JP2015516375A - Torキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に示されているのは、患者におけるETS過剰発現ユーイング肉腫を治療または予防する方法である。当該方法は、ETS過剰発現ユーイング肉腫を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、20年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている(Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)参照)。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患(例えば、癌および慢性の炎症性疾患)(糖尿病および卒中が挙げられる)の治療において臨床的に使用されている(Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照)。
本明細書に示されているのは、E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を治療または予防する方法である。当該方法は、ETS過剰発現ユーイング肉腫を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
〔4.1 定義〕
「アルキル」基は、1〜10の炭素原子(典型的に1〜8の炭素、またはいくつかの実施形態において、1〜6、1〜4もしくは2〜6の炭素原子)を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチルおよび−n−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルおよび2,3−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)および−CH2C≡C(CH7CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような1つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルホニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;尿素;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N−オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2またはO(アルキル)アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
図1は、ETS陽性およびETS陰性の細胞株における化合物1に対するクローン遺伝子成長阻害アッセイを示す。
本明細書に示されている化合物は、「TORキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物(ラパログ)を包含していない。
それぞれ表されているX、YおよびZは独立して、NまたはCR3であり(ここで、X、YおよびZの少なくとも1つはNであり、X、YおよびZの少なくとも1つはCR3である);
−A−B−Q−はともに、−CHR4C(O)NH−、−C(O)CHR4NH−、−C(O)NH−、−CH2C(O)O−、−C(O)CH2O−、−C(O)O−またはC(O)NR3を形成しており;
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−NHR4、または−N(R4)2であり;
R4はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
Yは、NまたはCR3であり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−NHR4または−N(R4)2であり;
R4はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lが、直接結合、NH、またはOであり;
R1が、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
Lは、直接結合、NH、またはOであり;
R1は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のC2−8アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
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(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(ナフタレン−1−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(ナフタレン−1−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
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(S)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(4−メトキシベンジル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソブチル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン;
3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(3−メチルブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
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1−シクロペンチル−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロプロピルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(3−イソプロピルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
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(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンズヒドリル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルプロピル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルプロピル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−メチル−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−メチル−3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロペンチル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(キノリン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(キノリン−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(イソキノリン−5−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−メチル−1−((S)−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−フルオロフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−フルオロフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(キノリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−(ピリジン−3−イル)エチル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
N−(4−(2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−アミノフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−フェニル−6−(キノリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−フェニルエチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
N−(3−(2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
3−(1−フェニルエチル)−5−(キノリン−5−イル)オキサゾロ[5,4−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(3−ヒドロキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
4−(3−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[5,4−b]ピラジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−シクロペンチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
メチル4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾエート;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾニトリル;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−イソプロピルベンズアミド;
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インドール−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
3−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
6−(4−(アミノメチル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンゾニトリル;
1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−N−エチルベンズアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)安息香酸;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−フェネチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−オキソインドリン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
