JP2014511896A - 上部気道消化器における微生物関連に関連する状態に使用するための医薬品 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヘリコバクター・ピロリまたは他の関連する感染と関連して単独でまたは抗生物質と組み合わせて使用するための、１種以上の、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基または場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。〕
の化合物１種以上を含む、製品、例えば組成物または医療デバイスに関し、ここで、化合物および所望により、存在するとき、抗生物質は、胃または上部気道消化器の他の場所において持続して局所的放出を提供する、１種以上の薬学的に許容される担体と混合される。
〔式中、
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基または場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。〕
の化合物１種以上を含む、製品、例えば組成物または医療デバイスに関し、ここで、化合物および所望により、存在するとき、抗生物質は、胃または上部気道消化器の他の場所において持続して局所的放出を提供する、１種以上の薬学的に許容される担体と混合される。
Description
発明の分野
本発明は、ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するための、このようなバイオフィルム形成を阻止するためのまたは該微生物を根絶させるための薬学的に許容される組成物、医療デバイスおよび組み合わせに関する。
本発明は、ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するための、このようなバイオフィルム形成を阻止するためのまたは該微生物を根絶させるための薬学的に許容される組成物、医療デバイスおよび組み合わせに関する。
関連技術の記載
ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)感染は慢性活動性胃炎を起こし、それは胃における腸上皮化生の危険性を顕著に高め、そして疑いの余地なく胃発癌に関与する。ヘリコバクター・ピロリ感染は同様に胃癌の主危険因子である萎縮性胃炎を起こす主病原性因子である。ヘリコバクター・ピロリは消化性潰瘍およびその合併症、例えば出血および狭窄の病因に重大な役割を有する。さらに、ヘリコバクター・ピロリは粘膜内リンパ組織リンパ腫の主病原性因子である。ヘリコバクター・ピロリに加えて、多くの他の微生物も上部気道消化器における長期間のそして時々重篤な感染を起こし得る。
ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)感染は慢性活動性胃炎を起こし、それは胃における腸上皮化生の危険性を顕著に高め、そして疑いの余地なく胃発癌に関与する。ヘリコバクター・ピロリ感染は同様に胃癌の主危険因子である萎縮性胃炎を起こす主病原性因子である。ヘリコバクター・ピロリは消化性潰瘍およびその合併症、例えば出血および狭窄の病因に重大な役割を有する。さらに、ヘリコバクター・ピロリは粘膜内リンパ組織リンパ腫の主病原性因子である。ヘリコバクター・ピロリに加えて、多くの他の微生物も上部気道消化器における長期間のそして時々重篤な感染を起こし得る。
マーストリヒト２ガイドラインによると、ヘリコバクター・ピロリ根絶のための第一選択治療は、プロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンを使用する三剤治療である(１)。一般診療における抗生物質の広範な使用が原因で、抗生物質、例えばクラリスロマイシンに対する耐性菌が世界中で増加している。これはヘリコバクター・ピロリ感染根絶率の対応する減少と関連する。さらに、複数抗生物質間の交差耐性も出現する。抗生物質耐性細菌発生率増加がヘリコバクター・ピロリ根絶の主要かつ増加している原因である(２)。この結果が、副作用の数が増え、費用が高くなる複数処置である。
ヘリコバクター・ピロリは、ウレアーゼ活性および重炭酸アンモニウム分泌により、酸およびペプシンからヘリコバクター・ピロリおよび胃粘膜の両者を保護する粘液−ビカーボネート・バリアを強化することにより、酸性胃の胃粘膜で生存し、増殖できることが知られている。
ヘリコバクター・ピロリのバイオフィルムを形成する能力を示している数種の試験がある(３、４)。胃微小環境の外側でバイオフィルムが生存する可能性が、この生物のほぼ確実な伝播形態として示唆されている(５)。２つの異なる試験で、ヘリコバクター・ピロリ陽性対象の胃粘膜にけるバイオフィルムの存在ならびにヘリコバクター・ピロリ陰性対照対象におけるバイオフィルムの不在が示されている(６、７)。バイオフィルム破壊も試みられているが(８)、投与後に急速に小腸まで輸送されるために胃で短期間の効果しか有さず、それにより、上部消化器で長い作用時間を有さず、それ故に、問題の症例において所望の効果を提供しない即時放出製剤を使用しているのみであり、これはバイオフィルム破壊における理想的な効果およびヘリコバクター・ピロリおよび他のバイオフィルム形成微生物根絶のための理想的効果を必要とする。
ある研究において、クラドスポリウム・クラドスポリオイデスの増殖が、システインと共に培養したときに完全にかつ静的に阻害されることが判明している(９)。また、クラドスポリウム・クラドスポリオイデスにおけるＡＴＰ産生もシステインにより阻害された。シリコンブロックをクラドスポリウム・クラドスポリオイデスとインキュベートしたとき、該ブロック表面はクラドスポリウム・クラドスポリオイデスのバイオフィルムで被覆された。しかしながら、システイン含有ブロックはバイオフィルムで被覆されなかった。このことは、以前にヘリコバクター・ピロリまたは上部気道消化器の他の微生物で証明されておらず、またシステイン以外の他の活性化合物でも証明されていない。さらに、この研究はバイオフィルム破壊との関連を示していない。
