JP2013538807A - A pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone - Google Patents

A pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone Download PDF

Info

Publication number
JP2013538807A
JP2013538807A JP2013526558A JP2013526558A JP2013538807A JP 2013538807 A JP2013538807 A JP 2013538807A JP 2013526558 A JP2013526558 A JP 2013526558A JP 2013526558 A JP2013526558 A JP 2013526558A JP 2013538807 A JP2013538807 A JP 2013538807A
Authority
JP
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
cellulose
release
pioglitazone
metformin
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2013526558A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
シリシュクマール・クルカルニ
サティッシュ・クマール・ダラル
ハーシャル・ジャハギルダール
ヴィシャル・パティル
Original Assignee
ルピン・リミテッドLupin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/155Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Abstract

徐放性形態のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体、および速放性形態のピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む医薬組成物が提供される。 Sustained release form of metformin or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, metabolite, are prodrugs or isomers thereof, and speed pioglitazone release form, or a pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, hydrates, metabolites, pharmaceutical compositions comprising a prodrug or isomer thereof is provided. より具体的には、メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコアと、ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層とを含む医薬組成物。 More specifically, metformin, a sustained-release metformin core comprising a sustained release polymer and other pharmaceutically acceptable additives, pioglitazone, high viscosity polymers, and other pharmaceutically acceptable additives a pharmaceutical composition comprising a fast-release pioglitazone layer comprising. さらに、メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコアと、ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層とを含む医薬組成物。 Moreover, quick comprises metformin, a sustained-release metformin core comprising a sustained release polymer and other pharmaceutically acceptable additives, pioglitazone, polyvinyl alcohol, a surfactant and other pharmaceutically acceptable additives a pharmaceutical composition comprising a release pioglitazone layer.

Description

本発明は、徐放性形態のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体、および速放性形態のピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む医薬組成物に関する。 The present invention is a sustained release form of metformin or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, metabolite, prodrug or isomer thereof, and pioglitazone immediate release form or a pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, hydrates, metabolites, pharmaceutical compositions comprising a prodrug or isomer thereof.

2型糖尿病とは、身体のインスリンが効果的に働かない場合に生じる、慢性の生涯にわたる疾患である。 The type 2 diabetes occurs when the body of insulin does not work effectively, a disease lifelong chronic. インスリンは、血中の血糖(グルコース)値の上昇に反応して膵臓が放出するホルモンである。 Insulin, pancreas in response to elevated blood glucose (glucose) level in the blood is a hormone that releases. 2型糖尿病は、インスリン抵抗性(インスリンに適切に反応する身体能力の欠如)に関連し、肥満症および高コレステロールを伴うことが多い。 Type 2 diabetes is associated with insulin resistance (lack of body's ability to react appropriately to insulin), it is often associated with obesity and high cholesterol.

2型糖尿病の主要な要素は「インスリン抵抗性」である。 Key elements of type 2 diabetes is "insulin resistance". 膵臓によって産生されたインスリンが脂肪細胞および筋細胞に結合することができず、内部にグルコースを送ってエネルギーを産生することができない。 Can not be insulin produced by the pancreas binds to adipocytes and muscle cells, it is unable to produce energy by sending glucose therein. このため高血糖(高血中グルコース)となる。 Therefore the hyperglycemic (high blood glucose). 代償として、膵臓はより多くのインスリンを産生する。 As compensation, the pancreas produces more insulin. 細胞はこの大量のインスリンを感知し、さらに抵抗性を高め、その結果、グルコース値が高くなり、多くの場合インスリン値が高くなる悪循環に陥る。 Cells sense this large amount of insulin, further enhance the resistance, as a result, the glucose value is high, falling into many cases insulin value increases vicious circle.

このような人が食事と運動によって血中グルコース値を正常またはほぼ正常にすることができない場合、血中グルコース値を低下させるために薬物療法を適用する場合がある。 If such a person can not be normal or nearly normal blood glucose values ​​by the motion meals, there is a case of applying the medication to lower the blood glucose value. 2型糖尿病を治療するための薬物療法には、たとえば、経口スルホニル尿素(グリメピリド、グリブリドおよびトラザミドなど)が膵臓にインスリンをより多く作らせること、ビグアナイド(メトホルミン)がグルコースの産生を低減すること、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースなど)が消化管からの炭水化物の吸収を低減し、これによって食後のグルコース値を低下させること、チアゾリジンジオン(ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど)が細胞部位でインスリンの働きをより効果的にする助けをすることが含まれる。 The drug therapy for the treatment of type 2 diabetes, for example, oral sulfonylureas (glimepiride, such as glyburide and tolazamide) be made more insulin in the pancreas, the biguanides (metformin) reduces the production of glucose, α- glucosidase inhibitors (such as acarbose) is reduced the absorption of carbohydrates from the digestive tract, thereby reducing the postprandial glucose values, more functions of insulin thiazolidinediones (such as rosiglitazone and pioglitazone) are a cell site it is included to help to be effective. 本質的に、これらはインスリンに対する細胞の感受性(反応性)を高め、メグリチニド(レパグリニドおよびナテグリニドを含む)は血中のグルコースの量に応じて膵臓にインスリンをより多く作らせ、インスリンが血中に循環するのを維持するタンパク質(GLP−1)を通常不活性化するジペプチジルペプチダーゼIVすなわちDPP−IVとして知られる酵素をブロックすることによって血糖値を低下させるDPP−IV阻害剤(ビルダグリプチンおよびシタグリプチンなど)およびその組合せ。 Essentially, it increases the sensitivity (reactivity) of the cells to insulin, (including repaglinide and nateglinide) meglitinide pancreas was more made to insulin according to the amount of glucose in the blood, insulin in the blood protein to maintain the circulation (GLP-1) a normal DPP-IV inhibitor to lower the blood glucose level by blocking the enzyme known as dipeptidyl peptidase IV i.e. DPP-IV inactivates (vildagliptin and sitagliptin, etc. ) and combinations thereof.

チアゾリジンジオンに属するピオグリタゾンは末梢および肝臓におけるインスリン抵抗性を低減し、その結果、インスリン依存性のグルコースの処分が増加し、肝臓のグルコースの産出が低減される。 Pioglitazone belongs to the thiazolidinedione reduces insulin resistance in peripheral and liver, resulting in disposal of insulin-dependent glucose increases, the production of hepatic glucose is reduced. ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ(PPAR−γ)に対する強力な高選択性のアゴニストである。 Pioglitazone is an agonist of a strong high selectivity for peroxisome proliferator-activated receptor -γ (PPAR-γ). PPAR受容体は、脂肪組織、骨格筋および肝臓など、インスリン活動に重要な組織の中に見られる。 PPAR receptors, adipose tissue, such as skeletal muscle and liver, are found in the tissues important in insulin activity. PPAR−γ核内受容体を活性化すると、グルコースおよび脂質の代謝の制御に関わる多くのインスリン反応性の遺伝子の転写が調節される。 Activation of PPAR-gamma nuclear receptor transcription of many insulin responsiveness of genes involved in the control of glucose and lipid metabolism are regulated.

メトホルミン塩酸塩、ビグアナイドは、2型糖尿病の患者において耐糖能を改善し、基礎および食後の血漿グルコース値の両方を低下させる。 Metformin hydrochloride, biguanide improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes, lowering both basal and postprandial plasma glucose levels. メトホルミンは肝臓のグルコース産生を低減し、腸のグルコースの吸収を低減し、末梢のグルコースの取り込みおよび利用を増加させることによってインスリン感受性を改善する。 Metformin reduces hepatic glucose production, reduce the absorption of glucose intestinal improve insulin sensitivity by increasing the uptake and utilization of peripheral glucose. スルホニル尿素とは異なり、メトホルミンは、2型糖尿病の患者でも健常者でも、低血糖を引き起こすことはない。 Unlike sulfonylureas, metformin, even healthy individuals in patients with type 2 diabetes, does not cause hypoglycemia. メトホルミン療法では、インスリン分泌は不変のままであるが、空腹時インスリン値および終日の血漿インスリン反応は実際に低減する場合がある。 The metformin therapy, insulin secretion but remains unchanged, the fasting insulin level and day of plasma insulin response in some cases actually reduced.

ピオグリタゾンの化学名は(±)−5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである。 The chemical name of pioglitazone (±) -5 - is [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione. その分子式はC19H20N2O3S・HClであり、分子量は392.90である。 Its molecular formula is C19H20N2O3S · HCl, and the molecular weight is 392.90. メトホルミン(N,N−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド)の分子式はC4H11N5・HClであり、分子量は165.62である。 Molecular formula of metformin (N, N-dimethyl-imide dicarboxylic imide acid diamide) is C4H11N5 · HCl, and the molecular weight is 165.62.

ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩との組合せは、米国でACTOPLUS MET(登録商標)およびACTOPLUS MET(登録商標)XRとして上市されており、ピオグリタゾンおよびメトホルミンで既に治療を受けている、またはピオグリタゾン単独もしくはメトホルミン単独では血糖コントロールが不十分な、2型真性糖尿病の成人において、血糖コントロールを改善するための食事および運動の補助として承認されている。 Combination of pioglitazone hydrochloride with metformin hydrochloride, ACTOPLUS MET (R) in the US and ACTOPLUS MET (TM) XR and then are marketed, undergoing already treated with pioglitazone and metformin or pioglitazone alone or metformin, alone glycemic control is insufficient, in adults with type 2 diabetes mellitus has been approved as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control. ACTOPLUS MET(登録商標)は、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン塩酸塩を、15mgピオグリタゾンおよび500mgメトホルミン塩酸塩または850mgメトホルミン塩酸塩に相当する量で含有する経口投与用錠剤として入手可能である。 ACTOPLUS MET (R), pioglitazone hydrochloride and metformin hydrochloride, available as tablets for oral administration containing an amount corresponding to 15mg pioglitazone and 500mg metformin hydrochloride or 850mg metformin hydrochloride. ACTOPLUS MET(登録商標)XRは、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン塩酸塩を、15mgピオグリタゾンおよび1000mgメトホルミン塩酸塩、または30mgピオグリタゾンおよび1000mgメトホルミン塩酸塩に相当する量で含有する1日1回の経口投与用錠剤として入手可能である。 ACTOPLUS MET (TM) XR is pioglitazone hydrochloride and metformin hydrochloride, 15 mg pioglitazone and 1000mg metformin hydrochloride or 30mg pioglitazone and 1000mg 1-daily tablet for oral administration of the contained in an amount corresponding to metformin hydrochloride, it is available as.

US4,687,777は、特に、ピオグリタゾンを開示している。 US4,687,777, in particular, discloses a pioglitazone. US5,965,584は、ピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せを含む組成物を開示している。 US5,965,584 discloses a composition comprising a combination of pioglitazone and metformin. US6,166,042は、糖代謝障害の治療用のピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せの使用に関する。 US6,166,042 relates to the use of a combination of pioglitazone and metformin for the treatment of glucose metabolism disorders. US6,166,043は、糖尿病患者に対して活性成分の量を低減するためのピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せの使用に関する。 US6,166,043 relates to the use of a combination of pioglitazone and metformin for decreasing the amount of active ingredient relative to diabetic patients. US6,172,090は、糖尿病患者に対して活性成分の副作用を低減するためのピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せの使用を開示している。 US6,172,090 discloses the use of a combination of pioglitazone and metformin for decreasing the side effects of the active ingredient against diabetes. US6,099,859、US6,166,042、US6,495,162、US6,790,459およびUS6,866,866は、メトホルミン塩酸塩の制御放出組成物を開示している。 US6,099,859, US6,166,042, US6,495,162, US6,790,459 and US6,866,866 disclose controlled release compositions of metformin hydrochloride.

従来技術で説明され、ピオグリタゾンおよびメトホルミンを含む組成物を開示している提案は多い。 Described in the prior art, proposals discloses compositions comprising pioglitazone and metformin are many.

US6,780,432は、ピオグリタゾン塩酸塩およびビグアナイド、たとえばメトホルミンを含む併用製剤を開示している。 US6,780,432 discloses pioglitazone hydrochloride and biguanide, for example, a combination formulation containing metformin. 具体的には、この製品は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンのコアを含み、少なくともその一部がピオグリタゾンの層またはコートを有する。 Specifically, the product comprises biguanide, such as metformin core at least partially with a layer or coating of pioglitazone.

US6,524,621は、ピオグリタゾン塩酸塩およびビグアナイド、たとえばメトホルミンを含む製剤を開示している。 US6,524,621 discloses pioglitazone hydrochloride and biguanide, for example, formulations comprising metformin. 具体的には、この製品は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンのコアを含み、少なくともその一部が、ピオグリタゾンの層またはコートと、前記活性成分のうち少なくとも1つと関連づけられているシリカートを含む調節ポリマーとを有する。 Specifically, this product, biguanides, for example include metformin core, at least partially, a layer or coating of pioglitazone, an adjustment polymer comprising at least one associated been and silicates of the active ingredient a.

US6,403,121は、ピオグリタゾン塩酸塩およびビグアナイド、たとえばメトホルミンを含む製剤を開示している。 US6,403,121 discloses pioglitazone hydrochloride and biguanide, for example, formulations comprising metformin. 具体的には、この製品は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンのコアを含み、少なくともその一部が、ピオグリタゾンの層またはコートと、前記活性成分のうち少なくとも1つと関連づけられている多糖を含む調節ポリマーとを有する。 Specifically, this product, biguanides, for example include metformin core, at least partially, a layer or coating of pioglitazone, a modifying polymer containing polysaccharide associated at least one of the active ingredients a.

US2006/0141128は、ピオグリタゾン塩酸塩、および低粘度ポリマーを有するコアコーティング材料を含む、コーティングされたピオグリタゾン塩酸塩の調製方法を開示している。 US2006 / 0,141,128 includes a core coating material having a pioglitazone hydrochloride and low viscosity polymers, discloses a process for the preparation of a coated pioglitazone hydrochloride.

US2006/0286168は、活性成分を含有するコアを、有機溶媒中に分散したピオグリタゾン塩酸塩でコーティングするステップであって、有機溶媒が、有機溶媒に可溶性のコーティング基剤としてポリビニルピロリドンを含有するステップを含む、コーティングされたピオグリタゾン塩酸塩の調製方法を開示している。 US2006 / 0,286,168 is a core containing an active ingredient, comprising the steps of coating with dispersed pioglitazone hydrochloride in an organic solvent, an organic solvent, a step of containing polyvinylpyrrolidone as a coating base soluble in an organic solvent including, discloses a process for the preparation of coated pioglitazone hydrochloride.

US2004/0106660は、コアを取り巻いている半透過性のコーティング、および速放性ピオグリタゾンコーティングを有するコアからなる1日1回の経口医薬錠剤を開示している。 US2004 / 0.10666 million discloses single oral pharmaceutical tablet daily comprising a core having a semi-permeable coating, and immediate release pioglitazone coating surrounding the core.

US2004/0161462は、制御放出メトホルミン塩酸塩コア、コアを取り巻いている持続放出コーティング、および速放性ピオグリタゾン層を含む医薬剤形を開示している。 US2004 / 0161462 is a controlled release metformin hydrochloride core discloses a pharmaceutical dosage form comprising a sustained release coating surrounding the core, and speed the release pioglitazone layer.

WO2004/026241は、チアゾリジンジオン誘導体と組み合わせたビグアナイド(メトホルミンなど)を含み、メトホルミンが、ゲル化または膨張性ポリマーを伴って、または伴わずに浸透性錠剤として製剤されている医薬剤形を開示している。 WO2004 / 026241 comprises a biguanide in combination with a thiazolidinedione derivative (such as metformin), metformin, with a gelling or swelling polymer, or a pharmaceutical dosage form which is formulated as osmotic tablet disclosed without ing. チアゾリジンジオン誘導体は、制御放出コアの一部であってもよく、好ましくは、チアゾリジンジオン誘導体の速放性が提供されるように制御放出コアと組み合わされてもよい。 Thiazolidinedione derivatives may be part of a controlled release core, preferably, may be combined with the controlled release core as immediate release thiazolidinedione derivative.

US2009/0246232は、インスリン感受性増強剤(ピオグリタゾン塩酸塩)、ビグアナイドおよび添加剤を含む混合材を圧縮するステップ、および圧縮した混合材をコーティングして経口剤形を形成するステップを含む、医薬組成物の製造方法を開示している。 US2009 / 0246232 an insulin sensitivity enhancer (pioglitazone hydrochloride), the step for compressing the mixed material containing the biguanide and additives, and coating the compressed mixed material comprises forming an oral dosage form, the pharmaceutical composition It discloses a process for producing.

US2007/0166376は、(1)インスリン増感剤を含有する層、および(2)(a)活性成分(インスリン増感剤を除く)、(b)平均粒径が5〜25μmの微結晶セルロース、(c)平均粒径が30〜100μmの微結晶セルロースおよび(d)ポリビニルピロリドンK−90を含有する層、を含有する固体製剤を開示している。 US2007 / 0,166,376 (1) (except insulin sensitizers) a layer comprising an insulin sensitizer, and (2) (a) the active ingredient, (b) an average particle size of microcrystalline cellulose 5 to 25 [mu] m, (c) an average particle diameter discloses a solid preparation containing layer containing microcrystalline cellulose and (d) polyvinylpyrrolidone K-90 in 30 to 100 [mu] m.

US2009/0028939は、「インスリン増感剤を含有する粒子がラクトースまたは糖アルコールでコーティングされている、コーティングされた粒子を含有する部分」および「インスリン増感剤以外の活性成分を含有する部分」を含む固体製剤を開示している。 US2009 / 0028939 is the "particles containing insulin sensitizer is coated with lactose or a sugar alcohol, coated portion containing particles" and "part containing the active ingredient other than an insulin sensitizer" solid formulations comprising disclose.

US2006/0057202は、多層錠剤として製造された、高血糖を制御するためのチアゾリジンジオンおよびビグアナイドを含む組成物を開示している。 US2006 / 0,057,202 was prepared as a multilayer tablet, discloses a composition comprising a thiazolidinedione and biguanide for controlling hyperglycemia.