2−(4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)酢酸;
2−(4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)フェニル)アセトアミド;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)−3−メチル安息香酸;
N−メチル−4−(2−オキソ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
4−(2−オキソ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
7−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(2−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)ベンズアミド;
6−(3−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1r,4r)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;1−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(モルホリノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−(2−オキソピロロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(メトキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの2塩酸塩;
6−(4−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
4−(2−メトキシ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)ベンズアミドの塩酸塩;
4−(1−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)ベンズアミド;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1s,4s)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((5−オキソピロロリジン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピロロリジン−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(2−アミノベンズイミダゾール−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−イミダゾリノ[4,5−b]ピラジン−2−オンの2塩酸塩;
6−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(2−(2−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−オキソピロロリジン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ピロロリジン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロ−ヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)−4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−オキソピロロリジン−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ピロロリジン−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(3−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(5−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(2−オキソピロロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−ヒドロキシフェニル)−1−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オンの塩酸塩;
6−(3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3−(シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(1r,4r)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;および
6−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
−X−A−B−Y−はともに、−N(R2)CH2C(O)NH−、−N(R2)C(O)CH2NH−、−N(R2)C(O)NH−、−N(R2)C=N−、または−C(R2)=CHNH−を形成しており;
Lは、直接結合、NHまたはOであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、またはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
メチル−9H−プリン−6−カルボキサミド、または2−メチル−9−β−D−リボフラノシル−9H−プリン−6−カルボキサミドを包含していない。
R1が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4が独立して、HまたはC1−8アルキルである。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R3およびR4は独立して、HまたはC1−8アルキルである。
9−ベンジル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
N−メチル−8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−8−オキソ−9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−メチル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−O−トリル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(4−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−クロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロヘプチル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(キノリン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−シクロペンチル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−ベンジル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−シアノフェニル)−8−オキソ−9−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
ベンジル4−(6−カルバモイル−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−プリン−9(8H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
9−シクロヘキシル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
6−オキソ−8−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキサミド;
6−オキソ−8−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキサミド;
2−(3−アミノフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロペンチル−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−tert−ブチル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒド−7H−プリン−6−カルボキサミド;
[2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ(7−ヒドロプリン−6−イル)]−N−メチルカルボキシ−アミド;
2−フェニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−カルボキサミド;
[2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ(7−ヒドロプリン−6−イル)]−N,N−ジメチルカルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−カルボキサミド;
9−イソプロピル−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
メチル4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)ベンゾエート;
2−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−シアノフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−シアノ−フェニル)−9−(2−メトキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
4−[6−カルバモイル−9−(2−メトキシ−フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]−安息香酸;
メチル3−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)ベンゾエート;
