JP2015501343A - 医療用途のためのセグメント化された、ε−カプロラクトンを多く含むポリ(ε−カプロラクトン−コ−p−ジオキサン)コポリマー及びそれから得られる用具 - Google Patents
医療用途のためのセグメント化された、ε−カプロラクトンを多く含むポリ(ε−カプロラクトン−コ−p−ジオキサン)コポリマー及びそれから得られる用具 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ポリ(p−ジオキサノン)は、縫合糸材料として及び射出成型された移植可能な医療用具としての広範囲に及ぶ実用性が見出される、低Tg(−11℃)の半結晶性ポリエステルである。作製された布の寸法安定性を達成するのに必要とされる結晶化度がコポリマーのガラス転移温度によって決まることは、当業者に分かるであろう。すなわち、布の収縮、反り、湾曲、及び寸法不安定性などの他の影響を避けるために、ある程度の結晶化度を与えて現象を防ぐことが重要である。所定のガラス転移温度と所定の分子配向とを併せ持つ特定の材料に必要とされる結晶化度は、当業者が経験的に決定することができる。メルトブロー不織布の寸法安定性を得るのに必要とされる結晶化度は、ガラス転移温度が約−20℃の高分子材料では最低約20%であってもよい。
ポリ(ε−カプロラクトン)もまた低Tg(−60℃)の半結晶性ポリエステルである。上述のように、この材料は、弾性率は低いが、要件を満たすには十分なほど速く吸収されない。しかし、ε−カプロラクトンを多く含む特定のコポリマーは、本出願において特に有用であることが分かった。具体的には、9/91モル/モルのポリ(ε−カプロラクトン−コ−p−ジオキサノン)コポリマー[9/91 Cap/PDO]が、第1段階のε−カプロラクトンの投入によって開始し、その後、後続の第2のp−ジオキサン段階が続く、逐次付加型重合で調製された。初期の総投入量は、ε−カプロラクトン/p−ジオキサノン75/25モル/モルであった。モノマーからポリマーへの転化が不十分でしかも反応性に差があるため、最終(コ)ポリマー組成と供給組成とに差が生じることは珍しいことではない。コポリマーの最終組成は、ε−カプロラクトン/p−ジオキサノン91/9モル/モルであることが分かった。この共重合の詳細については実施例3を参照のこと。
内表面と外表面とを有する第1の編組メッシュチューブを上述のようにして提供して、マンドレル上に配置する。その後、メルトブローシートを上述のようにして提供して、第1の編組メッシュチューブの外表面に圧延する。次に、第2の編組メッシュチューブを、圧延されたメルトブローシート上に配置する。
撹拌機を装備した10ガロンのステンレス鋼製オイル加熱ジャケット付き反応器を用い、4,123グラムのε−カプロラクトンを、63.9グラムのジエチレングリコール及びオクタン酸スズの0.33Mトルエン溶液16.6mLと共に加えた。初期投入後、回転数6RPMで上向きに撹拌しながらパージサイクルを行った。反応器を、73.3Pa(550mトール)未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。そのサイクルをもう一度繰り返して、乾燥雰囲気を確保した。最後の窒素パージ終了時に、その圧力を、1気圧を少し上回るように調節した。オイルコントローラを180℃/時の速度で195℃に設定することによって前記器を加熱した。反応は、油温が195℃に達した時点から6時間10分続けた。
撹拌機を装備した10ガロンのステンレス鋼製オイル加熱ジャケット付き反応器を用い、2,911グラムのε−カプロラクトンを、90.2グラムのジエチレングリコール及びオクタン酸スズ(stannous octoate)の0.33Mトルエン溶液23.4mLと共に加えた。第1段階での反応条件は、実施例1の条件と厳密に適合させた。
撹拌機を装備した10ガロンのステンレス鋼製オイル加熱ジャケット付き反応器を用い、18,492グラムのε−カプロラクトンを、19.1グラムのジエチレングリコール及びオクタン酸スズ(stannous octoate)の0.33Mトルエン溶液26.2mLと共に加えた。初期投入後、回転数10RPMにおいて下向きに撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、66.7kPa(550mトール)未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。そのサイクルをもう一度繰り返して、乾燥雰囲気を確保した。最終窒素パージの終了時に、圧力を、1気圧を少し上回るように調節した。撹拌機の回転数は、下向きに、7RPMまで低下させた。オイルコントローラを180℃/時の速度で195℃に設定することにより、前記器を加熱した。反応は、油温が195℃に達した時点から4時間続けた。その後、反応を更に真空下で30分間続けてから、未反応のε−カプロラクトンモノマーを取り除いた。
