JP2013177405A - IL−12/p40結合蛋白質 - Google Patents
IL−12/p40結合蛋白質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013177405A JP2013177405A JP2013091454A JP2013091454A JP2013177405A JP 2013177405 A JP2013177405 A JP 2013177405A JP 2013091454 A JP2013091454 A JP 2013091454A JP 2013091454 A JP2013091454 A JP 2013091454A JP 2013177405 A JP2013177405 A JP 2013177405A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- sequence number
- residues
- antibody
- binding protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 149
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title claims description 148
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 119
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 108
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 108
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 108
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims abstract description 96
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 62
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 17
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 160
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 136
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 122
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 63
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 58
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 48
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 45
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 42
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 42
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 33
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 33
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 31
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 29
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 25
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 24
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 23
- -1 antibiotic Substances 0.000 claims description 23
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 20
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 20
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 14
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 14
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 14
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 14
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 12
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims description 11
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 10
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 9
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 8
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims description 8
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 8
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 8
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 7
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 6
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 6
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims description 5
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 5
- 108010088751 Albumins Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 claims description 3
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000135 Cardiovascular Syphilis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 3
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010941 Coombs positive haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012978 Diffuse vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 claims description 3
- 102400000792 Endothelial monocyte-activating polypeptide 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 101001055311 Equus asinus Immunoglobulin heavy constant alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035366 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 3
- 102400000025 Interleukin-1 receptor type 1, soluble form Human genes 0.000 claims description 3
- 101800000542 Interleukin-1 receptor type 1, soluble form Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 3
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010058142 Intestine transplant rejection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 claims description 3
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims description 3
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 3
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 3
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002226 anterior horn cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009780 autoimmune polyendocrine syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 3
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000034557 congenital alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 3
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims description 3
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 claims description 3
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 claims description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims description 3
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 3
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015385 phacoanaphylactic uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 claims description 3
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 206010058872 Fungal sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 claims description 2
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101800001003 Interleukin-1 receptor type 2, soluble form Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000027 Interleukin-1 receptor type 2, soluble form Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058806 Mycobacterium avium complex infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034966 Mycobacterium avium-intracellulare Infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 206010057244 Post viral fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 208000027746 childhood spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 2
- 208000009985 drug-induced dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims 1
- 102000012437 Copper-Transporting ATPases Human genes 0.000 claims 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010056332 Panencephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 201000007801 psoriasis 2 Diseases 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 12
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 abstract description 8
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 abstract 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 127
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 112
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 55
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 27
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 26
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 22
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 11
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 4
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102100034278 Annexin A6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 3
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 230000005988 arterial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 2
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229950007278 lenercept Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N (4s,7s)-n-[(2r,3s)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]-7-(isoquinoline-1-carbonylamino)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxamide Chemical compound CCO[C@@H]1OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CCC2=O)NC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CN=3)N2CCC1 CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 208000008818 Chronic Mucocutaneous Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 1
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001013648 Homo sapiens Methionine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035017 Interleukin-18-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710205006 Interleukin-18-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000188156 Tamu Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- JMBRWJAVUIITGV-LNNMZZBZSA-N hydrocodone bitartrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].O.O.O.O.O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC JMBRWJAVUIITGV-LNNMZZBZSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108040001844 interleukin-23 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001254 nonsecretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940120723 recombinant human hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
【課題】IL−12p40結合蛋白質、特にヒトインターロイキン12(hIL−12)及び/又はヒトIL−23(hIL−23)と結合する抗体、特に、キメラ抗体、CDRグラフト抗体及びヒト化抗体を提供する。
【解決手段】好ましい抗体はhIL−12及び/又はhIL−23に対する高い親和性をもち、hIL−12及び/又はhIL−23活性をin vitro及びin vivoで中和する。本抗体は全長抗体でもよいし、その抗原結合部分でもよい。本抗体又は抗体部分は例えばhIL−12及び/又はhIL−23活性が害をもたらす障害をもつヒト対象においてhIL−12及び/又はhIL−23を検出するため、並びにhIL−12及び/又はhIL−23活性を阻害するために有用である。
【選択図】なし
【解決手段】好ましい抗体はhIL−12及び/又はhIL−23に対する高い親和性をもち、hIL−12及び/又はhIL−23活性をin vitro及びin vivoで中和する。本抗体は全長抗体でもよいし、その抗原結合部分でもよい。本抗体又は抗体部分は例えばhIL−12及び/又はhIL−23活性が害をもたらす障害をもつヒト対象においてhIL−12及び/又はhIL−23を検出するため、並びにhIL−12及び/又はhIL−23活性を阻害するために有用である。
【選択図】なし
Description
本発明はIL−12p40結合蛋白質、特に急性及び慢性炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用に関する。
ヒトインターロイキン12(IL−12)はユニークな構造と多面的効果をもつサイトカインである(Kobayashiら(1989)J Exp Med 170:827−845;Sederら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90:10188−10192,Lingら(1995)J Exp Med 154:116−127;Podlaskiら(1992)Arch.Biochem.Biophys.294:230−237)。IL−12は免疫応答や炎症応答を伴う数種の疾患に関連する病理において重要な役割を果たす。IL−12、その生理活性及び疾患におけるその役割についてはTrinchieri,G.(2003)Nat.Rev.Immun.3:133−146に記載されている。構造的には、IL−12はジスルフィド結合により相互に結合した35kDaサブユニット(p35)と40kDaサブユニット(p40)を含むヘテロ二量体蛋白質(「p70蛋白質」と言う)である。このヘテロ二量体蛋白質は単球、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞により主に産生される。これらの細胞種は更にp70サブユニットに比較して過剰のp40サブユニットを分泌する。p40サブユニットとp35サブユニットは遺伝的に無関係であり、どちらも生理活性をもつとは報告されていないが、p40ホモ二量体はIL−12アンタゴニストとして機能するらしい。
機能的には、IL−12は抗原特異的Tヘルパー1型(Th1)及び2型(Th2)リンパ球のバランスの調節に中心的役割を果たす。Th1及びTh2細胞は自己免疫疾患の発症と進行を司り、IL−12はTh1リンパ球分化及び成熟の調節に重要である。Th1細胞により放出されるサイトカインは炎症性であり、インターフェロンγ(IFNγ)、IL−2及びリンホトキシン(LT)が挙げられる。Th2細胞はIL−4、IL−5、IL−6、IL−10及びIL−13を分泌し、体液性免疫、アレルギー反応及び免疫抑制を助長する。自己免疫疾患におけるTh1応答の優勢とIFNγの前炎症活性に一致し、IL−12は関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、乾癬(PS)及びクローン病(CD)等の多数の自己免疫疾患及び炎症性疾患に関連する病理に主要な役割を果たすと思われる。
ヒトMS患者は急性MSプラーク中のp40 mRNA濃度により報告されているように、IL−12発現の増加が実証されている(Windhagenら,(1995)J Exp.Med.182:1985−1996)。更に、MS患者に由来するCD40L発現T細胞で抗原提示細胞をex vivo刺激すると、対照T細胞に比較してIL−12産生が増加し、CD40/CD40L相互作用はIL−12の強力なインデューサーであるという見解に一致した。RA患者の滑液でも健常対照に比較してIL−12p70濃度の増加が検出されている(Moritaら(1998)Arth.and Rheumat.41:306−314)。RA滑液中のサイトカインメッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現プロファイルによると、主にTh1サイトカインであることが分かった(Buchtら(1996)Clin.Exp.Immunol.103:347−367)。IL−12はクローン病に関連する病理においても重要な役割を果たしていると思われる。クローン病患者の腸粘膜でINFγ及びIL−12の発現増加が観察されている(Faisら(1994)J Interferon Res.14:235−238;Parronchiら(1997)Am.J.Path.150:823−832;Monteleoneら(1997)Gastroent.112:1169−1178、及びBerrebiら(1998)Am.J Path 152:667−672)。クローン病患者(CD患者)の固有層に由来するT細胞のサイトカイン分泌プロファイルはIFNγ濃度の著しい増加を含むTh1応答優勢の特徴を示す(Fussら(1996)J Immunol.157:1261−1270)。更に、クローン病患者に由来する結腸組織切片はIL−12を発現するマクロファージとIFNγを発現するT細胞の含有量が多い(Parronchiら(1997)Am.J.Path.150:823−832)。
IL−23もヘテロ二量体サイトカインであり、IL−12とIL−27を含む5種の同様のヘテロ二量体サイトカインのファミリーに属する(Trinchieriら,(2003)Immunity 19:641−644)。IL−23はp40サブユニットがIL−12と同一であるが、ジスルフィド結合を介してp19サブユニットと結合している。p19サブユニットはIL−6、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)及びIL−12のp35サブユニットと構造的に近縁である。IL−23はIL−12と同様の細胞種により産生され、その受容体はT細胞、NK細胞並びに貪食及び樹状造血細胞で発現される。IL−23はIL−23R及びIL−12β1から構成されるヘテロ二量体受容体と結合することによりシグナル伝達を媒介する。IL−12β1サブユニットはIL−12β1とIL−12β2から構成されるIL−12受容体の成分でもある。IL−23は(IFNγ産生、Th1細胞分化及び樹状細胞の抗原提示機能の活性化を誘導することにより)IL−12とオーバーラップする機能をもつが、選択的に記憶T細胞の増殖を誘導する(Oppmannら(2000)Immunity 13:715−725,Parhamら(2002)J.Immunol.168:5699−5708)。
自己免疫性炎症におけるIL−23の役割はp19ノックアウトマウスの試験により分析されている(Murphyら,J Exp Med 198:1951−1957;Cuaら(2003)Nature 421:744−748)。試験によると、IL−23は感染に対する免疫応答を調節することが実証されている(例えばPirhonenら(2002)J.Immunol.169:5673−5678;Brobergら(2002)J.Interferon Cytokine Res.22:641−651;Elkinsら(2002)Infection Immunity 70:1936−1948;Cooperら(2002)J.Immunol.168:1322−1327参照)。IL−23は免疫による炎症性疾患に役割を果たすと考えられている(Langrishら(2004)Immunological Reviews202:96−105)。
各種ヒト疾患におけるヒトIL−12の役割により、IL−12活性を阻害又は抑制するように治療ストラテジーが設計されている。特に、IL−12と結合してこれを中和する抗体はIL−12活性を阻害するための手段として検討されている。最初期抗体としてはIL−12を免疫したマウスのリンパ球から作製したハイブリドーマにより分泌させたマウスモノクローナル抗体(mAb)があった(例えばStroberら,PCT公開WO97/15327;Gatelyら,WO9937682 A2;Neurathら,J Exp.Med 182:1281−1290(1995);Duchmarmら,J Immunol.26:934−938(1996)参照)。これらのマウスIL−12抗体はマウス抗体をヒトに投与することに伴う問題(例えば、血清半減期が短く、所定のヒトエフェクター機能を発揮できず、ヒトではマウス抗体に対して望ましくない免疫応答を誘発する(「ヒト抗マウス抗体」(HAMA)反応))があるため、そのin vivo使用が制限されている。
ヒトで完全マウス抗体を使用することに伴う問題を解決するための1つのアプローチはSalfeldら,PCT公開WO00/56772 A1に開示されている抗体等の完全ヒト抗体を作製する方法である。ヒトで完全マウス抗体を使用することに伴う問題を解決するための他のアプローチでは抗体をより「ヒト様」にするように遺伝子組換えしている。例えば、抗体鎖の可変領域がマウスに由来し、抗体鎖の定常領域がヒトに由来するキメラ抗体が作製されている(Junghansら(1990)Cancer Res.50:1495−1502;Brownら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.88:2663−2667;Kettleboroughら(1991)Prot.Engineer.4:773−783)。IL−12に対するこのようなキメラ抗体もPerittら,PCT公開WO2002097048A2に開示されている。しかし、これらのキメラ抗体は依然としてマウス可変領域鎖配列を保持しているので、特に長期投与する場合には望ましくない免疫反応であるヒト抗キメラ抗体(HACA)反応を誘発する可能性がある。
Kobayashiら(1989)J Exp Med 170:827−845
Sederら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90:10188−10192
Lingら(1995)J Exp Med 154:116−127
Podlaskiら(1992)Arch.Biochem.Biophys.294:230−237
Trinchieri,G.(2003)Nat.Rev.Immun.3:133−146
Windhagenら,(1995)J Exp.Med.182:1985−1996
Moritaら(1998)Arth.and Rheumat.41:306−314
Buchtら(1996)Clin.Exp.Immunol.103:347−367
Faisら(1994)J Interferon Res.14:235−238
Parronchiら(1997)Am.J.Path.150:823−832
Monteleoneら(1997)Gastroent.112:1169−1178
Berrebiら(1998)Am.J Path 152:667−672
Fussら(1996)J Immunol.157:1261−1270
Trinchieriら,(2003)Immunity 19:641−644
Oppmannら(2000)Immunity 13:715−725
Parhamら(2002)J.Immunol.168:5699−5708
Murphyら,J Exp Med 198:1951−1957
Cuaら(2003)Nature 421:744−748
Pirhonenら(2002)J.Immunol.169:5673−5678
Brobergら(2002)J.Interferon Cytokine Res.22:641−651
Elkinsら(2002)Infection Immunity 70:1936−1948
Cooperら(2002)J.Immunol.168:1322−1327
Langrishら(2004)Immunological Reviews202:96−105
Neurathら,J Exp.Med 182:1281−1290(1995)
Duchmarmら,J Immunol.26:934−938(1996)
Junghansら(1990)Cancer Res.50:1495−1502
Brownら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.88:2663−2667
Kettleboroughら(1991)Prot.Engineer.4:773−783
IL−12のp40サブユニット(IL−12p40)と結合することが可能な改善型抗体が当分野で必要とされている。抗体はIL−12及び/又はIL−23と結合することが好ましい。抗体はIL−12及び/又はIL−23を中和できることが好ましい。本発明はIL−12p40と高い親和性で結合することができ、IL−12及び/又はIL−23と結合してこれを中和することが可能な結合蛋白質の新規ファミリー、CDRグラフト抗体、ヒト化抗体及びそのフラグメントを提供する。
発明の概要
本発明はIL−12p40結合蛋白質、特にヒトIL−12のp40サブユニット及びヒトIL−23のp40サブユニットと結合することが可能な抗体に関する。更に、本発明はIL−12p40結合蛋白質の作製方法と使用方法を提供する。
本発明はIL−12p40結合蛋白質、特にヒトIL−12のp40サブユニット及びヒトIL−23のp40サブユニットと結合することが可能な抗体に関する。更に、本発明はIL−12p40結合蛋白質の作製方法と使用方法を提供する。
本発明の1側面はIL−12のp40サブユニットと結合することが可能な抗原結合領域を含む結合蛋白質に関する。1態様では、抗原結合領域は、
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号55)
(式中、X1はD、K、T又はSであり;
X2はY、S又はTであり;
X3はY、V、G、W、S又はFであり;
X4はI又はMであり;
X5はH、G、E又はVであり;
X6はV又は不存在であり;
X7はS又は不存在である);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(配列番号56)
(式中、X1はH、D、G、W、S、Y又はRであり;
X2はI又はFであり;
X3はY、W、L、S、N、D又はGであり;
X4はW、P、H、T又はSであり;
X5はD、G、E、A又はIであり;
X6はD、G、S、T又はNであり;
X7はD、G、S又はPであり;
X8はK、N、S、E、T又はHであり;
X9はY、T、P、I又はNであり;
X10はY、N、T、H、K、S又はGであり;
X11はN又はYであり;
X12はP、N、A、D又はSであり;
X13はS、E、D又はPであり;
X14はL、K、D、T又はYであり;
X15はK、F、V、M、R又はAであり;
X16はS、K、Q、P又は不存在であり;
X17はD、G、R又は不存在であり;
X18はF又は不存在であり;
X19はQ又は不存在であり;
X20はD又は不存在である);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号57)
(式中、X1はR、N又はWであり;
X2はG、T、R、P又はHであり;
X3はI、R、F、Y又はQであり;
X4はR、V、Y、F又はAであり;
X5はS、N、G、A又はRであり;
X6はA、Y、L、F又はMであり;
X7はM、A、D、L又はFであり;
X8はD、M、Y又はWであり;
X9はY、D又はNであり;
X10はY、A又は不存在であり;
X11はM又は不存在であり;
X12はD又は不存在であり;
X13はY又は不存在である);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号58)
(式中、X1はK又はRであり;
X2はAであり;
X3はSであり;
X4はQ又はEであり;
X5はS又はNであり;
X6はV又はIであり;
X7はS、G又はDであり;
X8はN、T又はKであり;
X9はD、N又はYであり;
X10はV、G又はLであり;
X11はA、I又はHであり;
X12はS又は不存在であり;
X13はF又は不存在であり;
X14はM又は不存在であり;
X15はN又は不存在である);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号59)
(式中、X1はY又はSであり;
X2はA又はTであり;
X3はS又はAであり;
X4はN、H、S又はQであり;
X5はR、N又はSであり;
X6はY、Q又はIであり;
X7はT、S又はGであり;
X8はS又は不存在である);及び
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号60)
(式中、X1はQであり;
X2はQであり;
X3はD、Y又はSであり;
X4はY、N、K又はIであり;
X5はN、T、S又はEであり;
X6はS、Y、V又はWであり;
X7はPであり;
X8はW、F、Y、L又はPであり;
X9はT又はSである)から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1個のCDRを含む。
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号55)
(式中、X1はD、K、T又はSであり;
X2はY、S又はTであり;
X3はY、V、G、W、S又はFであり;
X4はI又はMであり;
X5はH、G、E又はVであり;
X6はV又は不存在であり;
X7はS又は不存在である);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(配列番号56)
(式中、X1はH、D、G、W、S、Y又はRであり;
X2はI又はFであり;
X3はY、W、L、S、N、D又はGであり;
X4はW、P、H、T又はSであり;
X5はD、G、E、A又はIであり;
X6はD、G、S、T又はNであり;
X7はD、G、S又はPであり;
X8はK、N、S、E、T又はHであり;
X9はY、T、P、I又はNであり;
X10はY、N、T、H、K、S又はGであり;
X11はN又はYであり;
X12はP、N、A、D又はSであり;
X13はS、E、D又はPであり;
X14はL、K、D、T又はYであり;
X15はK、F、V、M、R又はAであり;
X16はS、K、Q、P又は不存在であり;
X17はD、G、R又は不存在であり;
X18はF又は不存在であり;
X19はQ又は不存在であり;
X20はD又は不存在である);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号57)
(式中、X1はR、N又はWであり;
X2はG、T、R、P又はHであり;
X3はI、R、F、Y又はQであり;
X4はR、V、Y、F又はAであり;
X5はS、N、G、A又はRであり;
X6はA、Y、L、F又はMであり;
X7はM、A、D、L又はFであり;
X8はD、M、Y又はWであり;
X9はY、D又はNであり;
X10はY、A又は不存在であり;
X11はM又は不存在であり;
X12はD又は不存在であり;
X13はY又は不存在である);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号58)
(式中、X1はK又はRであり;
X2はAであり;
X3はSであり;
X4はQ又はEであり;
X5はS又はNであり;
X6はV又はIであり;
X7はS、G又はDであり;
X8はN、T又はKであり;
X9はD、N又はYであり;
X10はV、G又はLであり;
X11はA、I又はHであり;
X12はS又は不存在であり;
X13はF又は不存在であり;
X14はM又は不存在であり;
X15はN又は不存在である);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号59)
(式中、X1はY又はSであり;
X2はA又はTであり;
X3はS又はAであり;
X4はN、H、S又はQであり;
X5はR、N又はSであり;
X6はY、Q又はIであり;
X7はT、S又はGであり;
X8はS又は不存在である);及び
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号60)
(式中、X1はQであり;
X2はQであり;
X3はD、Y又はSであり;
X4はY、N、K又はIであり;
X5はN、T、S又はEであり;
X6はS、Y、V又はWであり;
X7はPであり;
X8はW、F、Y、L又はPであり;
X9はT又はSである)から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1個のCDRを含む。
抗原結合領域は配列番号35の残基31−37;配列番号35の残基52−67;配列番号35の残基100−108;配列番号36の残基24−34;配列番号36の残基50−56;配列番号36の残基89−97;配列番号37の残基31−37;配列番号37の残基52−67;配列番号37の残基100−109;配列番号38の残基24−34;配列番号38の残基50−56;配列番号38の残基89−97;配列番号39の残基31−35;配列番号39の残基50−66;配列番号39の残基99−106;配列番号40の残基24−34;配列番号40の残基50−56;配列番号40の残基89−97;配列番号41の残基31−35;配列番号41の残基50−66;配列番号41の残基99−106;配列番号42の残基24−34;配列番号42の残基50−56;配列番号42の残基89−97;配列番号43の残基31−35;配列番号43の残基50−66;配列番号43の残基99−106;配列番号44の残基24−34;配列番号44の残基50−56;配列番号44の残基89−97;配列番号45の残基31−35;配列番号45の残基50−66;配列番号45の残基99−101;配列番号46の残基24−34;配列番号46の残基50−56;配列番号46の残基89−97;配列番号47の残基31−35;配列番号47の残基50−66;配列番号47の残基99−106;配列番号48の残基24−34;配列番号48の残基50−56;配列番号48の残基89−97;配列番号49の残基31−35;配列番号49の残基50−66;配列番号49の残基99−111;配列番号50の残基24−38;配列番号50の残基53−60;配列番号50の残基93−101;配列番号51の残基31−37;配列番号51の残基52−67;配列番号51の残基100−109;配列番号52の残基24−34;配列番号52の残基50−56;配列番号52の残基89−97;配列番号53の残基31−35;配列番号53の残基47−66;配列番号53の残基99−107;配列番号54の残基24−34;配列番号54の残基50−56;及び配列番号54の残基89−97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1個のCDRを含むことが好ましい。好ましい1態様では、結合蛋白質は上記配列から構成される群から選択される少なくとも3個のCDRを含む。選択される3個のCDRは、
1態様では、本発明の結合蛋白質は少なくとも2個の可変領域CDRセットを含む。2個の可変領域CDRセットはVH 1D4 CDRセットとVL 1D4 CDRセット;VH 1A6 CDRセットとVL 1A6 CDRセット;VH 1D8 CDRセットとVL 1D8 CDRセット;VH 3G7 CDRセットとVL 3G7 CDRセット;VH 5E8 CDRセットとVL 5E8 CDRセット;VH 8E1 CDRセットとVL 8E1 CDRセット;VH 1H6 CDRセットとVL 1H6 CDRセット;VH 3A11 CDRセットとVL 3A11 CDRセット;VH 4B4 CDRセットとVL 4B4 CDRセット;及びVH 7G3 CDRセットとVL 7G3 CDRセットから構成される群から選択することがより好ましい。
別の態様では、上記開示の結合蛋白質は更にヒトアクセプターフレームワークを含む。ヒトアクセプターフレームワークは配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96及び配列番号97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含むことが好ましい。
好ましい1態様では、結合蛋白質はIL−12又はIL−23のp40サブユニットと結合することが可能なCDRグラフト抗体又はその抗原結合部分である。CDRグラフト抗体又はその抗原結合部分は1個以上の上記開示のCDRを含むことが好ましい。CDRグラフト抗体又はその抗原結合部分は配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77及び配列番号78から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含むことがより好ましい。CDRグラフト抗体又はその抗原結合部分は上記開示の群から選択される2個の可変領域を含むことが最も好ましい。CDRグラフト抗体又はその抗原結合部分はヒトアクセプターフレームワークを含むことが好ましい。ヒトアクセプターフレームワークは上記開示のヒトアクセプターフレームワークのいずれか1種であることがより好ましい。