ピオグリタゾン塩酸塩は水に不溶性であり、当該技術分野において、固形の剤形では溶解性が低いため、水不溶性の薬物は生体利用率の程度がそれ相応に低いことが周知である。 Pioglitazone hydrochloride is insoluble in water, in the art, because of low solubility in the form of a solid, drug water-insoluble it is well known that the degree of bioavailability correspondingly low.

米国特許第4,687,777号明細書 US Pat. No. 4,687,777 米国特許第5,965,584号明細書 US Pat. No. 5,965,584 米国特許第6,166,042号明細書 US Pat. No. 6,166,042 米国特許第6,166,043号明細書 US Pat. No. 6,166,043 米国特許第6,172,090号明細書 US Pat. No. 6,172,090 米国特許第6,099,859号明細書 US Pat. No. 6,099,859 米国特許第6,166,042号明細書 US Pat. No. 6,166,042 米国特許第6,495,162号明細書 US Pat. No. 6,495,162 米国特許第6,790,459号明細書 US Pat. No. 6,790,459 米国特許第6,866,866号明細書 US Pat. No. 6,866,866 米国特許第6,780,432号明細書 US Pat. No. 6,780,432 米国特許第6,524,621号明細書 US Pat. No. 6,524,621 米国特許第6,403,121号明細書 US Pat. No. 6,403,121 米国特許出願公開第2006/0141128号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2006/0141128 Pat 米国特許出願公開第2006/0286168号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2006/0286168 Pat 米国特許出願公開第2004/0106660号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2004/0106660 Pat 米国特許出願公開第2004/0161462号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2004/0161462 Pat 国際公開第2004/026241号パンフレット WO 2004/026241 pamphlet 米国特許出願公開第2009/0246232号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2009/0246232 Pat 米国特許出願公開第2007/0166376号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2007/0166376 Pat 米国特許出願公開第2009/0028939号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2009/0028939 Pat 米国特許出願公開第2006/0057202号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2006/0057202 Pat

したがって、1つの態様は、高粘度ポリマーおよび崩壊剤を含む速放性ピオグリタゾンコーティングを有する徐放性メトホルミンを含む医薬組成物を開示する。 Accordingly, one embodiment discloses a pharmaceutical composition comprising a sustained release metformin having immediate release pioglitazone coating comprising a high viscosity polymer and a disintegrant.

別の態様は、ポリマーおよび界面活性剤を含む速放性ピオグリタゾンコーティングを伴う徐放性メトホルミンを含む医薬組成物を開示する。 Another embodiment discloses a pharmaceutical composition comprising a sustained release metformin with immediate release pioglitazone coating comprising a polymer and a surfactant.

徐放性メトホルミンおよびコーティング中の速放性ピオグリタゾンを含む組成物を開示している従来技術は多数存在するが、溶解性の良好な改善された組成物を提供することが求められている。 Prior art discloses a composition comprising an immediate release pioglitazone sustained release metformin and coatings there are many, but to provide good improved compositions of solubility are required.

1つの実施形態は、 One embodiment,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびb)ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives, and b) pioglitazone, high viscosity polymers, disintegrating agents and other pharmaceutically acceptable additives a pharmaceutical composition comprising an immediate release pioglitazone layer containing disclosed.

他の実施形態は、 Other embodiments,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびb)ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives, and b) pioglitazone, polyvinyl alcohol, a surfactant and other pharmaceutically acceptable additives a pharmaceutical composition comprising an immediate release pioglitazone layer containing disclosed.

別の実施形態は、 Another embodiment,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives,
b)徐放性膜コート、およびc)ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 b) sustained-release film coating, and c) pioglitazone, discloses a high viscosity polymer, disintegrants and pharmaceutical compositions comprising an immediate-release pioglitazone layer containing other pharmaceutically acceptable additives.

別の実施形態は、 Another embodiment,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives,
b)徐放性膜コート、およびc)ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 b) sustained-release film coating, and c) pioglitazone, polyvinyl alcohol, discloses a surfactant and other pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition comprising a quick-release pioglitazone layer comprising an additive.

別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、 Another embodiment is a process for preparing a pharmaceutical composition comprising a sustained release metformin hydrochloride and immediate-release pioglitazone hydrochloride,
a)薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、 a) the step of preparing the metformin granules using a binder solution comprising a pharmaceutically acceptable binders,
b)乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、 b) admixing the dried metformin granules with sustained release polymers and other pharmaceutically acceptable additives,
c)ステップb)のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、 Blends of c) step b), lubricated using additives pharmaceutically acceptable, into a core by compressing step,
d)ステップc)のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびe)ステップd)の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。 Applying a core to the sustained release film coat d) step c), and e) the core coated with the sustained release film coating step d), a high viscosity polymer, disintegrants, and other pharmaceutically acceptable the pioglitazone coating solution containing an additive discloses a method comprising the step of applying a.

別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、 Another embodiment is a process for preparing a pharmaceutical composition comprising a sustained release metformin hydrochloride and immediate-release pioglitazone hydrochloride,
a)薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、 a) the step of preparing the metformin granules using a binder solution comprising a pharmaceutically acceptable binders,
b)乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、 b) admixing the dried metformin granules with sustained release polymers and other pharmaceutically acceptable additives,
c)ステップb)のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、 Blends of c) step b), lubricated using additives pharmaceutically acceptable, into a core by compressing step,
d)ステップc)のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびe)ステップd)の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。 d) Core applying a sustained-release film coating to the step c), and e) the core coated with the sustained release film coating step d), polyvinyl alcohol, surfactants and other pharmaceutically acceptable the pioglitazone coating solution containing an additive discloses a method comprising the step of applying a.

本発明は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む徐放性コア、ならびにピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体および高粘度ポリマーを含む速放性層を含む医薬組成物に関する。 The present invention is metformin or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, metabolite, is a prodrug or sustained release core containing the isomers, and pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, hydrates, metabolites, relates to a pharmaceutical composition comprising an immediate release layer containing prodrugs or isomers and high viscosity polymers.

本明細書で使用する場合、ピオグリタゾンという用語は、ピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体のすべての形態を含むことになる。 As used herein, the term pioglitazone, pioglitazone or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, metabolite, to include all forms of prodrugs or isomers thereof Become. 最も好ましい形態は、ピオグリタゾン塩酸塩である。 The most preferred form is pioglitazone hydrochloride.

本明細書で使用する場合、メトホルミンという用語は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体のすべての形態を含むことになる。 As used herein, the term metformin, metformin or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate, metabolite, to include all forms of prodrugs or isomers thereof Become. 最も好ましい形態は、メトホルミン塩酸塩である。 The most preferred form is a metformin hydrochloride.

徐放性製剤は、長時間にわたってほぼ一定の割合で薬物を放出することになるか、またはほぼ一定量の薬物が、長時間にわたって漸増的に放出されるものである。 Sustained release formulations are those happens to release the drug at a substantially constant rate over a long period of time, or a substantially constant amount of the drug is incrementally released over a long period of time.

徐放性製剤という用語は、長時間放出製剤、プログラム放出製剤、時限放出製剤、調節放出製剤、部位特異的放出製剤、持続放出製剤、制御放出製剤、緩効性放出製剤、遅延放出製剤、浸透性剤形、生体付着性製剤、口腔内崩壊調節放出製剤、胃内滞留製剤および他のかかる剤形と同義で使用することもできる。 The term sustained release formulation, extended release formulation, programmed release formulations, timed-release formulations, modified release formulations, site-specific release formulations, sustained release formulations, controlled release formulations, slow-release release formulations, delayed release formulations, osmotic sex dosage form, bioadhesive formulation, orally disintegrating modified-release formulations can be used in gastric retentive preparation and other such dosage forms synonymous.

本明細書で使用する場合、用語「速放性」は、当該薬学技術分野において広く認知されている定義を想定している。 As used herein, the term "immediate release" contemplates a definition that is widely recognized in the pharmaceutical art. 速放性形態は、投与後直ちに薬物を放出する。 Immediate release form will release immediately the drug after administration.

用語「コア」は、中に少なくとも1つの活性薬物が薬学的に許容される添加剤とともに均一にまたは不均一に分散されている固体ビヒクルを意味するものと定義され、散剤、ビーズ剤、粒剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤、微粒剤、錠剤、ミニ錠剤、コンパクト剤、長球型剤、粒子剤などの形態とすることができる。 The term "core", at least one active drug is defined to mean a solid vehicle that is uniformly or non-uniformly dispersed with the additives that are pharmaceutically acceptable in, powders, beads, granules , granules, microcapsules, microgranules, tablets, mini-tablets, compact agents, spheroids agent, may be in the form of particles, etc. agents.

本明細書で使用する用語「層」、「コート」または「コーティング」は、交換可能に使用され、コアの全表面がコーティング組成物で被覆されるプロセスを意味するものと定義される。 The term "layer" as used herein, "coat" or "coating" are used interchangeably, it is defined to mean a process in which the entire surface of the core is coated with the coating composition.

用語「徐放性膜コート」は、少なくとも1つの徐放性ポリマーを含む機能性コートを意味するものと定義される。 The term "sustained release film coating" is defined to mean a functional coat comprising at least one sustained release polymer. 徐放性膜コートは、メトホルミンと水の両方に対して透過性がある。 Sustained release film coat is permeable to both metformin and water.

