JP2014076994A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式VIIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
【選択図】なし
Description
Xは、NR7であり、
Yは、O又はN−(CH2)nR19であり、
nは、1、2又は3であり、
mは、1又は2であり、
R1及びR2は、各々独立に、H、アルキル又はシクロアルキルであり、
R4及びR4’は、各々独立に、H又はアルキルであり、或いは
R4及びR4’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
R19は、H、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
R6は、OR8又はハロゲンであり、
R7及びR8は、各々独立に、H又はアルキルである。
Xは、NR7であり、
R1及びR2は、各々独立に、H、アルキル又はシクロアルキルであり、
R4及びR4’は、各々独立に、H又はアルキルであり、或いは
R4及びR4’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
R18は、H又はアルキルであり、前記アルキル基は、R6で置換されていてもよく、
各R6は、独立に、OR8又はハロゲンであり、
R7及びR8は、各々独立に、H又はアルキルである。
Xは、NR7であり、
R1及びR2は、各々独立に、H、アルキル又はシクロアルキルであり、
R4及びR4’は、各々独立に、H又はアルキルであり、或いは
R4及びR4’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
R6は、OR8又はハロゲンであり、
R7及びR8は、各々独立に、H又はアルキルである。
上記のように、本発明の一態様は、式VIIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
Xは、NR7であり、
R1及びR2は、各々独立に、H、アルキル又はシクロアルキルであり、
R4及びR4’は、各々独立に、H又はアルキルであり、或いは
R4及びR4’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
R19は、H、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
R6は、OR8又はハロゲンであり、
R7及びR8は、各々独立に、H又はアルキルである。
本発明の一態様は、式VIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
Xは、NR7であり、
R1及びR2は、各々独立に、H、アルキル又はシクロアルキルであり、
R4及びR4’は、各々独立に、H又はアルキルであり、或いは
R4及びR4’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
R6は、OR8又はハロゲンであり、
R7及びR8は、各々独立に、H又はアルキルである。
本発明の一態様は、式VIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
Xは、NR7であり、
R1及びR2は、各々独立に、H、アルキル又はシクロアルキルであり、
R4及びR4’の一方は、アルキルであり、他方は、H又はアルキルであり、或いは
R4及びR4’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
R18は、H又はアルキルであり、前記アルキル基は、R6で置換されていてもよく、
各R6は、独立に、OR8又はハロゲンであり、
R7及びR8は、各々独立に、H又はアルキルである。
本発明の化合物は抗増殖性作用を有することが見出されており、したがって増殖性疾患(癌、白血病、並びに乾癬及び再狭窄などの制御されない細胞増殖と関連する他の障害など)の治療において有用であると考えられている。
本発明のさらなる態様は、1又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物(薬学的に許容されるそれらの塩、エステル及び薬学的に許容される溶媒和物を含めた)は単独で投与することができるが、それらは一般に、特にヒト治療のために医薬担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与される。前記医薬組成物は、ヒト及び動物用医薬品において、ヒト又は動物用に利用される。
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に、薬学的に許容される塩又はエステルとして提示することができる。
上記で議論した本発明の全ての態様において、本発明には、適切な場合には本発明の化合物の全てのエナンチオマー及び互変異性体が含まれる。当業者であれば、光学特性(1又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性の特性を有する化合物を認識するであろう。相当するエナンチオマー及び/又は互変異性体は、当技術分野において公知の方法によって単離/調製し得る。
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは1又は複数の不斉中心及び/又は幾何中心を有することができ、そのため2種以上の立体異性形態及び/又は幾何学的形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤の全ての個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにこれらの混合物の使用を企図する。請求項において使用されている用語は、前記形態が(必ずしも同程度までではないが)適切な機能活性を保持する場合は、これらの形態を包含する。
本発明にはまた、本発明の化合物の溶媒和物形態が含まれる。請求項において使用されるこの用語は、これらの形態を包含する。
本発明はさらに、それらの様々な結晶形態、多形形態及び含水(無水)形態の本発明の化合物に関する。化合物は、精製方法及び/又はこのような化合物の合成的調製において使用される溶媒からの単離方法を僅かに変えることによって、このような形態のいずれかで単離し得ることは医薬品産業において確立している。
本発明にはさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物が含まれる。このようなプロドラッグは一般に、ヒト又は哺乳動物対象への投与によって、修飾が復元し得るように、1又は複数の適切な基が修飾されている本発明の化合物である。インビボでの復元を行うために第2の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与することが可能であるが、このような復元は通常、このような対象中に天然で存在する酵素によって行われる。このような修飾の例には、エステル(例えば、上記のいずれか)が挙げられ、復元はエステラーゼなどによって行い得る。他のこのようなシステムは、当業者には周知である。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下投与経路のために適合させ得る。
当業者は、過度の実験なしに、対象に投与する本組成物の1つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的には、医師は個々の患者のために最も適した実際の投与量を決定し、それは用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬物の組合せ、特定の状態の重篤度、並びに治療を受ける個体を含めた種々の要因によって決まる。本明細書において開示されている投与量は、平均的事例の例示である。より高い又はより低い投与量範囲が利益を得る個々の事例が当然ながらあることがあり、これも本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態では、1又は複数の本発明の化合物は、1又は複数の他の活性剤、例えば、市場で入手可能な現存する抗癌剤と組み合わせて投与される。このような場合では、本発明の化合物は、1又は複数の他の活性剤と共に連続的に、同時に又は順次に投与し得る。
他の態様は、本発明の化合物の調製方法に関し、前記方法は、
(i)直接又は式(III)の化合物の単離を介して、式(II)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップと、
(ii)式(IV)の前記化合物を式(I)の化合物に変換するステップと
を含む。
一般実験