萎縮性胃炎は胃癌の周知の危険因子である。この危険に関与する一つの因子は、胃の微生物定着に至る無酸症の状態である。これらの形成微生物の数種は摂取アルコールからの酸化により相当量のアセトアルデヒドを産生できる(１０)。嫌気性条件下、これらの微生物はまたグルコースからアセトアルデヒドを形成できる。アルコール性飲料に存在するおよび内因性にエタノールから形成されるアセトアルデヒドが、最近、ヒトにおける発癌物質の一群として分類されている。アセトアルデヒドは、アルコール摂取後および喫煙後、準必須アミノ酸であるシステイン、特にＬ−システインの形のものにより唾液から除去できる(１１、１２)。より具体的に、例えばＬ−システインを制御された方式で放出する製剤(例えばAcetium(登録商標)として知られる製剤)が、発癌性アセトアルデヒドの暴露を最小限にするために、アルコール暴露中のアセトアルデヒド濃度を減少させるために使用できることが示されている(参考文献１３およびＥＰ０１９８０５８１)。しかしながら、システインの使用とバイオフィルム形成の間の関連は示されていない。
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それ故に、胃の胃粘膜におけるヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)または他の微生物により形成されたバイオフィルムを破壊でき、これらの微生物を根絶する可能性すらあり、同時に、それら微生物を胃酸に感受性にするかまたは種々の抗生物質に対する耐性を減少させる、新規治療的処置に対する要求がある。
発明の要約
ヘリコバクター・ピロリ感染と関連する状態の改良された処置において使用するのに適する薬学的に許容される製品を提供することが本発明の目的である。
ヘリコバクター・ピロリ感染と関連する状態の改良された処置において使用するのに適する薬学的に許容される製品を提供することが本発明の目的である。
特に、ヘリコバクター・ピロリおよび他の感染およびこれらの感染が原因の状態の改良された処置において使用するのに適する放出制御製剤を提供するための組成物もしくはデバイスまたは組み合わせ処置を対象とした製品における唯一の活性剤として使用する化合物を提供することが本発明の目的である。
これらのおよび他の目的は、既知製品および方法を超えるそれらの利点と共に、以下に記載し、請求する本発明により達成される。
本発明は、システインまたはシステイン誘導体での粘液溶解前処置が、バイオフィルム構築物を破壊でき、ヘリコバクター・ピロリ株を酸およびペプシン攻撃に感受性とし、同時に抗生物質に対してより弱くするとの知見に基づく。
これらの薬剤はバイオフィルム溶解剤としてまたはその形成を阻止する薬剤として作用でき、それ故に、おそらくヘリコバクター・ピロリにより形成されたバイオフィルムを破壊するだけでなく、一部、ヘリコバクター・ピロリを胃における酸およびペプシンから保護する粘液層を破壊することにより、ヘリコバクター・ピロリを酸、ペプシンおよび抗生物質作用に対して感作する。事実、最適条件下で、ヘリコバクター・ピロリは、ヘリコバクター・ピロリ根絶を目的とした最適抗生物質レジメンを用いずとも根絶され得る。
それそれ故に、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、または好ましくはスルフヒドリル基含有アミノ酸類、より好ましくはシステイン、Ｎ−アセチルシステインまたはシステインの他の誘導体、最も好適にはＮ−アセチルシステインおよびＬ−システインから選択される遊離スルフヒドリル基を含む他の生分解性、非毒性剤を、制御された、好ましくは遅延方式でかつ胃で局所的に放出する製剤を、ヘリコバクター・ピロリ感染の第一選択治療形態として使用できる。これらの製剤はまた他の薬剤、特に微生物バイオフィルム形成を予防できることが示唆されているものも含み、かつ放出してよい。
一つの仮説によると、システイン、Ｎ−アセチルシステインまたはシステインの他の誘導体がヘリコバクター・ピロリのバイオフィルム形成を防止するまたはそれを破壊する機構は、フィルム形成因子のチオール(ＳＨ)基の硫黄二重結合を破壊し、それによりバイオフィルム溶解剤として作用することによる。本薬剤のこの粘液溶解特性が、ヘリコバクター・ピロリを酸およびペプシン攻撃にならびに抗生物質作用に対して感受性とする。
例えば、システインまたはＮ−アセチルシステインを制御された方法で放出する製剤は、抗生物質なしで単剤治療としてさえヘリコバクター・ピロリを根絶でき、関連する耐性細菌を発生させるリスクをなくすことができる。
本発明の“製品”は、式Ｉの化合物の１種以上を含む組成物、これらの式Ｉの化合物の１種以上を所望の作用部位に運搬することができる医療デバイス、ならびに１種以上の式Ｉの化合物を１種以上の抗生物質(同じ製剤中にまたは別々に投与される)と共に含む組み合わせ製品を含むことを意図する。これらの製品の各々はさらなる活性剤と一緒に使用でき、または１種以上のさらなる活性剤を含み得る。
それ故に、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ感染または他の関連する感染と関連して、そのままでまたは抗生物質と組み合わせて使用するための、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基または、場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖である。〕
の化合物を１種以上含む組成物に関する。
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基または、場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖である。〕
の化合物を１種以上含む組成物に関する。
さらに、本発明は、モノリシックまたは多粒子性(multiparticular)錠剤もしくはカプセル剤または顆粒剤それ自体の形態であるまたはゲルの物理構造を有する医療デバイスに関する。
