「個体」とは、非限定的に霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む、哺乳動物などの動物をいう。いくつかの実施態様において、対象/個体はヒトである。
本明細書に提供される治療方法、すなわち口腔病変の治療方法において有用な、細胞外マトリクス(ECM)及び/又はECM成分を含有する組成物が、本明細書に提供される。本明細書記載の方法において使用される組成物のECM及びECM成分は、いくつかの実施態様において、哺乳動物の供給源、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ科(ovine)、ヒツジ(sheep)、ラットの供給源から得ることができる。本明細書記載の方法において使用される組成物のECM及びECM成分は、有袋動物、例えばカンガルーから得られる。いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物のECM及びECM成分は、非哺乳動物の供給源から得られ、例えばECMは、魚から得られる。
いくつかの実施態様において、本明細書記載の組成物中で使用されるECM、又はそれから本明細書記載のECM成分を含有する組成物のECM成分が誘導されるECMは、本明細書記載の方法に従いヒト胎盤から調製される。胎盤組織は、可溶性又は不溶性又はその両方のいずれかの羊膜、絨毛膜、臍帯を含む胎盤の任意の部分から、或いは胎盤全体から由来することができる。いくつかの実施態様において、ECMは、臍帯を除く全ヒト胎盤から調製される。いくつかの他の実施態様において、ECMは、羊膜又は臍帯を除く全胎盤から調製される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される組成物(又はECM成分含有組成物中)のECM中のコラーゲンは、テロペプチドコラーゲンを含み、すなわちECM中のコラーゲンは、テロペプチドを含む。そのようなテロペプチドコラーゲンは、いくつかの実施態様において、アテロペプチドコラーゲン(すなわちそれからテロペプチドが除去されているコラーゲン)を含む組成物のための給源として使用され得る。アテロペプチドコラーゲン含有組成物は、アテロペプチドコラーゲンについて当業者に明らかな目的のために使用することができる。
(5.5.1 生化学的特徴づけ)
当該技術分野において公知であり且つ本明細書において例示される生化学ベースのアッセイを使用し、本明細書に提供される方法において有用な組成物の生化学的組成を決定することができる。例えばタンパク質含量に関する、吸光度ベースのアッセイは、280nmでの吸光度を測定するアッセイ(例えば、Layne, Eの文献、「タンパク質測定に関する吸光度法及び比濁法(Spectrophotometric and Turbidimetric Methods for Measuring Proteins)」、Methods in Enzymology 3: 447-455, (1957);Stoscheck, C Mの文献、「タンパク質定量(Quantitation of Protein)」、Methods in Enzymology 182: 50-69, (1990)参照)、205nmでのアッセイ、及び試料の減衰係数をベースにしたアッセイ(例えば、Scopes, R Kの文献、Analytical Biochemistry 59: 277, (1974);Stoscheck, C M.の文献、「タンパク質定量(Quantitation of Protein)」、Methods in Enzymology 182: 50-69, (1990)参照)を含むが、これらに限定されるものではない。組成物は、例えばI型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブロネクチン、及び/又はグリコサミノグリカンの1種以上について、公知のアッセイを使用し、特徴づけることができる。
本明細書に提供される治療方法において有用な組成物は、実質的に非免疫原性である。非免疫原性ヒト組織は、他のヒト組織と本来生体適合性であるので、標準の生体適合性試験(例えば、皮膚刺激及び過敏反応、急性全身毒性)を実行する必要はない。本明細書において使用される生体適合性とは、生存組織において、毒性、損傷、又は免疫学的反応若しくは拒絶を生じないことにより、生物学的に適合性がある特性をいう。未知の物質に対する生体反応は、人工物質を体内で使用する場合の一番の懸念であり、従って物質の生体適合性は、そのような物質の重要な設計上の考慮事項である。生体適合性アッセイは、細胞毒性アッセイ、ウサギの眼球刺激試験、溶血アッセイ及び発熱性アッセイを含むが、これらに限定されるものではない。本組成物を評価する上で有用な生体適合性アッセイは、細胞-ベース又は無細胞であってよい。
0 なし:離散した細胞質内の顆粒;細胞溶解なし
1 わずか:20%以下の細胞が、丸く、ゆるく接着し、細胞質内顆粒を伴わない;場所により溶解細胞が存在
2 軽度:50%以下の細胞が、丸く、細胞質内顆粒を欠いている;広範な細胞溶解及び細胞間の空領域なし
3 中等度:70%以下の細胞層が、丸みを帯びた細胞を含み、及び/又は溶解される