単軸スクリュー押出機を装備した上述の種類の15.2cm(6インチ)のメルトブロー不織布ラインにおいて、重量平均分子量が33,000ダルトンの9/91 Cap/PDOコポリマー(実施例2に記載の通りに調製したもの)を押出成形してメルトブロー不織布とした。このプロセスは、固体ポリマーペレットを、押出機上の給送ホッパー内に供給することを伴う。押出機は、3つの加熱ゾーンを備える2.54〜0.64cm(1〜1/4インチ)の単軸スクリューを有しており、ポリマーを徐々に溶融し、溶融されたポリマーをコネクタ又は移送ラインから押出成形した。最後に、溶融されたポリマーを、小径の繊維が出てくる多数のキャピラリー孔を具備するダイアセンブリに押し込んだ。高速熱風を使用して繊維が出てくると同時に、繊維直径は、ダイ出口で減弱された。ダイ出口から約15.2cm(6インチ)に回転式回収ドラムが位置し、その上に繊維ウェブを付着させて、ワインドアップスプールまで運搬した。メルトブローラインは、Buntin、Keller及びHardingによる米国特許第3,978,185号に記載のような標準設計のものであり、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。使用されたダイは、孔1個当たりの直径が0.046cm(0.018インチ)の210個のキャピラリー孔を有した。プロセス条件及びその結果得られるメルトブロー不織布の特性を、次に示す下記の表に列挙する。
単軸スクリュー押出機を装備した本明細書において上述のタイプの15.2cm(6インチ)メルトブロー不織布ラインにおいて、重量平均分子量が43,100ダルトンのCap/PDO 17/83コポリマー(実施例1に記載の通りに調製したもの)を押出成形してメルトブロー不織布としたこのプロセスは、固体ポリマーペレットを、押出機上の給送ホッパー内に供給することを伴う。押出機は、3つの加熱ゾーンを備える2.54〜0.64cm(1〜1/4インチ)の単軸スクリューを有し、これはポリマーを徐々に溶融し、溶融されたポリマーをコネクタ又は移送ラインから押出成形した。最後に、溶融されたポリマーを、小径の繊維が出てくる多数のキャピラリー孔を具備するダイアセンブリに押し込んだ。高速熱風を使用して繊維が出てくると同時に、繊維直径は、ダイ出口で減弱された。ダイ出口から約15.2cm(6インチ)に回転式回収ドラムが位置し、その上に繊維ウェブを付着させて、ワインドアップスプールまで運搬した。メルトブローラインは、Buntin、Keller及びHardingによる米国特許第3,978,185号に記載のような標準設計のものであり、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。使用されたダイは、孔1個当たりの直径が0.046cm(0.018インチ)の210個のキャピラリー孔を有した。Cap/PDO 10/90に関する先の実施例と同様のプロセス条件を使用して不織布を作製した。ただし、Cap/PDO 17/83は過度の弾力性及び伸縮性を示した。更に、Cap/PDO 17/83の凝固は非常に緩慢であったため、メルトブロー不織布のための繊維形状が形成できなかった。それにより、非常に大きな寸法の繊維及び/又は顆粒が形成された。したがって、実験からは、Cap/PDO 17/83がメルトブロー不織布の作製に不向きであることが示された。
本実験では、ε−カプロラクトン/グリコリド25/75コポリマー(最終モル組成)をメルトブロー不織布作製物へ加工する工程を説明する。本実施例で使用したコポリマーは、「Monocryl(登録商標)suture,a new ultra−pliable absorbable monofilament suture」という表題の論文、Biomaterials,Volume 16,Issue 15,October 1995,Pages 1141〜1148に概説された方法によって作製することができる。
本実施例で使用されるポリ(p−ジオキサノン)ホモポリマーは、文献に概説された方法によって作製することができる。文献としては、「Handbook of biodegradable polymers」という表題の本、Abraham J.Domb,Joseph Kost,David M.Wiseman編、(CRC Press,1997)の、特にChapter 2「Poly(p−Dioxanone) and Its Copolymers」、著者R.S.Bezwada、D.D.Jamiolkowski、及びK.Cooperに記載された記述が挙げられる。