より具体的に、本発明の組成物は、請求項１に記載するものにより特徴付けられる。
さらに、本発明の医療デバイスは、請求項１５に記載のするものにより特徴付けられ、本発明の組み合わせは、請求項１８に記載のするものにより特徴付けられる。
さらに、本発明の医療デバイスは、請求項１５に記載のするものにより特徴付けられ、本発明の組み合わせは、請求項１８に記載のするものにより特徴付けられる。
本発明の方法により相当な利益が得られる。それ故に、本発明は、式Ｉの化合物の制御放出を提供し、この活性成分の胃における局所効果をもたらす。これは、次に、ヘリコバクター・ピロリ感染または他の関連する感染に関連する状態の新規な有効な処置を提供する。これらの新規かつ有効な処置は、ヘリコバクター・ピロリまたは他の細菌が抗生物質レジメンなしでも根絶され得るために必ずしも抗生物質の使用を含まず、あるいはあまり強烈ではない抗生物質レジメンを使用できる。それ故に、本発明は最終的に抗生物質耐性の減少をもたらす。さらに、本発明は、上部気道消化器における細菌感染と関連するこれらの状態における、複数処置の必要性を減らす。
次に、本発明を、図面、詳細な記載および実施例を参照してさらに詳細に記載する。
本発明の好ましい態様の詳細な記載
本発明は、ヘリコバクター・ピロリまたは他の関連する感染と関連して、そのままでまたは抗生物質と組み合わせて使用するための、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基、または場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、Ｒ２は好ましくはスルフヒドリル基であり、
ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である。〕
の化合物を１種以上含む組成物に関し、ここで、本化合物、および所望により、存在するとき、抗生物質は、胃における持続した局所放出を提供する薬学的に許容される担体と混合されている。
本発明は、ヘリコバクター・ピロリまたは他の関連する感染と関連して、そのままでまたは抗生物質と組み合わせて使用するための、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉ
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基、または場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、Ｒ２は好ましくはスルフヒドリル基であり、
ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である。〕
の化合物を１種以上含む組成物に関し、ここで、本化合物、および所望により、存在するとき、抗生物質は、胃における持続した局所放出を提供する薬学的に許容される担体と混合されている。
用語“ヘリコバクター・ピロリまたは他の関連する感染と関連して使用”は、ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するための、このようなバイオフィルム形成を阻止するためのまたは微生物を根絶させるための使用を包含することを意図する。
用語“上部気道消化器”は口腔、咽頭、食道および胃、特に胃を包含することを意図する。
特に、化合物または組み合わせはヘリコバクター・ピロリもしくは胃および上部気道消化器で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを一部または完全に破壊するための、このようなバイオフィルム形成を阻止するためのまたは微生物を根絶させるために使用するためのものである。
該胃および上部気道消化器で生存できる他の微生物は、カンジダ属の数種ならびに歯の細菌を含む、食道および口腔に通常存在する微生物を含む。
式Ｉの化合物は、好ましくはシステインおよびその誘導体およびそれらの混合物、より好ましくはシステインまたはＮ−アセチルシステイン、最も好適にはＬ−システインから選択される。
組成物はまた、無酸症胃と関連するあらゆる状態を軽減するためのまたはさらにシステインから低反応性シスチンへの変換の可能性を阻止するための他の活性剤、例えば微生物バイオフィルムを妨害／破壊できることが示唆される脂肪分解性抗生物質、キレート剤および、アルファ−ヒドロキシ酸類(ＨＩＣＡ)または酸、例えば塩酸ベタインまたはグルタミン酸またはペプシンまたは両者も含んでよい。
しかしながら、本発明の好ましい態様によると、本組成物の活性剤は式Ｉの化合物に限定され、所望により１種以上の抗生物質と組み合わせてよい。
本発明の特定の面によって、天然化合物のみを活性剤として使用する。
本発明の特定の面によって、天然化合物のみを活性剤として使用する。
本発明の他の特定の面によって、金属化合物(金属イオン含有)は、その反応性のために、そして、これらの幾つかの包含(inclination)が有害事象、例えば消化不良問題を起こすために使用を避けるべきである。
さらに、本発明は、モノリシックまたは多粒子性(multiparticular)錠剤もしくはカプセル剤または顆粒剤それ自体の形態であるまたはゲルの物理構造を有する医療デバイスに関する。この医療デバイスは、活性剤をその所望の作用部位に送達することにより機能する。
該デバイスは、胃における持続した局所放出を提供する１種以上の薬学的に許容される担体を含み、デバイスは、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、
場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含み、Ｒ２は好ましくはスルフヒドリル基であり、
ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である。〕
の化合物１種以上を、所望により１種以上のさらなる薬学的に許容される担体と混合して含む組成物が充填または混合されている。
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、