化学物質及び溶媒は、商業的供給源から購入し、特に明記しない限りそのままの状態で使用した。特に明記しない限り、無水MgSO4を有機溶液のための標準的乾燥剤として使用した。Varian INOVA-500装置を使用してNMRスペクトルを記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準と比較した百万分率で報告する。結合定数(J)は、最も近い0.1Hzで表す。下記の略語を使用する:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;qu、五重項;m、多重項及びbr、ブロード。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI,electro spray ionisation)を伴うWaters ZQ2000シングル4重極質量分析計を使用して得た。分析及び分取RP−HPLCを、1mL/分(分析)及び9mL/分(分取)の流量で、水/アセトニトリル系(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)の直線勾配溶離を使用して、Vydac218TP54(250×4.6mm)又はVydac218TP1022(250×22mm)カラムを使用して行った。使用した分析勾配は、下記の通りであった。
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HCl 塩酸
K2CO3 炭酸カリウム
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaH 水素化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
RM 反応混合物
rt 室温
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
TFE 2,2,2−トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
化合物[2]:4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
β−アラニン(9.37g、0.105mol)をMeOH(50ml)に加え、氷浴を使用して混合物を0℃に冷却し、続いて塩化チオニルを滴下した[注意:発熱性添加]。添加が完了すると、反応物をrtに温め、次いで2時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、このように得られた油をt−ブチルメチルエステルで処理し、このように得られた結晶を濾過し、真空中でさらに乾燥させ、白色の結晶性固体(11g、定量的)を得た。1H(DMSO−d6):δ 2.73(dd,J=7Hz,2H,CH2)、2.98(dd,J=7Hz,2H,CH2)、3.61(s,3H,CH3)、8.28(bs,2H,NH2);MS+ve:104.1。
メチル3−アミノプロパノエート(9.37g、0.09mol)をDCM(200ml)に可溶化し、シクロペンタノン(6.43ml、0.07mol)、酢酸ナトリウム(5.96g、0.07mol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22g、0.10mol)を加えた。反応物をrtで16時間撹拌した。次いで、20%炭酸水素ナトリウム(100ml)及び2Mの水酸化ナトリウム(50ml)を加え、生成物をDCM/H2Oを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を淡黄色の油(8.90g、55%)として得た。MS+ve:172.4。
メチル3−(シクロペンチルアミノ)プロパノエート(838mg、0.005mol)及びK2CO3(676mg、0.005mol)をアセトン(5ml)に加え、氷浴を使用してこのように得られた混合物を0℃に冷却し、続いて2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.044g、1.1当量)を添加した。次いで、反応混合物(RM)をrtに温め、撹拌をさらに16時間続け、続いてさらに0.12当量のピリミジンを添加した。次いで、撹拌をさらに3時間続けた。次いで、RMを減圧下で蒸発させ、生成物をEtOAc/H2Oを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を茶色の油性残渣(1.04g、65%)として得た。Rt=16分(Vydac1);ME+ve:329.1。
メチル3−[シクロペンチル(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ]プロパノエート(1.00g、0.003mol)及びNH4Cl(1.38g、0.025mol、8.5当量)をEtOH/H2O(4:1ml、10ml)に加え、混合物を加熱還流し、続いて鉄粉(1.36g、0.024mol、8当量)を少しずつ添加した。次いで、RMをさらに2時間還流した。反応の進行をHPLCによってモニターし、SMが残存しない場合、セライトを通してRMを熱濾過した。セライトをEtOAc(10ml)及びEtOH(10ml)[両方とも熱い]で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を茶色の固体(350mg、43%)として得た。Rt=12分(Vydac1);MS+ve:267.2。
2−クロロ−9−シクロペンチル−5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6−オン(318mg、0.0012mol)及びMeI(88μl、0.0014mol、1.18当量)をDMF(5ml)に加え、溶液をアセトン/ドライアイスを使用して−10℃に冷却し、続いてNaH(30mg、0.0013mol、1.07当量)を添加した。次いで、RMを0℃で30分間、rtで30分間撹拌した。RMを濃縮し、生成物をEtOAc/H2Oを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を紫色の油性残渣(252mg、75%)として得た。Rt=13分(Vydac1);MS+ve:281.2。
カップリング法A
2−クロロ−9−シクロペンチル−5−メチル−5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6−オン(248mg、0.0009mol)及び4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(221mg、0.0013mol、1.5当量)、濃HCl(152μl)及びH2O/EtOH(8:2ml)をRBFに加え、このように得られたRMを4時間加熱還流した。反応の進行をHPLCによってモニターし、出発物質が残存しない場合(4時間の反応時間)、RMを減圧下で濃縮し、生成物をDCM/H2Oを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、茶色の油性残渣を得た。数滴のMeOHを残渣に加え、形成された固体沈殿物を吸引濾過によって集め、MeOHで洗浄し、真空中でさらに乾燥させ、生成物を紫色の固体(51mg、14%)として得た。Rt=11.2分(0_60_20分、純度100%);1H NMR(DMSO−d6):δ 1.61(bs,4H,cyclopent−H)、1.72(bs,2H,cyclopent−H)、1.94(bs,2H,cyclopent−H)、2.59(dd,J=4.5Hz,2H,CH2)、3.18(s,3H,CH3)、3.63(dd,J=4.5Hz,2H,CH2)、3.95(s,3H,CH3)、7.51(s,1H)、7.56(d,J=8Hz,1H,phe−H)、7.82(s,1H,8.10(s,1H,8.47(d,J=8.5Hz,1H,phe−H)、12.64(bs,1H,NH);MS+ve:412.2。
4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−安息香酸(35mg、0.085mmol)、DIPEA(28μl、0.17mmol、2当量)及びTBTU(30mg、0.093mmol、1.1当量)を3mlのDCMに加え、このように得られた溶液をrtで30分間撹拌し、続いて4−アミノメチルピペリジン(13μl、0.10mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌した。RMを濃縮し、生成物をDCM/H2Oを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、黄色の油性残渣(21mg、49%)を得た。Rt=9.86分(0_60_20分、純度100%);1H NMR(CD3OD):δ 1.69〜1.75(m,6H)、1.82(bs,2H)、1.96〜1.99(m,2H)、2.03〜2.05(bs,2H)、2.18〜2.23(m,2H)、2.34(s,3H,CH3)、2.68(dd,J=4.5Hz,2H,CH2)、2.95〜2.97(m,2H)、3.28(s,3H,CH3)、3.73(dd,J=4.5Hz,2H,CH2)、3.89〜3.94(m,1H,CH)、4.01(s,3H,CH3)、4.91〜4.96(m,1H,CH)、7.49〜7.51(m,2H)、8.02(bs,1H)、8.50(d,J=8.5Hz,1H,phe−H);MS+ve:508.2。
下記の中間体を、実施例1、ステップ2において記載した方法によって調製した。
3−シクロペンチルアミノ−酪酸メチルエステル