本明細書で使用する用語「高粘度ポリマー」は、25℃で測定した場合、ポリマーの粘度が35mPas以上である5%水溶液を意味するものと定義される。 As used herein, the term "high-viscosity polymer" as measured at 25 ° C., is defined as the viscosity of the polymer means a 5% aqueous solution is at least 35MPas.

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される添加剤」は、使用するために選択された活性成分である特定のメトホルミンおよびロシグリタゾンの物理的および化学的特性と融和する、生理学的に不活性、薬理学的に不活性な、当業者に公知の任意の材料を含む。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable excipient" is compatible with the physical and chemical characteristics of the particular metformin and rosiglitazone a selected active ingredient for use with physiologically inert, pharmacologically inactive, including any material known to those skilled in the art.

医薬組成物は、錠剤(単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット、マトリックス錠剤、錠剤中錠剤、粘膜付着性錠剤、調節放出錠剤、パルス放出錠剤および持効性放出錠剤など)、粒剤、ビーズ剤、顆粒剤、長球型剤、粒子剤、散剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、カプセル中錠剤、マイクロスフェア、マトリックス製剤、マイクロカプセル化剤の形態でもよい。 The pharmaceutical compositions are tablets (monolayer tablet, multilayer tablet, mini tablet, bioadhesive tablets, caplets, matrix tablets, tablet in a tablet, mucoadhesive tablets, modified release tablets, pulsatile release tablets and sustained release release tablet such as ), granules, beads, granules, spheroids agent, particles, powders, capsules, microcapsules, tablets in capsules, microspheres, matrix formulations, may also be in the form of microencapsulated agent.

1つの実施形態は、 One embodiment,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびb)ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives, and b) pioglitazone, high viscosity polymers, disintegrating agents and other pharmaceutically acceptable additives a pharmaceutical composition comprising an immediate release pioglitazone layer containing disclosed.

他の実施形態は、 Other embodiments,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびb)ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives, and b) pioglitazone, polyvinyl alcohol, a surfactant and other pharmaceutically acceptable additives a pharmaceutical composition comprising an immediate release pioglitazone layer containing disclosed.

徐放性ポリマーは、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、ロウ質の材料またはこれらの組合せから選択されてもよい。 Sustained release polymer is a water-soluble polymer, water-insoluble polymer, the material of waxy or may be combinations thereof.

水溶性ポリマーは、以下のものから選択することができる。 Water-soluble polymer can be selected from the following. メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース;ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルなどのアルキルセルロース;カーボマー、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン;ガラクトマンナン、トラガカントゴム、カンテン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサン Methylcellulose, hydroxyalkyl cellulose, for example, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxybutyl cellulose; hydroxyalkyl alkylcelluloses such as hydroxyethyl methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose; sodium or calcium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, carboxy alkyl celluloses such as alkyl cellulose esters; carbomer, glycerin fatty acid esters, sorbitan esters, lecithin; galactomannans, tragacanth, agar, guar gum, gum arabic, pectin, acacia, karaya, locust bean gum, hexane ンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラゲーニン、アルギン、ポリカーボフィル、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリンなどの他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖;メタクリラートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド;カルボキシビニルポリ Gum, pullulan, collagen, casein, carrageenan, algin, polycarbophil, alginate ammonia, sodium alginate, calcium alginate, potassium alginate, propylene glycol alginate, scleroglucan and polyfructans, other natural, such maltodextrin, semisynthetic, or synthesis of disaccharide, oligosaccharides, and polysaccharides; methacrylate copolymers, polyvinylalcohol, polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate, combinations of polyvinylalcohol and polyvinylpyrrolidone; and polyethylene oxide and polypropylene oxide and ethylene oxide polyalkylene oxides such as copolymers of propylene oxide; carboxyvinyl poly ー、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム(sodium carboxymethyl starch)、ゼラチン、デンプン、架橋デンプン、微結晶セルロース、セラトニア、キチン、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)、アセタート残基の少ないポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨張可能な混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN−ビニル−2−ピロリドン、ならびにこれらの混合物およびブレンド。 Chromatography, sodium alginate, sodium hyaluronate, sodium carmellose, calcium carmellose, sodium carboxymethyl starch (sodium carboxymethyl starch), gelatin, starch, crosslinked starch, microcrystalline cellulose, ceratonia, chitin, poly (hydroxyalkyl methacrylate), less polyvinyl alcohol with acetate residues, expandable mixture of agar and carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl alcohol and poly N- vinyl-2-pyrrolidone, and mixtures thereof and blends.

水不溶性ポリマーは、以下のものから選択することができる。 Water-insoluble polymer may be selected from the following. セルロースアシラート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルカン、モノ−、ジ−およびトリセルロースアロイル、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート;ポリ(アルキルメタクリラート)、ポリ(ビニルアセタ Cellulose acylate, cellulose ethyl ether, cellulose Zia Schiller preparative, cellulose tri Schiller preparative, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, - di - and tri cellulose alkanes, mono -, di- - and tri cellulose aroyl, ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, glycerol monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, poly (alkyl methacrylates), poly (Biniruaseta ト)、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド誘導体、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸ならびにポリアクリラートおよびメタクリラートのコポリマー、アミノアクリル−メタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、Polyox(ポリエチレンオキシド)、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、セラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、水素添加ヒマシ油など。 G), polyvinyl alcohol, polyacrylamide derivatives, ammonio methacrylate copolymers, copolymers of polyacrylic acid and polyacrylates and methacrylates, amino acrylic - methacrylate copolymers, polyvinyl acetal diethylamino acetate, maleic anhydride with styrene, ethylene, copolymers of propylene or isobutylene, polyacrylamide, Polyox (polyethylene oxide), poly glucan diester, cellulose butyrate, cellulose propionate, shellac, chitosan, oleyl alcohol, zein, and hydrogenated castor oil.

ロウ質の材料は、以下のものから選択することができる。 Materials waxy can be selected from the following. カルナウバロウ、蜜ロウ、中国ロウ、鯨ロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、白ロウ、黄ロウ、カンデリラロウ、微結晶ワックス、ヒマシ硬化油、エスパルトワックス、木ロウ、ホホバ油、綿実油、トウモロコシ油、水素添加綿実油、オーリクリーロウ、糠ロウ、セレシンロウ、モンタンロウ、オゾケライト、ピートロウ、パラフィンロウ、ポリエチレンワックス、およびポリグリセリン脂肪酸エステル。 Carnauba wax, beeswax, China wax, spermaceti, lanolin, white bayberry wax, white wax, yellow wax, candelilla wax, microcrystalline wax, castor hydrogenated oil, esparto wax, Japan wax, jojoba oil, cottonseed oil, corn oil, hydrogenated cottonseed oil, Fiori Cree wax, bran wax, Sereshinrou, montan wax, ozokerite, Pitorou, paraffin wax, polyethylene wax, and polyglycerol fatty acid ester.

実施形態の1つにおいて、徐放性ポリマーは生体付着性でもよい。 In one embodiment, the sustained release polymer can be a bioadhesive.

生体付着性ポリマーは、以下のものからなる群から選択することができる。 Bioadhesive polymers may be selected from the group consisting of. タンパク質(たとえば親水性のタンパク質)、たとえばカーボマー、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンおよびコラーゲン;キトサン、オリゴ糖、多糖、たとえばセルロース、デキストラン、タマリンドシード多糖体、ジェラン、カラゲナン、キサンタンガム、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム;モノオレイン酸グリセリン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリ Protein (e.g. hydrophilic protein), for example Carbomer, pectin, zein, modified zein, casein, gelatin, gluten, serum albumin and collagen; chitosan, oligosaccharides, polysaccharides, such as cellulose, dextrans, tamarind seed polysaccharide, gellan, carrageenan , xanthan gum, gum arabic, hyaluronic acid, poly hyaluronic acid, alginic acid and sodium alginate; glyceryl monooleate, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, polyalkylene terephthalates, polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, polyvinyl halides, polyvinylpyrrolidone, polyglycolides, polysiloxanes, polyurethanes, poly チレン、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリ乳酸、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(フマル酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリカーボフィルならびにこれらのブレンドもしくはコポリマーまたは混合物。 Styrene, polymers of acrylic and methacrylic acid esters, polylactic acid, poly (butyric acid), poly (valeric acid), poly (lactide -co- glycolide), polyanhydrides, polyorthoesters, poly (fumaric acid), poly ( maleic acid), poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride), polycarbophil and blends or copolymers or mixtures.

速放性ピオグリタゾン層に使用される高粘度ポリマーは、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。 High viscosity polymer used in the immediate release pioglitazone layer can include the following, without limitation. メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース;ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルなどのアルキルセルロース;ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレン Methylcellulose, hydroxyalkyl cellulose, for example, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxybutyl cellulose; hydroxyalkyl alkylcelluloses such as hydroxyethyl methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose; sodium or calcium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, carboxy alkyl celluloses such as alkyl cellulose esters, polyvinyl alcohol, cross-linked polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate, combinations of polyvinylalcohol and polyvinylpyrrolidone; and polyethylene キシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド。 Kishido and polypropylene oxide and polyalkylene oxide, such as copolymers of ethylene oxide and propylene oxide.