3−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)安息香酸;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−カルバモイルフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−エチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−カルバモイルフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−5−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−クロロフェニル)−8−オキソ−2−(3−ピリジル)−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
8−オキソ−2−(3−ピリジル)−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−(2−メトキシフェニル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−カルボキシ−アミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−ピラゾール−4−イル−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−ピラゾール−3−イル−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(4−アミノシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキシ−アミド;
2−[5−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル]−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−フルオロフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−ベンズイミダゾール−6−イル−8−オキソ−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(5−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
トランス−4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルアミノ)シクロヘキシルのカルバミン酸塩;
(R)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−3−イルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−3−イルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(シス)−4−(6−カルバモイル−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルアミノ)シクロヘキシルのカルバミン酸塩;
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−クロロピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(R)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−2−イルメチルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(ピロロリジン−2−イルメチルアミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
9−(ビフェニル−2−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−フルオロフェニル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−tert−ブチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(2−フェノキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−4−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−シクロヘキシルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−オキソ−9−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−メトキシフェニル)−2−(2−(メチルチオ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−インドール−5−イル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(シクロヘキシルメチル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2,3−ジヒドロ1H−インデン−1−イル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−イソブチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−シクロヘキシル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(1H−インドール−4−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−シクロヘキシル−2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−シクロペンチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(ピペリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−シクロヘキシル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−ベンズイミダゾール−6−イル−9−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−7−ヒドロプリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(アミノメチル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(シス−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
9−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−(2−イソブチルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(R)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
(S)−2−(3−ヒドロキシフェニル)−8−オキソ−9−(テトラヒドロフラン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−(アミノメチル)フェニル)−9−(2−メトキシフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−9−(2−イソプロピルフェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−9−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;
2−(3−ヒドロキシフェニル)−9−((1r,4r)−4−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド;および
9−(2−イソプロピルフェニル)−2−(4−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアル
キルアルキルであり;
R3およびR4は互いに独立して、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはR3およびR4はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか;
またはR2と、R3およびR4の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物:
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド
;
3−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;
5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;6−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インドール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
7’−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラジノ[2,3−b]ピラジン]−3’(4’H)−オン;
(R)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(6−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−エチル−3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(2−メトキシエチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−6−メチルピコリノニトリル;6−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシアセチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−3−ピリジル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
4−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−ネオペンチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−イソブチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−メチル−6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(3aS,2R)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2R,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aR)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(2S,3aS)−2−メトキシ−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチル−6,11,4a−トリヒドロピペラジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロピペリジノ[1,2−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェネチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−[6−(1−ヒドロキシ−イソプロピル)−3−ピリジル]−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