4 重度:細胞層がほぼ完全に破壊。
溶血指標=放出されたヘモグロビン(mg/mL)/存在するヘモグロビン(mg/mL)×100
式中:放出されたヘモグロビン(mg/ml)=(定数+X係数)×光学密度×16
存在するヘモグロビン(mg/mL)=希釈した血液10±1mg/mL
非限定的に、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ菌(Klebsiella pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス・フェーカリス、カンジダ・アルビカンス、プロテウス・ブルガリス、スタフィロコッカス・ビリダンス、及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を含む、本明細書記載の方法において使用される組成物中の微生物の存在は、当該技術分野において公知の方法により決定することができる。そのような方法は、本組成物の調製の任意の工程において使用することができる。いくつかの実施態様において、脱細胞化及びすすぎなどの工程は、本明細書記載の方法において使用される組成物中の微生物の数を減少するように作用する。
本明細書記載の方法において使用される組成物は、室温(例えば25℃)で貯蔵することができる。いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、少なくとも0℃、少なくとも4℃、少なくとも10℃、少なくとも15℃、少なくとも20℃、少なくとも25℃、少なくとも30℃、少なくとも35℃、又は少なくとも40℃の温度で、或いは、4℃以下、10℃以下、15℃以下、20℃以下、25℃以下、30℃以下、35℃以下又は40℃以下の温度で、貯蔵することができる。一部の実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、冷蔵されない。一部の実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、約2〜8℃の温度で冷蔵されてよい。他の実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、先に確定された温度のいずれかで、長期間貯蔵することができる。特定の実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、無菌及び非酸化条件下で貯蔵される。いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、任意の特定の温度で、12ヶ月以上、生化学的又は構造的完全性を変更することなく(例えば分解せず)、コラーゲン組成物の生化学的又は生物物理学的特性を変更することなく、貯蔵することができる。いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、生化学的又は構造的完全性を変更することなく(例えば分解せず)、コラーゲン組成物の生化学的又は生物物理学的特性を変更することなく、数年間貯蔵することができる。本明細書記載の方法において使用される組成物は、長期間貯蔵に適した任意の容器内で貯蔵されてよい。いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、無菌の二重の剥離式パウチ型包装内に貯蔵することができる。
本明細書記載の方法において使用される組成物は、そのような組成物の滅菌に関する当業者に公知の技術に従い、滅菌することができる。いくつかの実施態様において、本組成物は、エンドトキシンの通過を可能にし、且つ本組成物中のECMを保持するか、又は1以上の所望のECM成分を保持するフィルターを通して濾過される。エンドトキシンの濾過に関して当業者に公知の例えばサイズ30kDaのフィルターを、使用することができる。いくつかの実施態様において、本組成物は、エンドトキシンはフィルターを通過させる一方で、本組成物のECM又はECM成分は保持する条件下で、フィルターと接触される。これらの条件は、当業者に公知の濾過、例えば遠心分離又はポンプ機能に関する任意の条件であることができる。フィルターは、コラーゲンは保持するが、エンドトキシンはフィルターを通過させるサイズでなければならない。いくつかの実施態様において、フィルターは、5kDa〜100kDaである。特定の実施態様において、フィルターは、約5kDa、約10kDa、約15kDa、約20kDa、約30kDa、約40kDa、約50kDa、約60kDa、約70kDa、約80kDa、約90kDa又は約100kDaである。フィルターは、セルロース、ポリエーテルスルホン及び他の当業者に明らかなものなど、本明細書記載の組成物と適合性があることが当業者に公知の任意の物質であることができる。濾過は、当業者により望まれる回数繰り返すことができる。エンドトキシンは、クリアランスをモニタリングする標準的技術に従い、検出することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、例えば含嗽剤のような溶液又は懸濁液として、水又はリン酸緩衝食塩水中に製剤化することができる。