3−フェニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
下記の中間体をまた、実施例1ステップ3において記載されている方法によって調製した。
3−[(2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−シクロペンチル−アミノ]−酪酸メチルエステル
下記の化合物を、実施例1、ステップ4において示されているように還元反応から非環化中間体として単離した。
注記:この反応はまた、DMSO/NaHによって行い得る。
下記の中間体をまた、実施例1、ステップ5に記載されている方法によって調製した。
下記をまた、実施例1、ステップ6、カップリング法Aに記載されている方法によって調製した。
4−アミノ−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1H NMR(DMSO):1.54(2H,m,CH)、1.68(2H,m,CH)、1.90(2H,m,CH)、2.15(3H,s,N−CH3)、2.76(2H,d,J 11.5Hz,CH)、3.66(1H,m,CH)、3.77(3H,s,OCH3)、6.56(1H,m,Ar−H)、7.26(1H,m,Ar−H)、7.75(1H,d,J 7.5Hz);MS(+ve)264.4;tR=7.45分(Vydac2)。
[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを介した4−アミノ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
カップリング法B(下記を)使用するとき、この化合物は、事前の脱保護なしに使用した。
化合物[17]:4−(9−シクロペンチル−5,7−ジメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1H NMR(DMSO):1.06(3H,d,J 7Hz,CHCH3)、1.52〜1.78(10H,m,アルキル CH+CH2)、2.01(2H,m,CH)、2.36(3H,s,N−CH3)、2.73(1H,m,CH)、2.85(2H,m,CH)、3.45(1H,m,CH)、3.71(1H,m,CH)、3.94(3H,s,OCH3)、5.06(1H,m,CH)、7.46(2H,m,Ar_h)、7.61(1H,s,Ar−H)、7.77(1H,s,NH)、8.10(1H,d,J 8Hz,Ar−H)、8.36(1H,d,J 8Hz)、Ar−H)、9.44(1H,s,NH);MS(+ve):508.2;tR=7.30分(XBridge2)。
化合物[18]:4−(9−シクロペンチル−7−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
下記をまた、実施例1、ステップ7に記載されている方法によって調製した。
一般実験
分析及び分取RP−HPLC−MSを、溶媒A(0.1%水酸化アンモニウム及び5%アセトニトリルを含有する水)/溶媒B(アセトニトリル)系の直線勾配を使用してWaters XBridge(50×4.6mm、C18、3.5μm又は100×4.6mm、C18、3.5μm)及びXBridge(100×19mm、C18、5μm)カラムを使用して行った。分取RP−HPLCを、溶媒A(0.1%TFAを含有する水)/溶媒B(アセトニトリル)の直線勾配を使用してApex Prepsil ODS10μカラム(22×250mm)を使用して行った。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を伴うWaters ZQ2000シングル4重極質量分析計を使用して得た。
β−アラニン(9.37g、0.105mol、1.0当量)をMeOH(50mL)に加え、混合物を0℃に冷却し、続いて塩化チオニルを滴下で添加した(16mL、0.221mol、2.1当量)[注意:発熱性添加]。反応物をrtに温め、次いで2時間加熱還流した。溶液を真空中で濃縮し、t−ブチルメチルエステルで処理し、このように得られた結晶を濾過によって除去した。生成物は白色の結晶性固体(11g、100%)であった。1H(DMSO−d6):δ 2.73(2H,dd,J=7Hz,CH2)、2.98(2H,dd,J=7Hz,CH2)、3.61(3H,s,CH3)、8.28(2H,bs,NH2);MS+ve:104.1。
メチル3−アミノプロパノエート(9.37g、0.09mol)をDCM(200mL)に溶解した。シクロペンタノン(6.43mL、0.07mol、0.77当量)、酢酸ナトリウム(5.96g、0.07mol、0.77当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22g、0.10mol、1.11当量)を加え、次いで反応物をrtで16時間撹拌した。20%炭酸水素ナトリウム(100mL)及び2Mの水酸化ナトリウム(50mL)を加え、DCM/H2Oを使用して生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、生成物を淡黄色の油(8.90g、55%)として得た。MS+ve:172.4。
メチル3−(シクロペンチルアミノ)プロパノエート(0.838g、0.005mol、1当量)及びK2CO3(0.676g、0.005mol、1当量)をアセトン(5mL)に加え、このように得られた混合物を0℃に冷却し、続いて2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.04g、0.0055mol、1.1当量)を滴下で添加した。反応混合物(RM,reaction mixture)をrtに温め、撹拌をさらに16時間続け、続いてさらに0.12当量のピリミジンを添加した。撹拌をさらに3時間続けた。RMを減圧下で蒸発させ、生成物をEtOAc/H2Oを使用して抽出した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、生成物を茶色の油性残渣(1.04g、65%)として得た。MS+ve:329.2;Rt=3.78分(分析_1)。
メチル3−[シクロペンチル(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ]プロパノエート(1.0g、0.003mol、1当量)及びNH4Cl(1.38g、0.025mol、8.5当量)をEtOH/H2O(4:1、10mL)に加え、混合物を加熱還流した。鉄粉(1.36g、0.024mol、8当量)を少しずつ添加し、2時間後、セライトを通してRMを熱濾過し、EtOAc(10mL)及びEtOH(10mL)[両方とも熱い]で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を茶色の固体(0.35g、43%)として得た。1H(DMSO−d6):δ 1.55(4H,m,2CH2)、1.7(2H,m,CH2)、1.83(2H,m,CH2)、2.66(2H,t,J=5Hz,CH2)、3.57(2H,t,J=5Hz,CH2)、5.01(1H,m,CH)、7.83(1H,s,CH)、9.71(1H,s,NH);MS+ve:267.2;Rt=2.87分(分析_1)。
2−クロロ−9−シクロペンチル−5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6−オン(0.318g、0.0012mol)及びMeI(0.088mL、0.0014mol、1.18当量)をDMF(5mL)に加え、溶液を−10℃に冷却した。NaH(0.03g、0.0013mol、1.07当量)を加え、RMを0℃で30分間、rtで30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc/H2Oを使用して生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、生成物を紫色の油性残渣(0.25g、75%)として得た。1H(DMSO−d6):δ 1.55(4H,m,2CH2)、1.7(2H,m,CH2)、1.9(2H,m,CH2)、2.63(2H,t,J=5Hz,CH2)、3.17(3H,s,CH3)、3.65(2H,t,J=5Hz,CH2)、4.74(1H,m,CH)、8.14(1H,s,CH);MS+ve:281.2;Rt=3.11分(分析_1)。
DCM中の1−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルと、シクロペンタノン、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、1−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。
DCM中の3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルと、シクロペンタノン、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、3−シクロペンチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを得た。