好ましい1態様では、結合蛋白質はIL−12又はIL−23のp40サブユニットと結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合部分である。ヒト化抗体又はその抗原結合部分はヒトアクセプターフレームワークのヒト抗体可変領域に組込まれた1個以上の上記開示のCDRを含むことが好ましい。ヒト化抗体可変領域はコンセンサスヒト可変領域であることが好ましい。ヒトアクセプターフレームワークはキー残基に少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キー残基はCDRに隣接する残基;グリコシル化部位残基;レア残基;ヒトIL−12のp40サブユニットと相互作用することが可能な残基;CDRと相互作用することが可能な残基;カノニカル残基;重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基;バーニヤゾーン内の残基;及びChothiaの定義による重鎖可変領域CDR1とKabatの定義による第1番目の重鎖フレームワークのオーバーラップする領域の残基から構成される群から選択することがより好ましい。キー残基は3H、5H、10H、11H、12H、13H、15H、16H、18H、19H、23H、24H、25H、30H、41H、44H、46H、49H、66H、68H、71H、73H、74H、75H、76H、77H、78H、79H、81H、82H、82AH、82BH、82CH、83H、84H、85H、86H、87H、89H、93H、98H、108H、109H、1L、2L、3L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、15L、17L、19L、20L、21L、22L、36L、41L、42L、43L、45L、46L、58L、60L、62L、63L、67L、70L、73L、74L、77L、78L、79L、80L、83L、85L、87L、104L及び106Lから構成される群から選択することが好ましい。ヒトアクセプターフレームワークは少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列は前記ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%一致しており、前記ヒトアクセプターフレームワークと一致する少なくとも70個のアミノ酸残基を含むことが好ましい。
好ましい1態様では、結合蛋白質はIL−12又はIL−23のp40サブユニットと結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合部分である。ヒト化抗体又はその抗原結合部分は1個以上の上記開示のCDRを含むことが好ましい。ヒト化抗体又はその抗原結合部分は3個以上の上記開示のCDRを含むことがより好ましい。ヒト化抗体又はその抗原結合部分は6個の上記開示のCDRを含むことが最も好ましい。
本発明の別の態様では、ヒト化抗体又はその抗原結合部分は配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108及び配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含む。ヒト化抗体又はその抗原結合部分は上記開示の群から選択される2個の可変領域を含むことがより好ましい。ヒト化抗体又はその抗原結合部分は2個の可変領域を含み、前記2個の可変領域は配列番号67と配列番号79、配列番号80と配列番号81、配列番号82と配列番号83、配列番号84と配列番号85、配列番号86と配列番号87、配列番号88と配列番号89、配列番号90と配列番号91、配列番号98と配列番号99、配列番号100と配列番号101、配列番号102と配列番号103、配列番号104と配列番号105、配列番号106と配列番号107及び配列番号108と配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつことか最も好ましい。
好ましい1態様では、上記開示の結合蛋白質はヒトIgM定常領域、ヒトIgG1定常領域、ヒトIgG2定常領域、ヒトIgG3定常領域、ヒトIgG4定常領域、ヒトIgE定常領域及びヒトIgA定常領域から構成される群から選択される重鎖免疫グロブリン定常領域を含む。結合蛋白質は配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5を含むことがより好ましい。
本発明の結合蛋白質はIL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる。結合蛋白質はIL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットの生理機能を調節できることが好ましい。結合蛋白質はIL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットを中和できることがより好ましい。
1態様では、本発明の結合蛋白質は表面プラズモン共鳴法により測定した場合にIL−12又はIL−23に対して少なくとも約102M−1s−1、少なくとも約103M−1s−1、少なくとも約104M−1s−1、少なくとも約105M−1s−1、又は少なくとも約106M−1s−1の会合速度定数(Kon)をもつ。本発明の結合蛋白質は表面プラズモン共鳴法により測定した場合にIL−12又はIL−23に対して102M−1s−1〜103M−1s−1、103M−1s−1〜104M−1s−1、104M−1s−1〜105M−1s−1、又は105M−1s−1〜106M−1s−1の会合速度定数(Kon)をもつことが好ましい。
別の態様では、本発明の結合蛋白質は表面プラズモン共鳴法により測定した場合にIL−12又はIL−23に対して多くとも約10−3s−1、多くとも約10−4s−1、多くとも約10−5s−1、又は多くとも約10−6s−1の解離速度定数(Koff)をもつ。本発明の結合蛋白質は表面プラズモン共鳴法により測定した場合にIL−12又はIL−23に対して10−3s−1〜10−4s−1、10−4s−1〜10−5s−1、又は10−5s−1〜10−6s−1の解離速度定数(Koff)をもつことが好ましい。
別の態様では、本発明の結合蛋白質はIL−12又はIL−23に対して多くとも約10−7M、多くとも約10−8M、多くとも約10−9M、多くとも約10−10M、多くとも約10−11M、多くとも約10−12M、又は多くとも約10−13Mの解離定数(KD)をもつ。本発明の結合蛋白質はIL−12又はIL−23に対して10−7M〜10−8M、10−8M〜10−9M、10−9M〜10−10M、10−10M〜10−11M、10−11M〜10−12M、又は10−12M〜10−13Mの解離定数(KD)をもつことが好ましい。本発明の1態様は上記開示の結合蛋白質のいずれか1種とリンカーポリペプチド又は免疫グロブリンを含む抗体構築物を提供する。好ましい1態様では、抗体構築物は免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、シングルドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、二重特異性抗体及び二種特異性抗体から構成される群から選択される。好ましい1態様では、抗体構築物はヒトIgM定常領域、ヒトIgG1定常領域、ヒトIgG2定常領域、ヒトIgG3定常領域、ヒトIgG4定常領域、ヒトIgE定常領域及びヒトIgA定常領域から構成される群から選択される重鎖免疫グロブリン定常領域を含む。抗体構築物は配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5を含むことがより好ましい。別の態様では、本発明は上記開示の抗体構築物と、免疫接着分子、イメージング剤、治療剤及び細胞傷害性物質から構成される群から選択される物質を含む抗体コンジュゲートを提供する。好ましい1態様では、イメージング剤は放射性ラベル、酵素、蛍光ラベル、発光ラベル、生物発光ラベル、磁気ラベル及びビオチンから構成される群から選択される。イメージング剤は3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho及び153Smから構成される群から選択される放射性ラベルであることがより好ましい。好ましい1態様では、治療剤又は細胞傷害性物質は代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素及びアポトーシス剤から構成される群から選択される。
別の態様では、抗体構築物はグリコシル化されている。グリコシル化はヒトグリコシル化パターンであることが好ましい。
別の態様では、上記開示の結合蛋白質、抗体構築物又は抗体コンジュゲートは結晶として存在する。結晶はキャリヤーフリー医薬制御放出結晶であることが好ましい。好ましい1態様では、結晶化結合蛋白質、結晶化抗体構築物又は結晶化抗体コンジュゲートはその可溶性対応部分よりも長いin vivo半減期をもつ。別の好ましい態様では、結晶化結合蛋白質、結晶化抗体構築物又は結晶化抗体コンジュゲートは結晶化後に生理活性を保持する。
本発明の1側面は上記開示の結合蛋白質、抗体構築物又は抗体コンジュゲートのいずれか1種をコードする単離核酸に関する。別の態様は上記開示の単離核酸を含むベクターを提供し、前記ベクターはpcDNA;pTT(Durocherら,Nucleic Acids Research 2002,Vol 30,No.2);pTT3(pTTに多重クローニング部位を付加したもの);pEFBOS(Mizushima,S.and Nagata,S.,(1990)Nucleic acids Research Vol 18,No.17);pBV;pJV;及びpBJから構成される群から選択される。
別の側面では、上記開示のベクターで宿主細胞を形質転換する。宿主細胞は原核細胞が好ましい。宿主細胞は大腸炎がより好ましい。1関連態様では、宿主細胞は真核細胞である。真核細胞は原生生物細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞から構成される群から選択することが好ましい。宿主細胞は哺乳動物細胞(限定されないが、例えばCHO及びCOS);又は真菌細胞(例えばSaccharomyces cerevisiae);又は昆虫細胞(例えばSf9)であることがより好ましい。
本発明の別の側面はIL−12のp40サブユニットと結合する結合蛋白質の作製方法として、IL−12のp40サブユニットと結合する結合蛋白質を産生させるために十分な条件下で上記開示の宿主細胞のいずれか1種を培地で培養する段階を含む方法を提供する。別の態様は上記開示の方法により作製された結合蛋白質を提供する。
1態様は結合蛋白質の放出用組成物を提供し、前記組成物は上記開示の結晶化結合蛋白質、結晶化抗体構築物又は結晶化抗体コンジュゲート及び成分を含有する製剤と;少なくとも1種のポリマーキャリヤーを含有する。ポリマーキャリヤーはポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸・グリコール酸コポリマー)ないしPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ[(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド]、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、マレイン酸無水物・アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリコサミノグリカン、硫酸化多糖、そのブレンド及びコポリマーから構成される群の1種以上から選択されるポリマーであることが好ましい。成分はアルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールから構成される群から選択することが好ましい。別の態様は有効量の上記開示の組成物を哺乳動物に投与する段階を含む哺乳動物の治療方法を提供する。
本発明は更に上記開示の結合蛋白質、抗体構築物又は抗体コンジュゲートと、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。別の態様では、医薬組成物はIL−12及び/又はIL−23活性が有害である障害を治療するための少なくとも1種の他の治療剤を含有する。他の治療剤は治療剤、イメージング剤、細胞傷害性物質、血管新生阻害剤(限定されないが、抗VEGF抗体又はVEGFトラップ);キナーゼ阻害剤(限定されないが、KDR及びTIE−2阻害剤);共刺激分子遮断薬(限定されないが、抗B7.1、抗B7.2、CTLA4−Ig、抗CD20);接着分子遮断薬(限定されないが、抗LFA−1抗体、抗E/Lセレクチン抗体、小分子阻害剤);抗サイトカイン抗体又はその機能的フラグメント(限定されないが、抗IL−18、抗TNF、抗IL−6/サイトカイン受容体抗体);メトトレキセート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能なラベル又はレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗微生物薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、同化ステロイド、エリスロポエチン、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性薬剤、抗鬱剤、抗精神病薬、覚醒剤、喘息薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストから構成される群から選択することが好ましい。
別の側面では、本発明はヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性の阻害方法として、ヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害するようにヒトIL−12及び/又はヒトIL−23を上記開示の結合蛋白質と接触させる段階を含む方法を提供する。1関連側面では、本発明はIL−12及び/又はIL−23活性が有害である障害をもつヒト対象におけるヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性の阻害方法として、ヒト対象におけるヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害し、治療を達成するようにヒト対象に上記開示の結合蛋白質を投与する段階を含む方法を提供する。前記障害は関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固症候群、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェグナー肉芽腫症、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性I型多腺性内分泌不全症及びII型多腺性内分泌不全症、シュミット症候群、成人(急性)呼吸窮迫症候群、脱毛症、先天性脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸病性滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、ショーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(旧称自己免疫性又はルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫性低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性男性不妊症ないしNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(全サブタイプ)、交感性眼炎、結合組織病続発性肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、ショーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性肝傷害、胆汁鬱滞症、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギー及び喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染症、精神障害(例えば鬱病及び統合失調症)、Th2型及びTh1型疾患、急性及び慢性疼痛(各種疼痛)、及び癌(例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌)及び血液悪性疾患(白血病及びリンパ腫)、無βリポ蛋白血症、先端チアノーゼ、急性及び慢性寄生虫又は感染プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性又は慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房異所性拍動、エイズ痴呆合併症、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶反応、α1抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3抗体療法、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏反応、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(持続性及び発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓性失神症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性、小脳障害、無秩序型又は多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール依存症、慢性炎症、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、拳闘家痴呆、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚疾患、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化症、びまん性レビー小体病、拡張型鬱血性心筋症、基底核障害、中高年ダウン症候群、CNSドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘発される薬剤誘発性運動障害、薬剤過敏症、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、喉頭蓋炎、エプスタイン・バールウイルス感染症、肢端紅痛症、錐体外路及び小脳障害、家族性血球貪食リンパ組織球症、胎児胸腺移植拒絶反応、フリードリヒ運動失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意臓器又は組織の移植片拒絶反応、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心臓移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、His束不整脈、HIV感染症/HIV神経障害、ホジキン病、多動性運動障害、過敏反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下障害、視床下部−下垂体−副腎軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体による細胞傷害、無力症、小児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、a型インフルエンザ、電離放射線被爆、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶反応、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系傷害、脂肪性浮腫、肝移植拒絶反応、リンパ水腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌症、代謝性/特発性偏頭痛、ミトコンドリア多系統疾患、混合性結合組織病、モノクローナル免疫グロブリン症、多発性骨髄腫、多系統変性症(Mencel Dejerine−Thomas Shi−Drager及びMachado−Joseph)、重症筋無力症、トリ型結核菌イントラセルラーレ菌感染症、ヒト型結核菌感染症、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、I型神経原性筋委縮症、好中球減少時の発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈とその分枝の閉塞、閉塞性動脈障害、okt3療法、精巣炎/副睾丸炎、精巣炎/精管切除再吻合術、臓器腫大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、腫瘍随伴症候群/悪性腫瘍による高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器腫大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症及び皮膚変化症候群)、潅流後症候群、心肺バイパス術後症候群、MI心膜切開後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象及びレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻拍、腎血管性高血圧症、再潅流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老人性痴呆症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、充実性腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造傷害、亜急性硬化性汎脳炎、失神、心臓血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、T細胞ないしFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、中毒症、移植、外傷/出血、III型過敏反応、IV型過敏反応、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルス及び真菌感染症、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意臓器又は組織の異種移植片拒絶反応を含む群から選択することが好ましい。
別の側面では、本発明はヒトIL−12及び/又はヒトIL−23が有害である障害をもつ患者の治療方法として、上記のように、第2の物質の投与前、投与と同時又は投与後に上記開示の結合蛋白質のいずれか1種を投与する段階を含む方法を提供する。好ましい1態様では、第2の物質はブデソニド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチル酸塩、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、IL−1受容体アンタゴニスト、抗IL−1βモノクローナル抗体、抗IL−6モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、TNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−15、IL−16、IL−18、EMAP−II、GM−CSF、FGF及びPDGFの抗体又はアゴニスト、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90又はそのリガンドの抗体、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、IRAK、NIK、IKK、p38、MAPキナーゼ阻害剤、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性p55 TNF受容体、可溶性p75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R、抗炎症性サイトカイン、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13及びTGFβから構成される群から選択される。好ましい1態様では、上記開示の医薬組成物は非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、被膜内、軟骨内、洞内、体腔内、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱腔内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内及び経皮から選択される少なくとも1種の方法により対象に投与される。
本発明の1側面は本発明の少なくとも1種のIL−12結合蛋白質に対する少なくとも1種のIL−12抗イディオタイプ抗体を提供する。抗イディオタイプ抗体は免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む任意蛋白質又はペプチド含有分子を含み、このような免疫グロブリン部分としては限定されないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)もしくはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又は本発明の結合蛋白質に組込むことができるその任意部分が挙げられる。
発明の詳細な説明
本発明はIL−12p40結合蛋白質、特にIL−12p40と結合する抗IL−12p40抗体又はその抗原結合部分に関する。本発明の各種側面は抗体及び抗体フラグメントとその医薬組成物、並びに前記抗体及びフラグメントを作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトIL−12p40、ヒトIL−12及びヒトIL−23を検出するため;ヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性をin vitro又はin vivo阻害するため;並びに遺伝子発現を調節するための本発明の抗体の使用方法も本発明に含まれる。
本発明はIL−12p40結合蛋白質、特にIL−12p40と結合する抗IL−12p40抗体又はその抗原結合部分に関する。本発明の各種側面は抗体及び抗体フラグメントとその医薬組成物、並びに前記抗体及びフラグメントを作製するための核酸、組換え発現ベクター及び宿主細胞に関する。ヒトIL−12p40、ヒトIL−12及びヒトIL−23を検出するため;ヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性をin vitro又はin vivo阻害するため;並びに遺伝子発現を調節するための本発明の抗体の使用方法も本発明に含まれる。
特に指定しない限り、本発明に関して使用する科学技術用語は当業者に一般に理解されている意味をもつ。用語の意味と範囲は明白であるが、潜在的に曖昧な場合には、辞書又は外部の定義よりも本明細書に記載する定義を優先する。更に、内容からそうでないことが必要とされる場合を除き、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。本明細書では、特に指定しない限り、「又は」の使用は「及び/又は」を意味する。更に、「含む」なる用語とその変形(例えば「含んでいる」や「含まれる」)の使用は非限定的である。また、特に指定しない限り、「要素」や「成分」等の用語は1単位からなる要素及び成分と、2個以上のサブユニットからなる要素及び成分の両者を意味する。
一般に、本明細書に記載する細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びに蛋白質及び核酸化学及びハイブリダイゼーションに関して使用する術語とその技術は当分野で周知であり、広く使用されているものである。特に指定しない限り、本発明の方法及び技術は本明細書の随所に引用及び記載する各種一般文献及び特定文献に記載されているような当分野で周知の慣用方法に従って一般に実施される。酵素反応及び精製技術は製造業者の仕様に従うか、当分野で一般に実施されている方法に従うか、又は本明細書の記載に従って実施される。本明細書に記載する分析化学、有機合成化学、医化学及び薬化学に関して使用する術語とその実験手順及び技術は当分野で周知であり、広く使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬製造、製剤化及び送達並びに患者の治療には標準技術を使用する。
本発明を理解し易くするために、選択用語を以下に定義する。
本明細書で使用する「ポリペプチド」なる用語はアミノ酸の任意ポリマー鎖を意味する。「ペプチド」及び「蛋白質」なる用語はポリペプチドなる用語と同義に使用し、同様にアミノ酸のポリマー鎖を意味する。「ポリペプチド」なる用語は天然又は人工蛋白質、蛋白質フラグメント及び蛋白質配列のポリペプチドアナログを包含する。ポリペプチドはモノマーでもポリマーでもよい。
「単離蛋白質」又は「単離ポリペプチド」なる用語はその起源又は由来源によりその天然状態でこれに結合している天然結合成分と結合していないか、同一種に由来する他の蛋白質を実質的に含まないか、別の種に由来する細胞により発現されるか、あるいは自然界に存在しない蛋白質又はポリペプチドである。従って、化学的に合成されるか又はその天然由来源である細胞とは異なる細胞系で合成されるポリペプチドはその天然結合成分から「単離」される。蛋白質は当分野で周知の蛋白質精製技術を使用して、単離により天然結合成分を実質的に除去することもできる。
本明細書で使用する「回収」なる用語は例えば当分野で周知の蛋白質精製技術を使用して、ポリペプチド等の化学種から天然結合成分を単離により実質的に除去するプロセスを意味する。
本明細書で使用する「ヒトIL−12」(本明細書ではhIL−12又はIL−12と略称する)なる用語は単球マクロファージや樹状細胞等の抗原提示細胞により主に分泌されるヒトサイトカインを包含する。この用語はジスルフィド結合により相互に結合された35kDサブユニット(p35)と40kDサブユニット(p40)からなるヘテロ二量体蛋白質を含む。このヘテロ二量体蛋白質を「p70蛋白質」と言う。ヒトIL−12の構造は例えばKobayashiら(1989)J.Exp Med.170:827−845;Sederら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90:10188−10192;Lingら(1995)J.Exp Med.154:116−127;Podlaskiら(1992)Arch.Biochem.Biophys.294:230−237に詳細に記載されている。ヒトIL−12なる用語は標準組換え発現法により作製することができる組換えヒトIL−12(rh IL−12)を含むものとする。
本明細書で使用する「ヒトIL−23」(本明細書ではhIL−23又はIL−23と略称する)なる用語はIL−12及びIL−27を含む5種の同様のヘテロ二量体サイトカインのファミリーに属するヘテロ二量体ヒトサイトカインを包含する(Trinchieriら,(2003)Immunity 19:641−644)。この用語はジスルフィド結合により相互に結合された19kDサブユニット(p19)と40kDサブユニット(p40)からなるヘテロ二量体蛋白質を含む。ヒトIL−23なる用語は標準組換え発現法により作製することができる組換えヒトヒトIL−23(rh IL−23)を含むものとする。
本明細書で使用する「IL−12p40」(単に「p40」とも言う)なる用語は「IL−23p40」と同一であり、ヒトサイトカインIL−12の40kDサブユニット(p40)及びヒトサイトカインIL−23の40kDサブユニットを含む。表1は当分野で公知のIL−12p40のアミノ酸配列(配列番号1)を示す。
本明細書で使用する「生理活性」なる用語はサイトカインの全固有生物学的性質を意味する。IL−12の生物学的性質としては限定されないが、IL−12受容体との結合、インターフェロンγ(IFNγ)分泌の誘導、並びに抗原特異的Tヘルパー1型(Th1)及び2型(Th2)リンパ球のバランスの調節が挙げられる。IL−23の生物学的性質としては限定されないが、IL−23受容体との結合、IFNγ産生、Th1細胞分化及び樹状細胞の抗原提示機能の活性化の誘導、並びに記憶T細胞の増殖の選択的誘導が挙げられる。
抗体、蛋白質又はペプチドと第2の化学種の相互作用に関して本明細書で使用する「特異的結合」又は「特異的に結合する」なる用語は相互作用が化学種上の特定構造(例えば抗原決定基又はエピトープ)の存在に依存することを意味し、例えば、抗体は蛋白質一般ではなく特定蛋白質構造を認識してこれと結合する。抗体がエピトープ「A」に特異的であるならば、標識「A」と抗体を含む反応にエピトープA(即ち遊離未標識A)を含む分子が存在すると、標識Aの抗体結合量は減少する。
本明細書で使用する「抗体」なる用語は2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖の4本のポリペプチド鎖から構成される任意免疫グロブリン(Ig)分子、又はIg分子の必須エピトープ結合特徴を保持するその任意機能的フラグメント、突然変異体、変異体もしくは誘導体を広義に意味する。このような突然変異体、変異体又は誘導体抗体フォーマットは当分野で公知である。その非限定的な態様を以下に記載する。
全長抗体では、各重鎖は重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略称する)と重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域はCH1、CH2及びCH3の3個のドメインから構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと略称する)と軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は1個のドメインCLから構成される。VH及びVL領域は更に相補性決定領域(CDR)と呼ぶ超可変領域とその間に配置されたフレームワーク領域(FR)と呼ぶ保存度の高い領域に細分される。各VH及びVLはアミノ末端からカルボキシ末端に向かってFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順に配置された3個のCDRと4個のFRから構成される。免疫グロブリン分子は任意型(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスとすることができる。
本明細書で使用する抗体の「抗原結合部分」(又は単に「抗体部分」)なる用語は抗原(例えばhIL−12)と特異的に結合する能力を保持する抗体の1個以上のフラグメントを意味する。抗体の抗原結合機能は全長抗体のフラグメントにより実施可能であることが分かっている。このような抗体の態様は更に二種特異性、二重特異性又は多重特異性フォーマットでもよく、2個以上の異なる抗原と特異的に結合することもできる。抗体の「抗原結合部分」なる用語に含まれる結合フラグメントの例としては、(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインから構成される1価フラグメントであるFabフラグメント;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド橋により結合した2個のFabフラグメントからなる2価フラグメントであるF(ab’)2フラグメント;(iii)VHドメインとCH1ドメインから構成されるFdフラグメント;(iv)抗体の単一アームのVLドメインとVHドメインから構成されるFvフラグメント;(v)単一可変領域から構成されるdAbフラグメント(いずれも参照により本明細書に組込むWardら,(1989)Nature 341:544−546,Winterら,PCT公開WO90/05144 A1);並びに(vi)単離相補性決定領域(CDR)が挙げられる。更に、Fvフラグメントの2個のドメインVL及びVHは別々の遺伝子によりコードされるが、VL領域とVH領域が対合して1価分子を形成する単一蛋白鎖(1本鎖Fv(scFv)と言う;例えばBirdら(1988)Science 242:423−426;及びHustonら(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879−5883参照)としての作製を可能にする合成リンカーにより組換え法を使用して結合することができる。このような1本鎖抗体も抗体の「抗原結合部分」なる用語に含むものとする。ダイアボディ等の他の形態の1本鎖抗体も含む。ダイアボディはVH及びVLドメインが1本のポリペプチド鎖で発現される2価の二種特異性抗体であるが、非常に短いリンカーを使用するため、同一鎖の2領域間で対合することができず、これらの領域は別の鎖の相補性領域と対合し、2個の抗原結合部位を形成する(例えばHolliger,P.ら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−6448;Poljak,R.J.ら(1994)Structure 2:1121−1123参照)。このような抗体結合部分は当分野で公知である(Kontermann and Dubel eds.,Antibody Engineering(2001)Springer−Verlag.New York.790 pp.(ISBN 3−540−41354−5)。
本明細書で使用する「抗体構築物」なる用語はリンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常領域に結合した1個以上の本発明の抗原結合部分を含むポリペプチドを意味する。リンカーポリペプチドはペプチド結合により結合した2個以上のアミノ酸残基を含み、1個以上の抗原結合部分と結合するために使用される。このようなリンカーポリペプチドは当分野で周知である(例えばHolliger,P.ら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444−6448;Poljak,R.J.ら(1994)Structure 2:1121−1123参照)。免疫グロブリン定常領域とは重鎖又は軽鎖定常領域を意味する。ヒトIgG重鎖及び軽鎖定常領域アミノ酸配列は当分野で公知であり、表2に示す。
更に、抗体又はその抗原結合部分は抗体又は抗体部分と1種以上の他の蛋白又はペプチドの共有又は非共有的結合により形成される大きな免疫接着分子の一部でもよい。このような免疫接着分子の例としてはストレプトアビジンコア領域の使用による四量体scFv分子の作製(Kipriyanov,S.M.ら(1995)Human Antibodies and Hybridomas 6:93−101)や、システイン残基、マーカーペプチド及びC末端ポリヒスチジンタグの使用による2価ビオチン化scFv分子の作製(Kipriyanov,S.M.ら(1994)Mol.Immunol.31:1047−1058)が挙げられる。Fab及びF(ab’)2フラグメント等の抗体部分は夫々完全抗体のパパイン又はペプシン消化等の慣用技術により完全抗体から作製することができる。更に、抗体、抗体部分及び免疫接着分子は本明細書に記載するように標準組換えDNA技術を使用して得ることができる。
本明細書で使用する「単離抗体」とは異なる抗原特異性をもつ他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する(例えばhIL−12と特異的に結合する単離抗体はhIL−12以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかし、hIL−12と特異的に結合する単離抗体は他の抗原(例えば他の種に由来するIL−12分子)と交差反応性をもつ場合がある。更に、単離抗体は他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に含まない場合がある。
本明細書で使用する「ヒト抗体」なる用語はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域をもつ抗体を包含するものとする。本発明のヒト抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えばランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によりin vitro又は体細胞突然変異によりin vivoで導入される突然変異)を例えばCDR、特にCDR3に含んでいてもよい。他方、本明細書で使用する「ヒト抗体」なる用語は別の哺乳動物種(例えばマウス)の生殖細胞系列に由来するCDR配列をヒトフレームワーク配列にグラフトした抗体を含むものではない。
本明細書で使用する「組換えヒト抗体」なる用語は組換え手段により作製、発現、創製又は単離した全ヒト抗体を含むものとし、宿主細胞にトランスフェクトした組換え発現ベクターを使用して発現させた抗体(下記セクションII Cに詳述)、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離した抗体(Hoogenboom H.R.,(1997)TIB Tech.15:62−70;Azzazy H.,and Highsmith W.E.,(2002)Clin.Biochem.35:425−445;Gavilondo J.V.,and Larrick J.W.(2002)BioTechniques 29:128−145;Hoogenboom H.,and Chames P.(2000)Immunology Today 21:371−378)、ヒト免疫グロブリン遺伝子にトランスジェニックな動物(例えばマウス)から単離した抗体(例えばTaylor,L.D.ら(1992)Nucl.Acids Res.20:6287−6295;Kellermann S−A.,and Green L.L.(2002)Current Opinion in Biotechnology 13:593−597;Little M.ら(2000)Immunology Today 21:364−370参照)、あるいはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライスする操作を含む他の任意手段により作製、発現、創製又は単離した抗体が挙げられる。このような組換えヒト抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域をもつ。しかし、所定態様では、このような組換えヒト抗体はin vitro突然変異誘発(又は、ヒトIg配列にトランスジェニックな動物を使用する場合には、in vivo体細胞突然変異誘発)を受け、従って、組換え抗体のVH領域とVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列VH及びVL配列に由来し、近縁であるが、天然にヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内にin vivoで存在していなくてもよい配列である。
「キメラ抗体」なる用語はある種に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列と、別の種に由来する定常領域配列を含む抗体(例えばヒト定常領域に結合したマウス重鎖及び軽鎖可変領域をもつ抗体)を意味する。
「CDRグラフト抗体」なる用語はある種に由来する重鎖及び軽鎖可変領域を含むが、VH及び/又はVLのCDR領域の1個以上の配列を別の種のCDR配列で置換した抗体(例えばマウスCDRの1個以上(例えばCDR3)をヒトCDR配列で置換したマウス重鎖及び軽鎖可変領域をもつ抗体)を意味する。
「ヒト化抗体」なる用語は非ヒト種(例えばマウス)に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、VH及び/又はVL配列の少なくとも一部をより「ヒト様」即ちヒト生殖細胞系列可変配列に類似するように改変した抗体を意味する。ヒト化抗体の1例はヒトCDR配列を非ヒトVH及びVL配列に導入して対応する非ヒトCDR配列を置換したCDRグラフト抗体である。
「Kabatナンバリング」、「Kabat定義」及び「Kabatラベリング」なる用語は本明細書では同義に使用する。これらの用語は当分野で認識されている通り、抗体又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域の他のアミノ酸残基よりも可変性(即ち超可変性)のアミノ酸残基のナンバリングシステムを意味する(Kabatら(1971)Ann.NY Acad,Sci. 190:382−391及びKabat,E.A.ら.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91−3242)。重鎖可変領域では、超可変領域はCDR1のアミノ酸31〜35位、CDR2のアミノ酸50〜65位、及びCDR3のアミノ酸95〜102位である。軽鎖可変領域では、超可変領域はCDR1のアミノ酸24〜34位、CDR2のアミノ酸50〜56位、及びCDR3のアミノ酸89〜97位である。