好ましい実施形態において、速放性ピオグリタゾン層に使用される高粘度ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース(グレード:Klucel LF、Aqualon(USA))、Brookfield LVF粘度計を使用して、25℃で測定した場合、粘度が75〜150mPasであるその5%水溶液、ヒドロキシプロピルセルロース(グレード:Nisso HPC−L、Nisso America Inc.)、20℃で測定した場合、粘度が6.0〜10.0mPasであるその2%水溶液、またはこれらの組合せである。 In a preferred embodiment, the high viscosity polymer used in the immediate release pioglitazone layer include hydroxypropyl cellulose (grade: Klucel LF, Aqualon (USA)), using a Brookfield LVF viscometer, when measured at 25 ° C., Part 5% aqueous solution viscosity of 75~150MPas, hydroxypropyl cellulose (grade:. Nisso HPC-L, Nisso America Inc), when measured at 20 ° C., a viscosity of 6.0~10.0mPas Part 2% aqueous solution or a combination thereof.

速放性ピオグリタゾン層に使用される崩壊剤は、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。 Disintegrating agents used in immediate release pioglitazone layer can include the following, without limitation. ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、ナトリウムデンプングルコラート(sodium starch glucolate)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム;ポラクリリンカリウムなどのイオン交換樹脂;微結晶セルロース、デンプンおよびアルファ化デンプン、ホルマリン−カゼイン;ベントナイトまたはビーガムなどの粘土;グアーガム;セルロースまたはセルロース誘導体;アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カ Povidone, low substituted hydroxypropylcellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, sodium starch glycolate (sodium starch glycolate), sodium starch glucoside methoxide (sodium starch glucolate), sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl starch; polariton ion exchange resins such as potasium; microcrystalline cellulose, starch and pregelatinized starch, formalin - casein; guar gum; cellulose or cellulose derivatives; clays such as bentonite or bee gum, sodium alginate, alginic acid mosquitoes ルシウム、アルギン酸、キトサン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムならびにコロイド状二酸化ケイ素。 Calcium, alginate, chitosan, magnesium aluminum silicate and colloidal silicon dioxide.

速放性ピオグリタゾン層に使用される界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤またはこれらの組合せから選択することができる。 Surfactants used in immediate release pioglitazone layer may be selected hydrophilic surfactant, lipophilic surfactant or a combination thereof.

1つの実施形態は、 One embodiment,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびb)ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives, and b) pioglitazone, high viscosity polymers, surfactants and other pharmaceutically acceptable additives It discloses a pharmaceutical composition comprising an immediate release pioglitazone layer containing.

親水性界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。 The hydrophilic surfactant may be a nonionic be ionic.

好適な親水性イオン界面活性剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。 Suitable hydrophilic nonionic surfactants, but include the following, without limitation. アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび水素添加レシチン;リゾレシチンおよび水素添加リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸の塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシルラクチラート;モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド;モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル、ならびにこれらの混合物。 Alkylammonium salts, fusidic acid salts, amino acids, fatty acid derivatives of oligopeptides and polypeptides; amino acids, glyceride derivatives oligopeptides and polypeptides; lecithin and hydrogenated lecithin; lysolecithin and hydrogenated lysolecithin; phospholipids and their derivatives; lysophospholipids and derivatives thereof; carnitine fatty acid ester salts, salts of alkyl sulfates, fatty acid salts, sodium docusate, acyl lactylates; mono- - and di - glycerides of mono - and di - acetylated tartaric acid esters; succinylated mono- - and di - glycerides ; mono - and di - citric acid esters of glycerides, and mixtures thereof. 好ましい親水性イオン界面活性剤はレシチンである。 Preferred hydrophilic ionic surfactant is lecithin.

好適な親水性非イオン界面活性剤には、以下のものが含まれる。 Suitable hydrophilic nonionic surfactants include the following. アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群 Poly such as polyethylene glycol fatty acid monoesters and polyethylene glycol fatty acid diesters, alkyl glucosides, alkyl maltosides, alkyl thioglucoside, lauryl macrogol glyceride; polyoxyalkylene alkylphenols such as polyethylene glycol alkyl phenols; polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyethylene glycol alkyl ethers oxyalkylene alkyl phenol fatty acid esters, polyethylene glycol glycerol fatty acid esters, polyglycerol fatty acid esters; polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters such as polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester; polyol with glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, the group consisting of fatty acids and sterols 少なくとも1つの要素との親水性のエステル交換反応生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにこれらの混合物。 Hydrophilic transesterification products of at least one element; polyoxyethylene sterol, derivatives and analogs thereof; polyoxyethylated vitamins and derivatives thereof, polyoxyethylene - polyoxypropylene block copolymers, and mixtures thereof.

好適な親油性界面活性剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。 Suitable lipophilic surfactants include, but include the following, without limitation. 脂肪アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との疎水性のエステル交換反応生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体、ならびにこれらの混合物。 Fatty alcohols, glycerol fatty acid esters, acetylated glycerol fatty acid esters, lower alcohol fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters; sterol and sterol derivatives; polyoxyethylated sterols and sterol derivatives, polyethylene glycol alkyl ethers, sugar esters, sugar ethers, mono - - and di acid derivative of glycerides; and polyols, glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, hydrophobic transesterification products of at least one member of the group consisting of fatty acids and sterols ; oil-soluble vitamins / vitamin derivatives, and mixtures thereof. この群のうち、好ましい親油性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含むか、または、ポリオールと、植物油、水素添加植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1つの要素との疎水性のエステル交換反応生成物である。 Of this group, preferred lipophilic surfactants include glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and or mixtures thereof, or, a polyol, vegetable oil, at least one member of the group consisting of hydrogenated vegetable oils, and triglycerides hydrophobic transesterification products of.

本発明の医薬組成物は、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、安定化剤および浸透剤などの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含有することができる。 The pharmaceutical compositions of the present invention include binders, diluents, lubricants, disintegrants, glidants, further containing one or more pharmaceutically acceptable additives such as stabilizers and penetrant be able to.

結合剤は以下のものを含むことができる。 The binder can include the following. バレイショデンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、ゼラチン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース;ヒドロキシプロピルデンプン、ポリメタクリラート、カーボマー;アカシア、アルギン酸およびグアーガムなどの天然ゴム;ラクトース(無水、一水和物、噴霧乾燥)、液体グルコース、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カオリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ−N−ビニルアミド、ポリエチレングリコール、スクロース、ポリデキストロー Potato starch, pregelatinized starch, modified starch, gelatin, wheat starch, corn starch; cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, cellulose, such as hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; hydroxypropyl starch, polymethacrylates, carbomers; acacia, natural gums such as alginic acid and guar gum; lactose (anhydrous, monohydrate, spray-dried), liquid glucose, dextrin, sodium alginate, kaolin, povidone, syrup, polyethylene oxide, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, poly -N- vinylamides, polyethylene glycol, sucrose, polydextrose 、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカントゴム、セラトニア、ベヘン酸グリセリン、水素添加植物油、ゼイン、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪族系酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、カンテン、キトサン、マルトデキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、イヌリン、ならびに脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、ステアリン酸、コポビドン、デキストラート、ヒマワリ油およびステアリルアルコールなどのロウ質の材料。 , Gelatin, polypropylene glycol, tragacanth, ceratonia, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oils, zein, castor oil, paraffin, higher aliphatic alcohols, higher aliphatic acids, long chain fatty acids, fatty acid esters, agar, chitosan, maltodextrin, magnesium aluminum silicate, inulin, and fatty alcohols, fatty acid esters, fatty acid glycerides, hydrogenated fats, hydrocarbons, stearic acid, copovidone, dextrates, materials waxy such sunflower oil and stearyl alcohol.

希釈剤は以下のものを含むことができる。 Diluents may include the following. 微結晶セルロース、ラクトース、粉末セルロース、ケイ酸化セルロース(cellulose silicified)、セルロースアセタート、メチルセルロース、微結晶ラクトース(microcrystalline lactose)、第二または第三リン酸カルシウム、糖類、粉糖、圧縮糖(compressible sugar)、粉糖、球状糖(sugar sphere)、デキストラート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、塩化ナトリウム、ラクチトール、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、シメチコン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、アルファ化デンプン、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、イソマ Microcrystalline cellulose, lactose, powdered cellulose, silicified cellulose (cellulose silicified), cellulose acetate, methyl cellulose, microcrystalline lactose (microcrystalline lactose), secondary or tertiary calcium phosphate, sugars, powdered sugar, compressible sugar (compressible sugar), powdered sugar, sugar spheres (sugar sphere), dextrates, dextrin, dextrose, fructose, maltose, sodium chloride, lactitol, maltodextrin, mannitol, sucrose, fructose, glyceryl palmitostearate, simethicone, aluminum magnesium silicate, starch, pre-gelatinized starch, maltitol, xylitol, erythritol, Isoma ルト、ソルビトール、スルホブチルエーテルb−シクロデキストリン、ポリメタクリラート、タルク、トレハロース、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、エチルセルロース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび硫酸カルシウム。 Belt, sorbitol, sulfobutylether b- cyclodextrin, polymethacrylates, talc, trehalose, ammonium alginate, calcium carbonate, cellulose, magnesium carbonate, magnesium oxide and calcium sulfate.