DCM中の1−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステルと、シクロペンタノン、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、1−シクロペンチルアミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステルを得た。
2’−クロロ−9’−シクロペンチル−5’−メチル−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−6’(5’H)−オン(中間体2)(0.70g、2.5mmol、1当量)、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(1.25g、7.5mmol、3当量)及びTFA(1.43g、12.5mmol、5当量)を、TFE(25mL)中で18時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をMeOHで粉砕し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(0.81g、74%)を得た。
2−クロロ−9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン(中間体3)(0.35g、1.14mmol、1当量)、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(0.57g、3.42mmol、3当量)及びTFA(0.42mL、5.7mmol、5当量)を、TFE(10mL)中で36時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をEtOAcで粉砕し、4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(0.38g、76%)を得た。
2’−クロロ−9’−シクロペンチル−5’−メチル−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−6’(5’H)−オン(中間体4)(1.02g、3.18mmol、1当量)、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(1.6g、9.5mmol、3当量)及びTFA(1.2mL、15.9mmol、5当量)を、TFE(40mL)中で24時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をEtOAcで粉砕し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(1.08g、75%)を得た。
2−クロロ−9−シクロペンチル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン(中間体1)(0.70g、2.5mmol、1当量)、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(1.25g、7.5mmol、3当量)及びTFA(0.93mL、12.5mmol、5当量)を、TFE(25mL)中で20時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をMeOHで粉砕し、4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(0.66g、64%)を得た。
2’−クロロ−9’−シクロペンチル−5’−メチル−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−6’(5’H)−オン(中間体2)(0.42g、1.36mmol、1当量)、4−アミノ−3−フルオロ安息香酸(0.63g、4.1mmol、3当量)及びTFA(0.51mL、6.8mmol、5当量)を、TFE(10mL)中で36時間加熱還流した。さらに4−アミノ−3−フルオロ安息香酸(0.63g、4.1mmol、3当量)及びTFA(0.51mL、6.8mmol、5当量)を加え、反応物を再び4日間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をEtOAcで粉砕し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−フルオロ安息香酸(0.41g、71%)を得た。
2’−クロロ−9’−シクロペンチル−5’−メチル−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−6’(5’H)−オン(中間体4)(0.20g、0.63mmol、1当量)、4−アミノ−3−フルオロ安息香酸(0.30g、1.9mmol、3当量)及びTFA(0.24mL、3.2mmol、5当量)を、TFE中で18時間加熱還流した。さらなる4−アミノ−3−フルオロ安息香酸(0.20g)及びTFA(0.1mL)を加え、反応物を再び2日間加熱還流した。さらにTFA(0.24mL)を加え、反応物を再び3日間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をEtOAcで粉砕し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−フルオロ安息香酸(0.15g、55%)を得た。
4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体8)(0.49g、1.2mmol、1当量)、TBTU(0.42g、1.3mmol、1.1当量)及びDIPEA(0.40mL、2.4mmol、2当量)を、DCM(25mL)中で一緒に30分間撹拌し、続いて4−アミノ−1−BOC−ピペリジン(0.29g、1.4mmol、1.2当量)を添加した。RMをrtで20時間間撹拌し、続いてDCM(30mL)で希釈し、水(2×15mL)、50%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20mL)、飽和炭酸カリウム水溶液(1×20mL)及び飽和ブライン(1×20mL)で順次に洗浄した。真空中で濃縮し、4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(1−BOC−ピペリジン−4−イル)ベンズアミドを単離し、それをそれ以上精製することなく使用した(0.71g)。Rt=3.58分(分析_1)。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(22mg、0.05mmol、1当量)、DIPEA(17μl、0.10mmol、2当量)及びTBTU(18mg、0.055mmol、1.1当量)を、0.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで30分間撹拌し、続いて1−アミノ−4−メチルピペラジン(12μl、0.1mmol、2当量)を添加した。次いで、RMをrtで4時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(白色の固体、8mg、30%)を得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体7)(15mg、0.033mmol)、DIPEA(12μl、0.066mmol、2当量)及びTBTU(12mg、0.036mmol、1.1当量)を、0.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで5分間撹拌し、続いて3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(8mg、0.04mmol、1.2当量)及びDIPEA(13μL)を添加した。次いで、RMをrtで3時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、(±)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミドを得た。
4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体6)(20mg、0.046mmol、1当量)、DIPEA(16μl、0.091mmol、2当量)及びTBTU(16mg、0.05mmol、1.1当量)を0.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで5分間撹拌し、続いて1−アミノ−4−メチルピペラジン(7mg)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミドを得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体7)(15mg、0.033mmol、1当量)、DIPEA(12μl、0.066mmol、2当量)及びTBTU(12mg、0.036mmol、1.1当量)を0.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで5分間撹拌し、続いて1−アミノ−4−メチルピペラジン(5mg)及びDIPEA(13μL)を添加した。次いで、RMをrtで3時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミドを得た。