本明細書で使用する「アクセプター」及び「アクセプター抗体」なる用語はフレームワーク領域の1個以上のアミノ酸配列の少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は100%を提供又はコードする抗体又は核酸配列を意味する。所定態様では、「アクセプター」なる用語は定常領域を提供又はコードする抗体アミノ酸又は核酸配列を意味する。更に別の態様では、「アクセプター」なる用語はフレームワーク領域の1個以上と定常領域を提供又はコードする抗体アミノ酸又は核酸配列を意味する。特定態様では、「アクセプター」なる用語はフレームワーク領域の1個以上のアミノ酸配列の少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は100%を提供又はコードするヒト抗体アミノ酸又は核酸配列を意味する。この態様によると、アクセプターはヒト抗体の1個以上の特定位置に存在しない少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、又は少なくとも10個のアミノ酸残基を含むことができる。アクセプターフレームワーク領域及び/又はアクセプター定常領域は例えば生殖細胞系列抗体遺伝子、成熟抗体遺伝子、機能的抗体(例えば当分野で周知の抗体、開発中の抗体又は市販抗体)から誘導又は入手することができる。
本明細書で使用する「CDR」なる用語は抗体可変配列内の相補性決定領域を意味する。重鎖及び軽鎖可変領域の各々に3個のCDRがあり、可変領域の各々についてCDR1、CDR2及びCDR3と呼ぶ。本明細書で使用する「CDRセット」なる用語は抗原と結合することが可能な単一可変領域に存在する3個1組のCDRを意味する。これらのCDRの厳密な境界は種々のシステムにより種々に定義されている。Kabatにより記載されているシステム(Kabatら,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987)and(1991))は抗体の任意可変領域に適用可能な明確な残基ナンバリングシステムを提供するのみならず、3個のCDRを定義する厳密な残基境界を提供する。これらのCDRをKabat CDRと言う場合がある。Chothiaら(Chothia & Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987)及びChothiaら,Nature 342:877−883(1989))はKabat CDR内の所定のサブ部分がアミノ酸配列レベルでは大きく相違するにも拘わらず、ほぼ同一のペプチド主鎖配置をとることを見いだした。これらのサブ部分はL1、L2及びL3又はH1、H2及びH3と命名され、ここで「L」及び「H」は夫々軽鎖領域と重鎖領域を表す。これらの領域をChothia CDRと呼ぶ場合があり、その境界はKabat CDRとオーバーラップする。Kabat CDRとオーバーラップするCDRを定義する他の境界はPadlan(FASEB J.9:133−139(1995))とMacCallum(J Mol Biol 262(5):732−45(1996))により記載されている。上記システムの1種に厳密には従わないとしても、Kabat CDRとオーバーラップする更に他のCDR境界定義もあり、特定残基又は残基群又はCDR全体が抗原結合に有意影響を与えないという予想又は実験知見に基づいて短縮したものや、延長したものがある。本発明で使用する方法はこれらのシステムのいずれに従って定義されたCDRも使用することができるが、好ましい態様はKabat又はChothiaの定義によるCDRを使用する。
本明細書で使用する「カノニカル」残基なる用語はChothiaらにより定義されているように特定カノニカルCDR構造を定義するCDR又はフレームワークにおける残基を意味する(いずれも参照により本明細書に組込むJ.Mol.Biol.196:901−907(1987);Chothiaら,J.Mol.Biol.227:799(1992))。Chothiaらによると、多くの抗体のCDRの必須部分はアミノ酸配列レベルでは大きく相違するにも拘わらず、ほぼ同一のペプチド主鎖配置をもつ。各カノニカル構造は主にループを形成するアミノ酸残基の連続セグメントについて1組のペプチド主鎖ねじれ角を規定する。
本明細書で使用する「ドナー」及び「ドナー抗体」なる用語は1個以上のCDRを提供する抗体を意味する。好ましい1態様では、ドナー抗体はフレームワーク領域を入手又は誘導する抗体と異なる種に由来する抗体である。ヒト化抗体に関して「ドナー抗体」なる用語は1個以上のCDRを提供する非ヒト抗体を意味する。
本明細書で使用する「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」なる用語は可変領域からCDRを除いた残りの配列を意味する。CDR配列の厳密な定義は種々のシステムにより決定することができるので、フレームワーク配列の意味は相応に種々に解釈される。6個のCDR(軽鎖のCDR−L1、−L2及び−L3と重鎖のCDR−H1、−H2及び−H3)は軽鎖及び重鎖のフレームワーク領域を更に各鎖で4個のサブ領域(FR1、FR2、FR3及びFR4)に分割し、CDR1はFR1とFR2の間、CDR2はFR2とFR3の間、CDR3はFR3とFR4の間に位置する。特定領域をFR1、FR2、FR3又はFR4と指定せずに、一般にフレームワーク領域と言う場合には、1本の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内のFRの集合を表す。本明細書で使用するFRとは4個のサブ領域の1個を表し、FRsはフレームワーク領域を構成する4個のサブ領域の2個以上を表す。
ヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列は当分野で公知である。本発明の1態様では、ヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列は表3及び表4に記載する配列から選択される。
本明細書で使用する「生殖細胞系列抗体遺伝子」又は「遺伝子フラグメント」なる用語は特定免疫グロブリンの発現のために遺伝子再配列及び突然変異を誘導する成熟プロセスを受けていない非リンパ細胞によりコードされる免疫グロブリン配列を意味する(例えばShapiroら,Crit.Rev.Immunol.22(3):183−200(2002);Marchalonisら,Adv Exp Med Biol.484:13−30(2001)参照)。本発明の各種態様により提供される利点の1つは生殖細胞系列抗体遺伝子が成熟抗体遺伝子よりも種における個体の必須アミノ酸配列構造特徴を保存する傾向が強く、従ってこの種で治療に使用した場合に外来源に由来するとみなしにくいという認識に起因する。
本明細書で使用する「キー」残基なる用語は抗体、特にヒト化抗体の結合特異性及び/又は親和性に強く影響する可変領域内の所定残基を意味する。キー残基としては限定されないが、CDRに隣接する残基、潜在グリコシル化部位残基(N−グリコシル化部位でもO−グリコシル化部位でもよい)、レア残基、抗原と相互作用することが可能な残基、CDRと相互作用することが可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、バーニヤゾーン内の残基、及びChothiaの定義による重鎖可変領域CDR1とKabatの定義による第1番目の重鎖フレームワークのオーバーラップする領域の残基の1種以上が挙げられる。
本明細書で使用する「ヒト化抗体」なる用語は該当抗原と免疫特異的に結合し、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列をもつフレームワーク(FR)領域と、実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列をもつ相補性決定領域(CDR)を含む抗体又はその変異体、誘導体、アナログもしくはフラグメントである。CDRに関して本明細書で使用する「実質的に」なる用語は非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列に少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%一致するアミノ酸配列をもつCDRを意味する。ヒト化抗体はCDR領域の全部又は実質的に全部が非ヒト免疫グロブリン(即ちドナー抗体)のCDR領域のに対応し、フレームワーク領域の全部又は実質的に全部がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である少なくとも1個、一般には2個の可変領域(Fab、Fab’、F(ab’)2、FabC、Fv)の実質的に全部を含む。ヒト化抗体は更に免疫グロブリン定常領域(Fc)、一般にヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むことが好ましい。所定態様では、ヒト化抗体は軽鎖と重鎖の少なくとも可変領域を含む。抗体は更に重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3及びCH4領域を含む場合がある。所定態様では、ヒト化抗体はヒト化軽鎖のみを含む。所定態様では、ヒト化抗体はヒト化重鎖のみを含む。特定態様では、ヒト化抗体は軽鎖のヒト化可変領域及び/又はヒト化重鎖のみを含む。
ヒト化抗体はIgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む任意クラスの免疫グロブリンと、任意イディオタイプ(限定されないが、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4が挙げられる)から選択することができる。ヒト化抗体は2種以上のクラス又はイディオタイプに由来する配列を含むことができ、当分野で周知の技術を使用して所望エフェクター機能を最適化するように特定定常領域を選択することができる。
ヒト化抗体のフレームワーク領域とCDR領域は親配列に厳密に対応する必要はなく、例えばその部位のCDR又はフレームワーク残基がドナー抗体又はコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しないように少なくとも1個のアミノ酸残基の置換、挿入及び/又は欠失によりドナー抗体CDR又はコンセンサスフレームワークを突然変異誘発してもよい。しかし、好ましい1態様では、このような突然変異は広範にならないようにする。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%が親FR及びCDR配列に対応する。本明細書で使用する「コンセンサスフレームワーク」なる用語はコンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を意味する。本明細書で使用する「コンセンサス免疫グロブリン配列」なる用語は近縁免疫グロブリン配列のファミリーに最高頻度で存在するアミノ酸(又はヌクレオチド)から形成される配列を意味する(例えばWinnaker、From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft、Weinheim、Germany 1987参照)。免疫グロブリンファミリーでは、コンセンサス配列における各位置はこのファミリーでこの位置に最高頻度で存在するアミノ酸により占有される。2種のアミノ酸が等頻度で存在する場合には、どちらをコンセンサス配列に加えてもよい。
本明細書で使用する「バーニヤ」ゾーンとはFoote and Winter(参照により本明細書に組込む1992,J.Mol.Biol.224:487−499)により記載されているようにCDR構造を調節し、抗原に微調整することができるフレームワーク残基のサブセットを意味する。バーニヤゾーン残基はCDRの基層を形成し、CDRの構造と抗体の親和性に影響を与える。
本明細書で使用する「中和」なる用語は結合蛋白質がサイトカインと特異的に結合する場合のサイトカインの生理活性の中和を意味する。中和結合蛋白質はhIL−12及び/又はhIL−23と結合することによりhIL−12及び/又はhIL−23の生理活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。中和結合蛋白質はhIL−12及び/又はhIL−23と結合し、IL−12及び/又はhIL−23の生理活性を少なくとも約20%、40%、60%、80%、85%又はそれ以上低下させることが好ましい。中和結合蛋白質によるhIL−12及び/又はhIL−23の生理活性の阻害は当分野で周知のhIL−12及び/又はhIL−23生理活性の1種以上の指標を測定することにより評価することができる。例えばPHA芽球インターフェロンγ誘導アッセイ(実施例1.1.C参照)におけるヒトフィトヘムアグルチニン芽球増殖の阻害や、ヒトIL−12受容体結合アッセイ(Salfeldら,PCT公開WO00/56772 A1も参照)における受容体結合の阻害の測定が挙げられる。
「活性」なる用語は抗原に対する抗体(例えばIL−12抗原と結合する抗hIL−12抗体)の結合特異性/親和性及び/又は抗体(例えばhIL−12と結合することによりhIL−12の生理活性を阻害する抗hIL−12抗体)の中和能(例えばヒトIL−12受容体結合アッセイ又はPHA芽球インターフェロンγ誘導アッセイ(実施例1.1.C参照)におけるPHA芽球増殖の阻害又は受容体結合の阻害)等の活性を包含する。
「エピトープ」なる用語は免疫グロブリン又はT細胞受容体と特異的に結合することが可能な任意ポリペプチド決定基を包含する。所定態様では、エピトープ決定基はアミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル等の化学的に活性な表面分子群を含み、所定態様では、特異的三次元構造特徴及び/又は特異的電荷特徴をもつ場合がある。エピトープは抗体と結合した抗原の1領域である。所定態様では、抗体は蛋白質及び/又は巨大分子の複雑な混合物中でそのターゲット抗原を優先的に認識するときに抗原と特異的に結合すると言う。
本明細書で使用する「表面プラズモン共鳴」なる用語は例えばBIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden及びPiscataway,NJ)を使用してバイオセンサーマトリックス内の蛋白濃度の変化の検出によりリアルタイム生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を意味する。更に詳細については、Jonsson,U.ら(1993)Ann.Biol.Clin.51:19−26;Jonsson,U.ら(1991)Biotechniques 11:620−627;Johnsson,B.ら(1995)J.Mol Recognit.8:125−131;及びJohnnson,B.ら(1991)Anal.Biochem.198:268−277参照。
本明細書で使用する「Kon」なる用語は当分野で公知の通り、抗体/抗原複合体を形成する抗体と抗原の会合速度定数を意味する。
本明細書で使用する「Koff」なる用語は当分野で公知の通り、抗体/抗原複合体から抗体が解離する解離速度定数を意味する。
本明細書で使用する「Kd」なる用語は当分野で公知の通り、特定抗体−抗原相互作用の解離定数を意味する。
本明細書で使用する「標識結合蛋白質」なる用語は結合蛋白質を識別できるようにラベルを付加した蛋白質を意味する。ラベルは検出可能なマーカーであることが好ましく、例えば放射性標識アミノ酸を付加する方法や、標識アビジン(例えば蛍光マーカー又は光学的方法もしくは比色法により検出可能な酵素活性を付加したストレプトアビジン)により検出可能なビオチニル部分をポリペプチドに結合する方法が挙げられる。ポリペプチドのラベルの例としては限定されないが、放射性同位体ないし放射性核種(例えば3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho又は153Sm);蛍光ラベル(例えばFTTC、ローダミン、ランタニド蛍光体)、酵素ラベル(例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ);化学発光マーカー;ビオチニル基;二次レポーターにより認識される所定ポリペプチドエピトープ(例えばロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ);及び磁性物質(例えばガドリニウムキレート)が挙げられる。
「抗体コンジュゲート」なる用語は第2の化学部分(例えば治療剤や細胞傷害性物質)と化学的に結合した結合蛋白質(例えば抗体)を意味する。「物質」なる用語は本明細書では化合物、化合物の混合物、生体巨大分子又は生体材料から作製された抽出物の意味で使用する。治療剤又は細胞傷害性物質としては限定されないが、好ましくは百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン並びにそのアナログ又はホモログが挙げられる。
本明細書で使用する「結晶」及び「結晶化」なる用語は結晶形態で存在する抗体又はその抗原結合部分を意味する。結晶は物質の固体状態の1形態であり、アモルファス固体状態や液体結晶状態等の他の形態から区別される。結晶は原子、イオン、分子(例えば抗体等の蛋白質)、又は分子集合(例えば抗原/抗体複合体)の規則的な反復三次元配列から構成される。これらの三次元配列は当分野で詳細に解明されている特定の数学的関係に従って配置されている。結晶中で反復している基本単位ないし構成単位を非対称単位と言う。所定の明確な結晶対称性に一致する配置で非対称単位が反復することにより、結晶の「単位格子」を構成する。単位格子が全3方向に規則的変換により反復することにより、結晶を構成する。Giege,R.and Ducruix,A.Barrett,Crystallization of Nucleic Acids and Proteins,a Practical Approach,2nd ea.,pp.20 1−16,Oxford University Press,New York,New York,(1999)参照。
本明細書で使用する「ポリヌクレオチド」なる用語はリボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチド又はそのいずれかのヌクレオチド型の修飾形態の2個以上のヌクレオチドのポリマー形態を意味する。この用語は1本鎖形態と2本鎖形態のDNAを含むが、2本鎖DNAが好ましい。
本明細書で使用する「単離ポリヌクレオチド」なる用語は(例えばゲノム、cDNA又は合成起源、あるいはその組合せの)ポリヌクレオチドを意味し、その起源により、「単離ポリヌクレオチド」は「単離ポリヌクレオチド」が自然界で結合しているポリヌクレオチドの全部又は一部と結合していないか;自然界で連結していないポリヌクレオチドと機能的に連結しているか;あるいはより長い配列の一部として自然界に存在しない。
本明細書で使用する「ベクター」なる用語はこれと結合した別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を意味する。ベクターの1例は「プラスミド」であり、これは他のDNAセグメントを連結することが可能な環状2本鎖DNAループを意味する。ベクターの別の例は他のDNAセグメントをウイルスゲノムに連結することができるウイルスベクターである。所定のベクターはこれらのベクターを導入する宿主細胞で自律複製することができる(例えば細菌複製起点をもつ細菌ベクターやエピソーム哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば非エピソーム哺乳動物ベクター)も宿主細胞に導入後に宿主細胞のゲノムに組込むことができ、宿主ゲノムと共に複製される。更に、所定のベクターはこれらを機能的に連結した遺伝子の発現を誘導することができる。このようなベクターを本明細書では「組換え発現ベクター」(又は単に「発現ベクター」)と言う。一般に、組換えDNA技術で有用な発現ベクターはプラスミド形態であることが多い。プラスミドは最も広く使用されている形態のベクターであるので、本明細書では、「プラスミド」と「ベクター」を同義に使用する場合がある。しかし、本発明はウイルスベクター(例えば複製欠損レトロウイルスベクター、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス)等の等価機能をもつ他の同様の形態の発現ベクターも含むものとする。
「機能的に連結」なる用語は指定成分がその所期方法で機能できるような関係で配置されていることを意味する。コーディング配列に「機能的に連結」した調節配列は調節配列に適合可能な条件下でコーディング配列の発現が達成されるように連結されている。「機能的に連結」した配列は、該当遺伝子に隣接する発現調節配列と、該当遺伝子を調節するようにin trans又は少し離れて作用する発現調節配列の両者を含む。本明細書で使用する「発現調節配列」なる用語はこの配列が連結されたコーディング配列の発現及びプロセシングをもたらすために必要なポリヌクレオチド配列を意味する。発現調節配列としては適切な転写開始、終結、プロモーター及びエンハンサー配列;効率的RNAプロセシングシグナル(例えばスプライシングシグナルやポリアデニル化シグナル);細胞質mRNAを安定化する配列;翻訳効率を増加する配列(即ちコザックコンセンサス配列);蛋白質安定性を増加する配列;更には所望により、蛋白質分泌を増加する配列が挙げられる。このような調節配列の種類は宿主生物により異なり、原核生物では、このような調節配列としては一般にプロモーター、リボソーム結合部位及び転写終結配列が挙げられ、真核生物では、一般にこのような調節配列としてはプロモーターと転写終結配列が挙げられる。「調節配列」なる用語はその存在が発現とプロセシングに必須である成分を含むものとし、更に存在していると有利である他の成分(例えばリーダー配列や融合パートナー配列)も含む場合がある。
本明細書で定義する「形質転換」とは外来DNAが宿主細胞に導入される任意プロセスを意味する。形質転換は当分野で周知の各種方法を使用して天然又は人工条件下に実施することができる。形質転換は外来核酸配列を原核又は真核宿主細胞に挿入する任意公知方法により実施することができる。方法は形質転換する宿主細胞に応じて選択され、限定されないが、ウイルス感染、エレクトロポレーション、リポフェクション及び粒子撃ち込みが挙げられる。このような「形質転換」細胞としては、挿入されたDNAが自律複製プラスミド又は宿主染色体の一部として複製できる安定型形質転換細胞が挙げられる。更に、挿入されたDNA又はRNAを短期間一過性発現する細胞も挙げられる。
本明細書で使用する「組換え宿主細胞」(又は単に「宿主細胞」)なる用語は外来DNAが導入された細胞を意味する。当然のことながら、このような用語は特定対象細胞のみならず、このような細胞の子孫も意味する。後続世代には突然変異又は環境影響により所定の変異が生じる場合があるので、このような子孫は実際には親細胞と同一でない場合もあるが、本明細書で使用する「宿主細胞」なる用語の範囲に含むものとする。宿主細胞としては生物界の任意のものから選択される原核細胞及び真核細胞が好ましい。好ましい真核細胞としては原生生物細胞、真菌細胞、植物細胞及び動物細胞が挙げられる。最も好ましい宿主細胞としては限定されないが、原核細胞株として大腸菌;哺乳動物細胞株としてCHO、HEK293及びCOS;昆虫細胞株株としてSf9;並びに真菌細胞としてSaccharomyces cerevisiaeが挙げられる。
組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換(例えばエレクトロポレーション、リポフェクション)には標準技術を使用することができる。酵素反応及び精製技術は製造業者の仕様に従うか、当分野で一般に実施されている方法に従うか、又は本明細書の記載に従って実施することができる。上記技術及び手順は本明細書の随所に引用及び記載する各種一般文献及び特定文献に記載されているような当分野で周知の慣用方法に従って一般に実施することができる。例えば参照により全目的で本明細書に組込むSambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2d ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))参照。
当分野で公知であり、本明細書で使用する「トランスジェニック生物」とはトランスジーンを導入した細胞をもつ生物を意味し、生物(又は生物の祖先)に導入されたトランスジーンはこの生物で天然には発現されないポリペプチドを発現する。「トランスジーン」はトランスジェニック生物が発生する細胞のゲノムに安定的且つ機能的に組込まれ、トランスジェニック生物の1種以上の細胞種又は組織でコードされる遺伝子産物の発現を誘導するDNA構築物である。
「制御」及び「調節」なる用語は同義に使用され、本明細書で使用する場合には、該当分子の活性(例えばhIL−12の生理活性)の変更又は改変を意味する。調節は該当分子の所定活性又は機能の強さの増加又は低下とすることができる。分子の活性及び機能の例としては限定されないが、結合特性、酵素活性、細胞受容体活性化及びシグナル伝達が挙げられる。
同様に、本明細書で使用する「モジュレーター」なる用語は該当分子の活性又は機能(例えばhIL−12の生理活性)を変更又は改変することが可能な化合物である。例えば、モジュレーターはモジュレーターの不在下で観察される活性又は機能の強さに比較して分子の所定活性又は機能の強さを増加又は低下させることができる。所定態様では、モジュレーターは分子の少なくとも1種の活性又は機能の強さを低下させる阻害剤である。阻害剤の例としては限定されないが、蛋白質、ペプチド、抗体、ペプチボディ、糖鎖又は有機小分子が挙げられる。ペプチボディは例えばWO01/83525に記載されている。
本明細書で使用する「アゴニスト」なる用語は該当分子と接触した場合に、アゴニストの不在下で観察される活性又は機能の強さに比較して分子の所定活性又は機能の強さを増加するモジュレーターを意味する。特定該当アゴニストとしては限定されないが、IL−12ポリペプチド又はhIL−12と結合するポリペプチド、核酸、糖鎖もしくは他の任意分子が挙げられる。
本明細書で使用する「アンタゴニスト」又は「阻害剤」なる用語は該当分子と接触した場合に、アンタゴニストの不在下で観察される活性又は機能の強さに比較して分子の所定活性又は機能の強さを低下させるモジュレーターを意味する。特定該当アンタゴニストとしては、hIL−12及び/又はhIL−23の生理活性又は免疫活性を阻害又は調節するものが挙げられる。hIL−12及び/又はhIL−23のアンタゴニスト及び阻害剤としては限定されないが、hIL−12及び/又はhIL−23と結合する蛋白質、核酸、糖鎖又は他の任意分子が挙げられる。
本明細書で使用する「有効量」なる用語は障害又はその1種以上の症状の重篤度及び/又は持続期間を低減又は改善するため、障害の進行を予防するため、障害の退縮を生じるため、障害に関連する1種以上の症状の再発、発現、発症又は進行を予防するため、障害を検出するため、あるいは別の施療剤(例えば予防剤又は治療剤)の予防又は治療効果を強化又は改善するために十分な施療剤の量を意味する。
本明細書で使用する「サンプル」なる用語はその最も広義な意味で使用する。本明細書で使用する「生体サンプル」としては限定されないが、生体又はかつての生体に由来する任意量の物質が挙げられる。このような生体としては限定されないが、ヒト、マウス、ラット、サル、イヌ、ウサギ及び他の動物が挙げられる。このような物質としては限定されないが、血液、血清、尿、滑液、細胞、臓器、組織、骨髄、リンパ節及び脾臓が挙げられる。
I.ヒトIL−12p40と結合する抗体
本発明の1側面は高い親和性と、低い解離速度と、高い中和能でIL−12p40と結合する単離マウスモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の第2の側面はIL−12p40と結合するキメラ抗体を提供する。本発明の第3の側面はIL−12p40と結合するCDRグラフト抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の第4の側面はIL−12p40と結合するヒト化抗体又はその抗原結合部分を提供する。抗体又はその部分は単離抗体であることが好ましい。本発明の抗体は中和ヒト抗IL−12及び/又はヒト抗IL−23抗体であることが好ましい。
本発明の1側面は高い親和性と、低い解離速度と、高い中和能でIL−12p40と結合する単離マウスモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の第2の側面はIL−12p40と結合するキメラ抗体を提供する。本発明の第3の側面はIL−12p40と結合するCDRグラフト抗体又はその抗原結合部分を提供する。本発明の第4の側面はIL−12p40と結合するヒト化抗体又はその抗原結合部分を提供する。抗体又はその部分は単離抗体であることが好ましい。本発明の抗体は中和ヒト抗IL−12及び/又はヒト抗IL−23抗体であることが好ましい。
A.抗IL−12p40抗体の作製方法
本発明の抗体は当分野で公知の多数の技術の任意のものにより作製することができる。
本発明の抗体は当分野で公知の多数の技術の任意のものにより作製することができる。
1.ハイブリドーマ技術を使用した抗IL−12p40モノクローナル抗体
モノクローナル抗体はハイブリドーマ、組換え及びファージディスプレイ技術又はその組合せ等の当分野で公知の多様な技術を使用して作製することができる。例えば、モノクローナル抗体は例えばHarlowら,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerlingら,in:Monoclonal Antibodies and T−CeIl Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)(前記文献はその開示内容全体を参照により本明細書に組込む)に教示されている当分野で公知の技術等のハイブリドーマ技術を使用して作製することができる。本明細書で使用する「モノクローナル抗体」なる用語はハイブリドーマ技術により作製される抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」なる用語は任意真核、原核又はファージクローン等の単一クローンに由来する抗体を意味し、その作製方法に限定されない。
モノクローナル抗体はハイブリドーマ、組換え及びファージディスプレイ技術又はその組合せ等の当分野で公知の多様な技術を使用して作製することができる。例えば、モノクローナル抗体は例えばHarlowら,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerlingら,in:Monoclonal Antibodies and T−CeIl Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)(前記文献はその開示内容全体を参照により本明細書に組込む)に教示されている当分野で公知の技術等のハイブリドーマ技術を使用して作製することができる。本明細書で使用する「モノクローナル抗体」なる用語はハイブリドーマ技術により作製される抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」なる用語は任意真核、原核又はファージクローン等の単一クローンに由来する抗体を意味し、その作製方法に限定されない。
ハイブリドーマ技術を使用した特定対抗体の作製及びスクリーニング方法は当分野で日常的に利用されており、周知である。1態様では、本発明はモノクローナル抗体の作製方法と、本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を培養する段階を含む方法により作製された抗体を提供し、ハイブリドーマは本発明の抗原を免疫したマウスから単離した脾細胞を骨髄腫細胞と融合した後に、本発明のポリペプチドと結合することが可能な抗体を分泌するハイブリドーマクローンについて融合から得られたハイブリドーマをスクリーニングすることにより作製される(実施例1.2参照)。要約すると、マウスにIL−12抗原を免疫すればよい。好ましい1態様では、免疫応答を刺激するためのアジュバントと共にIL−12抗原を投与する。このようなアジュバントとしては完全もしくは不完全フロイントアジュバント、RIBI(ムラミルジペプチド)又はISCOM(免疫刺激複合体)が挙げられる。このようなアジュバントはポリペプチドを局所堆積層に隔離することにより迅速分散を防ぐものでもよいし、マクロファージや免疫系の他の成分に対して化学走化性の因子を分泌するように宿主を刺激する物質を含有するものでもよい。ポリペプチドを投与する場合には、免疫スケジュールは数週間にわたってポリペプチドを2回以上投与する。
動物にIL−12抗原を免疫後、動物から抗体及び/又は抗体産生細胞が得られる。動物から採血又は動物を屠殺することにより抗IL−12抗体を含有する血清を採取する。血清は動物から採取したまま使用してもよいし、血清から免疫グロブリンフラクションを採取してもよいし、血清から抗IL−12抗体を精製してもよい。こうして得られた血清又は免疫グロブリンはポリクローナルであるので、不均質な一連の特性をもつ。
免疫応答が検出されたら(例えば抗原IL−12に特異的な抗体がマウス血清で検出されたら)マウス脾臓を抽出し、脾細胞を単離する。次に脾細胞を周知技術により適切な任意骨髄腫細胞(例えばATCCから入手可能な細胞株SP20に由来する細胞)と融合する。ハイブリドーマを選択し、限界希釈法によりクローニングする。次に、IL−12と結合することが可能な抗体を分泌する細胞についてハイブリドーマクローンを当分野で公知の方法によりアッセイする。陽性ハイブリドーマクローンをマウスに免疫することにより、一般に高濃度の抗体を含有する腹水を作製することができる。
別の態様では、免疫動物から抗体産生不死化ハイブリドーマを作製することができる。免疫後に動物を屠殺し、脾臓B細胞を当分野で周知のように不死化骨髄腫細胞と融合する。例えばHarlow and Lane,前出参照。好ましい1態様では、骨髄腫細胞は免疫グロブリンポリペプチドを分泌しない(非分泌型細胞株)。融合及び抗体選択後、IL−12もしくはその一部又はIL−12発現細胞を使用してハイブリドーマをスクリーニングする。好ましい1態様では、初期スクリーニングは酵素免疫測定法(ELISA)又は放射免疫測定法(RIA)、好ましくはELISAを使用して実施される。ELISAスクリーニングの1例は参照により本明細書に組込むWO00/37504に記載されている。
抗IL−12p40抗体を産生するハイブリドーマを選択し、クローニングし、以下に詳述するように活発なハイブリドーマ増殖、高い抗体産生及び望ましい抗体特性等の望ましい特性について更にスクリーニングする。ハイブリドーマを培養し、同系動物、免疫系を欠損する動物(例えばヌードマウス)でin vivo増殖させるか、あるいは細胞培養でin vitro増殖させる。ハイブリドーマの選択、クローニング及び増殖方法は当業者に周知である。
好ましい1態様では、ハイブリドーマは上記のようにマウスハイブリドーマである。別の好ましい態様では、ハイブリドーマは非ヒト非マウス種(例えばラット、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ又はウマ)で産生される。別の態様では、ハイブリドーマは抗IL−12抗体を発現するヒト細胞にヒト非分泌型骨髄腫を融合したヒトハイブリドーマである。
特定エピトープを認識する抗体フラグメントは公知技術により作製することができる。例えば、本発明のFab及びF(ab’)2フラグメントは(Fabフラグメントを作製するためには)パパイン又は(F(ab’)2フラグメントを作製するためには)ペプシン等の酵素を使用して免疫グロブリン分子の蛋白分解開裂により作製することができる。F(ab’)2フラグメントは可変領域と、軽鎖定常領域と、重鎖のCH1ドメインを含む。
2.SLAMを使用した抗IL−12p40モノクローナル抗体
本発明の別の側面では、米国特許第5,627,052号、PCT公開WO92/02551及びBabcock,J.S.ら(1996)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 93:7843−7848に記載されているように、選択リンパ球抗体法(SLAM)と当分野で呼ばれる手順を使用して単一単離リンパ球から組換え抗体を作製する。この方法では、抗原特異的溶血プラークアッセイを使用して該当抗体を分泌する単一細胞(例えばセクション1に記載した免疫動物の任意1種に由来するリンパ球)をスクリーニングするものであり、リンカー(例えばビオチン)を使用して抗原IL−12、IL−12のサブユニット又はそのフラグメントをヒツジ赤血球と結合し、これを使用してIL−12に対する特異性をもつ抗体を分泌する単一細胞を同定する。該当抗体分泌細胞の同定後、重鎖及び軽鎖可変領域cDNAを逆転写酵素−PCRにより細胞からレスキューした後、これらの可変領域をCOS又はCHO細胞等の哺乳動物宿主細胞で適切な免疫グロブリン定常領域(例えばヒト定常領域)のコンテキストにおいて発現させることができる。in vivo選択したリンパ球に由来する増幅免疫グロブリン配列をトランスフェクトした宿主細胞をその後、例えばトランスフェクト細胞をパニングすることにより更にin vitro分析及び選択し、IL−12に対する抗体を発現する細胞を単離することができる。PCT公開WO97/29131及びPCT公開WO00/56772に記載されている方法等のin vitro親和性成熟法等により増幅免疫グロブリン配列を更にin vitro操作することができる。
本発明の別の側面では、米国特許第5,627,052号、PCT公開WO92/02551及びBabcock,J.S.ら(1996)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 93:7843−7848に記載されているように、選択リンパ球抗体法(SLAM)と当分野で呼ばれる手順を使用して単一単離リンパ球から組換え抗体を作製する。この方法では、抗原特異的溶血プラークアッセイを使用して該当抗体を分泌する単一細胞(例えばセクション1に記載した免疫動物の任意1種に由来するリンパ球)をスクリーニングするものであり、リンカー(例えばビオチン)を使用して抗原IL−12、IL−12のサブユニット又はそのフラグメントをヒツジ赤血球と結合し、これを使用してIL−12に対する特異性をもつ抗体を分泌する単一細胞を同定する。該当抗体分泌細胞の同定後、重鎖及び軽鎖可変領域cDNAを逆転写酵素−PCRにより細胞からレスキューした後、これらの可変領域をCOS又はCHO細胞等の哺乳動物宿主細胞で適切な免疫グロブリン定常領域(例えばヒト定常領域)のコンテキストにおいて発現させることができる。in vivo選択したリンパ球に由来する増幅免疫グロブリン配列をトランスフェクトした宿主細胞をその後、例えばトランスフェクト細胞をパニングすることにより更にin vitro分析及び選択し、IL−12に対する抗体を発現する細胞を単離することができる。PCT公開WO97/29131及びPCT公開WO00/56772に記載されている方法等のin vitro親和性成熟法等により増幅免疫グロブリン配列を更にin vitro操作することができる。
3.トランスジェニック動物を使用した抗IL−12p40モノクローナル抗体
本発明の別の態様では、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部又は全部を含む非ヒト動物にIL−12抗原を免疫することにより抗体を作製する。好ましい1態様では、非ヒト動物はヒト免疫グロブリン遺伝子座の大きなフラグメントを含み且つマウス抗体産生を欠損する遺伝子組換えマウス系列であるXENOMOUSEトランスジェニックマウスである。例えばGreenら,Nature Genetics 7:13−21(1994)並びに米国特許第5,916,771号、5,939,598号、5,985,615号、5,998,209号、6,075,181号、6,091,001号6,114,598号及び6,130,364号参照。更にWO91/10741(公開日1991年7月25日)、WO94/02602(公開日1994年2月3日)、WO96/34096及びWO96/33735(いずれも公開日1996年10月31日)、WO98/16654(公開日1998年4月23日)、WO98/24893(公開日1998年6月11日)、WO98/50433(公開日1998年11月12日)、WO99/45031(公開日1999年9月10日)、WO99/53049(公開日1999年10日21日)、WO0009560(公開日2000年2月24日)並びにWO00/037504(公開日2000年6月29日)も参照。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは完全ヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒトMabを産生する。XENOMOUSEトランスジェニックマウスはヒト重鎖遺伝子座とx軽鎖遺伝子座のメガベースサイズの生殖細胞系列構成YACフラグメントの導入によりヒト抗体レパートリーの約80%を含む。その開示内容を参照により本明細書に組込むMendezら,Nature Genetics 15:146−156(1997),Green and Jakobovits J.Exp.Med.188:483−495(1998)参照。
本発明の別の態様では、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部又は全部を含む非ヒト動物にIL−12抗原を免疫することにより抗体を作製する。好ましい1態様では、非ヒト動物はヒト免疫グロブリン遺伝子座の大きなフラグメントを含み且つマウス抗体産生を欠損する遺伝子組換えマウス系列であるXENOMOUSEトランスジェニックマウスである。例えばGreenら,Nature Genetics 7:13−21(1994)並びに米国特許第5,916,771号、5,939,598号、5,985,615号、5,998,209号、6,075,181号、6,091,001号6,114,598号及び6,130,364号参照。更にWO91/10741(公開日1991年7月25日)、WO94/02602(公開日1994年2月3日)、WO96/34096及びWO96/33735(いずれも公開日1996年10月31日)、WO98/16654(公開日1998年4月23日)、WO98/24893(公開日1998年6月11日)、WO98/50433(公開日1998年11月12日)、WO99/45031(公開日1999年9月10日)、WO99/53049(公開日1999年10日21日)、WO0009560(公開日2000年2月24日)並びにWO00/037504(公開日2000年6月29日)も参照。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは完全ヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒトMabを産生する。XENOMOUSEトランスジェニックマウスはヒト重鎖遺伝子座とx軽鎖遺伝子座のメガベースサイズの生殖細胞系列構成YACフラグメントの導入によりヒト抗体レパートリーの約80%を含む。その開示内容を参照により本明細書に組込むMendezら,Nature Genetics 15:146−156(1997),Green and Jakobovits J.Exp.Med.188:483−495(1998)参照。
4.組換え抗体ライブラリーを使用した抗IL−12モノクローナル抗体
抗体ライブラリーをスクリーニングして所望結合特異性をもつ抗体を同定するin vitroを使用して本発明の抗体を作製することもできる。組換え抗体ライブラリーのこのようなスクリーニング方法は当分野で周知であり、例えば各々その開示内容を参照により本明細書に組込むLadnerら,米国特許第5,223,409号;Kangら,PCT公開WO92/18619;Dowerら,PCT公開WO91/17271;Winterら,PCT公開WO92/20791;Marklandら,PCT公開WO92/15679;Breitlingら,PCT公開WO93/01288;McCaffertyら,PCT公開WO92/01047;Garrardら,PCT公開WO92/09690;Fuchsら(1991)Bio/Technology 9:1370−1372;Hayら(1992)Hum Antibod Hyhridomas 3:81−85;Huseら(1989)Science 246:1275−1281;McCaffertyら,Nature(1990)348:552−554;Griffithsら(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkinsら(1992)J Mol Biol 226:889−896;Clacksonら(1991)Nature 352:624−628;Gramら(1992)PNAS 89:3576−3580;Garradら(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboomら(1991)Nuc Acid Res 19:4133−4137;並びにBarbasら(1991)PNAS 88:7978−7982,米国特許出願公開20030186374、及びPCT公開WO97/29131に記載されている方法が挙げられる。