9−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−6,11,4a−トリヒドロモルホリノ[4,3−e]ピラジノ[2,3−b]ピラジン−5−オン;
6−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
8−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−5,10,3a−トリヒドロピラジノ[2,3−b]ピロリジノ[1,2−e]ピラジン−4−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;6−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;および
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
R1は、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、または置換されているか、もしくは非置換のC1−8アルキルである。ここで、一部の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、以下に示される7−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン:
もしくは非置換のC1−8アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のC1−4アルキル−シクロアルキルである。例えば、R2は、それぞれ必要に応じて置換されている、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(C1−4アルキル)−フェニル、(C1−4アルキル)−シクロプロピル、(C1−4アルキル)−シクロブチル、(C1−4アルキル)−シクロペンチル、(C1−4アルキル)−シクロヘキシル、(C1−4アルキル)−ピロリジル、(C1−4アルキル)−ピペリジル、(C1−4アルキル)−ピペラジニル、(C1−4アルキル)−モルホリニル、(C1−4アルキル)−テトラヒドロフラニル、または(C1−4アルキル)−テトラヒドロピラニルである。
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
5−(8−イソプロピル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−4−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリミジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(1H−インダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(ピリジン−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−メチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(8−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピリジン−1−オキシド;
4−メチル−5−(7−オキソ−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ピコリナミド;
5−(8−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
7−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−((7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
3−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
5−(8−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−4−メチルピコリナミド;
3−((7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリノエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−イソプロピル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
4−(7−オキソ−8−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
7−(1H−インダゾール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1R,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((1S,3S)−3−メトキシシクロペンチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−エチル−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(1H−インドール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((シス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(7−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−ベンジル−7−(2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(5−フルオロ−2−メチル−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(3−フルオロ−2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(2−メトキシエチル)−7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((トランス−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(シクロペンチルメチル)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(R)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
(S)−7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−アミノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
7−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;
1−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン;および
1−(2−ヒドロキシエチル)−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
TORキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論(例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992)を介して入手され得る。式(III)の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
本明細書に示されているのは、E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を治療または予防する方法である。当該方法は、ETS過剰発現ユーイング肉腫を有している患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、局地的進行性、再発性、または転移性の、治療外科切除の義務の無いETS過剰発現ユーイング肉腫を有する患者に投与される。他の実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、少なくとも1つの事前の白金に基づく化学療法のラインを受けた患者に投与される。ある実施形態において、TORキナーゼ阻害剤は、DNA−PKの過剰発現を示す腫瘍を有する患者に投与される。
本明細書に示されているのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のTORキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくは溶媒を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、TORキナーゼ阻害剤を備えているキットである。
〔5.1 生物学的な実施例〕
〔5.1.1 生化学的アッセイ〕
(mTOR HTR−FRETアッセイ)
以下に、試験化合物のTORキナーゼ阻害活性を決定するのに使用できるアッセイの例を示す。TORキナーゼ阻害剤をDMSOに溶解し、10mMのストックとして調製し、実験のために適切に希釈した。以下のように試薬を調製した。
DNA−PKアッセイを、プロメガDNA−PKアッセイキット(カタログ# V7870)にて提供される手段を用いて実施した。DNA−PK酵素を、プロメガ(プロメガのカタログ番号V5811)から購入した。
5%CO2の細胞培養インキュベーター中で10%FBS(Invitrogen)を補ったRPMI 1640にて、CADO−ES1(DSMZ),RD−ES(ATCC),COG−10およびCOG−258のユーイング肉腫細胞株と、EWS−融合陰性のA−204(ATCC)およびSA−O2(ATCC)とを培養した。50単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)で全ての培養を維持した。
5000個の細胞を、10セットの96ウェルプレートの各ウェルに載置した。72時間、単一投与量のTORキナーゼ阻害剤で処置した。企業のプロトコルに沿ってWSTアッセイ(Roche)を行った。端的に言えば、各ウェルに10%のWSTを加え、5%CO2を用いて37℃、4時間インキュベートし、ODを測定した。