5%重量/重量のポリマー溶液は、5部の35/65 PCL/PGAを、溶媒である1,4−ジオキサン95部に溶解することによって調製した。溶液は、磁気撹拌棒を用いてフラスコ内で調製した。コポリマーを完全に溶解するために、混合液を穏やかに60℃まで加熱して、一晩撹拌し続けた。次に、超荒目のフィルター(Pyrex(登録商標)ブランドのフリットディスク付き抽出円筒ろ紙)で溶液をろ過することで、透明の均一溶液を得た。
PDOメルトブロー足場及び75/25 PGA/PCLメルトブロー足場は、前記実施例6A及び6Bに記載の通りに調製し、ラット平滑筋細胞の増殖について評価した。ラット平滑筋細胞(SMC,Lonza Walkersville,Inc、カタログ番号R−ASM−580)をSmGM−2弾丸キット(Lonza、カタログ番号CC−3182)に懸濁した後、それを、PDOメルトブロー足場及び75/25 PGA/PCLメルトブロー足場(直径5mm穿孔)に足場当たりの細胞数0.5×106の密度で播種した。細胞播種した足場を37℃で2時間温置してから、当該足場に追加培養液を再供給した。足場を、37℃の加湿インキュベータにおいて5%のCO2及び95%空気の雰囲気下で培養し、1日おきに再供給した。培養1日目及び7日目に、足場を培養液から取り出して、PBSで洗浄し、生細胞/死細胞同時染色法(Molecular Probes、カタログ番号L3224)及び10%ホルマリンで定着させた。PDOメルトブロー足場及び75/25 PGA/PCLメルトブロー足場の生細胞/死細胞同時染色された画像からは、7日の培養期間中に細胞が付着して増殖することが分かった。ヘマトキシリン/エオシン(H&E)で染色された画像からは、図1a及び1bに示すように、ラットSMCが足場全体に分布しており、前記メルトブロー足場が細胞の付着及び増殖を支援することが分かった。
PDOメルトブロー足場(実施例6Bに記載の通りに調製したもの)及びコラーゲンをコーティングしたPDOメルトブロー足場を、ヒト臍帯組織細胞の増殖支援について評価した。足場を直径5mmのディスクに打抜き、そして一部の足場に、0.02N酢酸中50ug/mlの濃度のラット尻尾1型コラーゲン(BDカタログ番号354236)25〜50ulをコーティングした。コーティングした足場を、室温で1時間温置し、PBSで3回洗浄した。コラーゲンをコーティングした足場を、30分間風乾させた。その後、米国特許第7,510,873号に記載の通りに分離及び回収したhUTC細胞を、5mmの足場上に0.5×106個/足場の密度で播種し、細胞培養のための成長培地(DMEM/低グルコース、15%ウシ胎仔血清、glutamax溶液)を用いて培養した。
ヒト内胸動脈は、National Disease Research Interchange(NDRI,Philadelphia PA)から入手した。血液及び残屑を除去するために、動脈をトリミングして、ダルベッコ改変イーグル培地又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Invitrogen、Carlsbad、California)で洗浄した。続いて、動脈全体を50ミリリットル容のコニカルチューブに移した。次いで、0.25ユニット/ミリリットルのコラゲナーゼ(Serva Electrophoresis、Heidelberg,Germany)及び2.5ユニット/ミリリットルのディスパーゼ(Roche Diagnostics Corporation、Indianapolis、IN)を含む酵素混合液中において組織を消化した。次に酵素混合液を、iMAC成長培地(Advanced DMEM/F12(Gibco)、L−グルタミン(Gibco)、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むPen/Strep(Gibco))と混合した。組織を37℃で2時間温置した。次に、消化した動脈は、50mL容のコニカルチューブから取り出して廃棄した。次に、得られた消化物を150gで5分間遠心分離し、上清を吸引した。細胞ペレットから得られた消化物を、20ミリリットル成長培地に再懸濁し、70マイクロメートルのナイロンBD Falconセルストレーナ(BD Biosciences、San Jose、CA)によって濾過した。細胞懸濁液を150gで5分間遠心分離した。上清を吸引して、細胞を、新たに調製したiMAC成長培地に再懸濁して、組織培養瓶に入れた。その後、細胞を37℃及び5% CO2の恒温器で培養した。