TFE(3mL)中の2’−クロロ−9’−シクロペンチル−5’−メチル−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−6’(5’H)−オン(中間体2)(0.14g、0.45mmol、1当量)、4−アミノ−N−(トランス−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(中間体11)(0.26g、0.67mmol、1.5当量)及びTFA(0.17mL、2.2mmol、5当量)を、一緒に80℃で18時間加熱した。さらなる量の中間体2(0.14g)を加え、反応物を48時間さらに加熱した。RMを真空中で濃縮し、残渣をDCM中の0→20%アンモニア/MeOH勾配で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(分取_4)、次いで最後に分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−((トランス)−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(0.11g、25%)を得た。
TFE(3mL)中の2−クロロ−9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン(中間体3)(0.13g、0.43mmol、1当量)、4−アミノ−N−(トランス−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(中間体11)(0.26g、0.67mmol、1.5当量)及びTFA(0.17mL、2.2mmol、5当量)を、一緒に80℃で18時間加熱した。さらなる量の中間体6(0.13g)を加え、反応物を48時間さらに加熱した。RMを真空中で濃縮し、残渣をDCM中の0→20%アンモニア/MeOHの勾配で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(分取_4)、次いで最後に分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−((トランス)−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(0.03g、7%)を得た。
DCM(0.5mL)中の4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(中間体12)(35mg、0.07mmol、1当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.084mmol、1.2当量)を、テトラヒドロピラン−4−オン(6.5μL、0.07mmol、1当量)とrtで2日間反応させた。さらに及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、1.2当量)、テトラヒドロピラン−4−オン(6.5μL、1当量)を加え、及び酢酸(4μL、1当量)。2日後、RMをDCMで希釈し、水で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。このように得られた残渣を分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド(10mg、25%)を得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−フルオロ安息香酸(中間体10)(100mg、0.23mmol、1当量)、DIPEA(80μl、0.46mmol、2当量)及びTBTU(80mg、0.25mmol、1.1当量)を1mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで10分間撹拌し、続いて1−アミノ−4−メチルピペラジン(33μL、0.27mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで1時間撹拌し、続いて2つの等しいバッチに分け、分取RP−HPLC−MS(分取_3)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(0.05g、41%)を得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−フルオロ安息香酸(中間体9)(0.27g、0.63mmol、1当量)、DIPEA(0.21mL、1.26mmol、2当量)及びTBTU(0.22g、0.69mmol、1.1当量)を5mLのDCMに加え、このように得られた溶液をrtで30分間撹拌し、続いて1−アミノ−4−メチルピペラジン(91μl、0.75mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで4時間撹拌し、続いて水で洗浄し、真空中で濃縮し、残渣を分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−フルオロ−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(0.14g、44%)を得た。
4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体6)(20mg、0.046mmol、1当量)、DIPEA(16μl、0.091mmol、2当量)及びTBTU(16mg、0.05mmol、1.1当量)を、0.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで5分間撹拌し、続いて3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(11mg、0.055mmol、1.1当量)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、(±)−4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミド(8mg、32%)を得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(25mg、0.057mmol、1当量)、DIPEA(20μL、0.11mmol、2当量)及びTBTU(20mg、0.063mmol、1.1当量)を、0.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで15分間撹拌し、続いて3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(11mg、0.055mmol、1.1当量)及びDIPEA(40μL)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、(±)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミドを得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(48mg、0.11mmol、1当量)、DIPEA(36μL、0.22mmol、2当量)及びTBTU(39mg、0.12mmol、1.1当量)を、5mLのDCMに加え、このように得られた溶液をrtで15分間撹拌し、続いて2−(4−アミノピペラジン−1−イル)エタノール(19mg、0.13mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシベンズアミド(24mg、39%)を得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(50mg、0.11mmol、1当量)、DIPEA(38μL、0.23mmol、2当量)及びTBTU(40mg、0.12mmol、1.1当量)を、5mLのDCMに加え、このように得られた溶液をrtで15分間撹拌し、続いて4−アミノモルホリン(12mg、0.14mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−モルホリノベンズアミド(26mg、44%)を得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(0.11g、0.25mmol、1当量)、DIPEA(0.17mL)及びTBTU(88mg、0.28mmol、1.1当量)を、5mLのDCMに加え、このように得られた溶液をrtで30分間撹拌し、続いて(R)−(+)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(60mg、0.30mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いてDCMで希釈し、水(×2)、50%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣を最少量のEtOAcに溶解し、続いてn−ヘプタンを添加し、(R)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミド(白色の固体、0.13g、96%)が沈殿した。