場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含み、Ｒ２は好ましくはスルフヒドリル基であり、
ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である。〕
の化合物１種以上を、所望により１種以上のさらなる薬学的に許容される担体と混合して含む組成物が充填または混合されている。
組成物、組み合わせまたはデバイスは、好ましくは１種以上の式Ｉの化合物を５０〜５００mg、より好ましくは５０〜３００mgおよび最も好適には１００〜２００mgの量で含む。この量は、該バイオフィルムを部分的または完全にすら破壊するのに適する。好ましくは、式Ｉの化合物の十分量を、該バイオフィルムを完全に破壊するために対象に投与する。
組成物の一投与量(単位投与量)は、５０〜５００mg、好ましくは５０〜３００mgおよび最も好適には１００〜２００mgの式Ｉの活性化合物を含んでよく、この量は１個以上の製剤を使用して提供できる。本文脈で、“製剤”は一個の錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤もしくはチューインガムまたは一単位のゲルまたはゲル形成液体を含むことを意図する。
任意のさらなる活性剤(例えばＨＩＣＡ、酸またはペプシン)は、製剤に活性剤総量の１〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、最も好適には２０〜３０重量％の量で添加し得る。
最も好適には、化合物、組成物または組み合わせを、適切な担体を使用して放出制御製剤に製剤する。用語“担体”はまた充填剤および結合剤も含むことを意図する。
一つの好ましい選択肢により、使用される担体は、３０分間の間ヘリコバクター・ピロリのバイオフィルム形成能を阻止するために、胃において薬学的活性化合物の有効濃度を維持できる担体から選択する。
他の好ましい選択肢により、担体は、ヘリコバクター・ピロリまたは胃または上部気道消化器の環境で生存できるあらゆる他の微生物により胃粘膜表面上に形成されたバイオフィルムを少なくとも一部破壊するために、胃において薬学的活性化合物の有効濃度を提供できる担体から選択される。
第三の好ましい選択肢により、担体は、ヘリコバクター・ピロリまたは処置しない場合には胃または上部気道消化器で生存できるあらゆる他の微生物を、このような微生物に感染している対象において単剤療法として使用したときに根絶するために、またはこのような微生物の根絶率を高めるために、胃において薬学的活性化合物の有効濃度を提供できる担体から選択される。
該対象はヒトでも動物でもよい。
該対象はヒトでも動物でもよい。
特に好ましい態様により、使用される担体は、式Ｉの化合物の放出速度を、これらの化合物が、胃で局所的に６０〜１２０分間の間放出されるように制御できるものから選択される。
このような担体の例は種々のキトサン類、アルギネート類、例えばアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸水素ナトリウムおよび腸溶性ポリマー類の群から選択される、好ましくは腸溶性ポリマー類から選択される物質である。このような担体は単独でまたは２種以上の物質の組み合わせとして使用し得る。
それ故に、内容物を胃において放出する本発明の組成物は、少なくとも１種の − 好ましくは２種の − ポリマー類を添加剤、例えば担体、充填剤または結合剤として含み、それは、薬物を胃においてできるだけ長く、最低で２時間保つために、胃の内容物中で浮遊するゲルを形成する役割を有する。ポリマー類の他の役割は、有効物質の放出の延長である。
本組成物は、好ましくは胃でゲルを形成する粉末または顆粒の混合物を含む、封入された組成物の形である。システインに加えて、組成物は該ポリマー類および任意のさらなる添加剤を含む。この封入された組成物は、最も好適には対象により嚥下されるように製剤する。
本組成物中のポリマー類の量は１０〜５０％、好ましくは１５〜４０％および最も好ましくは２０〜３０％である。
一つの選択肢により、組成物中のシステインを必要な充填剤と混合し、その後、結合剤として腸溶性ポリマー類を使用して造粒する。
それ故に、この選択肢により、製剤は、例えばＨＰＭＣカプセル中に包含された顆粒を含み得、顆粒は適切な増量剤および適切な結合剤、ならびに、所望により、さらに慣用の医薬添加剤を含む。例示的組成物は次のものを含み得る。
他の特に好ましい態様により、使用される担体は、６０〜１２０分間の間、口腔においてこれらの化合物が局所的に放出されるように、式Ｉの化合物放出速度の制御を可能にするものから選択される。それ故に、放出された内容物は口腔においてだけでなく、それらが、例えば唾液により運搬される気道消化器の領域でも有効であり、これらの領域は咽頭、食道および胃を含む。
このような担体の例は、種々のキトサン類、アルギネート類、例えばアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび炭酸水素ナトリウムの群から選択される物質である。このような担体は単独でまたは２種以上の物質の組み合わせで使用し得る。
それ故に、その内容物を口腔で放出する本発明の組成物は、少なくとも１種の − 好ましくは２種の − ポリマー類を添加剤、例えば担体、充填剤または結合剤の形で含み、それは、薬物を口腔においてできるだけ長く、最低で２時間保つために、粘膜に付着するゲルを形成する役割を有する。ポリマー類の他の役割は、有効物質の放出の延長である。
本組成物は、好ましくは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤またはチューインガムの形であり、唾液と接触したときにゲルを形成する。システインに加えて、本組成物は該ポリマー類および任意のさらなる添加剤を含む。この組成物は、最も好適には舌下に置く、吸引するまたは噛むことにより、対象の口内に維持されるように製剤する。
この組成物中のポリマー類の量は１０〜５０％、好ましくは１５〜４０％および最も好ましくは２０〜３０％である。
