JP2013541564A5 - - Google Patents

Claims (14)

1. Ｎ−エチル−２−ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させるステップを含む、ナルトレキソンの製造方法。
2. 反応が、酸捕捉剤の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
3. 酸捕捉剤が、無機もしくは有機塩基またはそれらの混合物である、請求項２に記載の方法。
4. 酸捕捉剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２および３のいずれかに記載の方法。
5. ハロゲン化シクロプロピルメチルが、臭化シクロプロピルメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがＮ−エチル−２−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、Ｎ−エチル−２−ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の混合物が濃縮される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. Ｎ−エチル−２−ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して０．５：１から１０：１の重量比で使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約１：０．５から約１：２である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、約１：１から約１：２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 反応温度が、約３０〜１００℃の範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 反応温度が、５０〜５５℃または５５〜６０℃または６０〜６５℃または６５〜７０℃の範囲などの約５０〜７０℃の範囲である、請求項１０に記載の方法。
12. 形成されたナルトレキソンが、
    ａ）反応混合物を酸と混合するステップ、
    ｂ）反応混合物を濃縮するステップ、
    ｃ）得られた混合物を水と混合するステップ、
    ｄ）任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、
    ｅ）任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、
    ｆ）得られた混合物を塩基と混合するステップ、
    ｇ）得られた固体を単離するステップ、
    ｈ）任意選択で、水に前記固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ、
    ｉ）前記固体を乾燥するステップ
    を含む方法によって単離される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. ｉ）請求項１〜１２のいずれかに記載の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、
    ｉｉ）ｉ）から得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップ
    を含む、ナルメフェンの製造方法。
14. 後に続く、
    ｉｉｉ）薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、
    ｉｖ）任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップ
    を含む、請求項１３に記載の方法。