抗体ライブラリーをスクリーニングして所望結合特異性をもつ抗体を同定するin vitroを使用して本発明の抗体を作製することもできる。組換え抗体ライブラリーのこのようなスクリーニング方法は当分野で周知であり、例えば各々その開示内容を参照により本明細書に組込むLadnerら,米国特許第5,223,409号;Kangら,PCT公開WO92/18619;Dowerら,PCT公開WO91/17271;Winterら,PCT公開WO92/20791;Marklandら,PCT公開WO92/15679;Breitlingら,PCT公開WO93/01288;McCaffertyら,PCT公開WO92/01047;Garrardら,PCT公開WO92/09690;Fuchsら(1991)Bio/Technology 9:1370−1372;Hayら(1992)Hum Antibod Hyhridomas 3:81−85;Huseら(1989)Science 246:1275−1281;McCaffertyら,Nature(1990)348:552−554;Griffithsら(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkinsら(1992)J Mol Biol 226:889−896;Clacksonら(1991)Nature 352:624−628;Gramら(1992)PNAS 89:3576−3580;Garradら(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboomら(1991)Nuc Acid Res 19:4133−4137;並びにBarbasら(1991)PNAS 88:7978−7982,米国特許出願公開20030186374、及びPCT公開WO97/29131に記載されている方法が挙げられる。
組換え抗体ライブラリーはIL−12もしくはIL−23又はIL−12もしくはIL−23の一部を免疫した対象に由来するものとすることができる。あるいは、組換え抗体ライブラリーはナイーブ対象、即ちIL−12又はIL−23を免疫していない対象に由来するもの(例えばヒトIL−12又はIL−23を免疫していないヒト対象に由来するヒト抗体ライブラリー)でもよい。ヒトIL−12p40を含むペプチドで組換え抗体ライブラリーをスクリーニングし、IL−12p40を認識する抗体を選択することにより本発明の抗体を選択する。このようなスクリーニング及び選択を実施するための方法は前段落に列挙した文献に記載されているように当分野で周知である。hIL−12に対する特定結合親和性をもつ本発明の抗体(例えば特定koff速度定数でヒトIL−12から解離する抗体)を選択するためには、当分野で公知の表面プラズモン共鳴法を使用して所望koff速度定数をもつ抗体を選択することができる。hIL−12に対する特定中和活性をもつ本発明の抗体(例えば特定IC50をもつ抗体)を選択するためには、hIL−12活性の阻害を評価するための当分野で公知の標準方法を使用することができる。
1側面では、本発明はヒトIL−12及び/又はヒトIL−23と結合する単離抗体又はその抗原結合部分に関する。抗体は中和抗体が好ましい。各種態様では、抗体は組換え抗体又はモノクローナル抗体である。
例えば、本発明の抗体は当分野で公知の各種ファージブィスプレイ法を使用して作製することもできる。ファージディスプレイ法では、機能的抗体ドメインをコードするポリヌクレオチド配列をもつファージ粒子表面にこれらのドメインを提示させる。特に、このようなファージを利用してレパートリー又はコンビナトリアル抗体ライブラリー(例えばヒト又はマウス)から発現される抗原結合ドメインを提示させることができる。抗原(例えば標識抗原又は固体表面もしくはビーズに結合もしくは固定した抗原)を使用して、該当抗原と結合する抗原結合ドメインを発現するファージを選択又は同定することができる。これらの方法で使用されるファージは一般にファージ遺伝子III又は遺伝子VIII蛋白質と組換え融合したFab、Fv又はジスルフィド安定化Fv抗体ドメインをもつファージから発現されるfd及びM13結合ドメインを含む線維状ファージである。本発明の抗体を作製するために使用することができるファージディスプレイ法の例としては、各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むBrinkmanら,J.Immunol.Methods 182:41−50(1995);Amesら,J.Immunol.Methods 184:177−186(1995);Kettleboroughら,Eur.J.Immunol.24:952−958(1994);Persicら,Gene 187 9−18(1997);Burtonら,Advances in Immunology 57:191−280(1994);PCT出願PCT/GB91/01134;PCT公開WO90/02809;WO91/10737;WO92/01047;WO92/18619;WO93/11236;WO95/15982;WO95/20401;並びに米国特許第5,698,426号;5,223,409号;5,403,484号;5,580,717号;5,427,908号;5,750,753号;5,821,047号;5,571,698号;5,427,908号;5,516,637号;5,780,225号;5,658,727号;5,733,743号及び5,969,108号に開示されている方法が挙げられる。
上記文献に記載されているように、ファージ選択後、ファージに由来する抗体コーディグ領域を単離し、これを使用してヒト抗体又は他の任意所望抗原結合フラグメントを含む完全抗体を作製し、例えば以下に詳述するように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母及び細菌等の任意所望宿主で発現させることができる。例えば、PCT公開WO92/22324;Mullinaxら,BioTechniques 12(6):864−869(1992);Sawaiら,AJRI 34:26−34(1995);及びBetterら,Science 240:1041−1043(1988)(前記文献はその開示内容全体を参照により本明細書に組込む)に開示されている方法等の当分野で公知の方法を使用してFab、Fab’及びF(ab’)2フラグメントを組換え作製するための技術を利用することもできる。1本鎖Fv及び抗体を作製するために使用することができる技術の例としては、米国特許第4,946,778号及び5,258,498号;Hustonら,Methods in Enzymology 203:46−88(1991);Shuら,PNAS 90:7995−7999(1993);並びにSkerraら,Science 240:1038−1040(1988)に記載されている方法が挙げられる。
ファージディスプレイ法により組換え抗体ライブラリーをスクリーニングする代法として、大規模コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングするための当分野で公知の他の方法を利用して本発明の二重特異性抗体を同定することもできる。代替発現システムの1例はPCT公開WO98/31700(Szostak and Roberts)及びRoberts,R.W.and Szostak,J.W.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:12297−12302に記載されているように、組換え抗体ライブラリーをRNA−蛋白質融合体として発現させるシステムである。このシステムでは、ペプチドアクセプター抗生物質であるピューロマイシンを3’末端に付加した合成mRNAのin vitro翻訳により、mRNAとこのmRNAによりコードされるペプチド又は蛋白質の共有融合体を形成する。従って、コードされるペプチド又は蛋白質(例えば抗体又はその部分)の特性(例えば二重特異性抗原と抗体又はその部分の結合)に基づいてmRNAの複雑な混合物(例えばコンビナトリアルライブラリー)から特定mRNAを集積させることができる。このようなライブラリーのスクリーニングから回収された抗体又はその部分をコードする核酸配列を上記のような組換え手段により(例えば哺乳動物宿主細胞で)発現させることができ、更に、最初に選択した配列に突然変異を導入したmRNA−ペプチド融合体のスクリーニングラウンドの追加又は上記のような組換え抗体の他のin vitro親和性成熟法により更に親和性成熟させることができる。
別のアプローチでは、当分野で公知の酵母ディスプレイ法を使用して本発明の抗体を作製することもできる。酵母ディスプレイ法では、遺伝子法を使用して抗体ドメインを酵母細胞壁に結合した後に酵母表面に提示させる。特に、このような酵母はレパートリー又はコンビナトリアル抗体ライブラリー(例えばヒト又はマウス)から発現される抗原結合ドメインを提示させるために利用することができる。本発明の抗体を作製するために使用することができる酵母ディスプレイ法の例としては、参照により本明細書に組込むWittrupら,米国特許第6,699,658号に開示されている方法が挙げられる。
B.組換えIL−12p40抗体の作製
本発明の抗体は当分野で公知の多数の技術の任意のものにより作製することができる。例えば、重鎖と軽鎖をコードする発現ベクターを標準技術により宿主にトランスフェクトして宿主細胞から発現させる。「トランスフェクション」なる用語の各種活用形は原核又は真核宿主細胞に外来DNAを導入するために広く使用されている多様な技術(例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、DEAE−デキストラントランスフェクション等)を包含するものとする。本発明の抗体は原核宿主細胞でも真核宿主細胞でも発現させることができるが、真核細胞(特に哺乳動物細胞)のほうが原核細胞よりも適正に折り畳まれた免疫活性抗体を産生及び分泌し易いので、真核細胞で抗体を発現させることが好ましく、哺乳動物宿主細胞で発現させることが最も好ましい。
本発明の抗体は当分野で公知の多数の技術の任意のものにより作製することができる。例えば、重鎖と軽鎖をコードする発現ベクターを標準技術により宿主にトランスフェクトして宿主細胞から発現させる。「トランスフェクション」なる用語の各種活用形は原核又は真核宿主細胞に外来DNAを導入するために広く使用されている多様な技術(例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、DEAE−デキストラントランスフェクション等)を包含するものとする。本発明の抗体は原核宿主細胞でも真核宿主細胞でも発現させることができるが、真核細胞(特に哺乳動物細胞)のほうが原核細胞よりも適正に折り畳まれた免疫活性抗体を産生及び分泌し易いので、真核細胞で抗体を発現させることが好ましく、哺乳動物宿主細胞で発現させることが最も好ましい。
本発明の組換え抗体を発現させるための好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)(例えばR.J.Kaufman and P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159:601−621に記載されているようなDHFR選択マーカーと併用されるUrlaub and Chasin,(1980)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 77:4216−4220に記載のdhfr−CHO細胞を含む)、NS0骨髄腫細胞、COS細胞及びSP2細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合には、宿主細胞で抗体を発現させるため、又はより好ましくは宿主細胞を増殖させる培地に抗体を分泌させるために十分な時間宿主細胞を培養することにより抗体を産生させる。標準蛋白質精製法を使用して培地から抗体を回収することができる。
FabフラグメントやscFv分子等の機能的抗体フラグメントを作製するために宿主細胞を使用することもできる。当然のことながら、上記手順の変法も本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の抗体の軽鎖及び/又は重鎖の機能的フラグメントをコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトすることが望ましいと思われる。該当抗原との結合に不要な軽鎖及び重鎖の一方又は両方をコードするDNAの一部又は全部を除去するために組換えDNA技術を使用してもよい。このような短縮型DNA分子から発現される分子も本発明の抗体に含まれる。更に、標準化学架橋法により本発明の抗体を第2の抗体に架橋することにより、一方の重鎖と一方の軽鎖が本発明の抗体であり、他方の重鎖と軽鎖が該当抗原以外の抗原に特異的である二機能性抗体を作製することもできる。
本発明の抗体又はその抗原結合部分の好ましい組換え発現システムでは、抗体重鎖と抗体軽鎖の両者をコードする組換え発現ベクターをリン酸カルシウムトランスフェクションによりdhfr−CHO細胞に導入する。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子は遺伝子の高レベル転写を誘導するように各々CMVエンハンサー/AdMLPプロモーター調節エレメントと機能的に連結されている。組換え発現ベクターは更に、メトトレキセート選択/増幅を使用してベクターをトランスフェクトしたCHO細胞の選択を可能にするDHFR遺伝子をもつ。選択された形質転換宿主細胞を培養し、抗体重鎖及び軽鎖を発現させ、無傷の抗体を培地から回収する。標準分子生物学技術を使用して組換え発現ベクターを作製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換細胞を選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収する。更に、本発明は本発明の組換え抗体が合成されるまで適切な培地で本発明の宿主細胞を培養することにより本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本方法は更に培地から組換え抗体を単離する段階を含むことができる。
1.抗IL−12p40抗体
表5は本発明の好ましい抗hIL−12p40抗体VH及びVL領域のアミノ酸配列表である。
表5は本発明の好ましい抗hIL−12p40抗体VH及びVL領域のアミノ酸配列表である。
上記単離抗IL−12p40抗体CDR配列は下表6に示すCDR配列を含むポリペプチドを含む本発明に従って単離されたIL−12p40結合蛋白質の新規ファミリーを構成する。hIL−12及び/又はhIL−23に対して好ましいIL−12p40結合及び/又は中和活性をもつ本発明のCDRを作製及び選択するためには、本発明の結合蛋白質を作製し、これらの結合蛋白質のIL−12及び/又はIL−23結合及び/又は中和特性を評価するための当分野で公知の標準方法を使用することができ、限定されないが、本明細書に具体的に記載する方法が挙げられる。
2.抗IL−12p40キメラ抗体
キメラ抗体は抗体の異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えばマウスモノクローナル抗体に由来する可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域をもつ抗体が挙げられる。キメラ抗体の作製方法は当分野で公知であり、実施例2.1に詳述する。例えばその開示内容全体を参照により本明細書に組込むMorrison,Science 229:1202(1985);Oiら,BioTechniques 4:214(1986);Gilliesら,(1989)J.Immunol.Methods 125:191−202;米国特許第5,807,715号;4,816,567号;及び4,816,397号参照。更に、適切な抗原特異性のマウス抗体分子に由来する遺伝子を適切な生理活性のヒト抗体分子に由来する遺伝子とスプライシングすることにより「キメラ抗体」を作製するために開発された技術(その開示内容全体を参照により本明細書に組込むMorrisonら,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.81:851−855;Neubergerら,1984,Nature 312:604−608;Takedaら,1985,Nature 314:452−454)も使用できる。
キメラ抗体は抗体の異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えばマウスモノクローナル抗体に由来する可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域をもつ抗体が挙げられる。キメラ抗体の作製方法は当分野で公知であり、実施例2.1に詳述する。例えばその開示内容全体を参照により本明細書に組込むMorrison,Science 229:1202(1985);Oiら,BioTechniques 4:214(1986);Gilliesら,(1989)J.Immunol.Methods 125:191−202;米国特許第5,807,715号;4,816,567号;及び4,816,397号参照。更に、適切な抗原特異性のマウス抗体分子に由来する遺伝子を適切な生理活性のヒト抗体分子に由来する遺伝子とスプライシングすることにより「キメラ抗体」を作製するために開発された技術(その開示内容全体を参照により本明細書に組込むMorrisonら,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.81:851−855;Neubergerら,1984,Nature 312:604−608;Takedaら,1985,Nature 314:452−454)も使用できる。
1態様では、本発明のキメラ抗体はセクション1に記載したマウスモノクローナル抗ヒトIL−12抗体の重鎖定常領域をヒトIgG1定常領域で置換することにより作製される。特定態様では、本発明のキメラ抗体は配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51又は配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52又は列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
3.抗IL−12p40 CDRグラフト抗体
本発明のCDRグラフト抗体はヒト抗体に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、VH及び/又はVLのCDR領域の1個以上が本発明のマウス抗体のCDR配列で置換されている。任意ヒト抗体に由来するフレームワーク配列をCDRグラフトの鋳型として使用することができる。しかし、このようなフレームワークをそのまま鎖置換すると、抗原に対する結合親和性が多少低下することが多い。元のマウス抗体に対するヒト抗体の相同度が高いほど、マウスCDRとヒトフレームワークの結合によりCDRが歪んで親和性を低下する可能性は低くなる。従って、CDR以外のマウス可変領域フレームワークに置換するために選択されるヒト可変領域フレームワークはマウス抗体可変領域フレームワークに対して少なくとも65%の配列一致度をもつことが好ましい。CDR以外のヒト及びマウス可変領域は少なくとも70%の配列一致度をもつことがより好ましい。CDR以外のヒト及びマウス可変領域は少なくとも75%の配列一致度をもつことが更に好ましい。CDR以外のヒト及びマウス可変領域は少なくとも80%の配列一致度をもつことが最も好ましい。キメラ抗体の作製方法は当分野で公知であり、実施例2.2に詳述する方法(EP 239,400;PCT公開WO91/09967;米国特許第5,225,539号;5,530,101号;及び5,585,089号も参照)に加え、ベニアリング又はリサーフェシング(EP 592,106;EP 519,596;Padlan,Molecular Immunology 28(4/5):489−498(1991);Studnickaら,Protein Engineering 7(6):805−814(1994);Roguskaら,PNAS 91:969−973(1994))やチェーンシャフリング(米国特許第5,565,352号)か挙げられる。
本発明のCDRグラフト抗体はヒト抗体に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、VH及び/又はVLのCDR領域の1個以上が本発明のマウス抗体のCDR配列で置換されている。任意ヒト抗体に由来するフレームワーク配列をCDRグラフトの鋳型として使用することができる。しかし、このようなフレームワークをそのまま鎖置換すると、抗原に対する結合親和性が多少低下することが多い。元のマウス抗体に対するヒト抗体の相同度が高いほど、マウスCDRとヒトフレームワークの結合によりCDRが歪んで親和性を低下する可能性は低くなる。従って、CDR以外のマウス可変領域フレームワークに置換するために選択されるヒト可変領域フレームワークはマウス抗体可変領域フレームワークに対して少なくとも65%の配列一致度をもつことが好ましい。CDR以外のヒト及びマウス可変領域は少なくとも70%の配列一致度をもつことがより好ましい。CDR以外のヒト及びマウス可変領域は少なくとも75%の配列一致度をもつことが更に好ましい。CDR以外のヒト及びマウス可変領域は少なくとも80%の配列一致度をもつことが最も好ましい。キメラ抗体の作製方法は当分野で公知であり、実施例2.2に詳述する方法(EP 239,400;PCT公開WO91/09967;米国特許第5,225,539号;5,530,101号;及び5,585,089号も参照)に加え、ベニアリング又はリサーフェシング(EP 592,106;EP 519,596;Padlan,Molecular Immunology 28(4/5):489−498(1991);Studnickaら,Protein Engineering 7(6):805−814(1994);Roguskaら,PNAS 91:969−973(1994))やチェーンシャフリング(米国特許第5,565,352号)か挙げられる。
特定態様では、本発明は表7に記載するようなVH及び/又はVL鎖をもつCDRグラフト抗体を提供する。
4.抗IL−12p40ヒト化抗体
ヒト化抗体は所望抗原と結合する非ヒト種抗体に由来する分子であり、非ヒト種に由来する1個以上の相補性決定領域(CDR)とヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域をもつ。公知ヒトIg配列は例えば各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むwww.ncbi.nlm.nih.gov/entrez−/query.fcgi;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html;www.mgen.uni−heidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH−05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/.about.mrcT/m−ikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immuno−logy.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.−html;www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html−;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.acjp/.about.yasuhito−/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin−ks.html;www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximtl.imt.uni−marburg.de/.about.rek/AEP−Start.html;baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/pu−blic/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/.about.honegger/AHOsem−inar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.Uk/.about.ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/h−umanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo−ut.fmolina/Web−pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/fr roducts.htm;www.patents.ibm.com/ibm.html.;Kabatら,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)に開示されている。このようなインポート配列を使用して免疫原性を低下させたり、結合、親和性、会合速度、解離速度、アビディティ、特異性、半減期、又は当分野で公知の他の適切な任意特性を低下、増加又は改変することができる。
ヒト化抗体は所望抗原と結合する非ヒト種抗体に由来する分子であり、非ヒト種に由来する1個以上の相補性決定領域(CDR)とヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域をもつ。公知ヒトIg配列は例えば各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むwww.ncbi.nlm.nih.gov/entrez−/query.fcgi;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html;www.mgen.uni−heidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH−05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/.about.mrcT/m−ikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immuno−logy.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.−html;www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html−;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.acjp/.about.yasuhito−/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin−ks.html;www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximtl.imt.uni−marburg.de/.about.rek/AEP−Start.html;baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/pu−blic/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/.about.honegger/AHOsem−inar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.Uk/.about.ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/h−umanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo−ut.fmolina/Web−pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/fr roducts.htm;www.patents.ibm.com/ibm.html.;Kabatら,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)に開示されている。このようなインポート配列を使用して免疫原性を低下させたり、結合、親和性、会合速度、解離速度、アビディティ、特異性、半減期、又は当分野で公知の他の適切な任意特性を低下、増加又は改変することができる。
抗原結合を改変、好ましくは改善するためには、ヒトフレームワーク領域のフレームワーク残基をCDRドナー抗体に由来する対応する残基で置換すればよい。これらのフレームワーク置換は当分野で周知の方法により同定され、例えば抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するにはCDR残基とフレームワーク残基の相互作用のモデル化を使用し、特定位置の異常なフレームワーク残基を同定するには配列比較を使用する。(例えばその開示内容全体を参照により本明細書に組込むQueenら,米国特許第5,585,089;Riechmannら,Nature 332:323(1988)参照)。三次元免疫グロブリンモデルは広く入手可能であり、当業者に周知である。選択された候補免疫グロブリン配列の推定三次元配座構造を図解表示するコンピュータープログラムも入手可能である。これらの表示を検討すると、候補免疫グロブリン配列の機能に残基が果たすと予想される役割を分析することができ、即ち候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響を与える残基を分析することができる。こうして、ターゲット抗原に対する親和性の増加等の所望抗体特性が得られるようにコンセンサス及びインポート配列からFR残基を選択し、組み合わせることができる。一般に、CDR残基は抗原結合に影響を与える直接的且つ最も実質的な因子である。当分野で公知の各種技術を使用して抗体をヒト化することができ、限定されないが、各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むJonesら,Nature 321:522(1986);Verhoeyenら,Science 239:1534(1988)),Simsら,J.Immunol.151:2296(1993);Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901(1987),Carterら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992);Prestaら,J.Immunol.151:2623(1993),Padlan,Molecular Immunology 28(4/5):489−498(1991);Studnickaら,Protein Engineering 7(6):805−814(1994);Roguskaら,PNAS 91:969−973(1994);PCT公開WO91/09967,PCT/:US98/16280,US96/18978,US91/09630,US91/05939,US94/01234,GB89/01334,GB91/01134,GB92/01755;WO90/14443,WO90/14424,WO90/14430,EP 229246,EP 592,106;EP 519,596,EP 239,400,米国特許第5,565,332号、5,723,323号、5,976,862号、5,824,514号、5,817,483号、5814476号、5763192号、5723323号、5,766886号、5,714,352号、6,204,023号、6,180,370号、5,693,762号、5,530,101号、5,585,089号、5,225,539号、4,816,567号及びその引用文献に記載されている技術が挙げられる。
C.抗体及び抗体産生細胞株の作製
本発明の抗IL−12p40抗体は例えば当分野で公知の数種のin vitro及びin vivoアッセイの任意1種により評価した場合に、IL−12活性を低下又は中和する高い能力を示すことが好ましい(例えば実施例1.1.C参照)。例えば、これらの抗体はIL−12の誘導下のPHA芽球によるインターフェロンγの産生を少なくとも約10−8M、約10−9M又は約10−10Mの範囲のIC50値で中和する。本発明の抗IL−12p40抗体はIL−23活性を低下又は中和する高い能力も示すことが好ましい。
本発明の抗IL−12p40抗体は例えば当分野で公知の数種のin vitro及びin vivoアッセイの任意1種により評価した場合に、IL−12活性を低下又は中和する高い能力を示すことが好ましい(例えば実施例1.1.C参照)。例えば、これらの抗体はIL−12の誘導下のPHA芽球によるインターフェロンγの産生を少なくとも約10−8M、約10−9M又は約10−10Mの範囲のIC50値で中和する。本発明の抗IL−12p40抗体はIL−23活性を低下又は中和する高い能力も示すことが好ましい。
好ましい態様では、単離抗体又はその抗原結合部分はヒトIL−12p40と結合し、前記抗体又はその抗原結合部分は表面プラズモン共鳴法により測定した場合に約0.1s−1以下のkoff速度定数でヒトIL−12p40から解離するか、又は約1×10−6M以下のIC50でヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は表面プラズモン共鳴法により測定した場合に約1×10−2s−1以下のkoff速度定数でヒトIL−12p40から解離するか、又は約1×10−7M以下のIC50でヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は表面プラズモン共鳴法により測定した場合に約1×10−3s−1以下のkoff速度定数でヒトIL−12p40から解離するか、又は約1×10−8M以下のIC50でヒトIL−12及び/又はヒトIL−23を阻害する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は表面プラズモン共鳴法により測定した場合に約1×10−4s−1以下のkoff速度定数でヒトIL−12p40から解離するか、又は約1×10−9M以下のIC50でIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は表面プラズモン共鳴法により測定した場合に約1×10−5s−1以下のkoff速度定数でヒトIL−12p40から解離するか、又は約1×10−10M以下のIC50でIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害する。あるいは、抗体又はその抗原結合部分は表面プラズモン共鳴法により測定した場合に約1×10−5s−1以下のkoff速度定数でヒトIL−12p40から解離するか、又は約1×10−11M以下のIC50でIL−12及び/又はヒトIL−23活性を阻害する。
所定態様では、抗体はIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM又はIgD定常領域等の重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域はIgG1重鎖定常領域又はIgG4重鎖定常領域であることが好ましい。更に、抗体はκ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域のいずれかの軽鎖定常領域を含むことができる。抗体はκ軽鎖定常領域を含むことが好ましい。あるいは、抗体部分は例えばFabフラグメント又は1本鎖Fvフラグメントとすることができる。
抗体エフェクター機能を改変するためにFc部分のアミノ酸残基を置換することは当分野で公知である(Winterら,米国特許第5,648,260号;5624821号)。抗体のFc部分は数種の重要なエフェクター機能(例えばサイトカイン誘導、ADCC、貪食作用、補体依存性細胞傷害作用(CDC)並びに抗体及び抗原−抗体複合体の半減期/クリアランス率)を媒介する。これらのエフェクター機能は治療目的に応じて治療用抗体に望ましい場合もあるが、不要又は有害な場合もある。所定ヒトIgGアイソタイプ、特にIgG1及びIgG3は夫々FcγR及び補体C1qとの結合を介してADCC及びCDCを媒介する。新生児Fc受容体(FcRn)は抗体の循環半減期を決定する必須成分である。更に別の態様では、抗体のエフェクター機能を改変するように、抗体の定常領域(例えば抗体のFc領域)の少なくとも1個のアミノ酸を置換する。
1態様は本発明の抗体又は抗体部分を誘導体化又は別の機能的分子(例えば別のペプチド又は蛋白質)と結合した標識結合蛋白質を提供する。例えば、別の抗体(例えば二種特異性抗体又はダイアボディ)、検出可能な物質、細胞傷害性物質、薬剤、及び/又は抗体もしくは抗体部分と別の分子(例えばストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグ)との結合を媒介することができる蛋白質もしくはペプチド等の1個以上の他の分子部分と本発明の抗体又は抗体部分を(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有的結合又は他の方法により)機能的に連結することにより、本発明の標識結合蛋白質を誘導することができる。
本発明の抗体又は抗体部分を誘導体化することができる有用な検出可能な物質としては蛍光化合物が挙げられる。検出可能な蛍光物質の例としてはフルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、5−ジメチルアミン−1−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリスリン等が挙げられる。アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ等の検出可能な酵素で抗体を誘導体化することもできる。検出可能な酵素で抗体を誘導体化する場合には、検出可能な反応生成物を生成するために酵素により使用される他の試薬を加えることにより抗体を検出する。例えば、検出可能な物質として西洋ワサビペルオキシダーゼを使用する場合には、過酸化水素とジアミノベンジジンを加えると、検出可能な着色反応生成物が得られる。抗体をビオチンで誘導体化し、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接測定により検出することもできる。
本発明の別の態様は結晶化結合蛋白質を提供する。好ましくは、本発明は本明細書に開示する完全抗IL−12p40抗体及びそのフラグメントの結晶、並びに前記結晶を含有する製剤及び組成物に関する。1態様では、結晶化結合蛋白質は結合蛋白質の可溶性対応部分よりも長いin vivo半減期をもつ。別の態様では、結合蛋白質は結晶化後に生理活性を保持する。
本発明の結晶化結合蛋白質は参照により本明細書に組込むWO02072636に開示されているような当分野で公知の方法に従って作製することができる。
本発明の別の態様は抗体又はその抗原結合部分が1個以上の糖鎖残基を含むグリコシル化結合蛋白質を提供する。蛋白質は初期in vivo産生後に更に翻訳後修飾と呼ばれるプロセシングを受ける場合がある。特に、糖鎖(グリコシル)残基が酵素により付加される場合があり、このプロセスをグリコシル化と言う。その結果として得られた蛋白質は共有結合オリゴ糖側鎖をもち、グリコシル化蛋白質又は糖蛋白質と呼ばれる。抗体はFcドメインと可変領域に1個以上の糖鎖残基をもつ糖蛋白質である。Fcドメインの糖鎖残基はFcドメインのエフェクター機能に重要な影響を与え、抗体の抗原結合又は半減期には殆ど影響を与えない(R.Jefferis,Biotechnol.Prog.21(2005),pp.11−16)。他方、可変領域のグリコシル化は抗体の抗原結合活性に影響を与えると思われる。可変領域のグリコシル化は恐らく立体障害により抗体結合親和性に負の影響を与える(Co,M.S.ら,Mol.Immunol.(1993)30:1361−1367)か、又は抗原に対する親和性を増加すると思われる(Wallick,S.C.ら,Exp.Med.(1988)168:1099−1109;Wright,A.ら,EMBO J.(1991)10:2717 2723)。
本発明の1側面は結合蛋白質のO−又はN−結合型グリコシル化部位を突然変異させたグリコシル化部位突然変異体の作製に関する。当業者は標準周知技術を使用してこのような突然変異体を作製することができる。生理活性を保持しながら結合活性が増加又は低下したグリコシル化部位突然変異体も本発明の目的である。
更に別の態様では、本発明の抗体又は抗原結合部分のグリコシル化を改変する。例えば、非グリコシル化抗体を作製することができる(即ち抗体はグリコシル化を欠損する)。例えば抗原に対する抗体の親和性を増加するようにグリコシル化を改変することができる。このような糖鎖修飾は例えば抗体配列内の1個以上のグリコシル化部位を改変することにより実施することができる。例えば、1個以上の可変領域グリコシル化部位を除去することによりこの部位のグリコシル化を排除するように1個以上のアミノ酸置換を行うことができる。このような非グリコシル化は抗原に対する抗体の親和性を増加することができる。このようなアプローチは各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むPCT公開WO2003016466A2、並びに米国特許第5,714,350号及び6,350,861号に更に詳細に記載されている。
上記に追加又は代用する方法として、改変グリコシル化型をもつ本発明の改変抗体(例えばフコシル残基量の少ない低フコシル化抗体又はバイセクティングGlcNAc構造の増加した抗体)を作製することができる。このような改変グリコシル化パターンは抗体のADCC能を増加することが実証されている。このような糖鎖修飾は例えば改変グリコシル化機構をもつ宿主細胞で抗体を発現させることにより実施することができる。改変グリコシル化機構をもつ細胞は文献に記載されており、本発明の組換え抗体を発現させるための宿主細胞として使用することにより、改変グリコシル化抗体を作製することができる。例えば、各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むShields,R.L.ら(2002)J.Biol.Chem.277:26733−26740;Umanaら(1999)Nat.Biotech.17:176−1、並びにヨーロッパ特許第EP 1,176,195号;PCT公開WO03/035835;WO99/54342 80参照。
蛋白質グリコシル化は該当蛋白質のアミノ酸配列と、蛋白質が発現される宿主細胞に依存する。生物によって産生されるグリコシル化酵素(例えばグリコシルトランスフェラーゼやグリコシダーゼ)は異なり、利用可能な基質(ヌクレオチド糖)も異なる。このような因子により、蛋白質グリコシル化パターンとグリコシル残基の組成は特定蛋白質が発現される宿主系により異なる。本発明で有用なグリコシル残基としては限定されないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、n−アセチルグルコサミン及びシアル酸が挙げられる。グリコシル化結合蛋白質はグリコシル化パターンがヒトであるようなグリコシル残基を含むことが好ましい。
蛋白質グリコシル化の相違により異なる蛋白質特性が得られることは当業者に公知である。例えば、酵母等の微生物宿主で産生され、酵母内在経路を利用してグリコシル化された治療用蛋白質の効力はCHO細胞株等の哺乳動物細胞で発現される同一蛋白質の抗力に比較して低下していると思われる。このような糖蛋白質はヒトでも免疫原性であり、投与後のin vivo半減期が短くなっていると思われる。ヒト及び他の動物における特定受容体は特定グリコシル残基を認識し、血流からの蛋白質の迅速なクリアランスを促進する場合がある。他の有害な作用としては、蛋白質フォールディング、溶解度、プロテアーゼ感受性、トラフィキング、輸送、区画化、分泌、他の蛋白質もしくは因子による認識、抗原性又はアレルゲン性の変化が挙げられる。従って、臨床医は特定グリコシル化組成及びパターン(例えばヒト細胞又は所期対象動物の種特異的細胞で産生されるものと同一又は少なくとも同様のグリコシル化組成及びパターン)をもつ治療用蛋白質を好むと思われる。
宿主細胞と異なるグリコシル化蛋白質を発現させるには、異種グリコシル化酵素を発現するように宿主細胞を遺伝子改変することにより実施することができる。当分野で公知の技術を使用して臨床医はヒト蛋白質グリコシル化を示す抗体又はその抗原結合部分を作製することができる。例えば、非天然グリコシル化酵素を発現するように酵母株を遺伝子改変し、酵母株で産生されるグリコシル化蛋白質(糖蛋白質)が動物細胞、特にヒト細胞と同一の蛋白質グリコシル化を示すような操作が実施されている(米国特許出願第20040018590号及び20020137134号並びにPCT公開WO2005100584 A2)。