一般に、本発明の製剤は、好ましくはリン酸水素カルシウム(ＣａＨＰＯ４)の形態の増量剤を含み、それは、胃内容物中で膨張せず、直接圧縮に適切である利点を有する。本製剤中の増量剤の量は好ましくは３０〜７０％、最も好適には４０〜６０％である。
さらに、製剤は、好ましくはあらゆる既知の腸溶性ポリマー、好ましくはメタクリレート誘導体、より好ましくはEudragitの商品名で知られた誘導体および最も好適にはEudragit RS-POから選択される結合剤を含む。本製剤中の腸溶性ポリマーの量は、好ましくは全製剤の２〜５％、最も好ましくは３〜４％である。
本製剤はまた他の慣用の添加剤、例えば二酸化チタンを、好ましくは全製剤の２〜５％の少量で含み得る。
ポリマー類を担体として使用する場合、ポリマーまたは式Ｉの化合物または組み合わせの抗生物質を、ポリマー重量の１０〜３０％、好ましくは２０％の炭酸水素ナトリウムと混合するのが特に好ましい。
組成物または組み合わせまたはデバイス中のポリマー類の総量は、一般的に、組成物または組み合わせまたはデバイスの重量の１０〜５０重量％、好ましくは１５〜４０重量％および最も好ましくは２０〜３０重量％である。
本発明の製品(すなわち組成物または組み合わせまたはデバイス)は、ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するために、このようなバイオフィルム形成を阻止するためにまたは微生物を根絶させるために、特に、酸に感受性のまたは該微生物による感染の慣用の処置で使用される１種以上の抗生物質に耐性である該微生物を担持する患者において使用する。
該製品は、好ましくはモノリシックまたは多粒子性(multiparticular)錠剤またはカプセル剤または顆粒剤のそのままの形態であるかまたはゲルの物理構造を有する。この製品はヘリコバクター・ピロリ感染患者に、３日間〜４週間の期間毎日投与することを意図する。本発明の製品を使用して、本発明の製品が使用する濃度および量で有害または毒性である物質を含まないために、所望により、単にバイオフィルムの完全な破壊または有害細菌の根絶を確実にすることを意図して、持続性処置を使用できる。
しかしながら、ヘリコバクター・ピロリ感染または他の微生物感染が関連する状態の有効な処置または予防は、４週間より顕著に短い、例えば３日間〜３週間または３〜１４日間またはわずか３〜７日間の期間の連日投与を使用して、得ることができる。
胃に運搬されるために対象により嚥下されることを意図する製品は、好適には、特に粉末または顆粒の混合物を含む錠剤またはカプセル剤の形態である。最も好ましくは、顆粒を含むカプセル剤の形態である。
製品が顆粒(所望によりカプセルに包含されている)の形態の場合、これらの顆粒は、好ましくは結合剤として、腸溶性ポリマー類、好ましくはメタクリレート誘導体を含み、その溶液ｐＨは６〜７であり、調製物の重量の総量は２〜５％、好ましくは３〜４％である。
本発明の好ましい態様によると、製品を、患者に５０〜３００mg、好ましくは１００〜２００mgの投与量を使用して、食間に、例えば３〜６時間間隔で、好ましくは約４時間間隔で、１日２〜６回、好ましくは１日４〜６回、最も好適には空の胃に、例えば食後少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間または２〜５時間後に投与する。
上部気道消化器の有害な微生物の根絶のために、有効な選択肢は、１回投与量でまたはおそらく上記投与量の２〜４倍高用量で、活性剤が対象が睡眠中に反応するように、就寝前にのみ投与することである。
組み合わせ製品、すなわち組み合わせ治療を意図した製剤の場合、製品(すなわち製剤)は、１種以上の抗生物質を、式Ｉの化合物と組み合わせて含むか、または式Ｉの化合物と抗生物質の作用期間が少なくとも一部重複するような方法で別々の投与されるように含む。この投与は所望の相乗性を提供する。
抗生物質は、好ましくはアモキシシリン、アンピシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、テトラサイクリンおよびレボフロキサシンから成る群から選択される。
より好ましくは、抗生物質レジメンは一般的に使用される選択肢から選択され、例えば次のものの一つである。
１) 単剤療法としてＬ−システイン／Ｎ−アセチルシステインを１〜４週間
２) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２またはテトラサイクリン５００mg×４を１〜２週間
３) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２＋メトロニダゾールまたはチニダゾール５００mg×２＋クラリスロマイシン５００mg×２
４) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２＋メトロニダゾールまたはチニダゾール５００mg×２＋クラリスロマイシン５００mg×２＋ＰＰＩ(タンパク質ポンプ阻害剤)標準投与量×２
５) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２ １〜１０日目
＋アモキシシリン１００mg×２ １〜５日目
＋クラリスロマイシン５００mg×２ ５〜１０日目
＋ｔａｉ−ＰＰＩ(標準投与量)×２ 全１０日間
６) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン
＋次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス ２×３−４
＋テトラサイクリンＨＣＬ ５００mg×４
＋メトロニダゾールまたはチニダゾール５００mg×２
＋ｔａｉ−ＰＰＩ(標準投与量)×２ 全１０日間
７) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋クラリスロマイシン５００mg×２＋アモキシシリン１ｇ×２
８) 耐性株：
ａ. Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋レボフロキサシン５００mg＋アモキシシリン１ｇ×２ 約１０日間。