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(0.11g、0.25mmol、1当量)、DIPEA(0.17mL)及びTBTU(88mg、0.28mmol、1.1当量)を、5mLのDCMに加え、このように得られた溶液をrtで30分間撹拌し、続いて(S)−(−)−3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(60mg、0.30mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで16時間撹拌し、続いてDCMで希釈し、水(×2)、50%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣を最少量のEtOAcに溶解し、続いてn−ヘプタンを添加し、(S)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミド(白色の固体、0.075g、55%)が沈殿した。
TFE(6mL)中の2’−クロロ−9’−シクロペンチル−5’−メチル−8’,9’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−6’(5’H)−オン(中間体4)(0.065g、0.2mmol、1当量)、4−アミノ−N−(トランス−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(中間体11)(0.24g、0.6mmol、3当量)及びTFA(75μL、1mmol、5当量)を、一緒に40時間加熱還流した。RMを真空中で濃縮し、残渣をEtOAc及び飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、真空中で残渣に濃縮し、それを分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−((トランス)−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミドを得た。
TFE(3mL)中の2−クロロ−9−シクロペンチル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−6(7H)−オン(中間体1)(0.13g、0.43mmol、1当量)、4−アミノ−N−(トランス−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(中間体11)(0.26g、0.67mmol、1.5当量)及びTFA(0.17mL、2.2mmol、5当量)を、一緒に80℃で18時間加熱した。さらなる量の中間体1(0.10g)を加え、反応物を48時間さらに加熱した。RMを真空中で濃縮し、残渣をDCM中の0→20%アンモニア/MeOHの勾配で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(分取_4)、次いで最後に分取RP−HPLC−MS(分取_1)によって精製し、4−(9−シクロペンチル−5−メチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−((トランス)−4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(0.11g、26%)を得た。
当技術分野において公知の化合物であるN−ベンジルオキシカルボニル−4−アミノシクロヘキサノン[国際公開第2007/002181(A2)号パンフレット](典型的には、1mmolスケール)を、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと共にTHF(5mL)、適切に置換した−ピペラジン、−ホモピペラジン、又はモルホリンを含有する反応チューブに加えた。反応物を常温で20時間撹拌した。反応物をNaHCO3溶液(2mL)でクエンチし、続いて1NのHCl溶液でpH2に酸性化した。混合物をEtOAcで洗浄し、続いて水層を分離し、2NのNaOH溶液でpH10に塩基性化した。生成物をEtOAcに抽出し、それを飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、必要とするベンジル4−(アミン−置換)シクロヘキシルカルバメートを得た。
各ベンジル4−(アミン−置換)シクロヘキシルカルバメートを、0.05Mの濃度までメタノールに溶解した。完全水素モード下で60℃に加熱した10%Pd/C触媒上で1mL/分の流量でH-Cube(商標)(ThalesNano Inc.社製)流通反応装置を使用して水素付加を行った。減圧下で濃縮し、所望の4−(アミン−置換)シクロヘキサンアミン生成物を油として得た。固体塩酸塩は、エーテル性HClと共に撹拌することによって得ることができた。
ヨウ化ナトリウム(1.5mmol、4当量)を無水アセトニトリル(5mL)に溶解し、クロロトリメチルシラン(1.5mmol、4当量)を添加している間に撹拌した。5分後、この混合物を、氷水浴中で冷却した無水アセトニトリル(2mL)に溶解した4−(アミン−置換)シクロヘキサンアミンの溶液にゆっくりと添加した。1時間後、冷却槽を取り除き、RMを周囲温度で18時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、メタノール溶液中の1%水に再溶解した。混合物をSCX IIカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出させた。真空中で濃縮し、所望の4−(アミン−置換)シクロヘキサンアミンを得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(66mg、0.15mmol、1当量)、DIPEA(52μl、0.3mmol、2当量)及びTBTU(54mg、0.17mmol、1.1当量)を1.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いて三塩酸塩として4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキサンアミン(中間体13)(58mg、0.18mmol、1.2当量)及びDIPEA(78μL、0.45mmol、3当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−((トランス)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(無色のガラス、26mg、28%)を得た。
化合物[379]の合成及び精製から、別々の化合物として4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−((シス)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(無色のガラス、27mg、29%)を単離した。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(88mg、0.2mmol、1当量)、DIPEA(70μl、0.4mmol、2当量)及びTBTU(72mg、0.24mmol、1.2当量)を2mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いて4−(4−(シクロプロピルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)シクロヘキサンアミン(中間体14)(60mg、0.24mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−(4−(4−(シクロプロピルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミドをシス及びトランス異性体混合物(オフホワイトの固体、67mg、50%)として得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(44mg、0.1mmol、1当量)、DIPEA(35μl、0.2mmol、2当量)及びTBTU(36mg、0.12mmol、1.2当量)を1mLのDMFを加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いて三塩酸塩として4−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)シクロヘキサンアミン(中間体15)(32mg、0.1mmol、1当量)及びDIPEA(53μL、0.3mmol、3当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