特定の実施態様において、本組成物は、リン酸緩衝食塩水中に製剤化される。ECM又はECM成分は、溶液又は懸濁液中に、当業者に有用な任意の濃度で存在することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製剤は、ECMを0.1〜100mg/ml、1〜100mg/ml、1〜75mg/ml、1〜50mg/ml、1〜40mg/ml、10〜40mg/ml又は20-40mg/ml含有する。いくつかの実施態様において、この溶液又は懸濁液は、コラーゲンを約5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml又は50mg/ml含有する。特定の実施態様において、約35mg/mlのECMを含有する製剤が、本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、本明細書記載の方法において使用される組成物は、複数の幹細胞を含む。これらの幹細胞は、所定の目的に適した任意の幹細胞であることができ、且つ全能性若しくは多能性幹細胞であることができるか、又は前駆細胞であることができる。好ましくは、本組成物は、米国特許第7,045,148号;第7,468,276号;第8,057,788号及び第8,202,703号に記載されたものなど、胎盤幹細胞を含み、これらの特許の開示はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。しかし本組成物は、任意の組織給源由来の、幹細胞又は前駆細胞、好ましくは哺乳動物の幹細胞又は前駆細胞、例えば、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、間葉系幹細胞、骨髄-由来幹細胞、造血前駆細胞(例えば、末梢血、胎児血、胎盤血、臍帯血、胎盤灌流液など由来の造血幹細胞)、体性幹細胞、神経幹細胞、肝幹細胞、膵幹細胞、内皮幹細胞、心臓幹細胞、筋幹細胞、脂肪幹細胞などを含むことができる。本組成物は、幹細胞型の任意の組合せを含むことができる。いくつかの実施態様において、幹細胞は、ヒト幹細胞、例えばヒト胎盤幹細胞である。具体的実施態様において、これらの細胞は、本組成物の給源に対し自家であり、例えば細胞は、それから組成物中のECM又はECM成分が誘導されるものと同じ給源(すなわち胎盤)由来の胎盤幹細胞である。
一実施態様において、本組成物は、複数のCD34-胎盤幹細胞を含む。CD34-胎盤幹細胞は、組織培養基材に接着し、且つ非-胎盤細胞型に分化する能力を有する、胎盤組織から入手可能な、幹細胞である。胎盤幹細胞は、胎児起源のもの又は母親起源のもののいずれかであることができる(すなわち、胎児又は母親のいずれかの遺伝子型を有することができる)。胎盤幹細胞の集団、又は胎盤幹細胞を含む細胞の集団は、もっぱら胎児起源のもの若しくは母親起源のものである胎盤幹細胞を含むことができるか、又は胎児起源と母親起源の両方の胎盤幹細胞の混合集団を含むことができる。胎盤幹細胞、及び胎盤幹細胞を含む細胞の集団は、以下で論じられている形態的特性、マーカー特性、及び培養特性によって同定及び選択することができる
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で見出すことができる。
ACTG2, ADARB1, AMIGO2, ARTS-1, B4GALT6, BCHE, C11orf9, CD200, COL4A1, COL4A2, CPA4, DMD, DSC3, DSG2, ELOVL2, F2RL1, FLJ10781, GATA6, GPR126, GPRC5B, ICAM1, IER3, IGFBP7, ILIA, IL6, IL18, KRT18, KRT8, LIPG, LRAP, MATN2, MEST, NFE2L3, NUAK1, PCDH7, PDLIM3, PKP2, RTN1, SERPINB9, ST3GAL6, ST6GALNAC5, SLC12A8, TCF21, TGFB2, VTN, and ZC3H12A
の各々を発現する。
ARTS-1, CD200, IL6 and LRAP; ARTS-1, IL6, TGFB2, IER3, KRT18 and MEST; CD200, IER3, IL6, KRT18, LRAP, MEST, NFE2L3, and TGFB2; ARTS-1, CD200, IER3, IL6, KRT18, LRAP, MEST, NFE2L3, and TGFB2; or IER3, MEST and TGFB2
を発現し、ここで、該骨髄由来間葉系幹細胞は、該単離された胎盤幹細胞が経た継代数と同等の培養継代数を経たものである。
灌流で得られたものであれ、酵素的消化によって得られたものであれ、哺乳動物の胎盤由来の幹細胞を、最初に、フィコール勾配遠心分離によって、他の細胞から純化(すなわち、単離)することができる。そのような遠心分離は、遠心分離速度などについての任意の標準的なプロトコールに従うことができる。一実施態様において、例えば、胎盤から回収された細胞を、室温で15分間、5000×gでの遠心分離によって灌流液から回収し、これにより、細胞は、例えば、夾雑しているデブリ及び血小板から分離される。別の実施態様において、胎盤灌流液を、約200mlに濃縮し、フィコール上で穏やかに層を形成させ、22℃で20分間、約1100×gで遠心分離し、該細胞の低密度界面層をさらなる処理のために回収する。