PDOメルトブロー足場(実施例6Bの記載の通り調製したもの)、65/35 PGA/PCL発泡体足場(実施例7の記載の通り調製したもの)及び90/10 PGA/PLAニードルパンチ式足場の三種を、ヒト内胸動脈細胞(iMAC)の支援について評価した。90/10 PGA/PLAニードルパンチ式足場は、Concordia Manufacturing,LLC(Coventry、RI)製であり、足場の厚さ及び密度は1.5mm及び100mg/ccであった。
本発明のために、2種の寸法(2mm、3mm)のPDOメッシュチューブを、Secant Medical(Perkasie,PA)で組み立てて、内側及び外側の編組メッシュチューブを形成した。100マイクロメートルのPDOモノフィラメントを、24個の編みスプールにそれぞれ巻き取って、Secant Medical製の編み機の一つにセットする。24個の末端を有する100マイクロメートルのPDOモノフィラメントを、長さ45.7cm(18インチ)の2mm又は3mmマンドレル上に約90°の編込み角度において1×1パターンで編んだ。その後、マンドレルを棚に置いて、不活性雰囲気のオーブンにおいて85℃で15分間熱処理した。
前記実施例12に記載の通りに調製された編組メッシュ/圧延された9/91 Cap/PDOメルトブローチューブ/圧延された編組メッシュからなる、圧延された足場を、破裂強度試験に使用した(n=3)。3つの移植片は、複合培養液(15% FBS、1%P/Sを補充したDMEM低グルコース)に1時間入れてから破裂強度試験を行った。破裂強度を試験するために、移植片は、中央に薄いゴム製の水風船を挿入して、2−0シルク縫合糸で破裂装置に固定した。移植片の中に、破裂が生じるまで1.3kPa/分(10mmHg/分)の速度で空気を流し込み、圧力をmmHgで記録した。破裂強度結果を下記の表3に示す。3つの足場はいずれも、400.0kPa(3000mmHg)を超える破裂強度を示した。
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFP、TCI America Inc.)溶媒中PCL(Lakeshore Biomaterials、Mw:125kDa、ロット番号:LP563)150mg/mLの溶液を調製した。確実にPCLがすべて溶解して均一溶液を形成するように、溶液を箱(暗室環境)に入れて、攪拌プレート上に一晩放置した。次に、ポリマー溶液4mLをプラスチック製のBeckton Dickinson注射器(5mL)で吸い取り、5.5ml/時の速度で投与されるようにKD Scientificシリンジポンプ(モデル100)に設置した。高電圧電源(Spellman CZE1000R;Spellman High Voltage Electronics Corporation)を使用して、溶液を入れた注射器に取り付けた先端が丸い18ゲージ針に、+22kVの電圧を印加した。針先から20cm離して配置され、約400rpmの速度で回転する直径2.5cmの円筒形の接地したマンドレル上で、溶液を静電紡糸して、ランダム配向繊維からなる足場を作製した。
本発明のために、2種の寸法(2mm、3mm)のPDOメッシュチューブをSecant Medical (Perkasie、PA)で組み立てて、内側及び外側の編組メッシュチューブを形成した。100マイクロメートルのPDOモノフィラメントを、24個の編みスプールにそれぞれ巻き取って、Secant Medical製の編み機の一つにセットした。24個の末端を有する100マイクロメートルのPDOモノフィラメントを、長さ45.7cm(18インチ)の2mm又は3mmマンドレル上に約90°の編込み角度において1×1パターンで編み込んだ。その後、マンドレルを棚に置いて、不活性雰囲気のオーブンにおいて85℃で15分間熱処理した。
このコポリマーの合成は、実施例3の手順に従って行い、第1段階で18,078グラムのε−カプロラクトン、20.1グラムのジエチレングリコール及び0.33Mオクタン酸スズのトルエン溶液27.4mLを投入した。次の共重合段階において、6,923グラムの溶融されたp−ジオキサノンモノマーを溶融タンクから加えた。
実施例3のコポリマーを、L/D比が18/1の2.54cm(1インチ)単軸スクリュー押出機を用いて押出成形した。ダイ直径は1.3mm(50ミル)及びL/Dは5/1であり、ダイ温度は91℃であった。0.64cm(1/4インチ)のエアギャップ後に、押出成形品を20℃の水浴で急冷した。
引張特性は、第1プロセスのアニール処理されていない及びアニール処理済みのモノフィラメント(繊維−IA及び−IAa)並びに第2プロセスのアニール処理されていないモノフィラメント(繊維−IB)においてInstron試験機を用いて測定した。ゲージ長12.7cm(5インチ)、サンプリングレート20pts/秒、及びクロスヘッド速度30cm/分(12インチ/分)を適用した。全面的な負荷範囲は445N(100ポンド)であった。選択された引張特性(平均値)を表4に列挙する。結節強さは、糸の中央部にシングルノットを作って測定した。