結合蛋白質に加え、本発明は本発明のこのような結合蛋白質に特異的な抗イディオタイプ(抗Id)抗体にも関する。抗Id抗体は別の抗体の抗原結合領域に一般に関連するユニークな決定基を認識する抗体である。抗Idは結合蛋白質又はそのCDR含有領域を動物に免疫することにより作製することができる。免疫した動物は免疫抗体のイディオタイプ決定基を認識し、これに応答して抗Id抗体を産生する。更に別の動物に免疫応答を誘発するための「免疫原」として抗Id抗体を使用し、所謂抗抗Id抗体を作製することもできる。
更に、当業者に自明の通り、ライブラリーのメンバー宿主細胞が変異グリコシル化パターンをもつ該当蛋白質を産生するように、各種グリコシル化酵素を発現するように遺伝子改変した宿主細胞ライブラリーを使用して該当蛋白質を発現させることもできる。その後、臨床医は特定の新規グリコシル化パターンをもつ該当蛋白質を選択し、単離することができる。特に選択された新規グリコシル化パターンをもつ蛋白質は改善又は改変された生物学的性質を示す。
D.抗IL−12p40抗体の使用
本発明の抗ヒトIL−12p40抗体又はその部分はヒトIL−12p40と結合することができるので、酵素免疫測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)又は組織免疫組織化学等の慣用イムノアッセイを使用して(例えば血清や血漿等の生体サンプル中で)IL−12及び/又はヒトIL−23を検出するために使用することができる。本発明は生体サンプル中のIL−12及び/又はヒトIL−23の検出方法として、生体サンプルを本発明の抗体又は抗体部分と接触させる段階と、IL−12及び/又はヒトIL−23と結合した抗体(又は抗体部分)又は未結合抗体(又は抗体部分)を検出することにより、生体サンプル中のIL−12及び/又はヒトIL−23を検出する段階を含む方法を提供する。抗体は結合抗体又は未結合抗体の検出を容易にするために検出可能な物質で直接又は間接的に標識する。適切な検出可能な物質としては各種酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料及び放射性材料が挙げられる。適切な酵素の例としては西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼが挙げられ;適切な補欠分子族複合体の例としてはストレプトアビジン/ビオチンとアビジン/ビオチンが挙げられ;適切な蛍光材料の例としてはウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド又はフィコエリスリンが挙げられ;発光材料の1例としてはルミノールが挙げられ;適切な放射性材料の例としては3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho又は153Smが挙げられる。
本発明の抗ヒトIL−12p40抗体又はその部分はヒトIL−12p40と結合することができるので、酵素免疫測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)又は組織免疫組織化学等の慣用イムノアッセイを使用して(例えば血清や血漿等の生体サンプル中で)IL−12及び/又はヒトIL−23を検出するために使用することができる。本発明は生体サンプル中のIL−12及び/又はヒトIL−23の検出方法として、生体サンプルを本発明の抗体又は抗体部分と接触させる段階と、IL−12及び/又はヒトIL−23と結合した抗体(又は抗体部分)又は未結合抗体(又は抗体部分)を検出することにより、生体サンプル中のIL−12及び/又はヒトIL−23を検出する段階を含む方法を提供する。抗体は結合抗体又は未結合抗体の検出を容易にするために検出可能な物質で直接又は間接的に標識する。適切な検出可能な物質としては各種酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料及び放射性材料が挙げられる。適切な酵素の例としては西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼが挙げられ;適切な補欠分子族複合体の例としてはストレプトアビジン/ビオチンとアビジン/ビオチンが挙げられ;適切な蛍光材料の例としてはウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド又はフィコエリスリンが挙げられ;発光材料の1例としてはルミノールが挙げられ;適切な放射性材料の例としては3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho又は153Smが挙げられる。
抗体を標識する代わりに、検出可能な物質で標識したrhIL−12標準と未標識抗ヒトIL−12p40抗体を利用する競合イムノアッセイにより生物体液中のヒトIL−12をアッセイすることもできる。このアッセイでは、生体サンプルと標識rhIL−12標準と抗ヒトIL−12p40抗体を混合し、未標識抗体に結合した標識rhIL−12標準の量を測定する。生体サンプル中のヒトIL−12の量は抗IL−12p40抗体に結合した標識rhIL−12標準の量に反比例する。同様に、検出可能な物質で標識したrhIL−23標準と未標識抗ヒトIL−12p40抗体を利用する競合イムノアッセイにより生物体液中のヒトIL−23もアッセイすることもできる。
本発明の抗体及び抗体部分はin vitro及びin vivoの両者でヒトIL−12及び/又はヒトIL−23活性を中和できることが好ましい。従って、本発明のこのような抗体及び抗体部分は、例えばhIL−12及び/又はhIL−23を含有する細胞培養液や、本発明の抗体と交差反応するIL−12及び/又はhIL−23をもつヒト対象又は他の哺乳動物対象においてhIL−12及び/又はhIL−23活性を阻害するために使用することができる。1態様では、本発明はhIL−12及び/又はhIL−23活性の阻害方法として、hIL−12及び/又はhIL−23活性を阻害するようにhIL−12及び/又はhIL−23を本発明の抗体又は抗体部分と接触させる段階を含む方法を提供する。例えば、hIL−12及び/又はhIL−23を含有するか又は含有する疑いのある細胞培養液において、培養液中のhIL−12及び/又はhIL−23活性を阻害するために本発明の抗体又は抗体部分を培地に添加することができる。
別の態様では、本発明は対象、有利にはIL−12又はIL−23活性が有害である疾患又は障害をもつ対象におけるhIL−12及び/又はhIL−23活性の低下方法を提供する。本発明は前記疾患又は障害をもつ対象におけるIL−12及び/又はIL−23活性の低下方法として、対象のIL−12及び/又はIL−23活性を低下させるように本発明の抗体又は抗体部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。IL−12はヒトIL−12であり、IL−23はヒトIL−23であり、対象はヒト対象であることが好ましい。あるいは、対象は本発明の抗体が結合することが可能なIL−12及び/又はIL−23を発現する哺乳動物でもよい。更に、対象は(例えばIL−12及び/又はIL−23の投与又はIL−12及び/又はIL−23トランスジーンの発現により)IL−12及び/又はIL−23を導入した哺乳動物でもよい。本発明の抗体は治療目的でヒト対象に投与することができる。更に、本発明の抗体は抗体が獣医学的目的又はヒト疾患の動物モデルとして結合することが可能なIL−12及び/又はIL−23を発現する非ヒト哺乳動物に投与することもできる。後者に関して、このような動物モデルは本発明の抗体の治療効果の評価(例えば投与量及び投与時間の試験)に有用であると思われる。
本明細書で使用する「IL−12及び/又はIL−23活性が害をもたらす障害」なる用語はこの障害をもつ対象におけるIL−12及び/又はIL−23の存在が障害の病理生理の原因であるか又は障害の悪化に寄与する因子であることが分かっているか又はその疑いのある疾患及び他の障害を包含するものとする。従って、IL−12及び/又はIL−23活性が害をもたらす障害はIL−12及び/又はIL−23活性の低下が障害の症状及び/又は進行を緩和すると予想される障害である。このような障害は例えば障害をもつ対象の体液中のIL−12及び/又はIL−23濃度の増加(例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるIL−12及び/又はIL−23濃度の増加)により判断することができ、例えば上記のような抗IL−12p40を使用して検出することができる。本発明の抗体で治療することができる障害の非限定的な例としては本発明の抗体の医薬組成物に関する下記セクションに記載する障害が挙げられる。
D.医薬組成物
本発明は本発明の抗体又はその抗原結合部分と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。本発明の抗体を含有する医薬組成物は限定されないが、障害の診断、検出もしくは監視、障害もしくはその1種以上の症状の予防、治療、管理もしくは改善、及び/又は研究に利用される。特定態様では、組成物は本発明の1種以上の抗体を含有する。別の態様では、医薬組成物は本発明の1種以上の抗体と、本発明の抗体以外のIL−12及び/又はIL−23活性が害をもたらす障害を治療するための1種以上の予防剤又は治療剤を含有する。予防剤又は治療剤は障害又はその1種以上の症状の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られているか又は従来からもしくは現在使用されているものが好ましい。これらの態様によると、組成物は更にキャリヤー、希釈剤又は賦形剤から構成することができる。
本発明は本発明の抗体又はその抗原結合部分と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。本発明の抗体を含有する医薬組成物は限定されないが、障害の診断、検出もしくは監視、障害もしくはその1種以上の症状の予防、治療、管理もしくは改善、及び/又は研究に利用される。特定態様では、組成物は本発明の1種以上の抗体を含有する。別の態様では、医薬組成物は本発明の1種以上の抗体と、本発明の抗体以外のIL−12及び/又はIL−23活性が害をもたらす障害を治療するための1種以上の予防剤又は治療剤を含有する。予防剤又は治療剤は障害又はその1種以上の症状の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られているか又は従来からもしくは現在使用されているものが好ましい。これらの態様によると、組成物は更にキャリヤー、希釈剤又は賦形剤から構成することができる。
本発明の抗体及び抗体部分は対象に投与するのに適した医薬組成物に配合することができる。一般に、医薬組成物は本発明の抗体又は抗体部分と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する。本明細書で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」は生理的に適合可能な全溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等を包含する。医薬的に許容可能なキャリヤーの例としては水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等の1種以上とその組み合わせが挙げられる。多くの場合には、例えば糖類、多価アルコール(例えばマンニトール、ソルビトール)、又は塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に加えることが好ましい。医薬的に許容可能なキャリヤーとしては更に抗体又は抗体部分の保存期間又は効力を増す微量の補助剤(例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤又は緩衝剤)も挙げられる。
各種送達システムが公知であり、本発明の1種以上の抗体あるいは本発明の1種以上の抗体と障害又はその1種以上の症状を予防、管理、治療又は改善するために有用な予防剤又は治療剤の併用剤を投与するために使用することができ、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル封入、抗体又は抗体フラグメントを発現することが可能な組換え細胞、受容体によるエンドサイトーシス(例えばWu and Wu,J.Biol.Chem.262:4429−4432(1987)参照)、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築等が挙げられる。本発明の予防剤又は治療剤の投与方法としては限定されないが、非経口投与(例えば皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内及び皮下)、硬膜外投与、腫瘍内投与及び粘膜投与(例えば鼻腔内及び経口経路)が挙げられる。更に、例えばインヘラー又はネブライザーの使用やエアロゾル化剤の配合により、肺投与を利用することもできる。例えば各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国特許第6,019,968号、5,985,320号、5,985,309号、5,934,272号、5,874,064号、5,855,913号、5,290,540及び4,880,078号;並びにPCT公開WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346及びWO99/66903参照。1態様では、Alkermes AIR(登録商標)肺薬剤送達技術(Alkermes,Inc.,Cambridge,Mass.)を使用して本発明の抗体、併用施療剤又は本発明の組成物を投与する。特定態様では、本発明の予防剤又は治療剤を筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺又は皮下投与する。予防剤又は治療剤は適切な任意経路、例えば輸液又はボーラス注射、上皮又は皮膚粘膜内壁(例えば口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等)吸収により投与することができ、他の生理活性剤と共に投与することができる。投与は全身でも局所でもよい。
特定態様では、処置を必要とする領域に本発明の予防剤又は治療剤を局所投与することが望ましく、これは限定されないが、例えば局所輸液、注射又はインプラントにより実施することができ、前記インプラントは多孔性又は無孔性材料からなり、例えばシラスチック膜、ポリマー、繊維性マトリックス(例えばTissuel(登録商標))又はコラーゲンマトリックス等の膜及びマトリックスが挙げられる。1態様では、障害又はその症状を予防、治療、管理及び/又は改善するために有効量の本発明の1種以上の抗体であるアンタゴニストを対象の患部に局所投与する。別の態様では、障害又はその1種以上の症状を予防、治療、管理及び/又は改善するために有効量の本発明の1種以上の抗体を本発明の抗体以外の有効量の1種以上の施療剤(例えば1種以上の予防剤又は治療剤)と対象の患部に局所併用投与する。
別の態様では、予防剤又は治療剤を制御放出又は持続放出システムで送達することができる。1態様では、制御又は持続放出を達成するためにポンプを使用することができる(Langer,前出;Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:20;Buchwaldら,1980,Surgery 88:507;Saudekら,1989,N.Engl.J.Med.321:574参照)。別の態様では、本発明の施療剤の制御又は持続放出を達成するためにポリマー材料を使用することができる(例えばMedical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,1983,J.,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61参照;更にLevyら,1985,Science 228:190;Duringら,1989,Ann.Neurol.25:351;Howardら,1989,J.Neurosurg.7 1:105;米国特許第5,679,377号;米国特許第5,916,597号;米国特許第5,912,015号;米国特許第5,989,463号;米国特許第5,128,326号;PCT公開WO99/15154;及びPCT公開WO99/20253も参照)。持続放出製剤で使用されるポリマーの例としては限定されないが、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレン酢酸ビニルコポリマー)、ポリ(メタクリル酸)、ポリグリコリド(PLG)、ポリ酸無水物、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)、ポリラクチド(PLA)、ポリ(ラクチドグリコリドコポリマー)(PLGA)及びポリオルトエステルが挙げられる。好ましい1態様では、持続放出製剤で使用されるポリマーは不活性であり、浸出性不純物を含まず、保存安定性であり、無菌であり、生分解性である。更に別の態様では、制御又は持続放出システムを予防又は治療ターゲットに近接配置し、全身投与量のごく一部で済ますことができる(例えばGoodson,in Medical Applications of Controlled Release,前出,vol.2,pp.115−138(1984)参照)。
制御放出システムはLangerの論文(1990,Science 249:1527−1533)に記載されている。本発明の1種以上の治療剤を含有する持続放出製剤を製造するためには、当業者に公知の任意技術を使用することができる。例えば各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国特許第4,526,938号、PCT公開WO91/05548、PCT公開WO96/20698、Ningら,1996,“Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained−Release Gel,”Radiotherapy & Oncology 39:179−189,Songら,1995,“Antibody Mediated Lung Targeting of Long−Circulating Emulsions,”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372−397,Cleekら,1997,“Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application,”Pro.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24:853−854、及びLamら,1997,“Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery,”Proc.Int’l.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.24:759−760参照。
本発明の組成物が予防剤又は治療剤をコードする核酸である特定態様では、適切な核酸発現ベクターの一部として予防剤又は治療剤を構築し、例えばレトロウイルスベクターの使用(米国特許第4,980,286号参照)、又は直接注射、又は微粒子撃ち込みの使用(例えば遺伝子銃;Biolistic,Dupont)、又は脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクト剤のコーティングにより細胞内に取込むように投与するか、あるいは核に侵入することが知られているホメオボックス様ペプチドに結合して投与することにより、そのコードされる予防剤又は治療剤の発現を促進するように核酸をin vivo投与することができる(例えばJoliotら,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1864−1868参照)。あるいは、核酸を細胞内に導入し、相同組換えにより発現させるために宿主細胞DNA内に組込むこともできる。
本発明の医薬組成物はその所期投与経路に適合できるように製剤化される。投与経路の例としては限定されないが、非経口(例えば静脈内、皮内、皮下)、経口、鼻腔内(例えば吸入)、経皮(例えば局所)、経粘膜及び直腸投与が挙げられる。特定態様では、組成物はヒトに静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内又は局所投与するのに適した医薬組成物として常用手順に従って製剤化される。一般に、静脈内投与用組成物は滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、溶解補助剤や、注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔剤(例えばリドカイン)を組成物に更に添加してもよい。
本発明の組成物を局所投与する場合には、組成物は軟膏、クリーム、経皮パッチ、ローション、ジェル、シャンプー、スプレー、エアゾール、溶液、エマルション又は当業者に周知の他の形態に製剤化することができる。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,19th ed.,Mack Pub.Co.,Easton,Pa.(1995)参照。非スプレー型の局所剤形には、局所塗布に適合可能なキャリヤー又は1種以上の賦形剤を含有しており、好ましくは水よりも高い動粘度をもつ粘性〜半固体又は固体形態が一般に利用される。適切な製剤としては限定されないが、溶液剤、懸濁液剤、エマルション、クリーム、軟膏、散剤、塗布薬、サルベ等が挙げられ、所望により滅菌するか又は各種性質(例えば浸透圧)に作用するための補助剤(例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤又は塩)と混合する。他の適切な局所剤形としては、活性成分を好ましくは固体又は液体不活性キャリヤーと共に加圧揮発性物質(例えばフレオン等の気体噴射剤)との混合物又はスクイーズボトルにパッケージングしたスプレー型エアゾール製剤が挙げられる。所望により、モイスチャライザーやヒューメクタントも医薬組成物及び製剤に添加してもよい。このような付加成分の例は当分野で周知である。
本発明の方法が組成物の鼻腔内投与を含む場合には、組成物はエアゾール形態、スプレー、ミスト又は滴剤形態に製剤化することができる。特に、本発明で使用する予防剤又は治療剤は適切な噴射剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス)を利用して加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー製剤として簡便に送達することができる。加圧エアゾールの場合には、一定量を送達するためのバルブを配置することにより用量単位を定量することができる。化合物と適切な粉末基剤(例えばラクトースや澱粉)の粉末混合物を充填した(例えばゼラチンから構成される)インヘラー又はインサフレーター用カプセル及びカートリッジに製剤化することもできる。
本発明の方法が経口投与を含む場合には、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルカップ剤、溶液剤、懸濁液剤等の形態に組成物を経口製剤化することができる。錠剤又はカプセル剤は結合剤(例えばプレゲル化トウモロキシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);増量剤(例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えばジャガイモ澱粉又は繊維素グリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)等の医薬的に許容可能な賦形剤と共に慣用手段により製造することができる。錠剤は当分野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投与用液体製剤は限定されないが、溶液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水又は他の適切なビークルで再構成する乾燥製剤の形態でもよい。このような液体製剤は懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂肪);乳化剤(例えばレシチン又はアラビアガム);非水性ビークル(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分留植物油);及び防腐剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸)等の医薬的に許容可能な添加剤と共に慣用手段により製造することができる。製剤には更に緩衝塩類、香味剤、着色剤及び甘味剤を適宜添加してもよい。経口投与用製剤は予防剤又は治療剤を遅延放出、制御放出又は持続放出するように製剤化しても適切である。
本発明の方法は例えばインヘラー又はネブライザー、エアロゾル化剤を配合した組成物の使用による肺投与も含むことができる。例えば各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国特許第6,019,968号、5,985,320号、5,985,309号、5,934,272号、5,874,064号、5,855,913号、5,290,540号及び4,880,078号;並びにPCT公開WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346及びWO99/66903参照。特定態様では、Alkermes AIR(登録商標)肺薬剤送達技術(Alkermes,Inc.,Cambridge,Mass.)を使用して本発明の抗体、併用施療剤及び/又は本発明の組成物を投与する。
本発明の方法は注射(例えばボーラス注射又は連続輸液)による非経口投与用に製剤化した組成物の投与も含むことができる。注射用製剤は防腐剤を添加した単位用量形態(例えばアンプル又はマルチドーズ容器)とすることができる。組成物は懸濁液、溶液又は油性もしくは水性ビークル中のエマルション等の形態でもよく、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤等の添加剤を添加してもよい。あるいは、活性成分は使用前に適切なビークル(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成する粉末状でもよい。本発明の方法は更にデポー製剤として製剤化した組成物の投与も含むことができる。このような長時間作用型製剤は(例えば皮下又は筋肉内)移植又は筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、組成物は(例えば許容可能な油中のエマルションとしての)適切なポリマーもしくは疎水性材料又はイオン交換樹脂を配合してもよいし、難溶性誘導体として(例えば難溶性塩として)製剤化してもよい。
本発明の方法は中性又は塩形態として製剤化された組成物の投与を含む。医薬的に許容可能な塩としては塩酸、リン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸等から誘導される塩等のアニオンから形成される塩と、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第2鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等から誘導される塩等のカチオンから形成される塩が挙げられる。
一般に、組成物の成分は単位用量形態(例えば活性剤の量を指示するアンプル又はサシェット等の密封容器に収容した乾燥凍結乾燥粉末又は無水濃縮物)で別々又は混合物として提供される。投与方法が輸液の場合には、滅菌医薬グレード水又は食塩水を充填した輸液びんを使用して組成物を分配することができる。投与方法が注射の場合には、成分を投与前に混合できるように注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを提供することができる。
特に、本発明は薬剤の量を指示するアンプル又はサシェット等の密封容器に本発明の予防剤又は治療剤又は医薬組成物の1種以上をパッケージングすることも提案する。1態様では、密封容器に収容した乾燥滅菌凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として本発明の予防剤又は治療剤又は医薬組成物の1種以上を提供し、対象に投与するのに適した濃度まで(例えば水又は食塩水で)再構成することができる。密封容器に収容した乾燥滅菌凍結乾燥粉末として本発明の予防剤又は治療剤又は医薬組成物の1種以上を少なくとも5mgの単位用量で提供することが好ましく、より好ましくは少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも25mg、少なくとも35mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも75mg、又は少なくとも100mgとする。本発明の凍結乾燥予防剤又は治療剤又は医薬組成物はその元の容器に2℃〜8℃で保存すべきであり、本発明の予防剤又は治療剤又は医薬組成物は再構成後1週間以内、好ましくは5日以内、72時間以内、48時間以内、24時間以内、12時間以内、6時間以内、5時間以内、3時間以内、又は1時間以内に投与すべきである。代替態様では、薬剤の量と濃度を指示する密封容器に本発明の予防剤又は治療剤又は医薬組成物の1種以上を液体形態で提供する。投与する組成物の液体形態は少なくとも0.25mg/mlを密封容器で提供することが好ましく、より好ましくは少なくとも0.5mg/ml、少なくとも1mg/ml、少なくとも2.5mg/ml、少なくとも5mg/ml、少なくとも8mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/kg、少なくとも25mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml又は少なくとも100mg/mlとする。液体形態はその元の容器に2℃〜8℃で保存すべきである。
本発明の抗体及び抗体部分は非経口投与に適した医薬組成物に配合することができる。抗体0.1〜250mg/mlを含有する注射溶液として抗体又は抗体部分を製造することが好ましい。注射溶液はフリントもしくはアンバーバイアル、アンプル又はプレフィルドシリンジに収容した液体又は凍結乾燥剤形から構成することができる。緩衝液はL−ヒスチジン(1〜50mM)、最適値5〜10mM,pH5.0〜7.0(最適値pH6.0)とすることができる。他の適切な緩衝液としては限定されないが、琥珀酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムが挙げられる。濃度0〜300mM(液体剤形には150mMが最適)の溶液の毒性を変化させるためには塩化ナトリウムを使用することができる。凍結乾燥剤形には凍害保護剤として主に0〜10%スクロース(最適値0.5〜1.0%)を添加することができる。他の適切な凍害保護剤としてはトレハロースとラクトースが挙げられる。凍結乾燥剤形にはバルク剤として主に1〜10%マンニトール(最適値2〜4%)を添加することができる。液体及び凍結乾燥剤形の両者で安定剤として主に1〜50mM L−メチオニン(最適値5〜10mM)を使用することができる。他の適切なバルク剤としてはグリシン、アルギニンが挙げられ、0〜0.05%ポリソルベート80(最適値0.005〜0.01%)として界面活性剤も添加することができる。その他の界面活性剤としては限定されないが、ポリソルベート20及びBRIJ界面活性剤が挙げられる。非経口投与用注射溶液として製造された本発明の抗体及び抗体部分を含有する医薬組成物は治療用蛋白質(例えば抗体)の吸収又は分散を増進するために使用されるもの等のアジュバントとして有用な物質を更に添加することができる。特に有用なアジュバントはHylenex(登録商標)(組換えヒトヒアルロニダーゼ)等のヒアルロニダーゼである。注射溶液にヒアルロニダーゼを添加すると、非経口投与、特に皮下投与後のヒトバイオアベイラビリティが改善する。更に、苦痛と不快感を減らし、注射部位反応の発生を最小限にしながら、注射部位容量を増加することも可能になる(即ち>1ml)(参照により本明細書に組込むWO2004078140、US2006104968参照)。
本発明の組成物は各種形態を取ることができる。これらの形態としては、例えば液体、半固体及び固体剤形が挙げられ、例えば溶液(例えば注射溶液及び輸液溶液)、分散液、懸濁液、錠剤、ピル、散剤、リポソーム及び座剤が挙げられる。好ましい剤形は所期投与方法及び治療用途により異なる。典型的な好ましい組成物は他の抗体をヒトに受動免疫するために使用されているものと同様の組成物等の注射溶液又は輸液溶液の形態である。好ましい投与方法は非経口投与(例えば静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内)である。好ましい1態様では、静脈内輸液又は注射により抗体を投与する。別の好ましい態様では、筋肉内又は皮下注射により抗体を投与する。
治療用組成物は一般に製造及び保存条件下で無菌安定でなければならない。組成物は溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム、又は高薬剤濃度に適した他の注文構造として製剤化することができる。滅菌注射溶液は必要量の活性化合物(即ち抗体又は抗体部分)を必要に応じて上記成分の1種又はその組み合わせと共に適切な溶媒に加えた後に濾過滅菌することにより製造することができる。一般に、分散液は塩基性分散媒と上記から選択される必要な他の成分を含有する滅菌ビークルに活性化合物を加えることにより製造される。滅菌注射溶液の調製用滅菌凍結乾燥粉末の場合には、好ましい製造方法は活性成分と乾燥前の滅菌濾過溶液からの任意付加所望成分の粉末を生成する真空乾燥と噴霧乾燥である。例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒度の維持及び界面活性剤の使用により、溶液の適正な流動性を維持することができる。吸収を遅らせる物質(例えばモノステアリン酸塩やゼラチン)を組成物に加えることにより、注射用組成物の長期吸収が可能になる。
本発明の抗体及び抗体部分は当分野で公知の各種方法により投与することができるが、多くの治療用途に好ましい投与経路/方法は皮下注射、静脈内注射又は輸液である。当業者に自明の通り、投与経路及び/又は方法は所望結果により異なる。所定態様では、化合物の迅速な放出を防止するキャリヤーを活性化合物に配合することができ、例えばインプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル送達システム等の制御放出製剤が挙げられる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸等の生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の多数の製造方法が特許登録されており、あるいは一般に当業者に公知である。例えばSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978参照。
所定態様では、本発明の抗体又は抗体部分を例えば不活性希釈剤又は同化性可食性キャリヤーと共に経口投与することができる。化合物(及び所望により他の成分)をハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、対象の食事に直接添加してもよい。経口治療投与には、化合物に賦形剤を添加し、内服錠、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェハース剤等の形態で使用することができる。本発明の化合物を非経口投与以外の方法で投与するためには、その不活性化を防止するための材料を化合物にコーティングしたり、化合物と併用投与することが必要な場合がある。
補助活性化合物も組成物に添加することができる。所定態様では、IL−12活性が有害である障害の治療に有用な1種以上の他の治療剤と本発明の抗体又は抗体部分を合剤化及び/又は併用投与する。例えば、他のターゲットと結合する1種以上の他の抗体(例えば他のサイトカインと結合するか又は細胞表面分子と結合する抗体)と本発明の抗hIL−12抗体又は抗体部分を合剤化及び/又は併用投与することができる。更に、1種以上の本発明の抗体を上記治療剤の2種以上と併用することもできる。このような併用療法は治療剤の投与用量を減らし、各種単独療法に伴う可能性のある毒性や合併症を避けることができるという利点がある。
所定態様では、IL−12の抗体又はそのフラグメントを当分野で公知の半減期延長ビークルに結合する。このようなビークルとしては限定されないが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール及びデキストランが挙げられる。このようなビークルは例えば参照により全目的で本明細書に組込む米国出願第09/428,082号及び公開PCT出願WO99/25044に記載されている。
特定態様では、遺伝子治療により障害又はその1種以上の症状を治療、予防、管理又は改善するために、本発明の抗体又は本発明の予防剤もしくは治療剤をコードするヌクレオチド配列を含む核酸配列を投与する。遺伝子治療とは発現された核酸又は発現可能な核酸を対象に投与することにより実施される治療を意味する。本発明のこの態様では、核酸はこれらの核酸によりコードされる予防効果又は治療効果を媒介する本発明の抗体又は予防剤又は治療剤を産生する。
本発明によると、当分野で入手可能な任意遺伝子治療法を使用することができる。遺伝子治療法の一般論については、Goldspielら,1993,Clinical Pharmacy 12:488−505;Wu and Wu,1991,Biotherapy 3:87−95;Tolstoshev,1993,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573−596;Mulligan,Science 260:926−932(1993);及びMorgan and Anderson,1993,Ann.Rev.Biochem.62:191−217;May,1993,TIBTECH 11(5):155−215参照。使用することができる組換えDNA技術の分野で広く知られている方法はAusubelら(eds.),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,NY(1993);及びKriegler,Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual,Stockton Press,NY(1990)に記載されている。各種遺伝子治療法の詳細な記載は参照により本明細書に組込むUS20050042664 A1に開示されている。
インターロイキン12は免疫及び炎症要素を伴う各種疾患に関連する病理に重要な役割を果たす。これらの疾患としては限定されないが、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固症候群、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェグナー肉芽腫症、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性I型多腺性内分泌不全症及びII型多腺性内分泌不全症、シュミット症候群、成人(急性)呼吸窮迫症候群、脱毛症、先天性脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸病性滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、ショーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(旧称自己免疫性又はルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫性低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性男性不妊症ないしNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(全サブタイプ)、交感性眼炎、結合組織病続発性肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、ショーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性肝傷害、胆汁鬱滞症、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギー及び喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染症、精神障害(例えば鬱病及び統合失調症)、Th2型及びTh1型疾患、急性及び慢性疼痛(各種疼痛)、及び癌(例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌)及び血液悪性疾患(白血病及びリンパ腫)、無βリポ蛋白血症、先端チアノーゼ、急性及び慢性寄生虫又は感染プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性又は慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房異所性拍動、エイズ痴呆合併症、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶反応、α1抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3抗体療法、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏反応、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(持続性及び発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓性失神症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性、小脳障害、無秩序型又は多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール依存症、慢性炎症、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、拳闘家痴呆、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚疾患、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化症、びまん性レビー小体病、拡張型鬱血性心筋症、基底核障害、中高年ダウン症候群、CNSドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘発される薬剤誘発性運動障害、薬剤過敏症、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、喉頭蓋炎、エプスタイン・バールウイルス感染症、肢端紅痛症、錐体外路及び小脳障害、家族性血球貪食リンパ組織球症、胎児胸腺移植拒絶反応、フリードリヒ運動失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意臓器又は組織の移植片拒絶反応、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心臓移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、His束不整脈、HIV感染症/HIV神経障害、ホジキン病、多動性運動障害、過敏反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下障害、視床下部−下垂体−副腎軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体による細胞傷害、無力症、小児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、a型インフルエンザ、電離放射線被爆、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶反応、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系傷害、脂肪性浮腫、肝移植拒絶反応、リンパ水腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌症、代謝性/特発性偏頭痛、ミトコンドリア多系統疾患、混合性結合組織病、モノクローナル免疫グロブリン症、多発性骨髄腫、多系統変性症(Mencel Dejerine−Thomas Shi−Drager及びMachado−Joseph)、重症筋無力症、トリ型結核菌イントラセルラーレ菌感染症、ヒト型結核菌感染症、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、I型神経原性筋委縮症、好中球減少時の発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈とその分枝の閉塞、閉塞性動脈障害、okt3療法、精巣炎/副睾丸炎、精巣炎/精管切除再吻合術、臓器腫大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、腫瘍随伴症候群/悪性腫瘍による高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器腫大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症及び皮膚変化症候群)、潅流後症候群、心肺バイパス術後症候群、MI心膜切開後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象及びレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻拍、腎血管性高血圧症、再潅流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老人性痴呆症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、充実性腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造傷害、亜急性硬化性汎脳炎、失神、心臓血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、T細胞ないしFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、中毒症、移植、外傷/出血、III型過敏反応、IV型過敏反応、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルス及び真菌感染症、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意臓器又は組織の異種移植片拒絶反応が挙げられる(Perittら,PCT公開WO2002097048A2,Leonardら,PCT公開WO9524918 A1及びSalfeldら,PCT公開WO00/56772A1参照)。