滑沢剤は以下のものを含むことができる。 Lubricants can include the following. ステアリン酸Mg、ステアリン酸Alもしくはステアリン酸Caまたはステアリン酸Zn;ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、タルク、水素添加ダイズ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドポリマー、ポロクサマー、オクチルドデカノール、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状シリカ。 Stearate Mg, stearate Al or Ca stearate or stearic acid Zn; polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, potassium benzoate, sodium benzoate, mineral oil, stearyl fumarate sodium, palmitic acid, myristic acid, stearic acid, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated castor oil, talc, hydrogenated soybean oil, stearyl alcohol, leucine, sodium lauryl sulfate, ethylene oxide polymers, poloxamers, octyldodecanol, stearyl sodium fumarate and colloidal silica.

好適な安定化剤は、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。 Suitable stabilizers can include the following, without limitation. 天然および合成のリン脂質、これらの水素添加誘導体およびこれらの混合物;酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸およびこれらの混合物のような有機酸;スフィンゴ脂質およびスフィンゴ糖脂質;コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウムなどの生理的な胆汁塩;飽和および不飽和脂肪酸または脂肪アルコール;エトキシル化脂肪酸または脂肪アルコールならびにこれらのエステルおよびエーテル;チロキサポールなどのアルキルアリール−ポリエーテルアルコール;脂肪酸または脂肪アルコールを伴う糖または糖アルコールのエステルおよびエーテル;アセチル化またはエトキシル化モノ−およびジグリセリド;ポリオキシエチレ Natural phospholipids and synthetic, their hydrogenated derivatives and mixtures thereof; sphingolipids and glycosphingolipids; acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid and organic acids as well as mixtures thereof, sodium cholate, dehydroacetic such as tyloxapol; sodium cholate, sodium deoxycholate, physiological bile salts such as sodium glycocholate and sodium taurocholate; saturated and unsaturated fatty acids or fatty alcohols; ethoxylated fatty acids or fatty alcohols and their esters and ethers alkylaryl - polyether alcohols; esters of sugars or sugar alcohols with fatty acids or fatty alcohols and ethers; acetylated or ethoxylated mono- - and diglycerides; polyoxyethylene とポリオキシプロピレンオキシドとのブロックコ−ポリマーのような合成生分解性ポリマー;エトキシル化ソルビタンエステルまたはソルビタンエーテル;アミノ酸、ポリペプチドならびにゼラチンおよびアルブミンなどのタンパク質;またはこれらの組合せ。 Ethoxylated sorbitan esters or sorbitan ethers; or a combination thereof; amino acids, proteins such as polypeptides and gelatin and albumin - a block copolymer of polyoxypropylene oxide synthetic biodegradable polymers such as polymers.

流動促進剤は、以下のものを含むことができる。 Glidants may include the following. 三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびシリコンハイドロゲル。 Magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc, tribasic calcium phosphate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, colloidal silicon dioxide, and silicon hydrogel.

浸透剤には以下のものが含まれる。 The penetration agents include the following. 塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、スクロース、ラクトース(無水、一水和物、噴霧乾燥)、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、およびリン酸二カリウム、スルホブチルエーテルb−シクロデキストリン。 Sodium chloride, potassium chloride, magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium sulfate, lithium sulfate, urea, inositol, sucrose, lactose (anhydrous, monohydrate, spray-dried), glucose, sorbitol, fructose, mannitol, dextrose, magnesium succinate , and dipotassium phosphate, sulfobutylether b- cyclodextrin. 浸透剤は、徐放性コーティング中にも添加することができる。 Osmotic agents may be added to the sustained release coating.

徐放性コアは、乾式造粒、スラッギング、ローラー圧縮、湿式造粒(水性/非水溶媒を使用して)、溶融造粒、固体分散、直接圧縮、二重圧縮、押出球状化、層状化、高剪断混合造粒、流動層造粒、噴霧乾燥、蒸気造粒、水分活性化乾式造粒、湿性造粒、熱接着造粒、発泡造粒など、当該技術分野において公知の様々な方法で製造することができる。 Sustained release core, dry granulation, slugging, roller compaction, wet granulation (using an aqueous / non-aqueous solvent), melt granulation, solid dispersion, direct compression, double compression, extrusion spheronization, layering , high shear mixing granulation, fluidized bed granulation, spray drying, steam granulation, moisture activated dry granulation, wet granulation, thermal bonding granulation, such foam granulation, in a variety of ways known in the art it can be produced. ブレンドを圧縮して混合圧縮体(coprimate)にすることは、スラッギング技術またはローラー圧縮を使用して実施することができる。 Be in a mixed-compression member to compress the blend (coprimate) may be performed using slugging technique or roller compaction. 顆粒剤の製粉は従来の製粉方法によって実施することができる。 Milling granules can be carried out by conventional milling methods.

製剤を製造するために使用することができる溶媒は、水性溶媒、非水溶媒またはこれらの組合せでもよい。 The solvent which can be used to produce the formulation, an aqueous solvent may be a non-aqueous solvent, or a combination thereof.

別の実施形態は、 Another embodiment,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives,
b)徐放性膜コート、およびc)ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 b) sustained-release film coating, and c) pioglitazone, discloses a high viscosity polymer, disintegrants and pharmaceutical compositions comprising an immediate-release pioglitazone layer containing other pharmaceutically acceptable additives.

他の実施形態は、 Other embodiments,
a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、 a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives,
b)徐放性膜コート、およびc)ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。 b) sustained-release film coating, and c) pioglitazone, polyvinyl alcohol, discloses a surfactant and other pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition comprising a quick-release pioglitazone layer comprising an additive.

徐放性膜コートは、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む。 Sustained release film coat, including slow release polymer and other pharmaceutically acceptable additives. 徐放性ポリマーは、上に開示した親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはロウを含む。 Slow release polymer, the hydrophilic polymer as disclosed above, comprising a hydrophobic polymer or wax.

徐放性膜コートは、徐放性メトホルミンコアに、従来のコーティング手順にて、好適なコーティングパンまたは流動層装置の中で、コーティング溶液剤用に水および/または従来の有機溶媒を使用して、塗布することができる。 Sustained release film coat, the sustained-release metformin core, in a conventional coating procedure, in a suitable coating pan or fluidized bed apparatus using water and / or conventional organic solvents for the coating solutions , it can be applied.

コーティング組成物に添加することができる他の薬学的に許容される添加剤は、孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含んでもよい。 Other pharmaceutically acceptable additives which can be added to the coating composition, pore-forming agents, lubricants, may contain a plasticizer and coloring agent.

制御放出コーティングの多孔度は、孔形成剤を使用して調節することができる。 The porosity of the controlled release coating can be adjusted using the pore forming agent. 孔形成剤は、実際には、ポリマーでも非ポリマーでもよい。 Pore ​​formers, in fact, may be non-polymeric in polymers. コーティング中に存在し、溶解してコーティング層中に孔を形成する任意の水溶性材料は、孔形成剤として作用することができる。 Was present in the coating, any water-soluble material which forms a hole in the coating layer is dissolved can act as a pore former. 孔形成剤は、塩化カリウムなどのカリウム塩、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、アミノ酸、弱酸;スクロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース(無水、一水和物、噴霧乾燥)などの炭水化物;アミノ官能基および/または酸性官能基を伴うポリマーまたはポリビニルピロリジンから選択することができる。 Pore ​​formers, potassium salts such as potassium chloride, sodium salts such as sodium chloride; calcium salt, magnesium salt, an amino acid, a weak acid; sucrose, mannitol, sorbitol, lactose (anhydrous, monohydrate, spray-dried), such as may be selected from polymers involve amino functional groups and / or acidic functional groups or polyvinyl pyrrolidine; carbohydrates. 例として、アスパルギン、グルタミン、ロイシン、ノルロイシン、メグルミン、イソロイシン、クエン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムがある。 As an example, aspartate, glutamine, leucine, norleucine, meglumine, isoleucine, magnesium citrate, magnesium phosphate, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide.

可塑剤は、たとえば、以下のものを含むことができる。 Plasticizers, for example, may include the following. アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコラート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコラート、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸、トリプロピオイン、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、グリセリン、酢酸エステル、グリセロールトリアセタート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タラート(epoxidised tallate)、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチ Acetylated monoglycerides, butyl phthalyl butyl glycolate, dibutyl tartrate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, ethyl phthalyl ethyl glycolate, glycerin, propylene glycol, triacetin, citric acid, tripropionate Inn, diacetin, dibutyl phthalate, acetyl monoglycerides, polyethylene glycol, castor oil, triethyl citrate, polyhydric alcohols, glycerol, acetate esters, glycerol triacetate, acetyl triethyl citrate, dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyl octyl, diisononyl phthalate, butyl octyl, dioctyl azelate, epoxidized Talat (epoxidised tallate), trimellitic acid tri-isooctyl, diethyl phthalate ルヘキシル、フタル酸ジ−n−オクチル、フタル酸ジ−i−オクチル、フタル酸ジ−i−デシル、フタル酸ジ−n−ウンデシル、フタル酸ジ−n−トリデシル、トリメリト酸トリ−2−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−2−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル。 Hexyl phthalate, di -n- octyl phthalate, di -i- octyl phthalate, di -i--decyl phthalate, di -n- undecyl phthalate, di -n- tridecyl, tri-2-ethylhexyl trimellitate, di-2-ethylhexyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, di-2-ethylhexyl azelate, dibutyl sebacate.