−(4−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミドをシス及びトランス異性体混合物(白色の固体、10mg、16%)として得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(66mg、0.15mmol、1当量)、DIPEA(52μl、0.3mmol、2当量)及びTBTU(54mg、0.17mmol、1.1当量)を、1mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いてDMF(0.5mL)に溶解した4−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)シクロヘキサンアミン(中間体16)(54mg、0.19mmol、1.27当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_5)によって精製し、N−(4−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)シクロヘキシル)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミドをシス及びトランス異性体混合物(オフホワイトの固体、33mg、31%)として得た。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(66mg、0.15mmol、1当量)、DIPEA(52μl、0.3mmol、2当量)及びTBTU(54mg、0.17mmol、1.1当量)を、1mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いてDMF(0.5mL)に溶解した4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキサンアミン(中間体17)(35mg、0.18mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2及び分取_3)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−((トランス)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(白色の固体、17mg、18%)を得た。
化合物[384]の合成及び精製から、別々の化合物として4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−N−((シス)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−メトキシベンズアミド(白色の固体、34mg、37%)を単離した。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(66mg、0.15mmol、1当量)、DIPEA(52μl、0.3mmol、2当量)及びTBTU(54mg、0.17mmol、1.1当量)を、1mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いてDMF(0.5mL)に溶解した4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シクロヘキサンアミン(中間体18)(35mg、0.18mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、N−((トランス)−4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド(白色の固体、13mg、13%)を得た。
化合物[386]の合成及び精製から、別々の化合物としてN−((シス)−4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド(白色の固体、20mg、19%)を単離した。
4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体6)(66mg、0.15mmol、1当量)、DIPEA(52μl、0.3mmol、2当量)及びTBTU(54mg、0.17mmol、1.1当量)を1.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いて4−モルホリノシクロヘキサンアミン(中間体16)(33mg、0.18mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−((トランス)−4−モルホリノシクロヘキシル)ベンズアミド(オフホワイトの固体、10mg、11%)を得た。
化合物[388]の合成及び精製から、別々の化合物として4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−N−((シス)−4−モルホリノシクロヘキシル)ベンズアミド(白色の固体、22mg、24%)を単離した。
4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸(中間体5)(66mg、0.15mmol、1当量)、DIPEA(52μl、0.3mmol、2当量)及びTBTU(54mg、0.17mmol、1.1当量)を1.5mLのDMFに加え、このように得られた溶液をrtで20分間撹拌し、続いて4−モルホリノシクロヘキサンアミン(中間体16)(33mg、0.18mmol、1.2当量)を添加した。次いで、RMをrtで2時間撹拌し、続いて分取RP−HPLC−MS(分取_2)によって精製し、4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−((トランス)−4−モルホリノシクロヘキシル)ベンズアミド(オフホワイトの固体、13mg、14%)を得た。
化合物[390]の合成及び精製から、別々の化合物として4−(9’−シクロペンチル−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシ−N−((シス)−4−モルホリノシクロヘキシル)ベンズアミド(白色の固体、27mg、30%)を単離した。
完全長ヒトCDC25Cクローンを、PCRによってHeLa mRNAから単離し、BamHI-Hind IIIフラグメント上でpRsetAに挿入した。CDC25Cのアミノ末端フラグメント(残基1〜300をコード)を、このベクターから切断し、pET28a(NcoIとBamHI部位との間)に挿入した。発現はT7プロモーター制御下にあり、コードされたタンパク質はカルボキシ末端でHis6タグを含有した。発現実験のためにベクターを大腸菌株BRL(DE3)pLysS中に形質転換した。CDC25CをBL21(DE3)RIL細菌細胞中で発現させ、0.6のOD600nmに達するまで37℃でLB培地において増殖させた。1mMのIPTGで発現を誘発し、菌液を3時間さらに増殖させた。細菌を遠心分離によって収集し、細胞ペレットを50mMのTris(pH7.5)及び10%スクロース中で再懸濁させ、急速冷凍し、使用するまで−70℃で保存した。CDC25Cタンパク質を大腸菌封入体から精製した。封入体を緩衝液(50mMのTris(pH8.0)、2mMのEDTA、100mMのNaCl、0.5%triton X-100)中で単離した。6Mの尿素の存在下での変性後、尿素をゆっくり透析してタンパク質を再び折り畳んだ。タンパク質は、使用するまで、25mMのTris(pH8.0)、100mMのNaCl、1mMのDTT、1mMのEDTA及び10%グリセロール中で−70℃にて保存した。
PLK1プロテインキナーゼアッセイを、25mMのβ−グリセロホスフェート、5mMのEGTA、1mMのDTT及び1mMのNaVO3を補足した20mMのTris/HCl緩衝液(pH7.5)中でCDC25C(2μg/ウェル)をPLK1(1μg/ウェル)と共にインキュベートすることによって96ウェルプレートフォーマットを使用して行った。アッセイ緩衝液中の試験化合物の段階希釈液を加えた。100μMのATP及び0.5μCiの[γ−32P]−ATPを加えることによって反応を開始した。反応混合物を30℃で1時間インキュベートし、次いで75mMのオルトリン酸水溶液で停止させ、96ウェルP81フィルタプレート(Whatman社製)上に移し、乾燥させ、CDC25Cリン酸化の程度を、Packard TopCountプレートリーダーを使用してシンチレーション計数によって評価した。未加工のアッセイデータを非線形回帰分析パラメーターによって分析し、IC50値を、式を使用して決定した:y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))(式中、yは%阻害であり、Aは最小阻害であり、Bは最大阻害であり、CはEC50であり、Dは勾配因子である)。
PLK選択性