本発明の抗体又は抗体部分は自己免疫疾患、特に炎症に関連するもの(例えばリウマチ性脊椎炎、アレルギー、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎)をもつヒトを治療するために使用することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分は関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病及び乾癬を治療するために使用することが好ましい。
本発明の抗体又は抗体部分は自己免疫性疾患及び炎症性疾患の治療に有用な1種以上の他の治療剤と併用投与することもできる。
本発明の抗体又はその抗原結合部分はこのような疾患を治療するために単独又は組み合わせて使用することができる。当然のことながら、本発明の抗体又はその抗原結合部分は単独で使用してもよいし、他の物質(例えば治療剤)と併用してもよく、前記他の物質はその所期目的に合わせて当業者により選択される。例えば、他の物質は本発明の抗体により治療される疾患又は症状を治療するために有用であると当分野で認められている治療剤とすることができる。他の物質は治療用組成物に有益な属性を付与する物質(例えば組成物の粘性に作用する物質)でもよい。
更に当然のことながら、本発明に含まれる併用剤はその所期目的に有用な併用剤である。上記物質は例証を目的とし、これらに限定するものではない。本発明に含まれる併用剤は本発明の抗体と下記から選択される少なくとも1種の他の物質から構成することができる。形成される組成物がその所期機能を実施できるような併用剤であるならば、併用剤は2種以上の他の物質、例えば2種又は3種の他の物質を含有することもできる。
本明細書に記載する結合蛋白質は抗リウマチ薬(DMARD)又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はステロイド又はその任意組合せ等の他の治療剤と併用することができる。DMARDの好ましい例はヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、非経口金、経口金及びスルファサラジンである。非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDとも言う)の好ましい例としてはイブプロフェン等の薬剤が挙げられる。他の好ましい併用剤はプレドニゾロン等のコルチコステロイドであり、患者に本発明の抗IL−12抗体と併用投与する際に必要なステロイド用量を徐々に減らすことによりステロイド使用の周知副作用を少なくするかあるいはなくすことさえできる。本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる関節リウマチ治療剤の非限定的な例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID);他のヒトサイトカイン又は成長因子(例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−15、IL−16、IL−18、IL−21、IL−23、インターフェロン、EMAP−II、GM−CSF、FGF及びPDGF)の抗体又はアンタゴニストが挙げられる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はCD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA等の細胞表面分子又はそのリガンド(例えばCD154(gp39又はCD40L))に対する抗体と併用することができる。
治療剤の好ましい併用剤は自己免疫及び後続炎症カスケードの種々の点に介入することができ、好ましい例としてはTNFアンタゴニストが挙げられ、例えば可溶性p55又はp75 TNF受容体、その誘導体(p75TNFRIgG(Enbrel(登録商標))又はp55TNFRIgG(Lenercept))、キメラ、ヒト化もしくはヒトTNF抗体又はそのフラグメント(例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標),Johnson and Johnson;参照により本明細書に組込む米国特許第5,656,272号に記載)、CDP571(ヒト化モノクローナル抗TNFαIgG4抗体)、CDP 870(ヒト化モノクローナル抗TNFα抗体フラグメント)、抗TNF dAb(Peptech)、CNTO 148(ゴリムマブ;Medarex and Centocor,WO02/12502参照)、及びアダリムマブ(Humira(登録商標) Abbott Laboratories,US 6,090,382にD2E7として記載されているヒト抗TNF mAb))が挙げられる。本発明で使用することができるその他のTNF抗体は各々参照により本明細書に組込む米国特許第6,593,458号;6,498,237号;6,451,983号;及び6,448,380号に記載されている。TNFα変換酵素(TACE)阻害剤、IL−1阻害剤(インターロイキン1変換酵素阻害剤、IL−1RA等)等の他の併用剤も同じ理由で有効であると思われる。他の好ましい併用剤としてはインターロイキン11が挙げられる。更に別の好ましい併用剤はIL−12機能に平行、依存又は協調して作用することができる自己免疫応答の他の主要因子であり、IL−18抗体又は可溶性IL−18受容体又はIL−18結合蛋白質等のIL−18アンタゴニストが特に好ましい。IL−12とIL−18はオーバーラップするが、別個の機能をもち、両者のアンタゴニストを併用すると最も有効であることが分かっている。更に別の好ましい併用剤は非枯渇性抗CD4阻害剤である。更に他の好ましい併用剤としては共刺激経路CD80(B7.1)又はCD86(B7.2)のアンタゴニスト(例えば抗体、可溶性受容体又はアンタゴニスト性リガンド)が挙げられる。
本発明の抗体又はその抗原結合部分はメトトレキセート、6−MP、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキン/ヒドロキシクロロキン、ペンシラミン、金チオリンゴ酸塩(筋肉内及び経口)、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド(経口、吸入及び局所注射)、β2アドレナリン受容体アゴニスト(サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール)、キサンチン(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾロン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、前炎症性サイトカイン(例えばTNFα又はIL−1)によるシグナル伝達を妨害する物質(例えばIRAK、NIK、IKK、p38又はMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素(TACE)阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤)、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体とその誘導体(例えば可溶性p55又はp75 TNF受容体と誘導体p75TNFRIgG(Enbrel(登録商標))及びp55TNFRIgG(Lenercept)、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13及びTGFβ)、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン・アセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン/アセトアミノフェン、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナック、ピロキシカム、エトドラック、ジクロフェナックナトリウム、オキサプロジン、塩酸オキシコドン、重酒石酸ヒドロコドン/アセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ(ヒト組換え)、塩酸トラマドール、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン/葉酸/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、塩酸アミトリプチリン、スルファジアジン、塩酸オキシコドン/アセトアミノフェン、塩酸オロパタジン、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL−1 TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18 BP、抗IL−18、抗IL15、BIRB−796、SCIO−469、VX−702、AMG−548、VX−740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801及びメソプラム等の物質と併用することもできる。好ましい併用剤としてはメトトレキセート又はレフルノミドが挙げられ、中度又は重度関節リウマチの場合にはシクロスポリンが挙げられる。
同様に関節リウマチを治療するためにIL−12又はIL−23抗体又はその抗原結合部分と併用することができる非限定的なその他の物質としては限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID);CDP−571/BAY−10−3356(ヒト化抗TNFα抗体;Celltech/Bayer);cA2/インフリキシマブ(cキメラ抗TNFα抗体;Centocor);75kdTNFR−IgG/エタネルセプト(75kD TNF受容体−IgG融合蛋白質;Immunex;例えばArthritis & Rheumatism(1994)Vol.37,S295;J.Invest.Med.(1996)Vol.44,235A参照);55kd TNF−IgG(55kD TNF受容体−IgG融合蛋白質;Hoffmann−LaRoche);IDEC−CE9.1/SB 210396(非枯渇性primatized 抗CD4抗体;IDEC/SmithKline;例えばArthritis & Rheumatism(1995)Vol.38,S185参照);DAB 486−IL−2及び/又はDAB 389−IL−2(IL−2融合蛋白質;Seragen;例えばArthritis & Rheumatism(1993)Vol.36,1223参照);抗Tac(ヒト化抗IL−2Rα;Protein Design Labs/Roche);IL−4(抗炎症性サイトカイン;DNAX/Schering);IL−10(SCH 52000;組換えIL−10,抗炎症性サイトカイン;DNAX/Schering);IL−4;IL−10及び/又はIL−4アゴニスト(例えばアゴニスト抗体);IL−1RA(IL−1受容体アンタゴニスト;Synergen/Amgen);アナキンラ(Kineret(登録商標)/Amgen);TNF−bp/s−TNF(可溶性TNF結合蛋白質;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S284;Amer.J.Physiol.−Heart and Circulatory Physiology(1995)Vol.268,pp.37−42参照);R973401(IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S282参照);MK−966(COX−2阻害剤;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S81参照);イロプロスト(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S82参照);メトトレキセート;サリドマイド(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S282参照)及びサリドマイド関連薬剤(例えばCelgen);レフルノミド(抗炎症及びサイトカイン阻害剤;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S131;Inflammation Research(1996)Vol.45,pp.103−107参照);トラネキサム酸(プラスミノーゲン活性化阻害剤;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S284参照);T−614(サイトカイン阻害剤;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S282参照);プロスタグランジンE1(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S282参照);テニダップ(非ステロイド性抗炎症薬;例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S280参照);ナプロキセン(非ステロイド性抗炎症薬;例えばNeuro Report(1996)Vol.7,pp.1209−1213参照);メロキシカム(非ステロイド性抗炎症薬);イブプロフェン(非ステロイド性抗炎症薬);ピロキシカム(非ステロイド性抗炎症薬);ジクロフェナック(非ステロイド性抗炎症薬);インドメタシン(非ステロイド性抗炎症薬);スルファサラジン(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S281参照);アザチオプリン(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S281参照);ICE阻害剤(酵素インターロイキン1β変換酵素の阻害剤);zap−70及び/又はlck阻害剤(チロシンキナーゼzap−70又はlckの阻害剤);VEGF阻害剤及び/又はVEGF−R阻害剤(血管内皮細胞増殖因子又は血管内皮細胞増殖因子受容体の阻害剤;血管新生阻害剤);コルチコステロイド抗炎症薬(例えばSB203580);TNFコンバーターゼ阻害剤;抗IL−12抗体;抗IL−18抗体;インターロイキン11(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S296参照);インターロイキン13(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S308参照);インターロイキン17阻害剤(例えばArthritis & Rheumatism(1996)Vol.39,No.9(supplement),S 120参照);金;ペニシラミン;クロロキン;クロラムブシル;ヒドロキシクロロキン;シクロスポリン;シクロホスファミド;全リンパ照射;抗胸腺細胞グロブリン;抗CD4抗体;CD5毒素;経口投与ペプチド及びコラーゲン;ロベンザリト2ナトリウム;サイトカイン調節剤(CRA)HP228及びHP466(Houghten Pharmaceuticals,Inc.);ICAM−1アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド(ISIS 2302;Isis Pharmaceuticals,Inc.);可溶性補体受容体1(TP10;T Cell Sciences,Inc.);プレドニゾン;オルゴテイン;ポリ硫酸グリコサミノグリカン;ミノサイクリン;抗IL2R抗体;海産物及び植物脂質(魚類及び植物種子脂肪酸;例えばDeLucaら(1995)Rheum.Dis.Clin.North Am.21:759−777参照);アウラノフィン;フェニルブタゾン;メクロフェナム酸;フルフェナム酸;静脈内免疫グロブリン;ジレウトン;アザリビン;ミコフェノール酸(RS−61443);タクロリムス(FK−506);シロリムス(ラパマイシン);アミプリロース(テラフェクチン);クラドリビン(2−クロロデオキシアデノシン);メトトレキセート;抗ウイルス薬;並びに免疫調節剤が挙げられる。
1態様では、IL−12抗体又はその抗原結合部分をKDRの小分子阻害剤(ABT−123)、Tie−2の小分子阻害剤;メトトレキセート;プレドニゾン;セレコキシブ;葉酸;硫酸ヒドロキシクロロキン;ロフェコキシブ;エタネルセプト;インフリキシマブ;レフルノミド;ナプロキセン;バルデコキシブ;スルファサラジン;メチルプレドニゾロン;イブプロフェン;メロキシカム;酢酸メチルプレドニゾロン;金チオリンゴ酸ナトリウム;アスピリン;アザチオプリン;トリアムシノロン・アセトニド;ナプシル酸プロポキシフェン/アセトアミノフェン;フォレート;ナブメトン;ジクロフェナック;ピロキシカム;エトドラック;ジクロフェナックナトリウム;オキサプロジン;塩酸オキシコドン;重酒石酸ヒドロコドン/アセトアミノフェン;ジクロフェナックナトリウム/ミソプロストール;フェンタニル;アナキンラ(ヒト組換え);塩酸トラマドール;サルサレート;スリンダク;シアノコバラミン/葉酸/ピリドキシン;アセトアミノフェン;アレンドロン酸ナトリウム;プレドニゾロン;硫酸モルヒネ;塩酸リドカイン;インドメタシン;硫酸グルコサミン/コンドロイチン;シクロスポリン;塩酸アミトリプチリン;スルファジアジン;塩酸オキシコドン/アセトアミノフェン;塩酸オロパタジン;ミソプロストール;ナプロキセンナトリウム;オメプラゾール;ミコフェノール酸モフェチル;シクロホスファミド;リツキシマブ;IL−1 TRAP;MRA;CTLA4−IG;IL−18 BP;ABT−874;ABT−325(抗IL 18);抗IL 15;BIRB−796;SCIO−469;VX−702;AMG−548;VX−740;ロフルミラスト;IC−485;CDC−801;及びメソプラムである関節リウマチ治療剤の1種と併用投与する。別の態様では、IL−12又はIL−23抗体又はその抗原結合部分をIL−12又はIL−23関連障害の治療のために上記関節リウマチ治療剤の1種と併用投与する。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる炎症性腸疾患治療剤の非限定的な例としては、ブデソニド;上皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン,スルファサラジン;アミノサリチル酸塩;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジド;抗酸化剤;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体アンタゴニスト;抗IL−1βモノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;他のヒトサイトカイン又は成長因子(例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−15、IL−16、IL−18、EMAP−II、GM−CSF、FGF及びPDGF)の抗体又はアンタゴニストが挙げられる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はCD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90等の細胞表面分子又はそのリガンドの抗体と併用することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はメトトレキセート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾロン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、前炎症性サイトカイン(例えばTNFα又はIL−1)によるシグナル伝達を妨害する物質(例えばIRAK、NIK、IKK、p38又はMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤)、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体とその誘導体(例えば可溶性p55又はp75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)及び抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13及びTGFβ)等の物質と併用することもできる。
抗体又は抗原結合部分と併用することができるクローン病治療剤の好ましい例としては、TNFアンタゴニスト(例えば抗TNF抗体、D2E7(PCT公開WO97/29131;HUMIRA)、CA2(REMICADE)、CDP 571、TNFR−Ig構築物(p75TNFRIgG(ENBREL)及びp55TNFRIgG(LENERCEPT)))阻害剤及びPDE4阻害剤が挙げられる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はコルチコステロイド(例えばブデソニド及びデキサメタゾン)と併用することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はスルファサラジン、5−アミノサリチル酸及びオルサラジン等の物質や、前炎症性サイトカイン(例えばIL−1)の合成又は作用を妨害する物質(例えばIL−1β変換酵素阻害剤及びIL−1ra)と併用することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はT細胞シグナル伝達阻害剤(例えばチロシンキナーゼ阻害剤)、6−メルカプトプリンと併用することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はIL−11と併用することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はメサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート/硫酸アトロピン、塩酸ロペラミド、メトトレキセート、オメプラゾール、フォレート、シプロフロキサシン/デキストロース−水、重酒石酸ヒドロコドン/アセトアミノフェン、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール/硼酸、コレスチラミン/スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒオスシアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、塩酸オキシコドン/アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン、バルサラジド2ナトリウム、リン酸コデイン/アセトアミノフェン、塩酸コレセベラム、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブ及びインターフェロンγと併用することができる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる多発性硬化症治療剤の非限定的な例としては、コルチコステロイド;プレドニゾロン;メチルプレドニゾロン;アザチオプリン;シクロホスファミド;シクロスポリン;メトトレキセート;4−アミノピリジン;チザニジン;インターフェロンβ1a(AVONEX;Biogen);インターフェロンβ1b(BETASERON;Chiron/Berlex);インターフェロンαn3(Interferon Sciences/Fujimoto)、インターフェロンα(Alfa Wassermann/J&J)、インターフェロンβ1A−IF(Serono/Inhale Therapeutics)、ペグ化インターフェロンα2b(Enzon/Schering−Plough)、コポリマー1(Cop−1;COPAXONE;Teva Pharmaceutical Industries、Inc.);高圧酸素;静脈内免疫グロブリン;クラドリビン;他のヒトサイトカイン又は成長因子とその受容体(例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−23、IL−15、IL−16、IL−18、EMAP−II、GM−CSF、FGF及びPDGF)の抗体又はアンタゴニストが挙げられる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はCD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90等の細胞表面分子又はそのリガンドに対する抗体と併用することができる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はメトトレキセート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、コルチコステロイド(例えばプレドニゾロン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、前炎症性サイトカイン(例えばTNFα又はIL−1)によるシグナル伝達を妨害する物質(例えばIRAK、NIK、IKK、p38又はMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TACE阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤(例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤)、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体とその誘導体(例えば可溶性p55又はp75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)及び抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−13及びTGFβ)等の物質と併用することもできる。
抗体又はその抗原結合部分と併用することができる多発性硬化症治療剤の好ましい例としてはインターフェロンβ(例えばIFNβ1a及びIFNβ1b);コパキソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤(例えばカスパーゼ−1の阻害剤)、IL−1阻害剤、TNF阻害剤、及びCD40リガンドとCD80の抗体が挙げられる。
本発明の抗体又はその抗原結合部分はアレムツズマブ、ドロナビノール、Unimed、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、a−イムノカインNNSO3、ABR−215062、AnergiX.MS、ケモカイン受容体アンタゴニスト、BBR−2778、カラグアリン、CPI−1189、LEM(リポソーム封入ミトキサントロン)、THC.CBD(カンナビノイドアゴニスト)MBP−8298、メソプラム(PDE4阻害剤)、MNA−715、抗IL−6受容体抗体、ニューロバクス、ピルフェニドン・アロトラップ1258(RDP−1258)、sTNF−R1、タラムパネル、テリフルノミド、TGF−β2、チプリモチド、VLA−4アンタゴニスト(例えば、TR−14035、VLA4 Ultrahaler,Antegran−ELAN/Biogen)、インターフェロンγアンタゴニスト、IL−4アゴニスト等の物質と併用することもできる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる狭心症治療剤の非限定的な例としては、アスピリン、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、琥珀酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、二硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、塩酸ベラパミル、ジゴキシン、塩酸プロプラノロール、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミブ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル/ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリル、フマル酸ビソプロロールが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる強直性脊椎炎治療剤の非限定的な例としては、イブプロフェン、ジクロフェナック及びミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる喘息治療剤の非限定的な例としては、アルブテロール、サルメテロール/フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、塩酸レバルブテロール、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、インヘラー補助装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、塩酸モキシフロキサシン、ドキシサイクリン塩酸塩水和物、グアイフェネシン/d−メトルファン、p−エフェドリン/コデイン/クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、p−エフェドリン/ヒドロコドン/クロルフェニル、塩酸セチリジン/プソイドエフェドリン、フェニルエフリン/コデイン/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノールが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができるCOPD治療剤の非限定的な例としては、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール/フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロン・アセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、塩酸レバルブテロール、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン/クラブラン酸塩、フルニソリド/メントール、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、p−エフェドリン/コデイン/クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、p−エフェドリン/ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、(R,R)−フォルモテロール、TgAAT、シロミラスト、ロフルミラストが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができるHCV治療剤の非限定的な例としては、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαcon1、インターフェロンαn1、ペグ化インターフェロンα2a、ペグ化インターフェロンα2b、リバビリン、ペグ化インターフェロンα2b+リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン酸、Thymalfasin、Maxamine、VX−497並びにHCVポリメラーゼ、HCVプロテアーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV IRES(内部リボソーム進入部位)をターゲットとして妨害することによりHCVを治療するために使用される任意化合物が挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる特発性肺線維症治療剤の非限定的な例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γインターフェロン、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、臭化イプラトロピウム、アクチノマイシンd、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩化カリウム、トリアムシノロン・アセトニド、タクロリムス無水物、カルシウム、インターフェロンα、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンγ1βが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる心筋梗塞治療剤の非限定的な例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、琥珀酸メトプロロール、ウァルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ、ロサルタンカリウム、塩酸キナプリル/炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、塩酸アミオダロン、塩酸チロフィバンm−水和物、塩酸ジルチアゼム、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、塩酸プロプラノロール、フォシノプリルナトリウム、塩酸リドカイン、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、塩酸ソタロール、塩化カリウム、ドクセートナトリウム、塩酸ドブタミン、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、塩酸ミダゾラム、塩酸メペリジン、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、塩酸ドーパミン、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ/シンバスタチン、アバシミブ、カリポリドが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる乾癬治療剤の非限定的な例としては、KDRの小分子阻害剤(ABT−123)、Tie−2の小分子阻害剤、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン(高用量)、フルオシノロン・アセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン/フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール/エモリエント、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトクスサレン、ヒドロコルチゾン/次没食子酸ビスマス/znox/レゾルシノール、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め剤、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出液、コールタール/サリチル酸、コールタール/サリチル酸/硫黄、デゾキシメタゾン、ジアゼパム、エモリエント、フルオシノニド/エモリエント、鉱油/ひまし油/乳酸ナトリウム、鉱油/落花生油、石油/ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸/トリブロムサラン、チメロサール/硼酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、PUVA、UVB、スルファサラジンが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる乾癬性関節炎治療剤の非限定的な例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ジプロピオン酸ベタメタゾン(高用量)、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロン・アセトニド、ジクロフェナック、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナックナトリウム/ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン/アセトアミノフェン、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリズマブが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる再狭窄治療剤の非限定的な例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ABT−578、アセトアミノフェンが挙げられる。
本発明の抗体又は抗体部分と併用することができる座骨神経痛治療剤の非限定的な例としては、重酒石酸ヒドロコドン/アセトアミノフェン、ロフェコキシブ、塩酸シクロベンザプリン、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、塩酸オキシコドン/アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン/アセトアミノフェン、塩酸トラマドール/アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、塩酸リドカイン、ジクロフェナックナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラックトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、塩酸オキシコドン、塩酸チザニジン、ジクロフェナックナトリウム/ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン/アセトアミノフェン、アスピリン/オキシコドン/テレフタル酸オキシコドン、イブプロフェン/重酒石酸ヒドロコドン、塩酸トラマドール、エトドラック、塩酸プロポキシフェン、塩酸アミトリプチリン、カリソプロドール/リン酸コデイン/アスピリン、硫酸モルヒネ、マルチビタミン、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリン、テマゼパムが挙げられる。
抗体又は抗原結合部分と併用することができるSLE(狼瘡)治療剤の好ましい例としては、NSAID(例えばジクロフェナック、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン);COX2阻害剤(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ);抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン);ステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン);細胞傷害性物質(例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート);PDE4阻害剤又はプリン合成阻害剤(例えばセルセプト)が挙げられる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はスルファサラジン、5−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン及び前炎症性サイトカイン(例えばIL−1)の合成、産生又は作用を妨害する物質(例えばIL−1β変換酵素阻害剤等のカスパーゼ阻害剤やIL−1ra)等の物質と併用することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はT細胞シグナル伝達阻害剤(例えばチロシンキナーゼ阻害剤);又はT細胞活性化分子をターゲットとする分子(例えばCTLA−4−IgG又は抗B7ファミリー抗体、抗PD−1ファミリー抗体)と併用することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はIL−11又は抗サイトカイン抗体(例えば、フォントリズマブ(抗IFNg抗体))又は抗受容体抗体(例えば抗IL−6受容体抗体やB細胞表面分子に対する抗体)と併用することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分はLJP 394(アベチムス)、B細胞を枯渇又は不活性化する物質(例えば、リツキシマブ(抗CD20抗体)、リンフォスタット(抗BlyS抗体))、TNFアンタゴニスト(例えば抗TNF抗体、D2E7(PCT公開WO97/29131;HUMIRA)、CA2(REMICADE)、CDP 571、TNFR−Ig構築物(p75TNFRIgG(ENBREL)及びp55TNFRIgG(LENERCEPT)))と併用することもできる。
本発明の医薬組成物は「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の抗体又は抗体部分を含有することができる。「治療有効量」とは必要な用量と期間で所望治療結果を達成するために有効な量を意味する。抗体又は抗体部分の治療有効量は当業者が決定することができ、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重や、抗体又は抗体部分が個体に所望応答を誘発する能力等の因子により異なる。治療有効量は抗体又は抗体部分の有益な治療作用が毒性又は有害作用を上回る量でもある。「予防有効量」とは必要な用量と期間で所望予防結果を達成するために有効な量を意味する。一般に、予防用量は初期疾患ステージ又はそれ以前の対象で使用するので、予防有効量は治療有効量よりも少ない。