96ウェルプレートの各ウェルを覆うために、1%アガロースの固体層を用いた。2時間かけて冷却した後、96ウェルプレートの4つのウェルで、33%アガロース(10%溶液)、33%培地および2×FBSと33%細胞懸濁液に、500個のユーイング細胞を懸濁させた。培地の上層で、TORキナーゼ阻害剤を用いてまたは用いずに、細胞を処置した。3日ごとに、培地を、新鮮なTORキナーゼ阻害剤を含む培地に交換した。培養の3週間後、10×対物レンズで画像を取得し、各条件に対してコロニーを計数した。このアッセイは3つの独立した実験で行い、図1にデータを示す。そこに示すように、ETS過剰発現ユーイング肉腫細胞株は、化合物1の阻害に対し、より大きな感受性を有する。
TORキナーゼ阻害剤または溶媒コントロールでの処置の24時間前に、250,000細胞/mLで、ユーイング肉腫細胞株を6ウェルプレートに播種した。48時間後、細胞をトリプシン処理し、遠心分離で収穫し、PBSに再度懸濁させた。細胞の計数を1×105細胞/mLに正規化した。懸濁した細胞(25μL)を、1×Trisホウ酸塩緩衝液中に作製された、250μL、1.0%の超高純度の低融点のアガロース(Invitrogen)と混合した。アガロースと細胞との混合物をスライドに滴下し、暗所にて20分、4℃で固化させ、その後、暗所にて45分、4℃でCOMETアッセイ溶解液(Trevigen, Gaithersburg, MD)に浸した。過剰な緩衝液を除去し、スライドを、暗所にて40分、室温で、新たに用意した中性溶液(Tris緩衝液60.57g,酢酸ナトリウム204.12gを450mlのdH2Oに溶解させ、氷酢酸でpH=9.0に調整。)に沈めた。1×TBE緩衝液に浸すことによってスライドを2回洗浄し、20ボルト、60分の中性の電気泳動に付した。5分間、70%エタノール中にスライドを固定した。アガロースの空気乾燥後、スライドをSYBRグリーン染料(Invitrogen) で染色し、10×および40×の対物レンズで画像を収集した。メーカーの記載通りにCOMETスコアv1.5(AutoCOMET.com, Sumerduck, VA)画像処理ソフトウエアを用いて、3回の繰り返し実験で分析された100個を超える細胞について、COMETの尾部のモーメントを評価した(図2)。分かる通り、化合物1は、ETS陽性細胞でのDNA損傷を可能にしている。ETS融合タンパク質陰性(22RV1)または陽性(VCaPおよびLNCaP)の前立腺癌細胞株でも同様の効果が観察された。
Charles River, Inc. (Charles River Laboratory, Wilmington, MA)から5週齢雄SCIDマウス(CB.17.SCID)を購入する。50%Matrigel (BD Biosciences, Becton Drive, NJ)を加えた生理食塩水100μLに、RD−ES細胞(2×106細胞/注入)またはコントロールA−204細胞を再懸濁させ、マウスの左右の脇腹領域に皮下接種する。腫瘍接種の前の化学的拘束として、キシラジン(80−120mg/kg,IP)およびケタミン (10mg/kg,IP)の混合物を用いてマウスを麻酔する。TORキナーゼ阻害剤処置を開始する前に、全ての腫瘍について2週間行う。3週目の初めに、RD−ES腫瘍(処置グループあたり10個の腫瘍で、平均サイズ150−200mm3)をTORキナーゼ阻害剤で処置する。デジタルノギスを用いて腫瘍体積の成長を週ごとに記録し、腫瘍体積を、(π/6)(L×W2)の式を用いて計算する(ここで、「L」は腫瘍の長さで、「W」は腫瘍の幅である)。実験中の体重減少も週ごとに監視する。異種移植実験の最後に、マウスを犠牲にし、腫瘍を収穫する。全ての腫瘍を、タンパク質の集まり、RNA、および、ホルマリンに固定されてパラフィンに包埋された塊の産物に分け、DNA−PKのリン酸化とTOR経路バイオマーカーの分析とについて分析される。RD−ES異種移植モデルは肺に転移することが知られているので、肺を収穫し、ホルマリンに維持し、次いで、パラフィンに包埋する。光学顕微鏡を介して、肺1個あたりの転移の個数を数える。
ETS過剰発現ユーイング肉腫を有している被験者に経口投与された化合物1の安全性、耐容性、薬物動態および予備的な有効性を評価するための、第1A/第1B相、多施設、非盲検、用量設定の試験。
Claims (22)
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を治療する方法であって、TORキナーゼ阻害剤の有効量を、ETS過剰発現ユーイング肉腫を有している患者に投与することを包含している、方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫はPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項1に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項2に記載の方法。
- 約0.5mg/日〜約120mg/日のTORキナーゼ阻害剤を患者に投与する、請求項1に記載の方法。
- 0.5mg/日、1mg/日、2mg/日、4mg/日、8mg/日、16mg/日、20mg/日、30mg/日、45mg/日、60mg/日、90mg/日、または120mg/日のTORキナーゼ阻害剤を患者に投与する、請求項4に記載の方法。
- 0.25mg、1.0mg、5.0mg、7.5mgまたは10mgのTORキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤を患者に投与する、請求項1に記載の方法。
- 患者の固形腫瘍における反応評価基準(RECIST 1.1)を改善する方法であって、TORキナーゼ阻害剤の有効量を、E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を有している患者に投与することを包含している、方法。
- ETS過剰発現ユーイング肉腫は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項7に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項8に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を有している患者の生物学的サンプルにおける、S6RP、4E−BP1および/またはAKTのリン酸化を阻害する方法であって、当該方法は、患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量を比較することを包含しており、TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量と比べて、TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1および/またはAKTの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項10に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項11に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を有している患者の皮膚試料における、DNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA−PK)活性を阻害する方法であって、当該方法は、患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、TORキナーゼ阻害剤を投与する前および後で得られた患者の生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量を比較することを包含しており、TORキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量と比べて、TORキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的サンプルにおけるリン酸化されたDNA−PKの量のほうが少なければ、阻害を示している、方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項13に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項14に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を有している患者における、S6RP、4E−BP1またはAKTのリン酸化の阻害を測定する方法であって、当該方法は、患者にTORキナーゼ阻害剤の有効量を投与することと、患者におけるリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量を測定することと、リン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の患者のリン酸化されたS6RP、4E−BP1またはAKTの量と比較することとを包含している、方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項16に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項17に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を有している患者の皮膚試料におけるDNA−PK S2056のリン酸化の阻害を測定する方法であって、当該方法は、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することと、上記皮膚試料に存在するリン酸化されたDNA−PK S2056の量を測定することと、皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量を、TORキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与する前の上記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたDNA−PK S2056の量と比較することとを包含している、方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項19に記載の方法。
- E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫は、PTENの消失、PIK3Ca変異もしくはEGFRの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してPI3K/mTOR経路が活性化されているものである、請求項20に記載の方法。
- TORキナーゼ阻害剤およびTORキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットであって、上記患者は、E−26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫を有している、キット。
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