JP2015510921A - シクロスポリンaに基づく水性点眼溶液 - Google Patents
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Abstract
Description
− 剤形が水溶液であり、
− 時間が経過しても安定であり、
− 点眼後も眼が十分に許容することができて、
− 角膜への浸潤が良好であり、
− 特にドライアイ症候群及び角膜知覚の減退の治療における好適な用量を含有すること。
− グアニジン系保存料(PHMB、クロルヘキシジンなど);
− ベンジルアルコール;
− パラベン(メチルパラベン、プロピルパラベン等);
− チメロサールのような水銀系保存料;
− クロルブタノール;
− 塩化ベンゼトニウム;
− 酸化型保存料(ピューライト(Purite、商標)等);
− その他。
− 角膜に影響する手術;
− ウィルス感染(例えばヘルペスのHSV-I、HSV-II又はVZVウィルス);
− 屈折矯正角膜手術又は全層角膜移植;
− 放射状角膜切開を行った患者;
− 光屈折性の角膜切開術(photorefractive keratotomy);
− レーシック(レーザーによる角膜切削形成術、LASIK、laser-assisted in situ keratomileusis)手術、特にEPIレーシック(上皮レーシック、EPI-LASIK、epithelial LASIK)又はラセック(レーザー上皮下角膜曲率形成術、LASEK、laser sub-epithelial keratomileusis)。
− イヌの乾性角結膜炎;
− イヌ、ネコ、ウマの慢性表在性角膜炎における角膜血管新生、角膜色素沈着及び細胞浸潤の問題(イヌの場合はイヌCSK);
− イヌの瞬膜のリンパ形質細胞性の浸潤;
− ネコ及びウマの好酸球による角膜炎;
− イヌ(ダックスフントなど)又はウマの点状角膜炎;
− ウマの角膜ぶどう膜炎、内皮炎、不活発な潰瘍のうちのいくつか及び周期的な流出(periodic fluxion);
− ;イヌ、ネコ及びウマの免疫の原因となる炎症反応の治療に際して組み合わせること
− イヌ、ネコ及びウマにおける角膜移植片拒絶反応の予防。
− 少なくとも(好ましくは25質量%の)第1の重合体、好ましくはセルロース誘導体の一部と、水との存在下で、好ましくは撹拌しながら、免疫調節剤、好ましくはシクロスポリンAを前可溶化する工程;
− 好ましくは撹拌し、かつ/または例えば温度60℃に加熱しながら、好ましくはセルロース誘導体である、第1の重合体の残部の全て(好ましくは75質量%)を他の二つの重合体と、水あるいは緩衝系と、等張化剤とに混合する工程;
− 好ましくは撹拌し、かつ/または例えば温度60℃に加熱しながら、上記工程で得られた産物を混合する工程。
− 時間経過しても安定である;
− 油性の乳剤及び/又は水性アルコール溶液よりも点眼を許容できる;
− 結膜に集積することなく、又は房水若しくは血液に移ることなく、角膜に良好に浸透し;
− 眼球の乾燥及び/又は角膜知覚の減退のような、免疫性の炎症を背景とする眼球の表面の病気の治療に適する分量のシクロスポリンAを含有する。;
図2は結膜(Cj)及び角膜(Co)において0.1%シクロスポリンAを含有する本発明の溶液の投与を繰り返した(1日につき3回、9日間投与(複数回投与))のち、D10における28回目の投与時に分析した薬物動態特性を示す。
200gのカルボキシメチルセルロースナトリウム(第1の重合体;最終的な分量の25%)を100gのシクロスポリンA(有効成分であって、欧州薬局方に記載の基準を満たす品質のもの)と混合したのち3リットルの水を加えた。これを一時間撹拌することで混合した。
500gのポリビニルアルコール(又はPVA、第2の重合体)を約65リットルの冷水(水の最終的な体積の75%)に加える。これを撹拌しながら混合し、徐々に温度を上げて60℃とする。
画分Aを画分Bに加える。均質化した後、水を加えて最終的な体積とし、60℃で10分間混合する。
− 中性pH;
− 等張性の組成;
− 人間の涙に近い粘性を有する。実際に、人間の涙の粘性は20℃において約6.5 mPa秒であり、速度勾配はゼロに近い。瞼によって加わる力は、通常の瞬目時に約0.2Nであり、強制的に行う瞬目時には約0.7Nから0.8Nである。本発明に係る溶液が眼の表面にあったとしても、患者は、瞼を0.9N以上の力で動かさなければいけないときの瞬目時に表れるような不快感又は刺激を感じることがない。なぜなら涙という方法で速やかに除去しようとする反射性の瞬目によって、この不快感が引き起こされるからである。
− 処置前及びその日の最後の投与後に、検眼鏡を用いて両眼を観察し、ドレーズ尺度でそれらを評価し;
− 処置前、第1日目における最後の投与の直前、さらに第8日目に細隙灯顕微鏡を使用し、McDonald-Shadduck尺度を用いてそれらを評価することで両目の眼に対する実験を行い;
− 全ての眼球を採取し、固定した。
− 本発明に係る水溶液であって0.05%(質量)のシクロスポリンAを含有しポイントIで述べたとおり調合し、T1580のラベルを付したもの;
− レスタシス(Restasis、商標)、市販の乳液であって0.05%(質量)のシクロスポリンAを含有するもの。
− Cmaxは観察されたうちの最大濃度であり;
− Tmaxは上記最大濃度に到達するまでにかかった時間であり;かつ