最適所望応答(例えば治療又は予防応答)が得られるように投与レジメンを調節することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよいし、時間をかけて用量を数回に分けて投与してもよいし、治療状況の緊急性に応じて用量を比例的に増減してもよい。投与し易く、用量を均一にするために非経口組成物を用量単位形態に製剤化すると特に有利である。本明細書で使用する用量単位形態とは治療する哺乳動物対象に単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を必要な医薬キャリヤーと共に含有する。本発明の用量単位形態の仕様は(a)活性化合物の固有特性及び達成すべき特定治療又は予防効果と、(b)個体の過敏症の治療用としてこのような活性化合物を配合する技術に内在する問題により決定され、これらの因子に直接依存する。
本発明の抗体又は抗体部分の治療有効量又は予防有効量の非限定的な範囲の例は0.1〜20mg/kg、より好ましくは1〜10mg/kgである。なお、用量値は緩和しようとする症状の種類と重篤度により異なる。更に、当然のことながら、任意特定対象の特定投与レジメンは個体の必要と組成物の投与者又は投与監理者の専門的判断に従って時間と共に調節すべきであり、本明細書に記載する用量範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載する組成物の範囲又は実施を制限するものではない。
当業者に自明の通り、本明細書に記載する本発明の方法の他の適切な変形及び応用も自明であり、本発明の範囲又は本明細書に開示する態様から逸脱せずに適切な等価物を使用して実施することができる。以上、本発明を詳細に記載したが、以下の実施例を参照することにより更に明瞭に理解されよう。なお、以下の実施例は例証のみを目的とし、本発明を限定するものではない。
抗ヒトIL−12モノクローナル抗体の作製及び単離
実施例1.1:抗ヒトIL−12抗体を同定するためのアッセイ
実施例1全体を通して、特に指定しない限り、以下のアッセイを使用して抗ヒトIL−12抗体を同定及び特性決定した。
実施例1.1:抗ヒトIL−12抗体を同定するためのアッセイ
実施例1全体を通して、特に指定しない限り、以下のアッセイを使用して抗ヒトIL−12抗体を同定及び特性決定した。
実施例1.1.A:ELISA
ヒトIL−12と結合する抗体をスクリーニングするための酵素免疫測定法は以下のように実施した。
ヒトIL−12と結合する抗体をスクリーニングするための酵素免疫測定法は以下のように実施した。
実施例1.1.A.1:IL−12p70と抗ヒトIL−12抗体の結合を検出するためのELISA法
ELISAプレート(Corning Costar,Acton,MA)にリン酸緩衝食塩水(PBS)中5μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc特異的抗体(Pierce # 31170,Rockford,IL.)50μL/ウェルを4℃で一晩コーティングした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを1回洗浄した。PBS(BioRad #170−6404,Hercules,CA.)で2%まで希釈したブロッキング溶液200μL/ウェルを加えることによりプレートを1時間室温でブロックした。ブロッキング後に0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを1回洗浄した。
ELISAプレート(Corning Costar,Acton,MA)にリン酸緩衝食塩水(PBS)中5μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc特異的抗体(Pierce # 31170,Rockford,IL.)50μL/ウェルを4℃で一晩コーティングした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを1回洗浄した。PBS(BioRad #170−6404,Hercules,CA.)で2%まで希釈したブロッキング溶液200μL/ウェルを加えることによりプレートを1時間室温でブロックした。ブロッキング後に0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを1回洗浄した。
上記のように調製したELISAプレートに0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma,St.Louis,MO.)を添加したPBSで希釈したマウス血清又はハイブリドーマ上清50μL/ウェルを加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSで100ng/mLまで希釈したビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70(50μL)を各ウェルに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでストレプトアビジンHRP(Pierce # 21126,Rockland,IL.)を20000倍に希釈し、50μL/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。1N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
実施例1.1.A.2:IL−12p70又はIL−12p40がIL−12p70と抗ヒトIL−12抗体の結合に競合する能力を評価するためのELISA法
ELISAプレート(Corning Costar,Acton,MA)にPBS中5μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc特異的抗体(Pierce # 31170,Rockford,IL.)50μL/ウェルを4℃で一晩コーティングした。プレートをPBS+0.05% Tween−20で1回洗浄した。PBS+10%脱脂粉乳を加えることによりプレートを1時間室温でブロックした。ブロッキング後にプレートをPBS+0.05% Tween−20で3回洗浄した。
ELISAプレート(Corning Costar,Acton,MA)にPBS中5μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc特異的抗体(Pierce # 31170,Rockford,IL.)50μL/ウェルを4℃で一晩コーティングした。プレートをPBS+0.05% Tween−20で1回洗浄した。PBS+10%脱脂粉乳を加えることによりプレートを1時間室温でブロックした。ブロッキング後にプレートをPBS+0.05% Tween−20で3回洗浄した。
実施例1.1.A2(a):IL−12p70競合ELISA法プロトコール
0.1% BSA(Sigma,St.Louis,MO.)を添加したPBSで予想抗体力価に応じてマウス血清又はハイブリドーマ上清を希釈した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1μg/mlの3倍濃縮(3×)ストックとしてビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70を調製した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1〜10μg/mlの各種濃度で組換え精製ヒトIL−12p70を調製した。希釈マウス血清又はハイブリドーマ上清、ビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70、及び組換え精製ヒトIL−12p70の各溶液を等容量(75μL)で混合した。この混合物50μLを上記コートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでストレプトアビジンHRP(Pierce # 21126,Rockland,IL.)を20000倍に希釈し、50μL/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。1N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
0.1% BSA(Sigma,St.Louis,MO.)を添加したPBSで予想抗体力価に応じてマウス血清又はハイブリドーマ上清を希釈した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1μg/mlの3倍濃縮(3×)ストックとしてビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70を調製した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1〜10μg/mlの各種濃度で組換え精製ヒトIL−12p70を調製した。希釈マウス血清又はハイブリドーマ上清、ビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70、及び組換え精製ヒトIL−12p70の各溶液を等容量(75μL)で混合した。この混合物50μLを上記コートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでストレプトアビジンHRP(Pierce # 21126,Rockland,IL.)を20000倍に希釈し、50μL/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。1N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
実施例1.1.A2(b):IL−12p40競合ELISA法プロトコール
0.1% BSA(Sigma,St.Louis,MO.)を添加したPBSで予想抗体力価に応じてマウス血清又はハイブリドーマ上清を希釈した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1μg/mlの3倍濃縮(3×)ストックとしてビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70を調製した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1〜10μg/mlの各種濃度で組換え精製ヒトIL−12p40を調製した。希釈マウス血清又はハイブリドーマ上清、ビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70、及び組換え精製ヒトIL−12p40の各溶液を等容量(75μL)で混合した。この混合物50μLをコートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでストレプトアビジンHRP(Pierce # 21126,Rockland,IL.)を20000倍に希釈し、50μL/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。1N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
0.1% BSA(Sigma,St.Louis,MO.)を添加したPBSで予想抗体力価に応じてマウス血清又はハイブリドーマ上清を希釈した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1μg/mlの3倍濃縮(3×)ストックとしてビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70を調製した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1〜10μg/mlの各種濃度で組換え精製ヒトIL−12p40を調製した。希釈マウス血清又はハイブリドーマ上清、ビオチン化組換え精製ヒトIL−12p70、及び組換え精製ヒトIL−12p40の各溶液を等容量(75μL)で混合した。この混合物50μLをコートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでストレプトアビジンHRP(Pierce # 21126,Rockland,IL.)を20000倍に希釈し、50μL/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。1N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
実施例1.1.B:BIACORE技術を使用した親和性測定
BIACOREアッセイ(Biacore,Inc,Piscataway,NJ)は会合速度定数と解離速度定数の動的測定により抗体の親和性を測定する。25℃のランニング緩衝液HBS−EP(10mM HEPES[pH7.4],150mM NaCl,3mM EDTA,及び0.005%界面活性剤P20)を使用してBiacore(登録商標)3000計器(Biacore(登録商標)AB,Uppsala,Sweden)で表面プラズモン共鳴法測定により組換え精製ヒトIL−12p70又は組換え精製ヒトIL−12p40と抗体の結合を測定した。全化学物質はBiacore(登録商標)AB(Uppsala,Sweden)又は本明細書に記載するような別の供給業者から入手した。ヤギ抗マウスIgG(Fcγ)フラグメント特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc,Rockford,IL)約5000RUを10mM酢酸ナトリウム(pH4.5)で希釈し、標準アミンカップリングキットを製造業者の指示と手順に従って25μg/mlで使用してCM5研究グレードバイオセンサーチップに直接固定化した。バイオセンサー表面の未反応部分をエタノールアミンでブロックした。フローセル2及び4の修飾カルボキシメチルデキストラン表面を反応表面として使用した。フローセル1及び3のヤギ抗マウスIgGを固定していない未修飾カルボキシメチルデキストランを参照表面として使用した。動的分析のために、Biaevaluation 4.0.1ソフトウェアを使用することにより(グローバルフィット分析を使用して)、1:1ラングミュア結合モデルから誘導した速度方程式を全8種の注入液の会合相と解離相に同時にフィットさせた。ヤギ抗マウスIgG特異的反応表面に固定するために精製抗体をHEPES緩衝食塩水で希釈した。リガンドとして固定するマウス抗体(25μg/ml)を反応マトリックスに流速5μl/分で注入した。25μl/分の連続流量下に会合速度定数と解離速度定数kon(単位M−1s−1)及びkoff(単位s−1)を測定した。速度定数は10〜200nMの10種の異なる抗原濃度で動的結合測定を行うことにより誘導した。次に、マウス抗体と組換え精製ヒトIL−12p70又は組換え精製ヒトIL−12p40の反応の平衡解離定数(単位M)を次式KD=koff/konにより動的速度定数から計算した。時間の関数として結合を記録し、動的速度定数を計算する。このアッセイでは、106M−1s−1程度の高い会合速度と10−6s−1程度の低い解離速度を測定することができる。
BIACOREアッセイ(Biacore,Inc,Piscataway,NJ)は会合速度定数と解離速度定数の動的測定により抗体の親和性を測定する。25℃のランニング緩衝液HBS−EP(10mM HEPES[pH7.4],150mM NaCl,3mM EDTA,及び0.005%界面活性剤P20)を使用してBiacore(登録商標)3000計器(Biacore(登録商標)AB,Uppsala,Sweden)で表面プラズモン共鳴法測定により組換え精製ヒトIL−12p70又は組換え精製ヒトIL−12p40と抗体の結合を測定した。全化学物質はBiacore(登録商標)AB(Uppsala,Sweden)又は本明細書に記載するような別の供給業者から入手した。ヤギ抗マウスIgG(Fcγ)フラグメント特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc,Rockford,IL)約5000RUを10mM酢酸ナトリウム(pH4.5)で希釈し、標準アミンカップリングキットを製造業者の指示と手順に従って25μg/mlで使用してCM5研究グレードバイオセンサーチップに直接固定化した。バイオセンサー表面の未反応部分をエタノールアミンでブロックした。フローセル2及び4の修飾カルボキシメチルデキストラン表面を反応表面として使用した。フローセル1及び3のヤギ抗マウスIgGを固定していない未修飾カルボキシメチルデキストランを参照表面として使用した。動的分析のために、Biaevaluation 4.0.1ソフトウェアを使用することにより(グローバルフィット分析を使用して)、1:1ラングミュア結合モデルから誘導した速度方程式を全8種の注入液の会合相と解離相に同時にフィットさせた。ヤギ抗マウスIgG特異的反応表面に固定するために精製抗体をHEPES緩衝食塩水で希釈した。リガンドとして固定するマウス抗体(25μg/ml)を反応マトリックスに流速5μl/分で注入した。25μl/分の連続流量下に会合速度定数と解離速度定数kon(単位M−1s−1)及びkoff(単位s−1)を測定した。速度定数は10〜200nMの10種の異なる抗原濃度で動的結合測定を行うことにより誘導した。次に、マウス抗体と組換え精製ヒトIL−12p70又は組換え精製ヒトIL−12p40の反応の平衡解離定数(単位M)を次式KD=koff/konにより動的速度定数から計算した。時間の関数として結合を記録し、動的速度定数を計算する。このアッセイでは、106M−1s−1程度の高い会合速度と10−6s−1程度の低い解離速度を測定することができる。
実施例1.1.C:抗ヒトIL−12抗体の機能活性
本発明の抗ヒトIL−12抗体の機能活性を試験するために、IL−12活性を阻害する抗体の能力を測定する以下のアッセイで抗体を使用した。
本発明の抗ヒトIL−12抗体の機能活性を試験するために、IL−12活性を阻害する抗体の能力を測定する以下のアッセイで抗体を使用した。
実施例1.1.C1:ヒトPHA活性化リンパ芽球の調製
健常ドナーから採取したロイコパックからCurrent Protocols in Immunology,Unit 7.1に記載されているように45分間1500rpmでFicoll−Hypaque勾配遠心によりヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。血液水溶液とリンパ球分離媒体の界面のPBMCを採取し、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、15分間1500rpmで遠心してFicoll−Paque粒子を除去した。
健常ドナーから採取したロイコパックからCurrent Protocols in Immunology,Unit 7.1に記載されているように45分間1500rpmでFicoll−Hypaque勾配遠心によりヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。血液水溶液とリンパ球分離媒体の界面のPBMCを採取し、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、15分間1500rpmで遠心してFicoll−Paque粒子を除去した。
次にCurrent Protocols in Immunology,Unit 6.16に記載されているようにPBMCを活性化し、リンパ芽球を形成した。0.01mg/mL PHA−P(Sigma #L8754,St.Louis,MO)を補充したRPMI完全培地(RPMI 1640培地,10%胎仔ウシ血清(FBS),100 U/mlペニシリン,100tg/mlストレプトマイシン)に洗浄したPBMCを0.5〜1×106個/mLで再懸濁し、5% CO2雰囲気下に4日間37℃で培養した、4日後、0.01mg/mL PHA−Pと50U/mL組換えヒトIL−2(R&D Systems #202−EL,Minneapolis,MN.)を添加した培地に細胞培養液を細胞1×106個/mLで再播種した。細胞を37℃で24時間インキュベートし、RPMI完全培地で洗浄した後、95% FBS,5% DMSO中、1×107個/mlで凍結した。
実施例1.1.C2:PHA芽球IFNγ誘導アッセイ:ヒトIL−12活性の阻害
抗ヒトIL−12抗体がヒトIL−12の誘導下のPHA芽球によるIFNγ産生を阻害する能力を以下のように分析した。各種濃度の免疫マウス血清、マウスハイブリドーマ上清又は精製抗ヒトIL−12抗体をマイクロタイタープレート(U底,96ウェル,Costar)でRPMI完全培地100μL中、400pg/ml組換え精製ヒトIL−12p70と共に1時間37℃でプレインキュベートした。上記のように単離したPHA芽球を一度洗浄し、RPMI完全培地に細胞密度1×107個/mlまで再懸濁した。PHA芽球(1×106個/mlを100μL)を抗体と組換え精製ヒトIL−12p70の混合物(IL−12p70終濃度200pg/ml)に加え、18時間37℃でインキュベートした。インキュベーション後、無細胞上清150μLを各ウェルから回収し、ヒトIFNγ ELISA(R&D Systems Cat#DIF50)を使用してヒトIFNγ産生レベルを測定した。
抗ヒトIL−12抗体がヒトIL−12の誘導下のPHA芽球によるIFNγ産生を阻害する能力を以下のように分析した。各種濃度の免疫マウス血清、マウスハイブリドーマ上清又は精製抗ヒトIL−12抗体をマイクロタイタープレート(U底,96ウェル,Costar)でRPMI完全培地100μL中、400pg/ml組換え精製ヒトIL−12p70と共に1時間37℃でプレインキュベートした。上記のように単離したPHA芽球を一度洗浄し、RPMI完全培地に細胞密度1×107個/mlまで再懸濁した。PHA芽球(1×106個/mlを100μL)を抗体と組換え精製ヒトIL−12p70の混合物(IL−12p70終濃度200pg/ml)に加え、18時間37℃でインキュベートした。インキュベーション後、無細胞上清150μLを各ウェルから回収し、ヒトIFNγ ELISA(R&D Systems Cat#DIF50)を使用してヒトIFNγ産生レベルを測定した。
実施例1.1.C3:PHA芽球IFNγ誘導アッセイ:カニクイザル(サル)IL−12活性の阻害
抗ヒトIL−12抗体がカニクイザルIL−12の誘導下のPHA芽球によるIFNγ産生を阻害する能力を以下のように分析した。各種濃度の免疫マウス血清、マウスハイブリドーマ上清又は精製抗ヒトIL−12抗体をマイクロタイタープレート(U底,96ウェル,Costar)でRPMI完全培地100μL中、150pg/mL組換え精製サルIL−12p70と共に1時間37℃でプレインキュベートした。上記のように単離したPHA芽球を一度洗浄し、RPMI完全培地に細胞密度1×107個/mlまで再懸濁した。PHA芽球(1×107個/mlを100μL)を抗体と組換え精製サルIL−12p70の混合物(サルIL−12p70終濃度75μg/ml)に加え、18時間37℃でインキュベートした。インキュベーション後、無細胞上清150μLを各ウェルから回収し、ヒトIFNγ ELISA(R&D Systems Cat#DIF50)を使用してヒトIFNγ産生レベルを測定した。
抗ヒトIL−12抗体がカニクイザルIL−12の誘導下のPHA芽球によるIFNγ産生を阻害する能力を以下のように分析した。各種濃度の免疫マウス血清、マウスハイブリドーマ上清又は精製抗ヒトIL−12抗体をマイクロタイタープレート(U底,96ウェル,Costar)でRPMI完全培地100μL中、150pg/mL組換え精製サルIL−12p70と共に1時間37℃でプレインキュベートした。上記のように単離したPHA芽球を一度洗浄し、RPMI完全培地に細胞密度1×107個/mlまで再懸濁した。PHA芽球(1×107個/mlを100μL)を抗体と組換え精製サルIL−12p70の混合物(サルIL−12p70終濃度75μg/ml)に加え、18時間37℃でインキュベートした。インキュベーション後、無細胞上清150μLを各ウェルから回収し、ヒトIFNγ ELISA(R&D Systems Cat#DIF50)を使用してヒトIFNγ産生レベルを測定した。
実施例1.2:抗ヒトIL−12モノクローナル抗体の作製
以下のように抗ヒトIL−12マウスモノクローナル抗体を得た。
以下のように抗ヒトIL−12マウスモノクローナル抗体を得た。
実施例1.2.A:ヒトIL−12抗原によるマウスの免疫
1日目に完全フロイントアジュバント(Rockland Immunochemicals,Gilbertsville,PA)と混合した20μgの組換え精製ヒトIL−12p70を6〜8週齢Balb/C及び5AJマウス5匹に皮下注射した。24日、38日、及び49日目にImmunoeasyアジュバント(Qiagen,Valencia,CA)と混合した20μgの組換え精製ヒトIL−12p70を同一のBalb/C及び5AJマウス5匹に皮下注射した。84日又は112日又は144日目に10ugの組換え精製ヒトIL−12p70又は2ugの組換え精製ヒトIL−12p40(R & D Systems,Minneapolis,MN)をマウスに静脈内注射した。
1日目に完全フロイントアジュバント(Rockland Immunochemicals,Gilbertsville,PA)と混合した20μgの組換え精製ヒトIL−12p70を6〜8週齢Balb/C及び5AJマウス5匹に皮下注射した。24日、38日、及び49日目にImmunoeasyアジュバント(Qiagen,Valencia,CA)と混合した20μgの組換え精製ヒトIL−12p70を同一のBalb/C及び5AJマウス5匹に皮下注射した。84日又は112日又は144日目に10ugの組換え精製ヒトIL−12p70又は2ugの組換え精製ヒトIL−12p40(R & D Systems,Minneapolis,MN)をマウスに静脈内注射した。
実施例1.2.B:ハイブリドーマの作製
実施例1.2.Aに記載した免疫マウスから得られた脾細胞をKohler,G.and Milstein 1975,Nature,256:495に記載されている確立方法に従ってSP2/O−Ag−14細胞と5:1の比で融合し、ハイブリドーマを作製した。96ウェルプレートでアザセリンとヒポキサンチンを添加した選択培地に融合産物を脾細胞2.5×106個/ウェルの密度で播種した。融合から7〜10日後に肉眼的ハイブリドーマコロニーが観察された。ハイブリドーマコロニーを含む各ウェルからの上清を(実施例1.1.A.1に記載したように)IL−12p70に対する抗体の有無についてELISA法により試験した。IL−12p70との結合が陽性であった上清を次に(実施例1.1.A.2に記載したように)IL−12p70又はIL−12p40競合ELISA法により試験し、p40特異的であるか否かを判定した。IL−12p40特異的活性を示す上清を次に(実施例1.1.Cに記載したように)IFNγのPHA芽球アッセイでIL−12中和能について試験した。
実施例1.2.Aに記載した免疫マウスから得られた脾細胞をKohler,G.and Milstein 1975,Nature,256:495に記載されている確立方法に従ってSP2/O−Ag−14細胞と5:1の比で融合し、ハイブリドーマを作製した。96ウェルプレートでアザセリンとヒポキサンチンを添加した選択培地に融合産物を脾細胞2.5×106個/ウェルの密度で播種した。融合から7〜10日後に肉眼的ハイブリドーマコロニーが観察された。ハイブリドーマコロニーを含む各ウェルからの上清を(実施例1.1.A.1に記載したように)IL−12p70に対する抗体の有無についてELISA法により試験した。IL−12p70との結合が陽性であった上清を次に(実施例1.1.A.2に記載したように)IL−12p70又はIL−12p40競合ELISA法により試験し、p40特異的であるか否かを判定した。IL−12p40特異的活性を示す上清を次に(実施例1.1.Cに記載したように)IFNγのPHA芽球アッセイでIL−12中和能について試験した。
実施例1.2.C:抗ヒトIL−12p40モノクローナル抗体の同定及び特性決定
IL−12と結合した抗体を産生し、実施例1.2.B及び1.2.Cに従って作製され、IL−12p40と特異的に結合することが可能なハイブリドーマ、特にPHA芽球アッセイで12nM又は12nM未満のIC50値をもつハイブリドーマを増殖させ、限界希釈法によりクローニングした。
IL−12と結合した抗体を産生し、実施例1.2.B及び1.2.Cに従って作製され、IL−12p40と特異的に結合することが可能なハイブリドーマ、特にPHA芽球アッセイで12nM又は12nM未満のIC50値をもつハイブリドーマを増殖させ、限界希釈法によりクローニングした。
10%低IgG胎仔ウシ血清(Hyclone #SH30151,Logan,UT.)を添加した培地でハイブリドーマ細胞を増殖させた。平均して(クローン集団に由来する)各ハイブリドーマ上清250mLを回収し、濃縮し、Harlow,E.and Lane,D.1988 “Antibodies:A Laboratory Manual”に記載されているようにプロテインAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。実施例1.1.C2及び1.1.C3に記載したようにPHA芽球アッセイを使用して精製mAbのIL−12活性阻害能を測定した。表9は10種のモノクローナル抗体のPHA芽球アッセイからのIC50値を示す。
実施例1.1.Bに記載したように表面プラズモン共鳴法(Biacore(登録商標))測定を使用して組換え精製ヒトIL−12p70に対するモノクローナル抗体の結合親和性を測定した。表10はヒトIL−12p70に対する上記10種のモノクローナル抗体の親和性を示す。
実施例1.2.C.1:マウスモノクローナル抗ヒトIL−12p40抗体の種特異性
上記10種のモノクローナル抗体がマウスIL−12を認識するか否かを判定するために、2種のELISA法を準備した。まず、ELISAプレートに組換え精製マウスIL−12(Peprotech)5ug/mlを直接コーティングすることにより直接ELISA法を準備した。0.1% BSA(Sigma,StLouis,MO)を添加したPBS中3〜200ng/mlの各種濃度でマウス抗ヒトIL−12p40 mAbを調製した。各抗体希釈液50μlをコートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSで抗マウスIgG−HRP抗体(R&D #HAF007,Minneapolis,MN)を2000倍に希釈し、50ul/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。2N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
上記10種のモノクローナル抗体がマウスIL−12を認識するか否かを判定するために、2種のELISA法を準備した。まず、ELISAプレートに組換え精製マウスIL−12(Peprotech)5ug/mlを直接コーティングすることにより直接ELISA法を準備した。0.1% BSA(Sigma,StLouis,MO)を添加したPBS中3〜200ng/mlの各種濃度でマウス抗ヒトIL−12p40 mAbを調製した。各抗体希釈液50μlをコートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSで抗マウスIgG−HRP抗体(R&D #HAF007,Minneapolis,MN)を2000倍に希釈し、50ul/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。TMB溶液(Sigma # T0440,St.Louis,MO.)50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。2N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。
第2に、ELISAプレートに5ug/mlヤギ抗マウスIgG,Fcフラグメント特異的抗体(Pierce # 31170,Rockland,IL)をコーティングすることにより間接ELISA法を準備した。0.1% BSAを添加したPBS中0.1〜100ng/mlの各種濃度でマウス抗ヒトIL−12p40 mAbを調製し、各抗体希釈液50μlをコートELISAプレートに加え、1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSで組換え精製マウスIL−12(Preprotech)を0.2ug/mlに希釈し、50ul/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでビオチン化抗マウスIL−12抗体(R&D # BAF419)を0.2ug/mlに希釈し、50ul/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでウェルを3回洗浄した。0.1% BSAを添加したPBSでストレプトアビジンHRP(Pierce # 21126,Rockland,IL.)を20000倍に希釈し、50μL/ウェルを加え、プレートを1時間室温でインキュベートした。0.05% Tween−20を添加したPBSでプレートを3回洗浄した。TMB溶液50μLを各ウェルに加え、10分間室温でインキュベートした。2N硫酸を加えて反応を停止した。プレートを分光光度法により波長450nmで読み取った。10種のモノクローナル抗体で実施した直接及び間接ELISA法からの結果を表11に示す。
実施例1.2.D:各マウス抗ヒトIL−12p40 mAbの可変領域のアミノ酸配列の決定
各アミノ酸配列決定のために、ハイブリドーマ細胞約10×106個を遠心により単離し、製造業者の指示に従ってTrizol(Gibco BRL/Invitrogen,Carlsbad,CA.)で処理し、全RNAを単離した。製造業者の指示に従ってSuperScript First−Strand Synthesis System(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して全RNAを第1鎖DNA合成に供した。オリゴ(dT)を使用して第1鎖合成を開始し、ポリ(A)+RNAを選択した。次にマウス免疫グロブリン可変領域の増幅用に設計されたプライマー(Ig−Primer Sets,Novagen,Madison,WI)を使用して第1鎖cDNA産物をPCR増幅した。PCR産物をアガロースゲル上で分離し、切出し、精製した後、TOPOクローニングキットを使用してpCR2.1−TOPOベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)にサブクローニングし、化学コンピテント大腸菌TOP10(Invitrogen,Carlsbad,CA)に形質転換した。形質転換細胞でコロニーPCRを実施し、インサートを含むクローンを同定した。QIAprep Miniprep kit(Qiagen,Valencia,CA)を使用してインサートを含むクローンからプラスミドDNAを単離した。M13フォワードプライマーとM13リバースプライマー(Fermentas Life Sciences,Hanover MD)を使用してプラスミド中のインサートを両鎖解析し、重鎖可変領域又は軽鎖可変領域DNA配列を決定した。実施例1.2.Cに記載した10種のモノクローナル抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域配列を表1に示す。
各アミノ酸配列決定のために、ハイブリドーマ細胞約10×106個を遠心により単離し、製造業者の指示に従ってTrizol(Gibco BRL/Invitrogen,Carlsbad,CA.)で処理し、全RNAを単離した。製造業者の指示に従ってSuperScript First−Strand Synthesis System(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して全RNAを第1鎖DNA合成に供した。オリゴ(dT)を使用して第1鎖合成を開始し、ポリ(A)+RNAを選択した。次にマウス免疫グロブリン可変領域の増幅用に設計されたプライマー(Ig−Primer Sets,Novagen,Madison,WI)を使用して第1鎖cDNA産物をPCR増幅した。PCR産物をアガロースゲル上で分離し、切出し、精製した後、TOPOクローニングキットを使用してpCR2.1−TOPOベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)にサブクローニングし、化学コンピテント大腸菌TOP10(Invitrogen,Carlsbad,CA)に形質転換した。形質転換細胞でコロニーPCRを実施し、インサートを含むクローンを同定した。QIAprep Miniprep kit(Qiagen,Valencia,CA)を使用してインサートを含むクローンからプラスミドDNAを単離した。M13フォワードプライマーとM13リバースプライマー(Fermentas Life Sciences,Hanover MD)を使用してプラスミド中のインサートを両鎖解析し、重鎖可変領域又は軽鎖可変領域DNA配列を決定した。実施例1.2.Cに記載した10種のモノクローナル抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域配列を表1に示す。
実施例2:組換え抗ヒトIL−12p40抗体
実施例2.1:組換えキメラ抗ヒトIL−12p40抗体の構築及び発現
マウス抗ヒトIL−12p40モノクローナル抗体3G7、8E1、1A6及び1D4の重鎖定常領域をコードするDNAを細菌で相同組換えすることにより2箇所のヒンジ領域アミノ酸突然変異を含むヒトIgG1定常領域をコードするcDNAフラグメントで置換した。これらの突然変異は234位(EUナンバリング)のロイシン→アラニン置換と235位のロイシン→アラニン置換である(Lundら,1991,J.Immunol.,147:2657)。これらの抗体の各々の軽鎖定常領域をヒトκ定常領域で置換した。重鎖シグナル配列MEFGLSWLFLVAILKGVQC(配列番号110)と軽鎖シグナル配列MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRC((配列番号111)を含むpBOS発現プラスミド(Mizushima and Nagata,Nucleic Acids Research 1990,Vol 18,pg 5322)にライゲーションしたキメラ重鎖及び軽鎖cDNAのコトランスフェクションにより全長キメラ抗体をCOS細胞で一過性に発現させた。
マウス抗ヒトIL−12p40モノクローナル抗体3G7、8E1、1A6及び1D4の重鎖定常領域をコードするDNAを細菌で相同組換えすることにより2箇所のヒンジ領域アミノ酸突然変異を含むヒトIgG1定常領域をコードするcDNAフラグメントで置換した。これらの突然変異は234位(EUナンバリング)のロイシン→アラニン置換と235位のロイシン→アラニン置換である(Lundら,1991,J.Immunol.,147:2657)。これらの抗体の各々の軽鎖定常領域をヒトκ定常領域で置換した。重鎖シグナル配列MEFGLSWLFLVAILKGVQC(配列番号110)と軽鎖シグナル配列MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRC((配列番号111)を含むpBOS発現プラスミド(Mizushima and Nagata,Nucleic Acids Research 1990,Vol 18,pg 5322)にライゲーションしたキメラ重鎖及び軽鎖cDNAのコトランスフェクションにより全長キメラ抗体をCOS細胞で一過性に発現させた。
組換えキメラ抗体を含む細胞上清をプロテインAセファロースクロマトグラフィーにより精製し、酸性緩衝液の添加により結合抗体を溶出させた。抗体を中和し、PBSで透析した。
(上記)キメラ3G7をコードする重鎖cDNAを1D4キメラ軽鎖cDNA(いずれもpBOSベクターにライゲーション)と共にCOS細胞にコトランスフェクトした。組換えキメラ抗体を含む細胞上清をプロテインAセファロースクロマトグラフィーにより精製し、酸性緩衝液の添加により結合抗体を溶出させた。抗体を中和し、PBSで透析した。
次に実施例1.1.C2及び1.1.C3に記載したようにIL−12の誘導下のPHA芽球によるIFNγの産生を阻害する能力について精製キメラ抗ヒトIL−12モノクローナル抗体を試験した。表12は5種のキメラ抗体のPHA芽球アッセイからのIC50値を示す。
実施例2.2:CDRグラフト抗ヒトIL−12p40抗体の構築及び発現
CDRグラフト抗ヒトIL−12抗体を以下のように作製した。
CDRグラフト抗ヒトIL−12抗体を以下のように作製した。
実施例2.2.1:ヒト抗体フレームワークの選択
Vector NTIソフトウェアを使用して(表3に記載するような)各マウス重鎖可変領域及び軽鎖可変領域遺伝子配列を(NCBI Ig Blastウェブサイトhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/retrieveig.html.から入手した)44種のヒト免疫グロブリン生殖細胞系列重鎖可変領域配列又は46種の生殖細胞系列軽鎖可変領域配列と各々整列させた。元のマウス配列に対して最高の総相同度(及び抗原結合に重要であることが分かっている位置の最高相同度)(Welschof,M.and Krauss,J.Methods In Molecular Biology,Vol 207)をもつヒト可変領域配列を各重鎖及び軽鎖配列に選択し、CDRグラフト用のフレームワーク(FW)1、2及び3配列を得た。各マウス重鎖及び軽鎖FW4領域をNCBIデータベースの6種のヒト免疫グロブリン生殖細胞系列結合重鎖配列と5種の生殖細胞系列結合軽鎖配列と各々整列させることにより、適切なヒト重鎖及び軽鎖可変領域FW4領域(「結合」領域とも言う)の同定を行った。(NCBIウェブサイトに由来する)ヒト可変領域CDR配列を(ハイブリドーマに由来する)マウスCDR配列で置換し、(NCBIウェブサイトに由来する)FW4領域を各3’末端に付加することにより、完全CDRグラフト抗体のin silico構築を実施した。
Vector NTIソフトウェアを使用して(表3に記載するような)各マウス重鎖可変領域及び軽鎖可変領域遺伝子配列を(NCBI Ig Blastウェブサイトhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/retrieveig.html.から入手した)44種のヒト免疫グロブリン生殖細胞系列重鎖可変領域配列又は46種の生殖細胞系列軽鎖可変領域配列と各々整列させた。元のマウス配列に対して最高の総相同度(及び抗原結合に重要であることが分かっている位置の最高相同度)(Welschof,M.and Krauss,J.Methods In Molecular Biology,Vol 207)をもつヒト可変領域配列を各重鎖及び軽鎖配列に選択し、CDRグラフト用のフレームワーク(FW)1、2及び3配列を得た。各マウス重鎖及び軽鎖FW4領域をNCBIデータベースの6種のヒト免疫グロブリン生殖細胞系列結合重鎖配列と5種の生殖細胞系列結合軽鎖配列と各々整列させることにより、適切なヒト重鎖及び軽鎖可変領域FW4領域(「結合」領域とも言う)の同定を行った。(NCBIウェブサイトに由来する)ヒト可変領域CDR配列を(ハイブリドーマに由来する)マウスCDR配列で置換し、(NCBIウェブサイトに由来する)FW4領域を各3’末端に付加することにより、完全CDRグラフト抗体のin silico構築を実施した。
実施例2.2.2:CDRグラフト抗体の構築
上記in silico構築したCDRグラフト抗体をオリゴヌクレオチドによりde novo構築した。各可変領域cDNAについて、各オリゴヌクレオチドの5’及び/又は3’末端で相互に20ヌクレオチドオーバーラップするように各60〜80ヌクレオチドのオリゴヌクレオチド6個を設計した。アニール反応では、全6個のオリゴヌクレオチドを混合し、煮沸し、dNTPの存在下でアニールした。次にDNAポリメラーゼI,ラージ(Klenow)フラグメント(New England Biolabs #M0210,Beverley,MA.)を加え、オーバーラップするオリゴヌクレオチド間の約40bpギャップを埋めた。次に改変pBOSベクター(Mizushima,S.and Nagata,S.,(1990)Nucleic acids Research Vol 18,No.17))の多重クローニング部位に相補的なオーバーハング配列を含む2個の最も外側のプライマーを使用してPCRを実施し、完全可変領域遺伝子を増幅した。
上記in silico構築したCDRグラフト抗体をオリゴヌクレオチドによりde novo構築した。各可変領域cDNAについて、各オリゴヌクレオチドの5’及び/又は3’末端で相互に20ヌクレオチドオーバーラップするように各60〜80ヌクレオチドのオリゴヌクレオチド6個を設計した。アニール反応では、全6個のオリゴヌクレオチドを混合し、煮沸し、dNTPの存在下でアニールした。次にDNAポリメラーゼI,ラージ(Klenow)フラグメント(New England Biolabs #M0210,Beverley,MA.)を加え、オーバーラップするオリゴヌクレオチド間の約40bpギャップを埋めた。次に改変pBOSベクター(Mizushima,S.and Nagata,S.,(1990)Nucleic acids Research Vol 18,No.17))の多重クローニング部位に相補的なオーバーハング配列を含む2個の最も外側のプライマーを使用してPCRを実施し、完全可変領域遺伝子を増幅した。