コーティング中に使用される滑沢剤は、以下のものを含むことができる。 Lubricants used in the coating may include the following. ステアリン酸Mg、ステアリン酸Alもしくはステアリン酸Caまたはステアリン酸Zn;ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、タルク、水素添加ダイズ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドポリマー、ポロクサマー、オクチルドデカノール、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状シリカ。 Stearate Mg, stearate Al or Ca stearate or stearic acid Zn; polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, potassium benzoate, sodium benzoate, mineral oil, stearyl fumarate sodium, palmitic acid, myristic acid, stearic acid, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated castor oil, talc, hydrogenated soybean oil, stearyl alcohol, leucine, sodium lauryl sulfate, ethylene oxide polymers, poloxamers, octyldodecanol, stearyl sodium fumarate and colloidal silica.

別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、 Another embodiment is a process for preparing a pharmaceutical composition comprising a sustained release metformin hydrochloride and immediate-release pioglitazone hydrochloride,
a)薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン塩酸塩顆粒剤を調製するステップ、 a) the step of preparing a metformin hydrochloride granules using a binder solution comprising a pharmaceutically acceptable binders,
b)乾燥したメトホルミン塩酸塩顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、 b) admixing the dried metformin hydrochloride granules with sustained release polymers and other pharmaceutically acceptable additives,
c)ステップb)のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、 Blends of c) step b), lubricated using additives pharmaceutically acceptable, into a core by compressing step,
d)ステップc)のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびe)ステップd)の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾン塩酸塩コーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。 Applying a core to the sustained release film coat d) step c), and e) the core coated with the sustained release film coating step d), a high viscosity polymer, disintegrants, and other pharmaceutically acceptable pioglitazone hydrochloride coating solution containing an additive discloses a method comprising the step of applying a.

別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、 Another embodiment is a process for preparing a pharmaceutical composition comprising a sustained release metformin hydrochloride and immediate-release pioglitazone hydrochloride,
a)薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、 a) the step of preparing the metformin granules using a binder solution comprising a pharmaceutically acceptable binders,
b)乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、 b) admixing the dried metformin granules with sustained release polymers and other pharmaceutically acceptable additives,
c)ステップb)のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、 Blends of c) step b), lubricated using additives pharmaceutically acceptable, into a core by compressing step,
d)ステップc)のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびe)ステップd)の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。 d) Core applying a sustained-release film coating to the step c), and e) the core coated with the sustained release film coating step d), polyvinyl alcohol, surfactants and other pharmaceutically acceptable the pioglitazone coating solution containing an additive discloses a method comprising the step of applying a.

速放性ピオグリタゾン塩酸塩層は、徐放性膜コートでコーティングされた徐放性メトホルミン塩酸塩に、従来のコーティング手順にて、好適なコーティングパンまたは流動層装置の中で、コーティング溶液剤用に水および/または従来の有機溶媒を使用して、塗布することができる。 Immediate release pioglitazone hydrochloride layer, the sustained-release metformin hydrochloride coated with sustained-release film coating, in a conventional coating procedure, in a suitable coating pan or fluidized bed apparatus, the coating solutions water and / or using conventional organic solvents, can be applied.

コーティング組成物に添加することができる他の薬学的に許容される添加剤は、上に開示した孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含んでもよい。 Other pharmaceutically acceptable additives which can be added to the coating composition, pore forming agents disclosed above, lubricants, may contain a plasticizer and coloring agent.

本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。 The present invention is not to be limited in scope by the specific embodiments described herein. 実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が、上記の説明から当業者には明らかになるであろう。 Indeed, in addition to those described herein, various modifications of the invention will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description. かかる変更形態は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。 Such modifications are intended to be included within the scope of the appended claims.

手順徐放性コア メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。 Procedure sustained release core of metformin hydrochloride sieved and granulated using a Povidone solution in water. この顆粒剤を乾燥させた。 The granules were dried. ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。 Hypromellose, poppy crospovidone and microcrystalline cellulose is sieved and mixed with prepared metformin hydrochloride granules, then lubricated and compressed.

徐放性膜コート 圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。 The sustained-release film-coated compressed sustained release core coated with a coating solutions containing amino methacrylate copolymers type A and type B.

速放性層 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびラクトースを精製水に溶解した。 Immediate-release layer hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol and lactose were dissolved in purified water. ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。 Was added pioglitazone hydrochloride and titanium dioxide therein, the solution was homogenized and was applied to the coated cores in a sustained release film coat.

手順徐放性コア メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。 Procedure sustained release core of metformin hydrochloride sieved and granulated using a Povidone solution in water. この顆粒剤を乾燥させた。 The granules were dried. ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。 Hypromellose, poppy crospovidone and microcrystalline cellulose is sieved and mixed with prepared metformin hydrochloride granules, then lubricated and compressed.

徐放性膜コート 圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。 The sustained-release film-coated compressed sustained release core coated with a coating solutions containing amino methacrylate copolymers type A and type B.

速放性層 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびラクトースを精製水に溶解した。 Immediate-release layer hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol and lactose were dissolved in purified water. ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。 Was added pioglitazone hydrochloride and titanium dioxide therein, the solution was homogenized and was applied to the coated cores in a sustained release film coat.

手順徐放性コア メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。 Procedure sustained release core of metformin hydrochloride sieved and granulated using a Povidone solution in water. この顆粒剤を乾燥させた。 The granules were dried. ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。 Hypromellose, poppy crospovidone and microcrystalline cellulose is sieved and mixed with prepared metformin hydrochloride granules, then lubricated and compressed.

徐放性膜コート 圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。 The sustained-release film-coated compressed sustained release core coated with a coating solutions containing amino methacrylate copolymers type A and type B.

速放性層 ヒプロメロース、ポリエチレングリコールおよびタルクを精製水に溶解した。 Immediate-release layer hypromellose, polyethylene glycol and talc were dissolved in purified water. ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。 Was added pioglitazone hydrochloride and titanium dioxide therein, the solution was homogenized and was applied to the coated cores in a sustained release film coat.

手順徐放性コア メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。 Procedure sustained release core of metformin hydrochloride sieved and granulated using a Povidone solution in water. この顆粒剤を乾燥させた。 The granules were dried. ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。 Hypromellose, poppy crospovidone and microcrystalline cellulose is sieved and mixed with prepared metformin hydrochloride granules, then lubricated and compressed.

徐放性膜コート 圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。 The sustained-release film-coated compressed sustained release core coated with a coating solutions containing amino methacrylate copolymers type A and type B.

速放性層 レシチン、ポリビニルアルコール、タルクおよびポリエチレングリコールを精製水に溶解した。 Immediate release layer lecithin, polyvinyl alcohol, talc and polyethylene glycol were dissolved in purified water. ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。 Was added pioglitazone hydrochloride and titanium dioxide therein, the solution was homogenized and was applied to the coated cores in a sustained release film coat.

実施例1の錠剤からのメトホルミンおよびピオグリタゾンの溶出試験ピオグリタゾンの放出試験 溶出を、USPタイプII溶出試験器にて、75rpm、約37±0.5℃の温度で、HClを加えた900mlの0.3M KCl pH2中で実施した。 The release test dissolution of the dissolution test pioglitazone metformin and pioglitazone from the tablet of Example 1, in USP Type II dissolution tester, 75 rpm, at a temperature of about 37 ± 0.5 ° C., 0 of 900ml plus HCl. It was performed in 3M KCl pH2. 1時間以内に約75%以上のピオグリタゾンを放出する。 To release about 75% or more of pioglitazone within one hour.

メトホルミンの放出試験 溶出を、USPタイプI溶出試験器にて、100rpm、約37±0.5℃の温度で、1000mlのpH6.8リン酸緩衝液中で実施した。 The release test dissolution of metformin, in USP Type I dissolution tester, 100 rpm, at a temperature of about 37 ± 0.5 ° C., was carried out at pH6.8 phosphate buffer 1000 ml. 1時間以内に25%以下のメトホルミンを放出し、約45%〜約75%のメトホルミンが6時間以内に放出され、約80%以上のメトホルミンが12時間以内に放出される。 Releasing 25% or less of metformin within 1 hour, from about 45% to about 75% of metformin is released within 6 hours, about 80% of metformin is released within 12 hours.

in vitroの溶出プロファイルの結果を表01に示す。 The results of the elution profile of in vitro is shown in Table 01.