１) 単剤療法としてＬ−システイン／Ｎ−アセチルシステインを１〜４週間
２) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２またはテトラサイクリン５００mg×４を１〜２週間
３) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２＋メトロニダゾールまたはチニダゾール５００mg×２＋クラリスロマイシン５００mg×２
４) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２＋メトロニダゾールまたはチニダゾール５００mg×２＋クラリスロマイシン５００mg×２＋ＰＰＩ(タンパク質ポンプ阻害剤)標準投与量×２
５) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋アモキシシリン１０００mg×２ １〜１０日目
＋アモキシシリン１００mg×２ １〜５日目
＋クラリスロマイシン５００mg×２ ５〜１０日目
＋ｔａｉ−ＰＰＩ(標準投与量)×２ 全１０日間
６) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン
＋次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス ２×３−４
＋テトラサイクリンＨＣＬ ５００mg×４
＋メトロニダゾールまたはチニダゾール５００mg×２
＋ｔａｉ−ＰＰＩ(標準投与量)×２ 全１０日間
７) Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋クラリスロマイシン５００mg×２＋アモキシシリン１ｇ×２
８) 耐性株：
ａ. Ｌ−システイン／Ｎ−アセチルシステイン＋レボフロキサシン５００mg＋アモキシシリン１ｇ×２ 約１０日間。
特に、処置は最初の選択肢を使用して最初に試みられ、先のものが成功しなければ次のものを使用する。
他の選択肢は、培養指示による(culture-guided)抗生物質レジメンの使用である。
他の選択肢は、培養指示による(culture-guided)抗生物質レジメンの使用である。
好ましい選択肢により、プロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)は、これらが胃の酸性度を低下させ、それ故に、胃内の酸およびペプシンが微生物にまたは直接バイオフィルムに対しても反応する自然の能力を減少させる可能性があるために、使用を避ける。しかしながら、ＰＰＩは、ある抗生物質の活性形態の利用能を亢進することにより、ある製剤においては効果を改善し得る。
本発明はまたヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを有する患者の処置に関し、該患者に、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、
場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含み、Ｒ２は好ましくはスルフヒドリル基であり、
ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である〕
の化合物１種以上を含む上記製品を、単独でまたは抗生物質と組み合わせて投与することを含み、ここで、該化合物または所望により、使用するとき、抗生物質は、胃における持続した局所放出が達成される１種以上の薬学的に許容される担体と混合される。
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基またはＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、
場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含み、Ｒ２は好ましくはスルフヒドリル基であり、
ｎは１〜３の整数であり、好ましくは１である〕
の化合物１種以上を含む上記製品を、単独でまたは抗生物質と組み合わせて投与することを含み、ここで、該化合物または所望により、使用するとき、抗生物質は、胃における持続した局所放出が達成される１種以上の薬学的に許容される担体と混合される。
抗生物質は式Ｉの化合物と混合されているかまたは相乗性を得るために式Ｉの化合物および抗生物質の作用期間の少なくとも一部が重複するような方法で別々に投与する。
本発明の組み合わせ製品および組み合わせ処置はまた１種以上の式Ｉの化合物および抗生物質を含む組成物、または、投与する対象との関係で、または消費する対象との関係で、さらに、ヘリコバクター・ピロリに対する抑制効果を有する製品、例えばプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールまたはレベプラゾールの投与も含み得る。
本発明およびその利益を、本発明の範囲を限定する意図はない、次の実施例を使用してさらに説明する。
実施例１ − ヘリコバクター・ピロリの根絶
本オープンラベル無作為治験において、少なくとも４回ヘリコバクター・ピロリ根絶に失敗した患者の５０％が、培養指示の抗生物質レジメンの前に、６００mgのＮ−アセチルシステイン(ＮＡＣ)を１日１回、７日間受けた。ＮＡＣ前処置群において、ヘリコバクター・ピロリの根絶は１３／２０で成功し、標準群で成功したのはわずか４／２０患者であった(ｐ＜０１)。
本オープンラベル無作為治験において、少なくとも４回ヘリコバクター・ピロリ根絶に失敗した患者の５０％が、培養指示の抗生物質レジメンの前に、６００mgのＮ−アセチルシステイン(ＮＡＣ)を１日１回、７日間受けた。ＮＡＣ前処置群において、ヘリコバクター・ピロリの根絶は１３／２０で成功し、標準群で成功したのはわずか４／２０患者であった(ｐ＜０１)。
実施例２ − ヘリコバクター・ピロリバイオフィルム形成に対するＬ−システインの効果