表4は、従来技術の選択した化合物と比較して、PLK2及びPLK3に対するPLK1への化合物[218]の選択性を示す。例示として、本発明の化合物[218]は、国際公開第07/095188号パンフレットの化合物[I−64]と比較して、PLK2に対するPLK1への選択性が2倍であり、国際公開第07/095188号パンフレットの化合物[I−76]の約6倍であり、化合物[I−4]の7倍である。同様に、化合物[218]は、国際公開第07/095188号パンフレットの化合物[I−64]と比較して、PLK3に対するPLK1への選択性が5倍であり、国際公開第07/095188号パンフレットの化合物[I−76]の約12倍であり、化合物[I−4]の5倍である。
溶解性研究
表5は、化合物[254](下記の囲まれた構造)が当技術分野において既に公知の構造的に関連する化合物と比較した場合、優れた溶解性及び/又は薬物動態特性を有することを示す。
水溶性化合物のDMSO溶液を水性緩衝液中に導入した場合、水溶性限度に達しない限り、混合物は透明なままである。溶解性限度を超えると、沈殿が起こり、混濁した懸濁液を通過する光は散乱する。散乱光の強度の測定は、比濁分析による溶解性決定の基礎である。
化合物をインビボで研究するために、より高い濃度が必要な場合が多い。これらのより高い濃度を達成するために、化合物の塩の形態を通常利用する。
化合物[371]の薬物動態特性
(a)方法
選択した化合物の薬物動態の予備的調査を、絶食させた意識のあるCD−1マウス(25〜30g)で行った。化合物は、静脈内投与によって1mg/kgで、又は経口経路によって5〜10mg/kgで投与した。投与経路毎に21匹の雄性マウス(時点毎にn=3のマウス)に、尾静脈への単一のボーラス注入によって、又は経口胃管栄養法によって用量溶液を投与した。静脈内投与の5分、15分、30分、60分、120分、240分及び360分後に、並びに経口投与の30分、60分、120分、240分、360分、480分及び1440分後に、心臓穿刺によって血液試料を集めた。抗血液凝固性ヘパリンリチウムを含有する管に血液試料を集め、混合し、砕いた氷の上に迅速に置いた。血漿を遠心分離によって全血から得、冷凍し、分析前に−80℃で保存した。血漿濃度を、適切なマトリックス中で調製した較正曲線を使用して、エレクトロスプレー正モード(ESI LC/MS/MS)の液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によって決定した。全ての場合においてより低い定量レベル(LLOQ,lower level of quantification)は約5ng/mLであった。コンピュータプログラムWinNonLinバージョン5.2を使用して血漿濃度−時間データを処理し、そこからModel201(静脈内−ボーラス投与)又はModel200(血管外投与)を使用してノンコーパートメント分析によって血漿濃度−時間曲線下面積(AUCall)を計算した。
さらなる薬物動態研究を行い、化合物[371]及び[378]と、一連の関連する類似体とを比較した(表7を参照されたい;化合物[371]は化合物Hに相当し、化合物[378]は化合物Iに相当する)。
(a)細胞排出データ
インビトロ細胞生存率アッセイを使用して、対となる親細胞及び薬剤耐性腫瘍細胞系における薬物蓄積の作用を測定した。使用した対は、ヒト卵巣癌A2780細胞系及びそのMDRの対応物であるA2780/ADR、並びにヒト子宮肉腫MES−SA細胞系及びそのMDRの対応物であるMES−SA/Dx5である[Wesolowska O., et al. (2005) Anticancer Res., 25, 383-389]。
卵巣細胞系A2780及びそのドキソルビシン耐性の対であるA2780/ADR、並びに子宮細胞系MES−SA及びそのドキソルビシン耐性の対であるMES−SA/DX5の培養したヒト腫瘍細胞を、Nunc96ウェル組織培養プレート中にウェル当たり3000細胞で播種した(10%ウシ胎仔血清及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM培地中ウェル毎に100μl)。各プレート中の第1のカラムのウェルは、Alamar Blueのためのブランク対照を提供するため、細胞の代わりに100μlのDMEM培地で充填した。細胞を、一晩37℃及び5%CO2でインキュベートした。DMSOに溶解した目的化合物を、細胞に様々な濃度で加えた。化合物の希釈物を、所望の最終濃度の2倍でDMEM中にて最初に調製し、100μlの希釈物を細胞に加えた。化合物の各セットを、各細胞系において3連で試験した。72時間のインキュベーション後、20μlのAlamar Blue試薬(AbD Serotec社製)を各ウェルに加え、3時間インキュベートした。次いで、プレートを544/595nmで読み取った。
さらに、細胞生存率アッセイにおいて低いMDR/親細胞の非対称性を示す本発明の化合物はまた、従来技術の化合物よりも、MDR腫瘍細胞中でPLK1を阻害するのにより有効である。したがって、それらは治療におけるPLK阻害剤としてより大きな可能性を有する。中間径フィラメントタンパク質であるビメンチンは、PLK1リン酸化の細胞標的である。PLK1の阻害は、ホスホ−ビメンチンの減少と関連する。これをA2780−A2780/ADR細胞系の対において測定した。
A2780細胞及びA2780/ADR細胞を、20000細胞/ウェルの密度で別々の96ウェルプレート(Perkin Elmer社製)に蒔き、37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。試験化合物を、各濃度について3連のウェルで一連の濃度範囲にて細胞に加えた(細胞上のDMSOの最高濃度は0.1%であった)。7時間のインキュベーション後、細胞を氷冷の3.7%ホルムアルデヒド中で10分間固定した。細胞をPBS中で洗浄し、次いで冷たいメタノール中で10分間透過処理した。細胞を再びPBS中で洗浄し、次いで0.1%Triton X−100を含有するPBSで5分間インキュベートした。1%ウシ血清アルブミン(Sigma社製)を含有するPBSで細胞を一度洗浄し、次いで1%ウシ血清アルブミン中でホスホ−ヒストンH3−Ser10への抗体(1:4000;Millipore社製)及びホスホ−ビメンチン−Ser82への抗体(1:1000;MBL)と共に3時間インキュベートした。300nMのDAPI(Cambridge Biosciences社製)を含む1%ウシ血清アルブミン中で、Alexafluor488(Invitrogen社製)にコンジュゲートさせたヤギ抗マウスIgG及びAlexafluor546(Invitrogen社製)にコンジュゲートさせたヤギ抗ウサギIgGで抗体を検出した。プレートを、10×対物レンズを使用してCellomics Arrayscan II HCS Reader(Cellomics社製)上で走査した。Cell Health Profiling V2 Bioapplication(Cellomics社製)を使用して、画像を得て分析した。ホスホ−ビメンチン染色は、ユーザー定義閾値を超える強度で、有糸分裂細胞のみ(ホスホ−ヒストンH3の存在によって定義される)において測定し、各ウェルについて有糸分裂細胞毎の平均染色強度を報告した。IC50値は、3つの複製ウェルからの平均値を使用して算出した。非対称比は、薬剤耐性A2780/ADR細胞における化合物のIC50値をA2780親細胞におけるIC50値で割った値として計算した。図3は、親細胞及びMDR腫瘍細胞における従来技術の化合物A’〜J’(表8において定義)に対する選択した化合物の比較を示す。既に述べたように、非対称比を化合物[378]と比較して示す。
Claims (13)
- 以下から選択される化合物
、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。 - 以下から選択される請求項1に記載の化合物
、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。 - 以下から選択される請求項1又は2に記載の化合物
、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。 - である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
- 薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性疾患が癌又は白血病である、請求項6に記載の使用。
- 増殖性疾患が糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺障害である、請求項6に記載の使用。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、増殖性疾患の治療方法。
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、PLK依存性疾患の治療方法。
- 医薬品における使用のための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患の治療における使用のための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物と1又は2以上のさらなる活性剤とを含む組合せ。
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