Claims (13)

  1. a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および b)ピオグリタゾン、高粘度ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物。 Immediate release comprising a) metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable sustained-release metformin core comprising additives, and b) pioglitazone, a high viscosity polymer and other pharmaceutically acceptable additives pharmaceutical compositions comprising sex pioglitazone layer.
  2. 徐放性ポリマーが、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、ロウ質の材料またはこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 Sustained release polymer is a water-soluble polymer, water-insoluble polymer is selected from materials or combination of waxy, pharmaceutical composition according to claim 1.
  3. 水溶性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース;メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、カーボマー、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン;ガラクトマンナン、トラガカントゴム、カンテン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラゲーニン、アルギン、ポリカーボフィル、アルギン酸ア Water soluble polymer, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose; sodium or calcium carboxymethyl cellulose; methyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, carboxyalkyl cellulose esters, carbomer, glycerin fatty acid esters, sorbitan esters, lecithin; galactomannans, tragacanth, agar, guar gum, gum arabic, pectin, acacia, karaya, locust bean gum, xanthan gum, pullulan, collagen, casein, carrageenan, algin, polycarbophil, alginate A モニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリンから選択された、他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖;メタクリラートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーから選択されたポリアルキレンオキシド;カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナ Pneumoniae, sodium alginate, calcium alginate, potassium alginate, propylene glycol alginate, scleroglucan and polyfructans, selected from maltodextrin, other natural, semisynthetic, or synthetic disaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides; methacrylates copolymers, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, copolymers of polyvinyl pyrrolidone and vinyl acetate, polyvinyl alcohol and combinations of polyvinylpyrrolidone; and polyalkylene oxide selected from copolymers of polyethylene oxide and polypropylene oxide as well as ethylene oxide and propylene oxide; carboxyvinyl polymers, sodium alginate, sodium hyaluronate, carboxymethyl starch Na リウム、ゼラチン、デンプン、架橋デンプン、微結晶セルロース、セラトニア、キチン、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)、アセタート残基の少ないポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨張可能な混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN−ビニル−2−ピロリドン、ならびにこれらの混合物およびブレンドから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。 Potassium, gelatin, starch, crosslinked starch, microcrystalline cellulose, ceratonia, chitin, poly (hydroxyalkyl methacrylate), less polyvinyl alcohol with acetate residues, expandable mixture of agar and carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl alcohol and poly N - vinyl-2-pyrrolidone, and mixtures and blends thereof the pharmaceutical composition according to claim 2.
  4. 水不溶性ポリマーが、セルロースアシラート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルカン、モノ−、ジ−およびトリセルロースアロイル、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート;ポリ(アルキルメタクリラート) Water-insoluble polymer is cellulose acylate, cellulose ethyl ether, cellulose Zia Schiller preparative, cellulose tri Schiller preparative, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, - di - and tri cellulose alkanes, mono -, di - and tri cellulose aroyl, ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, glycerol monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, poly (alkyl methacrylates) ポリ(ビニルアセタート)、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド誘導体、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸ならびにポリアクリラートおよびメタクリラートのコポリマー、アミノアクリル−メタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、Polyox(ポリエチレンオキシド)、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、セラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、水素添加ヒマシ油などから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。 Poly (vinyl acetate), polyvinyl alcohol, polyacrylamide derivatives, ammonio methacrylate copolymers, copolymers of polyacrylic acid and polyacrylates and methacrylates, amino acrylic - methacrylate copolymers, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and maleic acid selection of styrene, ethylene, copolymers of propylene or isobutylene, polyacrylamide, Polyox (polyethylene oxide), poly glucan diester, cellulose butyrate, cellulose propionate, shellac, chitosan, oleyl alcohol, zein, and the like hydrogenated castor oil It is the pharmaceutical composition according to claim 2.
  5. ロウ質の材料が、カルナウバロウ、蜜ロウ、中国ロウ、鯨ロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、白ロウ、黄ロウ、カンデリラロウ、微結晶ワックス、ヒマシ硬化油、エスパルトワックス、木ロウ、ホホバ油、綿実油、トウモロコシ油、水素添加綿実油、オーリクリーロウ、糠ロウ、セレシンロウ、モンタンロウ、オゾケライト、ピートロウ、パラフィンロウ、ポリエチレンワックス、およびポリグリセリン脂肪酸エステルから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。 Material of waxy is, carnauba wax, beeswax, China wax, spermaceti, lanolin, white bayberry wax, white wax, yellow wax, candelilla wax, microcrystalline wax, castor hydrogenated oil, esparto wax, Japan wax, jojoba oil, cottonseed oil , corn oil, hydrogenated cottonseed oil, Fiori Cree wax, bran wax, Sereshinrou, montan wax, ozokerite, Pitorou, paraffin wax is selected from polyethylene waxes, and polyglycerol fatty acid esters, pharmaceutical composition according to claim 2.
  6. 高粘度ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルから選択されたアルキルセルロース;ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキ High viscosity polymers, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxybutyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, sodium or calcium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, selected from carboxyalkylcellulose ester alkyl cellulose; polyvinyl alcohol, cross-linked polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate, combinations of polyvinylalcohol and polyvinylpyrrolidone; and polyethylene oxide and polypropylene oxide and ethylene oxide ドとプロピレンオキシドとのコポリマーから選択されたポリアルキレンオキシドを含む、請求項1に記載の医薬組成物。 Including de polyalkylene oxide selected from copolymers of propylene oxide, the pharmaceutical composition according to claim 1.
  7. 速放性ピオグリタゾン層が少なくとも1つの崩壊剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。 Immediate release pioglitazone layer further comprises at least one disintegrant, a pharmaceutical composition according to claim 1.
  8. 速放性ピオグリタゾン層が少なくとも1つの界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。 Immediate release pioglitazone layer further comprises at least one surfactant, pharmaceutical composition according to claim 1.
  9. 前記徐放性メトホルミンコアが徐放性コーティングでさらにコーティングされる、請求項1に記載の医薬組成物。 The sustained-release metformin core is further coated with a sustained release coating, the pharmaceutical composition according to claim 1.
  10. (a)メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および (b)ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物。 (A) adding metformin, slow release polymer and other pharmaceutically acceptable additives sustained release metformin core containing, and (b) pioglitazone, polyvinyl alcohol, which are surfactants and other pharmaceutically acceptable a pharmaceutical composition comprising an immediate release pioglitazone layer containing agent.
  11. 前記界面活性剤が、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤またはこれらの組合せから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。 Wherein the surfactant is a hydrophilic surfactant is selected from the lipophilic surfactant, or a combination thereof, The pharmaceutical composition of claim 10.
  12. 前記親水性界面活性剤がイオン性または非イオン性である、請求項10に記載の医薬組成物。 The hydrophilic surfactant is an ionic or non-ionic, pharmaceutical composition according to claim 10.
  13. 前記徐放性メトホルミンコアが、徐放性コーティングでさらにコーティングされる、請求項10に記載の医薬組成物。 The sustained-release metformin core is further coated with a sustained release coating, the pharmaceutical composition of claim 10.
JP2013526558A 2010-09-01 2011-08-31 A pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone Withdrawn JP2013538807A (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN979/KOL/2010 2010-09-01
IN979KO2010 2010-09-01
PCT/IB2011/002001 WO2012028934A1 (en) 2010-09-01 2011-08-31 Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013538807A true true JP2013538807A (en) 2013-10-17

Family

ID=44898063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013526558A Withdrawn JP2013538807A (en) 2010-09-01 2011-08-31 A pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2611434A1 (en)
JP (1) JP2013538807A (en)
WO (1) WO2012028934A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2638898A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
EP3025707A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A multilayer tablet comprising metformin and pioglitazone

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6780432B1 (en) 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6790459B1 (en) 2000-11-03 2004-09-14 Andrx Labs, Llc Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin
US6866866B1 (en) 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
EP1515701B1 (en) 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
EP1552832A1 (en) * 2002-07-11 2005-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
KR101363679B1 (en) 2002-09-20 2014-02-14 안드렉스 랩스 엘엘씨 Pharmaceutical tablet
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US20060134206A1 (en) * 2003-07-24 2006-06-22 Iyer Eswaran K Oral compositions for treatment of diseases
US8263121B2 (en) 2004-04-14 2012-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
WO2011078993A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Aptapharma, Inc. Functionally-coated multilayer tablets

Also Published As

Publication number Publication date Type
EP2611434A1 (en) 2013-07-10 application
WO2012028934A1 (en) 2012-03-08 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6749867B2 (en) Delivery system for omeprazole and its salts
US6515010B1 (en) Carvedilol methanesulfonate
US20090186086A1 (en) Solid multilayer oral dosage forms
US20100159001A1 (en) Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US20060057202A1 (en) Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
US20030133982A1 (en) Zero-order sustained release dosage forms and method of making same
US20040228915A1 (en) Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
WO2009111200A1 (en) Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2003026637A2 (en) Dosage form for treatment of diabetes mellitus
US20090142378A1 (en) Controlled release dosage forms
Lin et al. Current status and approaches to developing press-coated chronodelivery drug systems
WO2006072367A1 (en) Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release
US20070009589A1 (en) Extended release compositions
US8920837B2 (en) Sustained release dosage form
KR20070078625A (en) Multiple unit type sustained release oral formulation and process for the preparation thereof
WO2004056336A2 (en) Controlled release, multiple unit drug delivery systems
US20080292699A1 (en) Solid pharmaceutical dosage unit for alleviating symptoms of rhinorrhea
WO2008050987A1 (en) Combination formulation with controlled release comprising metformin and glimepiride
WO2011163206A2 (en) Controlled release compositions with reduced food effect
WO2010140111A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
WO2003103637A2 (en) Modified release, multiple unit drug delivery systems
WO2008064202A2 (en) Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds
WO2004045608A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a biguanide-glitazone combination
WO2007054976A2 (en) Lipid based controlled release pharmaceutical composition
WO2009058950A2 (en) Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20141104