胎盤幹細胞は、前述のように単離し、直ちにECMと接触させることができる。胎盤幹細胞はまた、例えば細胞培養において、ECMと接触させる前に、多くの世代のために培養することもできる。例えば、単離された胎盤幹細胞、又は胎盤幹細胞集団、又はそれより胎盤幹細胞が生じる細胞若しくは胎盤組織を用いて、細胞培養物をイニシエートするか、又はそれを播種することができる。一般に、細胞を、コーティングされていないか、或いはラミニン、コラーゲン(例えば、天然物若しくは変性物)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、及び/又は市販の細胞外膜タンパク質などの細胞外マトリクス若しくはリガンドでコーティングされているかのいずれかの滅菌組織培養容器に移す。
本明細書記載の方法において使用される組成物は、いくつかの実施態様において、非幹細胞の1以上の型を含むことができる。本明細書において使用される「非幹細胞」は、最終分化された細胞を指す。例えば一実施態様において、組成物は、複数の線維芽細胞を含む。本組成物と組合せることができる非幹細胞は、線維芽細胞又は線維芽細胞様細胞、真皮細胞、内皮細胞、上皮細胞、筋細胞、心臓細胞、膵臓細胞などを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの他の実施態様において、本組成物は、少なくとも2つの型の幹細胞及び少なくとも2つの型の非幹細胞を含む。
別の態様において、口腔病変の治療を促進するための、本明細書記載の組成物、及び追加成分を含むキットが、本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、キットは、当該技術分野の施術者への配送のための、本明細書記載の組成物の1種以上の包装を備える。キットは、口腔病変の治療における本組成物の使用に関する指示が記されたラベル又は表示物を備えることができる。いくつかの実施態様において、キットは、1個以上のスプレーボトル、ピンセット、スパーチュラ(ペーストの塗布用)、カニューレ、カテーテルなどの、コラーゲン組成物を投与する手段などの、本方法を実行するのに有用な構成要素を備えることができる。いくつかの実施態様において、キットは、組成物の投与のための安全な使い捨て手段に有用な1個以上の構成要素(例えば、「尖った(sharps)」容器)を備えることができる。いくつかの実施態様において、キットは、予め充填された注射器、単回投与量又は単回使用の包装中に、組成物(例えば、ECM及び/又はECM成分を含有する組成物)を備えることができる。
下記の段落において、当業者は、語句「およそ23℃」は、室温を意味することができることを認めるであろう。
本実施例は、胎盤からのECMの単離を例示している。
テロペプチドコラーゲンを含有するECMの7.5gを、実施例1の浸透圧ショック工程、フリーズドライ工程、界面活性剤処理工程、水洗浄工程、フリーズドライ工程、塩基処理工程、水洗浄工程及びフリーズドライ工程に従い、調製した。
ECMを、実施例1及び2に従い調製した。標準的技術による生化学的分析は、乾燥重量で、コラーゲン80.40%、水1.00%、並びにフィブロネクチン、ラミニン及びグリコサミノグリカン0.01%未満を示した。エラスチン含量は決定しなかった。
本実施例は、ECMを作製する代替法を明らかにしており、それらの方法により作製された物質の組成の分析を提供する。
表1:異なる方法で作製された胎盤コラーゲン組成物中に存在する細胞外マトリクス成分
Claims (37)
- 細胞外マトリクスの治療有効量を口腔病変へ投与することを含む、口腔病変を有する個体を治療する方法であって、ここで該口腔病変が、歯科手技により引き起こされない、前記方法。
- 前記細胞外マトリクスが、化学修飾されていないか又は外来性プロテアーゼと接触されていないヒト胎盤の細胞外マトリクスである、請求項1記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクスが、前記投与前に塩基ではなく界面活性剤による処置により調製されている、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクスが、前記投与前に界面活性剤による及び塩基による処置により調製されている、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクスが、コラーゲン、並びに、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、及びグリコサミノグリカンの1種以上を含む、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクス中のコラーゲンが、乾燥重量で74%〜92%のI型コラーゲンを含む、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクス中のコラーゲンが、乾燥重量で4%〜6%のIII型コラーゲンを含む、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクス中のコラーゲンが、乾燥重量で2%〜15%のIV型コラーゲンを含む、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクスが、乾燥重量で0.01%未満のラミニン又は0.01%未満のフィブロネクチンを含有する、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクスが、乾燥重量で3%〜5%のエラスチンを含有する、請求項2記載の方法。