本実施例において、液体培養で振盪せずに増殖させたヘリコバクター・ピロリ株(NCTC 11637, National Culture Collection, London, UKおよびATCC 43504, American Type Culture Collection)を、Ｌ−システイン存在下および非存在下で、バイオフィルム形成能を測定するために試験した。
細菌を、Joshua et al. 2006(１４)により先に記載された改変薄膜アッセイを使用してバイオフィルム産生についてスクリーニングした。振盪なしで増殖させた培養の液体−ガス界面での薄膜形成が３〜６日間後に観察された。
本実施例において、液体培養で振盪せずに増殖させたヘリコバクター・ピロリ株(NCTC 11637, National Culture Collection, London, UKおよびATCC 43504, American Type Culture Collection)を、Ｌ−システイン存在下および非存在下で、バイオフィルム形成能を測定するために試験した。
細菌を、Joshua et al. 2006(１４)により先に記載された改変薄膜アッセイを使用してバイオフィルム産生についてスクリーニングした。振盪なしで増殖させた培養の液体−ガス界面での薄膜形成が３〜６日間後に観察された。
全ての単離体を、Ｌ−システイン存在下および非存在下、２％(ｗ／ｖ)β−シクロデキストリン(BCD; Sigma)を添加した６mlのＢＨＩ培養液を含む１３×１２５mmガラス試験管で増殖させた。細菌濃度を約０.５マクファーランド・スタンダード(〜１０８ＣＦＵ／ml)と同等に調節した。培養物を微好気的条件(Ｎ２８５％；Ｏ２５％；ＣＯ２１０％)で、３５℃で７日間、振盪せずにインキュベートした。バイオフィルムを表す、空気−液体界面での薄膜の発生および／または試験管の内表面への結合細菌細胞を毎日試験した。
Ｌ−システインおよびＮ−アセチル−システインを使用した試験において、Ｌ−システインまたはＮ−アセチル−システインを、量を増加させながら、濃度を増床させながら培養培地に添加した。
Ｌ−システインおよびＮ−アセチル−システインを使用した試験において、Ｌ−システインまたはＮ−アセチル−システインを、量を増加させながら、濃度を増床させながら培養培地に添加した。
結果(Ｌ−システインおよびＮ−アセチル−システインによるヘリコバクター・ピロリバイオフィルム形成阻害)：
１０mg／mlおよび２０mg／mlのＮ−アセチルシステインおよびＬ−システインはヘリコバクター・ピロリバイオフィルム形成を完全に阻害し(図１〜３)、それぞれの物質２mg／mlではバイオフィルム形成を一部阻害した。
図１において、写真は試験管壁に付着したフィルムを示し、該フィルムはヘリコバクター・ピロリにより形成された褐色バイオフィルムである。このフィルムはまたＮ−アセチルシステインまたはＬ−システインを使用していない状況を説明する図２の上の写真および図３の右上の写真でも見ることができる。
１０mg／mlおよび２０mg／mlのＮ−アセチルシステインおよびＬ−システインはヘリコバクター・ピロリバイオフィルム形成を完全に阻害し(図１〜３)、それぞれの物質２mg／mlではバイオフィルム形成を一部阻害した。
図１において、写真は試験管壁に付着したフィルムを示し、該フィルムはヘリコバクター・ピロリにより形成された褐色バイオフィルムである。このフィルムはまたＮ−アセチルシステインまたはＬ−システインを使用していない状況を説明する図２の上の写真および図３の右上の写真でも見ることができる。
Ｌ−システイン(図３)またはＮ−アセチルシステイン(図２)を使用して、特に１０mg／mlまたは２０mg／mlの活性剤の添加したとき、バイオフィルムを見ることはできない。
Ｌ−システインを用いた試験で、Ｌ−システインの相当量がおそらくシスチンに酸化され、結晶化する(図３)。これは、低濃度のＬ−システインがヘリコバクター・ピロリバイオフィルム形成の阻害に必要であることを示唆する。
Ｌ−システインを用いた試験で、Ｌ−システインの相当量がおそらくシスチンに酸化され、結晶化する(図３)。これは、低濃度のＬ−システインがヘリコバクター・ピロリバイオフィルム形成の阻害に必要であることを示唆する。
参考文献
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Claims (19)
- ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するためにまたはこのようなバイオフィルム形成を阻止するためにまたは該微生物を根絶させるために使用する、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉ
Ｒ１は水素またはアセチル基であり、
Ｒ２はスルフヒドリル基または場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、さらに、１個以上の遊離スルフヒドリル基を含むＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素鎖である。〕
の化合物１種以上を含む、組成物であって、該化合物が胃における持続性局所放出を提供する１種以上の薬学的に許容される担体と混合されている、組成物。 - 遊離スルフヒドリル基を含む式Ｉの化合物がシステインまたはシステイン誘導体、好ましくはＬ−システインまたはＮ−アセチルシステインである、請求項１に記載の組成物。
- 担体がヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物のバイオフィルム形成能を阻止するために胃において薬学的活性化合物の有効濃度を少なくとも３０分間維持できるまたは胃粘膜表面上に微生物によって形成されたこのようなバイオフィルムを破壊することができる担体から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
- 担体が、ヘリコバクター・ピロリまたは上部気道消化器で生存できるあらゆる他の微生物または数種のそのような微生物をこのような微生物に感染した患者において単剤療法として使用したときに胃において根絶するための薬学的活性化合物の有効濃度を提供できるまたはこのような微生物の根絶率を高めることができる担体から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
- ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するためにまたはこのようなバイオフィルム形成を阻止するためにまたは微生物を根絶するために、該微生物の感染の処置において使用される１種以上の抗生物質に対して耐性である該微生物を担持する患者において使用するためであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
- 担体が活性化合物の放出速度を、これらの化合物が上部気道消化器、特に胃において３０〜１２０分間、好ましくは６０〜１２０分間の間放出されるように制御することができる担体から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
- 組成物の一投与量が５０〜５００mg、好ましくは５０〜３００mgおよび最も好ましくは１００〜２００mgの式Ｉの活性化合物を含み、これらの投与量を１個以上の製剤を使用して提供できることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
- 担体が種々のキトサン類、アルギネート類、例えばアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび炭酸水素ナトリウム、ならびに腸溶性ポリマー類、好ましくは少なくとも該群由来の１種以上のポリマー類の群から選択される１種以上の物質を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
- ポリマー類の重量の１０〜３０％、好ましくは２０％炭酸水素ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
- 組成物中のポリマー類の総量が１０〜５０重量％、好ましくは１５〜４０重量％および最も好ましくは２０〜３０重量％であることを特徴とする、請求項８または９に記載の組成物。
- 結合剤として溶性ポリマー類、好ましくはメタクリレート誘導体を含む顆粒であり、その溶液ｐＨが６〜７であり、調製物の総重量が２〜５％、好ましくは３〜４％であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
- モノリシックまたは多粒子性(multiparticular)錠剤またはカプセル剤または顆粒剤のそのままの形態であるか、ゲルの物理構造を有する、好ましくは粉末または顆粒の混合物を含む錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
- ヘリコバクター・ピロリ感染患者に毎日３日間〜４週間、好ましくは３日間〜３週間、より好ましくは３〜１４日間投与することを意図するカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
- ４時間間隔で１日６回、好ましくは空の胃に、食事後少なくとも１時間、より好ましくは２〜５時間投与することを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
- ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムの部分的または完全な破壊またはこのようなバイオフィルム形成の阻止または微生物の根絶に使用するための、モノリシックまたは多粒子性(multiparticular)錠剤またはカプセル剤または顆粒剤のそのままの形態またはゲルの物理構造を有する医療デバイスであって、所望により胃において持続した局所放出を提供する１種以上のさらなる薬学的に許容される担体と混合されている請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物が充填されているか混合されていることを特徴とする、デバイス。
- 錠剤またはカプセル剤の形態であることを特徴とする、請求項１５に記載の医療デバイス。
- 式Ｉの化合物をアモキシシリン、アンピシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、テトラサイクリンおよびレボフロキサシンから成る群から選択される１種以上の抗生物質との組み合わせとして、式Ｉの化合物と混合して、または、式Ｉの化合物および抗生物質の作用期間が少なくとも一部重複するような方法で別々に投与して使用することを特徴とする、請求項１５または１６に記載のデバイス。
- ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されたバイオフィルムを部分的または完全に破壊するためのまたはこのようなバイオフィルム形成を阻止するためのまたは微生物を根絶するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物をアモキシシリン、アンピシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、テトラサイクリンおよびレボフロキサシンから成る群から選択される１種以上の抗生物質(式Ｉの化合物と混合して、または式Ｉの化合物および抗生物質の作用期間が少なくとも一部重複するような方法で別々に投与して使用する)と共に含む組み合わせであって、該化合物および抗生物質が、胃における持続した放出を提供する薬学的に許容される担体と混合されている、担体。
- 患者に請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物または請求項１８に記載の組み合わせを投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリもしくは上部気道消化器、特に胃で生存できる他の微生物または類似の微生物により形成されるバイオフィルムを有する患者の処置方法。
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