実施例16のコポリマーを、L/D比が18/1の2.54cm(1インチ)単軸スクリュー押出機を用いて押出成形した。ダイ直径は1.3mm(50ミル)及びL/D比は5/1であり、ダイ温度は91℃であった。0.64cm(1/4インチ)のエアギャップ後に、押出成形品を20℃の水浴で急冷した。
(1) 重合p−ジオキサノンの繰り返し単位と重合ε−カプロラクトンの繰り返し単位とを含む吸収性コポリマーであって、前記重合ε−カプロラクトンが約50モル%以上の濃度で存在し、前記吸収性コポリマーがセグメント化されかつ半結晶性である、コポリマー。
(2) 前記コポリマーが約5モル%〜約40モル%のp−ジオキサノンを含む、実施態様1に記載のコポリマー。
(3) 前記コポリマーの固有粘度が約0.5dL/g〜約2.5dL/gである、実施態様1に記載のコポリマー。
(4) 前記コポリマーのガラス転移温度が約25℃未満である、実施態様1に記載のコポリマー。
(5) 前記コポリマーの吸収期間が約6ヶ月〜約24ヶ月である、実施態様1に記載のコポリマー。
(7) 有効成分を更に含む、実施態様6に記載の医療用具。
(8) 前記有効成分が抗菌剤である、実施態様7に記載の医療用具。
(9) 前記抗菌剤がトリクロサンである、実施態様8に記載の医療用具。
(10) 吸収性コポリマーを含む外科縫合糸であって、前記コポリマーが、重合p−ジオキサノンの繰り返し単位と重合ε−カプロラクトンの繰り返し単位とを含み、前記重合ε−カプロラクトンが約50モル%以上の濃度で存在し、そして前記吸収性コポリマーがセグメント化されかつ半結晶性である、外科縫合糸。
(12) 前記有効成分が抗菌剤である、実施態様11に記載の外科縫合糸。
(13) 前記抗菌剤がトリクロサンである、実施態様12に記載の外科縫合糸。
(14) 吸収性コポリマーを含む外科用メッシュであって、前記コポリマーが、重合p−ジオキサノンの繰り返し単位と重合ε−カプロラクトンの繰り返し単位とを含み、前記重合ε−カプロラクトンが約50モル%以上の濃度で存在し、そして前記吸収性コポリマーがセグメント化されかつ半結晶性である、外科用メッシュ。
(15) 有効成分を更に含む、実施態様14に記載の外科用メッシュ。
(17) 前記抗菌剤がトリクロサンである、実施態様16に記載の外科用メッシュ。
(18) 結晶化度が約10%〜約50%である、実施態様1に記載のコポリマー。
(19) 結晶化度が約10%〜約50%である、実施態様6に記載の医療用具。
(20) 結晶化度が約10%〜約50%である、実施態様10に記載の外科縫合糸。
(22) 前記縫合糸がモノフィラメント又は編組を含む、実施態様10に記載の外科縫合糸。
(23) 前記縫合糸が約1034MPa(150,000psi)未満のヤング率のモノフィラメントを含む、実施態様22に記載の外科縫合糸。
(24) 前記コポリマーの吸収期間が約6ヶ月〜約24ヶ月である、実施態様10に記載の縫合糸。
(25) 前記縫合糸がモノフィラメント縫合糸である、実施態様22に記載の縫合糸。
(27) 前記コポリマーの固有粘度が約0.5dL/g〜約2.5dL/gである、実施態様10に記載の縫合糸。
(28) 前記コポリマーのガラス転移温度が約25℃未満である、実施態様10に記載の縫合糸。
Claims (9)
- 重合p−ジオキサノンの繰り返し単位と重合ε−カプロラクトンの繰り返し単位とを含む吸収性コポリマーであって、前記重合ε−カプロラクトンが約50モル%以上の濃度で存在し、前記吸収性コポリマーがセグメント化されかつ半結晶性である、コポリマー。
- 前記コポリマーが約5モル%〜約40モル%のp−ジオキサノンを含む、請求項1に記載のコポリマー。
- 前記コポリマーの固有粘度が約0.5dL/g〜約2.5dL/gである、請求項1に記載のコポリマー。
- 前記コポリマーのガラス転移温度が約25℃未満である、請求項1に記載のコポリマー。
- 前記コポリマーの吸収期間が約6ヶ月〜約24ヶ月である、請求項1に記載のコポリマー。
- 吸収性コポリマーを含む医療用具であって、前記コポリマーが、重合p−ジオキサノンの繰り返し単位と重合ε−カプロラクトンの繰り返し単位とを含み、前記重合ε−カプロラクトンが約50モル%以上の濃度で存在し、そして前記吸収性コポリマーがセグメント化されかつ半結晶性である、医療用具。
- 有効成分を更に含む、請求項6に記載の医療用具。
- 前記有効成分が抗菌剤である、請求項7に記載の医療用具。
- 前記抗菌剤がトリクロサンである、請求項8に記載の医療用具。
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