− AUCはゼロ時から濃度を測定可能な最も遅い時までの時間に対する曲線の積分値(面積)である。かかる計算のため、非連続的な試料のためのランダム法を用いた。
− 結膜にシクロスポリンAは蓄積せず、また濃度は持続しなかった。上述の構造において、連続する24時間(sur le nycthemere)作用させるべき免疫調節剤のカバー(couverture)は、その期間が限定されていると考えられる。
− 角膜1gあたり1,000から2,000ngの量のシクロスポリンAが、24時間にわたり持続的に、角膜において蓄積した。角膜においては24時間作用する(nycthemerale)所望の免疫調節剤のカバー(couverture)を得ることができた。
なお、房水への浸透は観察されず、また血液への有意な浸透も観察されなかった
Claims (14)
- 免疫抑制剤、好ましくはシクロスポリンA、及び少なくとも3個の重合体を含有する、水性点眼溶液。
- シクロスポリンAの濃度は質量あたり溶液の0.05%以上を占め、好ましくは0.05から0.1%を占める、
ことを特徴とする請求項1に記載の溶液。 - 抗菌性の保存料を含有しない、特に塩化ベンザルコニウム(BAK)のような四級アンモニウム系の保存料を含有しない、
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の溶液。 - 25℃においてブルックフィールド粘性が50 mPa秒以下であり、好ましくは5 mPa秒から15 mPa秒の間である、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の溶液。 - 第1の重合体としてセルロース誘導体、好ましくはセルロースエステル、より好ましくはメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの塩から選ばれるもの、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する、
ことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の溶液。 - 第2の重合体としてポリビニル誘導体、好ましくはポリビニルアルコール誘導体を含有する、
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の溶液。 - 第3の重合体として、疎水性官能基を有する重合体、好ましくはヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセリン、さらに好ましくはヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセリン40を含有する、
ことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の溶液。 - 前記第1の重合体、好ましくはセルロース誘導体が、前記溶液の質量あたり0.1から3%の間を占め、好ましくは0.5から1.5%の間を占め、より好ましくは0.8%を占める、
ことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の溶液。 - 前記第2の重合体、好ましくはポリビニル誘導体が、前記溶液の質量あたり0.25から3%の間を占め、好ましくは0.5%を占める、
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の溶液。 - 前記第3の重合体、好ましくはヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセリンが、前記溶液の質量あたり0.5から20%の間を占め、好ましくは5から15%の間を占め、より好ましくは10%を占める、
ことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の溶液。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の溶液を包含する、
一回使い切り用又は複数回投与用のLDPE製のバイアル。 - 免疫性の炎症を背景とする眼球の表面の病気、好ましくはドライアイ症候群及び/又は角膜知覚の減退の治療に使用される、
請求項1〜10のいずれかに記載の溶液。 - 一日あたり一滴又は二滴以上を、各眼に対して局所投与することで、前記溶液を人間又は動物に投薬する、
ことを特徴とする請求項12に記載の溶液。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の溶液を調合する方法であって以下の工程を有する方法:
− 好ましくはセルロース誘導体である、第1の重合体の少なくとも一部と、水との存在下で、好ましくは撹拌しながら、免疫抑制剤、好ましくはシクロスポリンAを可溶化する工程;
− 好ましくは撹拌し、かつ/または例えば温度60℃に加熱しながら、好ましくはセルロース誘導体である、第1の重合体の残部の全てを他の二つの重合体と、水あるいは緩衝系と、等張化剤とに混合する工程;
− 好ましくは撹拌し、かつ/または例えば温度60℃に加熱しながら、前記各工程で得られた産物を混合する工程。
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