- 前記ヒト胎盤の細胞外マトリクス中のコラーゲンが、順に:(a)胎盤組織を浸軟する工程;(b)該胎盤組織を低張塩類溶液中に懸濁する工程;(c)該胎盤組織を界面活性剤により処理する工程;及び、(d)該胎盤組織を塩基により処理する工程:を含む方法により調製可能である、請求項2記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムである、請求項11記載の方法。
- 前記高張塩類溶液が、塩化ナトリウムを含む、請求項11記載の方法。
- 前記界面活性剤が、デオキシコール酸塩又はデオキシコール酸であるか又はこれを含む、請求項11記載の方法。
- 前記口腔病変が、前記個体への化学療法薬の投与により引き起こされるか又はこれに関連している、請求項1記載の方法。
- 前記化学療法薬が、アルキル化剤である、請求項15記載の方法。
- 前記アルキル化剤が、メルファラン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、又はメクロレタミンの1種以上である、請求項16記載の方法。
- 前記化学療法薬が、代謝拮抗薬である、請求項15記載の方法。
- 前記代謝拮抗薬が、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、又はフルダラビンの1種以上である、請求項18記載の方法。
- 前記化学療法薬が、抗腫瘍作用を有する抗生物質である、請求項15記載の方法。
- 前記抗腫瘍作用を有する抗生物質が、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、又はイダルビシンの1種以上である、請求項20記載の方法。
- 前記化学療法薬が、有糸分裂阻害剤である、請求項15記載の方法。
- 前記有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビンの1種以上である、請求項22記載の方法。
- 前記口腔病変、又は複数の該口腔病変が、前記化学療法薬を含む療法コースの早期終結を引き起こしたか又は引き起こすことが予想される、請求項15記載の方法。
- 前記口腔病変が、前記個体への抗体の投与により引き起こされるか又はこれに関連している、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、リツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、ナタリズマブ又はゴリムマブの1種以上である、請求項25記載の方法。
- 前記口腔病変が、前記個体への、造血幹細胞移植、又は骨髄移植により引き起こされるか又はこれに関連している、請求項1記載の方法。
- 前記口腔病変が、前記個体における、移植片対宿主疾患により引き起こされるか又はこれに関連している、請求項1記載の方法。
- 前記口腔病変が、前記個体へ施された放射線照射により引き起こされるか又はこれに関連している、請求項1記載の方法。
- 前記口腔病変が、剥離性口腔障害により引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 前記口腔病変が、アフタ性潰瘍である、請求項1記載の方法。
- 前記ECMが、複数の幹細胞を含む、請求項1〜31のいずれか1項記載の方法。
- 前記幹細胞が、CD10+、CD34-、CD105+、CD100+胎盤幹細胞である、請求項32記載の方法。
- 前記ECMの前記投与が、投与後7日以内に、世界保健機関経口毒性(WHO-OT)スコアに従い少なくとも1等級の前記口腔病変の改善を生じる、請求項1〜33のいずれか1項記載の方法。
- 前記ECMの前記投与が、投与後7日以内に、口腔粘膜炎に関する米国国立癌研究所共通毒性基準(NCI-CTC)に従い少なくとも1等級の前記口腔病変の改善を生じる、請求項1〜33のいずれか1項記載の方法。
- 前記ECMの前記投与が、投与後7日以内に、口腔粘膜炎に対する評価尺度(OMAS)の任意のサブスコアの少なくとも1ポイントの前記口腔病変の改善を生じる、請求項1〜33のいずれか1項記載の方法。
- 前記ECMの前記投与が、投与後7日以内に、癌看護研究に関する西欧コンソーシアム(WCCNR)スコアに従い少なくとも1期の前記口腔病変の改善を生じる、請求項1〜33のいずれか1項記載の方法。
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