各cDNAアセンブリから得られたPCR産物をアガロースゲル上で分離し、予想可変領域cDNAサイズに対応するバンドを切出し、精製した。細菌で相同組換えすることにより2箇所のヒンジ領域アミノ酸突然変異を含むヒトIgG1定常領域をコードするcDNAフラグメント(配列番号3)に重鎖可変領域をインフレーム挿入した。これらの突然変異は234位(EUナンバリング)のロイシン→アラニン置換と235位のロイシン→アラニン置換である(Lundら,1991,J.Immunol.,147:2657)。軽鎖可変領域を相同組換えによりヒトκ定常領域(配列番号4)にインフレーム挿入した。細菌コロニーを単離し、プラスミドDNAを抽出し、cDNAインサートを完全に配列決定した。各抗体に対応する正しいCDRグラフト重鎖及び軽鎖をCOS細胞にコトランスフェクトし、全長CDRグラフト抗ヒトIL−12抗体を一過性に産生させた。1A6では、1A6重鎖をグラフトしたcDNAと1D4軽鎖をグラフトしたcDNAを含むpBOSベクターをCOS細胞にコトランスフェクトした(1A6軽鎖配列はグラフトした場合には1D4軽鎖配列と同一であった)。組換えキメラ抗体を含む細胞上清をプロテインAセファロースクロマトグラフィーにより精製し、酸性緩衝液の添加により結合抗体を溶出させた。抗体を中和し、PBSで透析した。9種のCDRグラフト抗体を表5に記載する。
実施例1.1.C2及び1.1.C3に記載したようにPHA芽球アッセイにより精製CDRグラフト抗体がIL−12活性を阻害する能力を測定した。実施例1.1.Bに記載したように表面プラズモン共鳴法(Biacore(登録商標))測定を使用して組換え精製ヒトIL−12p70に対する精製CDRグラフト抗体の結合親和性を測定した。表13はヒトIL−12p70とカニクイザルIL−12p70について表7に記載した9種のCDRグラフト抗体のPHA芽球アッセイからのIC50値と親和性を示す。
実施例2.3:ヒト化抗ヒトIL−12抗体の構築
抗ヒトIL−12抗体のヒト化を以下のように実施した。
抗ヒトIL−12抗体のヒト化を以下のように実施した。
実施例2.3.1:CDRグラフト抗体によるホモロジーモデリング
抗体結合部位の構造に必須であると予想されるマウス抗体配列(CDR)に固有の残基を同定するためにホモロジーモデリングを使用した。
抗体結合部位の構造に必須であると予想されるマウス抗体配列(CDR)に固有の残基を同定するためにホモロジーモデリングを使用した。
ホモロジーモデリングは蛋白質の近似三次元座標を生成するコンピューター手法である。三次元座標が分かっており、その配列が第1の蛋白質の配列に近縁である第2の蛋白質を参照蛋白質とし、初期座標源とそのリファインメントの指針として使用する。2種の蛋白質の配列間の関係を使用して参照蛋白質と座標が所望される蛋白質であるターゲット蛋白質の対応を生成する。参照蛋白質からターゲット蛋白質に直接コピーする2種の蛋白質の一致部分の座標と参照蛋白質及びターゲット蛋白質の一次配列を整列させる。例えば残基突然変異、挿入又は欠失に由来する2種の蛋白質のミスマッチ部分の座標を一般構造鋳型から構築し、先にコピーしたモデル座標との整合性を確保するようにエネルギーリファインメントを行う。このコンピューター蛋白質構造を更にリファインメントしてもよいし、モデリング試験で直接使用してもよい。この記載から明らかなように、モデル構造の品質は参照蛋白質とターゲット蛋白質が近縁であるという前提の確度と、配列アラインメントを構築する精度により決定される。
マウス配列1A6、8E1及び1D4について、BLAST検索と目視検査を併用して適切な参照構造を同定した。1A6と1D4に選択した参照構造はPDBエントリー1JRHであった。8E1では、重鎖参照構造はPDBエントリー1FL3であり、軽鎖参照構造は1MEXであった。参照アミノ酸配列とターゲットアミノ酸配列の一致度は25%であり、ホモロジーモデリング実施を試みるために必要な最小値であるとみなされる。配列アラインメントを手動構築し、プログラムJackalを使用してモデル座標を生成した(Petrey,D.,Xiang,Z.,Tang,C.L.,Xie,L.,Gimpelev,M.,Mitros,T.,Soto,C.S.,Goldsmith−Fischman,S.,Kernytsky,A.,Schlessinger,A.ら2003.Using multiple structure alignments,fast model building,and energetic analysis in fold recognition and homology modeling.Proteins 53(Suppl.6):430−435参照)。
選択した抗体のマウス及びヒトフレームワーク領域の一次配列は有意一致度をもつ。相違する残基位置がマウス抗体の観測結合能を維持するためにヒト化配列に加えるマウス残基の候補である。ヒト配列とマウス配列間で相違するフレームワーク残基のリストを手動作成した。
所定フレームワーク残基が抗体の結合特性に影響を与える確率はCDR残基とのその近接性に依存する。従って、モデル構造を使用してマウス配列とヒト配列間で相違する残基をCDRにおける任意原子からの距離に従って格付けした。任意CDR原子から4.5Å以内の残基を最重要とし、ヒト化抗体で維持するマウス残基の候補として推奨した(即ち復帰突然変異)。
コンピューターモデルの試験によると、抗体1A6.1では軽鎖(1D4.1 VKB3)の残基L1、L2、L36及びL67がCDRと有意に接触していると思われ、従って、これらの位置ではマウス残基を維持すべきであると思われる。1D4.1の場合には、重鎖(1D4.1 VH2−70)の残基H1及びH98と軽鎖(1D4.1 VKB3)のL2及びL67が復帰突然変異位置として同定された。
実施例2.3.2:ハイブリッド抗体の作製
どのCDRグラフト鎖(VH,VL又は両者)がフレームワーク復帰突然変異の恩恵を受けるのかを調べるために、CDRグラフトH又はL鎖を適切なキメラマウスH又はL鎖と対合した後にCOS細胞にコトランスフェクトすることにより「ハイブリッド」抗体を構築した。表14はハイブリッド抗体1A6.3、1A6.4、1A6.7、1A6.8、1D4.4及び1D4.5のVH及びVLアミノ酸配列を示す。
どのCDRグラフト鎖(VH,VL又は両者)がフレームワーク復帰突然変異の恩恵を受けるのかを調べるために、CDRグラフトH又はL鎖を適切なキメラマウスH又はL鎖と対合した後にCOS細胞にコトランスフェクトすることにより「ハイブリッド」抗体を構築した。表14はハイブリッド抗体1A6.3、1A6.4、1A6.7、1A6.8、1D4.4及び1D4.5のVH及びVLアミノ酸配列を示す。
ハイブリッド抗体をプロテインAアフィニティークロマトグラフィー(実施例1.2.C)により精製し、実施例1.1.C2及び1.1.C3に記載したようにPHA芽球アッセイで力価を試験した。実施例1.1.Bに記載したようにBIAcoreを使用して動的測定を実施した。表15はハイブリッド抗体のKD及びIC50値を示す。ハイブリッドmAbで得られた力価及び親和性データを適切なCDRグラフトmAbで生成したデータ(実施例2.3.1)と比較し、特定VH又はVL鎖に起因する力価及び親和性の変化を確認した。実施例2.3.1に記載した方法を使用してヒト化VH又はVL鎖が最適鎖であるか否かを検討した。場合により、任意CDR原子から4.5Å以内になかった残基も復帰突然変異のターゲットとした。
実施例2.3.3:CDRグラフト抗体におけるフレームワーク復帰突然変異の構築
ヒト化抗体を作製するために、突然変異誘発プライマーとQuikChange Multi Site−Directed Mutagenesis kit(Stratagene #200513,La Jolla,CA)を製造業者の指示に従って使用してフレームワーク復帰突然変異をCDRグラフト抗体に導入した。CDRグラフトの各々に復帰突然変異の各種組み合わせを構築し、各残基の相対重要性を識別した。1A6.1軽鎖VKB3変異体1(L1−D→S,L2−I→V,L36−Y→F,L67−S→Y)、1D4.1 VKB3変異体2(L1−D→S,L36−Y→F,L67−S→Y)、1D4.1 VKB3変異体3(L1−D→S,L67−S→Y)、1D4.1 VKB3変異体4(L2−I→V,L67−S→Y)、及び1D4.1 VKB3変異体5(L67−S→Y)。1D4.1重鎖VH2−70変異体1(H1−E→Q,H93−A→T)、及び1D4.1 VH2−70変異体2(H93−A→T)。次に突然変異1本鎖DNAをXL10−Goldウルトラコンピテントセルに形質転換した。形質転換細胞でコロニー配列決定を実施し、所望突然変異をもつクローンを同定した。Qiagen Maxiprep kit(Qiagen,Valencia,CA)を使用して陽性クローンからプラスミドDNAを単離し、可変領域と定常領域を完全に配列決定した。
ヒト化抗体を作製するために、突然変異誘発プライマーとQuikChange Multi Site−Directed Mutagenesis kit(Stratagene #200513,La Jolla,CA)を製造業者の指示に従って使用してフレームワーク復帰突然変異をCDRグラフト抗体に導入した。CDRグラフトの各々に復帰突然変異の各種組み合わせを構築し、各残基の相対重要性を識別した。1A6.1軽鎖VKB3変異体1(L1−D→S,L2−I→V,L36−Y→F,L67−S→Y)、1D4.1 VKB3変異体2(L1−D→S,L36−Y→F,L67−S→Y)、1D4.1 VKB3変異体3(L1−D→S,L67−S→Y)、1D4.1 VKB3変異体4(L2−I→V,L67−S→Y)、及び1D4.1 VKB3変異体5(L67−S→Y)。1D4.1重鎖VH2−70変異体1(H1−E→Q,H93−A→T)、及び1D4.1 VH2−70変異体2(H93−A→T)。次に突然変異1本鎖DNAをXL10−Goldウルトラコンピテントセルに形質転換した。形質転換細胞でコロニー配列決定を実施し、所望突然変異をもつクローンを同定した。Qiagen Maxiprep kit(Qiagen,Valencia,CA)を使用して陽性クローンからプラスミドDNAを単離し、可変領域と定常領域を完全に配列決定した。
上記のように、CDRグラフト抗体の各々に復帰突然変異の数種の他の組み合わせを構築した。上記に開示したように作製したヒト化抗体の特性決定を下記実施例2.3.4に開示するように実施した。
実施例2.3.4:ヒト化抗体の発現及び特性決定
フレームワーク復帰突然変異を含む重鎖と軽鎖をもつPBOS発現ベクター(実施例2.1及び2.2.2参照)をCOS細胞にコトランスフェクトし、全長ヒト化抗体を一過性産生させた。ヒト化抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列を表16に開示する。
フレームワーク復帰突然変異を含む重鎖と軽鎖をもつPBOS発現ベクター(実施例2.1及び2.2.2参照)をCOS細胞にコトランスフェクトし、全長ヒト化抗体を一過性産生させた。ヒト化抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列を表16に開示する。
CDRグラフト抗体のVH及びVLの復帰突然変異アミノ酸位置を表17に示す。
ヒト化抗体を含む細胞上清を実施例1.2.Cに記載したように精製した。実施例1.1.C2及び1.1.C3に記載したようにPHA芽球アッセイを使用して精製ヒト化抗体がIL−12をin vitroで中和する能力を測定した。実施例1.1.Bに記載したようにBIAcoreを使用して組換え精製ヒトIL−12p70に対する精製抗体の結合親和性を測定した。表18はPHA芽球アッセイからのIC50値とBIAcoreからのKDを示す。
実施例2.4;他のヒト化抗ヒトIL−12抗体の作製
Queen,C.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)の手順にほぼ従ってマウスモノクローナル抗体8E1及び1A6の可変領域のヒト化を実施した。まず、マウスモノクローナル抗体VH又はVLアミノ酸配列に対して高い相同度をもつヒトVセグメントを同定した。次に、選択したヒトフレームワーク配列に相補性決定領域(CDR)配列とCDRの構造を維持するために重要なフレームワークアミノ酸をグラフトした。更に、対応するV領域サブグループで希少であることが分かったヒトフレームワークアミノ酸をコンセンサスアミノ酸で置換し、潜在免疫原性を低下させた。得られたヒト化モノクローナル抗体を以下に記載するように細胞で発現させ、精製し、特性決定した。
Queen,C.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)の手順にほぼ従ってマウスモノクローナル抗体8E1及び1A6の可変領域のヒト化を実施した。まず、マウスモノクローナル抗体VH又はVLアミノ酸配列に対して高い相同度をもつヒトVセグメントを同定した。次に、選択したヒトフレームワーク配列に相補性決定領域(CDR)配列とCDRの構造を維持するために重要なフレームワークアミノ酸をグラフトした。更に、対応するV領域サブグループで希少であることが分かったヒトフレームワークアミノ酸をコンセンサスアミノ酸で置換し、潜在免疫原性を低下させた。得られたヒト化モノクローナル抗体を以下に記載するように細胞で発現させ、精製し、特性決定した。
ヒト化モノクローナル抗体8E1.4、8E1.5、8E1.6、1A6.10、1A6.11及び1A6.12を以下のように作製した。
実施例2.4.1:ヒト化モノクローナル抗体8E1.4、8E1.5、8E1.6の作製
8E1可変領域をヒト化するために、配列相同性に基づいて8E1のCDRのアクセプターとして使用するヒトV領域フレームワークを選択した。まず、コンピュータープログラムABMOD及びENCAD(Levitt,M.,J.Mol.Biol.168:595−620(1983))を使用して8E1可変領域の分子モデルを構築した。次に、ヒトV及びJセグメント配列との相同性検索に基づき、VHセグメントHA3D1(Olee,T.ら,J.Exp.Med.175:831−842(1992))とJセグメントJH4(Ravetch,J.V.ら,Cell 27:583−591(1981))を選択し、8E1.4、8E1.5及び8E1.6重鎖可変領域のフレームワークを得た。8E1.4、8E1.5及び8E1.6軽鎖可変領域には、VLセグメントHK137(Bentley,D.L.,and Rabbitts,T.H.,Cell 32:181−189(1983))とJセグメントJK2(Hieter,P.A.ら,J.Biol.Chem.257:1516−1522(1982))を使用した。8E1 VHとアクセプターヒトHA3D1及びJH4セグメント間のフレームワークアミノ酸の一致度は84%であり、8E1 VLとアクセプターヒトHK137及びJK4セグメント間の一致度は67%であった。他のヒト化抗ヒトIL−12抗体を作製するために使用したヒト抗体重鎖及び軽鎖アクセプター配列を表19及び20に示す。
8E1可変領域をヒト化するために、配列相同性に基づいて8E1のCDRのアクセプターとして使用するヒトV領域フレームワークを選択した。まず、コンピュータープログラムABMOD及びENCAD(Levitt,M.,J.Mol.Biol.168:595−620(1983))を使用して8E1可変領域の分子モデルを構築した。次に、ヒトV及びJセグメント配列との相同性検索に基づき、VHセグメントHA3D1(Olee,T.ら,J.Exp.Med.175:831−842(1992))とJセグメントJH4(Ravetch,J.V.ら,Cell 27:583−591(1981))を選択し、8E1.4、8E1.5及び8E1.6重鎖可変領域のフレームワークを得た。8E1.4、8E1.5及び8E1.6軽鎖可変領域には、VLセグメントHK137(Bentley,D.L.,and Rabbitts,T.H.,Cell 32:181−189(1983))とJセグメントJK2(Hieter,P.A.ら,J.Biol.Chem.257:1516−1522(1982))を使用した。8E1 VHとアクセプターヒトHA3D1及びJH4セグメント間のフレームワークアミノ酸の一致度は84%であり、8E1 VLとアクセプターヒトHK137及びJK4セグメント間の一致度は67%であった。他のヒト化抗ヒトIL−12抗体を作製するために使用したヒト抗体重鎖及び軽鎖アクセプター配列を表19及び20に示す。
実施例2.4.2:8E1.4、8E1.5及び8E1.6抗体の構築
文献記載の方法(Rouillard,J.−M.ら,Nucleic Acids Res.32:W176−W180(2004))に従ってオーバーラップする約20〜40塩基長の合成オリゴヌクレオチド約30個を使用して重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子を構築し、増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics Corporation,Indianapolis,IN)を使用してオリゴヌクレオチドをアニールし、アセンブルし、全長産物を得た。得られた産物をExpand High Fidelity PCR Systemでポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により増幅した。PCR増幅フラグメントをゲル精製し、MluIとXbaIで消化し、夫々pVg1.D.Tt(Cole,M.S.ら,J.Immunol.159:3613−3621(1997);及び下記参照)とpVk(Co,M.S.ら,J.Immunol.148:1149−1154(1992))の改変体にサブクローニングした。
文献記載の方法(Rouillard,J.−M.ら,Nucleic Acids Res.32:W176−W180(2004))に従ってオーバーラップする約20〜40塩基長の合成オリゴヌクレオチド約30個を使用して重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子を構築し、増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics Corporation,Indianapolis,IN)を使用してオリゴヌクレオチドをアニールし、アセンブルし、全長産物を得た。得られた産物をExpand High Fidelity PCR Systemでポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により増幅した。PCR増幅フラグメントをゲル精製し、MluIとXbaIで消化し、夫々pVg1.D.Tt(Cole,M.S.ら,J.Immunol.159:3613−3621(1997);及び下記参照)とpVk(Co,M.S.ら,J.Immunol.148:1149−1154(1992))の改変体にサブクローニングした。
コンピューターモデルによりCDRとの有意接触が示唆されたフレームワーク位置で、マウスV領域に由来するアミノ酸を元のヒトフレームワークアミノ酸に置換した。これは8E1.4及び8E1.5重鎖では残基49で実施し、8E1.6の重鎖では更に残基74でも実施した。8E1.5及び8E1.6の軽鎖では、残基46を置換し、8E1.5では更に残基60も置換した。対応するヒトV領域サブグループの夫々の位置に低頻度でしか存在しないフレームワーク残基をその位置のヒトコンセンサスアミノ酸で置換した。これは8E1.5及び8E1.6重鎖の両者の残基78と、8E1.5及び8E1.6軽鎖の残基36で実施した。
QuikChange II Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene,La Jolla,CA)を製造業者の推奨に従って使用して合成V遺伝子の部位特異的突然変異誘発を実施した。突然変異誘発オリゴヌクレオチドと当分野で周知のPCR法を使用して8E1.6 VH遺伝子の特異的突然変異を形成した。PCR段階はPfuUltra HF DNA Polymerase(Stratagene)を製造業者の推奨に従って使用し、95℃で30秒間インキュベーション後に、95℃で30秒間。55℃で1分間及び68℃で1分間を18サイクル行い、その後、68℃で7分間インキュベーションすることにより実施した。DpnIで消化後、大腸菌株TOP10化学コンピテントセル(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)をPCR産物の小部分で形質転換した。配列を確認したミニプレップDNAをMluIとXbaIで消化し、突然変異8E1.6 VH遺伝子を含む得られた制限フラグメントを下記改変pVg1.D.Tt発現ベクターにサブクローニングした。
同様に、突然変異誘発オリゴヌクレオチドと当分野で周知のPCR法を使用して8E1.5 VL遺伝子の特異的突然変異を形成した。PCR段階は上記のように実施し、MluIとXbaIで消化後、得られた制限フラグメントをpVk発現ベクターにサブクローニングした。ヌクレオチドシーケンシングにより突然変異を確認した。
シグナルペプチドと、スプライスドナー配列と、哺乳動物発現ベクターに後期クローニングするために適切な制限酵素を含むミニエキソンとしてヒト化VH又はVLをコードする遺伝子を設計した。VH及びVLミニエキソンのスプライスドナーシグナルは夫々対応するヒト生殖細胞系列JH及びJK配列に由来するものとした。シグナルペプチド配列はヒト化VHミニエキソンではMEFGLSWLFLVAILKGVQC(配列番号110)であり、ヒト化VLエキソンではMDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRC(配列番号111)であった。8E1.4、8E1.5及び8E1.6 VH及びVL遺伝子はオーバーラップする合成オリゴヌクレオチドのアセンブリと当分野で周知のPCR法により構築した。
実施例2.4.3:ヒト化モノクローナル抗体1A6.10、1A6.11及び1A6.12の作製
1A6.10、1A6.11及び1A6.12可変領域をヒト化するために、本発明で提案する一般アプローチに従った。まず、コンピュータープログラムABMOD及びENCAD(Levitt,M.,J.Mol.Biol.168:595−620(1983))を使用して1A6可変領域の分子モデルを構築した。次に、ヒトV及びJセグメント配列との相同性検索に基づき、VHセグメントM60(Schroeder,Jr.,H.W.and Wang,J.Y.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:6146−6150(1990))とJセグメントJH4(Ravetch,J.V.ら,Cell 27:583−591(1981))を選択し、1A6.10及び1A6.12重鎖可変領域のフレームワークを得た。1A6.10、1A6.11及び1A6.12軽鎖可変領域には、VLセグメントIII−3R(Manheimer−Lory,A.ら,J.Exp.Med.174:1639−1652(1991))とJセグメントJK4(Hieter,P.A.ら,J.Biol.Chem.257:1516−1522(1982))を使用した。1A6 VHとアクセプターヒトM60及びJH4セグメント間のフレームワークアミノ酸の一致度は74%であり、1A6 VLとアクセプターヒトIII−3R及びJK4セグメント間の一致度は71%であった。抗体配列は実施例2.3.3に開示したように作製した。
1A6.10、1A6.11及び1A6.12可変領域をヒト化するために、本発明で提案する一般アプローチに従った。まず、コンピュータープログラムABMOD及びENCAD(Levitt,M.,J.Mol.Biol.168:595−620(1983))を使用して1A6可変領域の分子モデルを構築した。次に、ヒトV及びJセグメント配列との相同性検索に基づき、VHセグメントM60(Schroeder,Jr.,H.W.and Wang,J.Y.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:6146−6150(1990))とJセグメントJH4(Ravetch,J.V.ら,Cell 27:583−591(1981))を選択し、1A6.10及び1A6.12重鎖可変領域のフレームワークを得た。1A6.10、1A6.11及び1A6.12軽鎖可変領域には、VLセグメントIII−3R(Manheimer−Lory,A.ら,J.Exp.Med.174:1639−1652(1991))とJセグメントJK4(Hieter,P.A.ら,J.Biol.Chem.257:1516−1522(1982))を使用した。1A6 VHとアクセプターヒトM60及びJH4セグメント間のフレームワークアミノ酸の一致度は74%であり、1A6 VLとアクセプターヒトIII−3R及びJK4セグメント間の一致度は71%であった。抗体配列は実施例2.3.3に開示したように作製した。
コンピューターモデルによりCDRとの有意接触が示唆されたフレームワーク位置で、マウスV領域に由来するアミノ酸を元のヒトフレームワークアミノ酸に置換した。これは1A6.10、1A6.11及び1A6.12重鎖では残基68で実施した。軽鎖では、1A6.11及び1A6.12では残基36及び67を置換し、1A6.12では更に残基60も置換した。対応するヒトV領域サブグループの夫々の位置に低頻度でしか存在しないフレームワーク残基をその位置のヒトコンセンサスアミノ酸で置換した。これは1A6.10、1A6.11及び1A6.12の重鎖の残基10、46、83、84、86及び87と軽鎖の残基62で実施した。上記のように突然変異誘発オリゴヌクレオチドとPCR法を使用して部位特異的突然変異誘発を実施した。
作製した他のヒト化抗IL−12抗体の得られたVH及びVL領域のアミノ酸配列を表21に示す。
突然変異したフレームワークのアミノ酸位置を表22に示す。
実施例2.4.4:他のヒト化抗体の発現
発現プラスミドpVg1.D.Ttにおけるヒトγ1定常領域遺伝子のアロタイプをGlm(z,a)からz,非aアロタイプに改変した。オーバーラップ伸長PCR法(Higuchi,R.,in“PCR Technology:Principles and Applications for DNA Amplification”,Stockton Press,New York(1989),pp.61−70)を使用し、突然変異誘発プライマーを使用してアミノ酸置換D356E及びL358Mを作製した(ナンバリングはKabat,E.A.ら,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,5th ed.,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)のEUインデックスに従う)。PCR段階はQuikChange II Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を使用して実施した。PCR産物をSfiIとEagIで消化後、ヒンジエキソンとCH2エキソンの間のイントロンにNheI制限部位を含むpVg1.D.Tt発現ベクターの改変体に得られた制限フラグメントをサブクローニングした。
発現プラスミドpVg1.D.Ttにおけるヒトγ1定常領域遺伝子のアロタイプをGlm(z,a)からz,非aアロタイプに改変した。オーバーラップ伸長PCR法(Higuchi,R.,in“PCR Technology:Principles and Applications for DNA Amplification”,Stockton Press,New York(1989),pp.61−70)を使用し、突然変異誘発プライマーを使用してアミノ酸置換D356E及びL358Mを作製した(ナンバリングはKabat,E.A.ら,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,5th ed.,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)のEUインデックスに従う)。PCR段階はQuikChange II Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を使用して実施した。PCR産物をSfiIとEagIで消化後、ヒンジエキソンとCH2エキソンの間のイントロンにNheI制限部位を含むpVg1.D.Tt発現ベクターの改変体に得られた制限フラグメントをサブクローニングした。
γ1定常領域遺伝子の下部ヒンジ領域の突然変異も部位特異的突然変異誘発により作製した。具体的には、突然変異誘発オリゴヌクレオチドを使用してアミノ酸置換L234A及びL235Aを作製した(ナンバリングはKabat,E.A.らのEUインデックスに従う)。PCR段階は上記のようにQuikChange II Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を使用して実施した。PCR産物をNheIとEagIで消化後、D356E及びL358M突然変異を含むと共にヒンジエキソンとCH2エキソンの間のイントロンにNheI部位を含む上記改変pVg1.D.Tt発現ベクターに得られた制限フラグメントをサブクローニングした。
ヒト化VH及びVLミニエキソンのアミノ酸配列を表21に示す。得られたV遺伝子フラグメントを夫々pVgLD.Tt及びpVkの改変体にクローニングした。
7.5% CO2インキュベーターで10%胎仔ウシ血清(FBS)(HyClone,Logan,UT)、0.1mM MEM非必須アミノ酸(Invitrogen Corporation)及び2mM L−グルタミン(Invitrogen Corporation)を添加した37℃のDMEM(BioWhittaker,Walkersville,MD)(以下、293培地と言う)にヒト腎細胞株293T/17(American Type Culture Collection,Manassus,VA)を保持した。一過性トランスフェクション後にモノクローナル抗体を発現及び精製するために、10%低IgG FBS(HyClone)、0.1mM MEM非必須アミノ酸及び2mM L−グルタミンを添加したDMEM(以下、低IgG293培地と言う)で293T/17細胞をインキュベートした。
293T/17細胞の一過性トランスフェクションはLipofectamine 2000(Invitrogen Corporation)を製造業者の推奨に従って使用して実施した。1回のトランスフェクション当たり細胞約2×107個をT−175フラスコで293培地50mlに播種し、コンフルエンスまで一晩増殖させた。翌日、軽鎖プラスミド35μgと重鎖プラスミド35μgをHybridoma−SFM(HSFM)(Life Technologies,Rockville,MD)3.75mlに加えた。別の試験管にLipofectamine 2000試薬175μlとHSFM 3.75mlを加え、5分間室温でインキュベートした。Lipofectamine 2000−HSFM混合物3.75mlをDNA−HSFM混合物3.75mlと静かに混合し、室温で20分間インキュベートした。293T/17細胞を覆っている培地を吸引し、IgG 293培地に交換した後、リポフェクタミン−DNA複合体を細胞に滴下し、スワールにより静かに混合し、7.5% CO2インキュベーターで7日間37℃でインキュベートした後、上清を回収した。
8E1.4、8E1.5及び8E1.6を産生する一過性トランスフェクタントを上記のように作製した。
ヒト化8E1.4、8E1.5及び8E1.6抗体の発現をサンドイッチELISA法により測定した。AffiniPureヤギ抗ヒトIgG Fcγ鎖特異的ポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.,West Grove,PA)を0.2M炭酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム緩衝液,pH9.4で1000倍に希釈した希釈液100μl/ウェルをMaxiSorp ELISAプレート(Nunc Nalge International,Rochester,NY)に一晩4℃でコーティングし、洗浄用緩衝液(0.1% Tween 20を添加したPBS)で洗浄し、TBS中SuperBlock Blocking Buffer(Pierce Chemical Company,Rockford,IL)300μl/ウェルで1時間室温でブロックした。洗浄用緩衝液で洗浄後、8E1.4、8E1.5又は8E1.6を含むサンプルをELISA用緩衝液(1%BSAと0.1% Tween 20を添加したPBS)で適宜希釈し、100μl/ウェルをELISAプレートに加えた。標準としてヒト化IgG1/κ抗体ダクリズマブ(PDL BioPharma,Inc.)を使用した。プレートを1時間室温でインキュベートし、洗浄用緩衝液で洗浄した後、HRP標識ヤギ抗ヒトκ軽鎖特異的ポリクローナル抗体(Southern Biotechnology Associates,Inc.,Birmingham,AL)の1000倍希釈液100μl/ウェルを使用して結合抗体を検出した。1時間室温でインキュベートし、洗浄用緩衝液で洗浄した後、ABTS Peroxidase Substrate/Peroxidase Solution B(KPL,Inc.,Gaithersburg,MD)100μl/ウェルを加えて発色させた。7分間室温でインキュベートした後、2%蓚酸50μl/ウェルを加えて発色を停止した。VersaMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CA)を使用して415nmで吸光度を読み取った。一過性トランスフェクトした293T/17細胞から得られた培養上清を8E1.4、8E1.5及び8E1.6の産生についてELISA法により分析した。約30〜50μg/mlの発現レベルが一般に観察された。陽性サンプルを下記のように精製した。
実施例2.4.5:他のヒト化抗体の精製
枯渇後の培養上清から8E1.4、8E1.5及び8E1.6 IgG1/κモノクローナル抗体をプロテインAセファロースカラムで以下のように精製した。一過性トランスフェクションからの培養上清を遠心により回収し、滅菌濾過した。1/50容量の1Mクエン酸ナトリウム,pH7.0を加えることにより、濾過上清のpHを調整した。20mMクエン酸ナトリウム,150mM NaCl,pH7.0で予め平衡化した1ml HiTrap Protein A HPカラム(GE Healthcare Bio−Sciences Corporation,Piscataway,NJ)に上清を流した。カラムを同一緩衝液で洗浄し、結合抗体を20mMクエン酸ナトリウム,pH3.5で溶出させた。1/50容量の1.5Mクエン酸ナトリウム,pH6.5を加えることにより中和後、15ml Amicon Ultra−15遠心フィルター装置(30,000ダルトンMWCO)(Millipore Corporation,Bedford,MA)を使用して抗体プールフラクションを〜0.5〜1.0mg/mlまで濃縮した。次にHT Tuffrynメンブラン付き0.2μm Acrodiscシリンジフィルター(Pall Corporation,East Hills,NY)を使用してサンプルを濾過滅菌した。280nmの吸光度を測定することにより精製抗体の濃度をUV分光光度法により測定した(1mg/ml=1.4A280)。
枯渇後の培養上清から8E1.4、8E1.5及び8E1.6 IgG1/κモノクローナル抗体をプロテインAセファロースカラムで以下のように精製した。一過性トランスフェクションからの培養上清を遠心により回収し、滅菌濾過した。1/50容量の1Mクエン酸ナトリウム,pH7.0を加えることにより、濾過上清のpHを調整した。20mMクエン酸ナトリウム,150mM NaCl,pH7.0で予め平衡化した1ml HiTrap Protein A HPカラム(GE Healthcare Bio−Sciences Corporation,Piscataway,NJ)に上清を流した。カラムを同一緩衝液で洗浄し、結合抗体を20mMクエン酸ナトリウム,pH3.5で溶出させた。1/50容量の1.5Mクエン酸ナトリウム,pH6.5を加えることにより中和後、15ml Amicon Ultra−15遠心フィルター装置(30,000ダルトンMWCO)(Millipore Corporation,Bedford,MA)を使用して抗体プールフラクションを〜0.5〜1.0mg/mlまで濃縮した。次にHT Tuffrynメンブラン付き0.2μm Acrodiscシリンジフィルター(Pall Corporation,East Hills,NY)を使用してサンプルを濾過滅菌した。280nmの吸光度を測定することにより精製抗体の濃度をUV分光光度法により測定した(1mg/ml=1.4A280)。
非還元条件下のSDS−PAGE分析によると、抗体は分子量約150〜160kDであることが分かった。還元条件下の分析によると、抗体は分子量約50kDの重鎖と分子量約25kDの軽鎖から構成されることが分かった。抗体の純度は95%を上回ると思われた。
実施例2.4.6:競合ELISA法を使用した他のヒト化抗体の特性決定
0.2M炭酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム緩衝液,pH9.4中、1.0μg/ml ヒトIL−12(100μl/ウェル)をMaxiSorp ELISAプレート(Nalge Nunc International)に一晩4℃でコーティングし、洗浄用緩衝液(0.1% Tween 20を添加したPBS)で洗浄し、TBS中SuperBlock Blocking Buffer(Pierce Chemical Company,Rockford,IL)300μl/ウェルで1時間室温でブロックした。洗浄用緩衝液で洗浄後、ELISA用緩衝液100μl/ウェル中のビオチン化8E1(0.8μg/ml終濃度)と競合抗体(8E1又は8E1.4又は8E1.5又は8E1.6)(100μg/ml終濃度から出発して3倍系列希釈)の混合物を2本ずつ加えた。アイソタイプ対照として、ELISA用緩衝液中100μg/mlマウスIgG1/κ(MuFd79)又はヒト化IgG1/κ(HuFd79)モノクローナル抗体100μl/ウェルを使用した。非競合対照として、ELISA用緩衝液100μl/ウェルを使用した。プレートを1時間室温でインキュベートし、洗浄用緩衝液で洗浄した後、ELISA用緩衝液中1μg/ml HRP標識ストレプトアトビジン(Pierce Chemical Company)100μl/ウェルを使用して結合抗体を検出した。1時間室温でインキュベートし、洗浄用緩衝液で洗浄した後、ABTS Peroxidase Substrate/Peroxidase Solution B(KPL,Inc.)100μl/ウェルを加えて発色させた。5分間室温でインキュベートした後、2%蓚酸50μl/ウェルを加えて発色を停止した。415nmで吸光度を読み取った。
0.2M炭酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム緩衝液,pH9.4中、1.0μg/ml ヒトIL−12(100μl/ウェル)をMaxiSorp ELISAプレート(Nalge Nunc International)に一晩4℃でコーティングし、洗浄用緩衝液(0.1% Tween 20を添加したPBS)で洗浄し、TBS中SuperBlock Blocking Buffer(Pierce Chemical Company,Rockford,IL)300μl/ウェルで1時間室温でブロックした。洗浄用緩衝液で洗浄後、ELISA用緩衝液100μl/ウェル中のビオチン化8E1(0.8μg/ml終濃度)と競合抗体(8E1又は8E1.4又は8E1.5又は8E1.6)(100μg/ml終濃度から出発して3倍系列希釈)の混合物を2本ずつ加えた。アイソタイプ対照として、ELISA用緩衝液中100μg/mlマウスIgG1/κ(MuFd79)又はヒト化IgG1/κ(HuFd79)モノクローナル抗体100μl/ウェルを使用した。非競合対照として、ELISA用緩衝液100μl/ウェルを使用した。プレートを1時間室温でインキュベートし、洗浄用緩衝液で洗浄した後、ELISA用緩衝液中1μg/ml HRP標識ストレプトアトビジン(Pierce Chemical Company)100μl/ウェルを使用して結合抗体を検出した。1時間室温でインキュベートし、洗浄用緩衝液で洗浄した後、ABTS Peroxidase Substrate/Peroxidase Solution B(KPL,Inc.)100μl/ウェルを加えて発色させた。5分間室温でインキュベートした後、2%蓚酸50μl/ウェルを加えて発色を停止した。415nmで吸光度を読み取った。
ヒトIL−12に対する8E1.4、8E1.5及び8E1.6の親和性を上記のように競合ELISA法により分析した。8E1と3種のヒト化抗体はいずれもビオチン化8E1と濃度依存的に競合した。表23はコンピューターソフトウェアGraphPad Prism(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を使用して得られた8E1、8E1.4、8E1.5及び8E1.6のIC50値を示す。
実施例2.3に記載した方法を使用して抗体1A6.10、1A6.11、1A6.12、8E1.4及び8E1.5も作製した。夫々実施例2.2.2及び1.2.Cに記載したようにCOS細胞で抗体を発現させ、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。これらの精製mAbを実施例1.1.B及び1.1.C2に従ってIC50とKDについて特性決定した。表24は1A6.10、1A6.11、1A6.12、8E1.4及び8E1.5の結合特性を示す。
本発明は分子生物学分野で周知の技術全体を参照により組込む。これらの技術としては限定されないが、以下の刊行物に記載されている技術が挙げられる。
Ausubel,F.M.ら編,Short Protocols In Molecular Biology(4th Ed.1999)John Wiley & Sons,NY.(ISBN 0−471−32938−X).
Lu and Weiner編,Cloning and Expression Vectors for Gene Function Analysis(2001)BioTechniques Press.Westborough,MA.298 pp.(ISBN 1−881299−21−X).
Kontermann and Dubel編,Antibody Engineering(2001)Springer−Verlag.New York.790 pp.(ISBN 3−540−41354−5).
Old,R.W.& S.B.Primrose,Principles of Gene Manipulation:An Introduction To Genetic Engineering(3d Ed.1985)Blackwell Scientific Publications,Boston.Studies in Microbiology;V.2:409 pp.(ISBN 0−632−01318−4).
Sambrook,J.ら編,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2d Ed.1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY.Vols.1−3.(ISBN 0−87969−309−6).
Winnacker,E.L.From Genes To Clones:Introduction To Gene Technology(1987)VCH Publishers,NY(Horst Ibelgaufts訳).634 pp.(ISBN 0−89573−614−4)。
Ausubel,F.M.ら編,Short Protocols In Molecular Biology(4th Ed.1999)John Wiley & Sons,NY.(ISBN 0−471−32938−X).
Lu and Weiner編,Cloning and Expression Vectors for Gene Function Analysis(2001)BioTechniques Press.Westborough,MA.298 pp.(ISBN 1−881299−21−X).
Kontermann and Dubel編,Antibody Engineering(2001)Springer−Verlag.New York.790 pp.(ISBN 3−540−41354−5).
Old,R.W.& S.B.Primrose,Principles of Gene Manipulation:An Introduction To Genetic Engineering(3d Ed.1985)Blackwell Scientific Publications,Boston.Studies in Microbiology;V.2:409 pp.(ISBN 0−632−01318−4).
Sambrook,J.ら編,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2d Ed.1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY.Vols.1−3.(ISBN 0−87969−309−6).
Winnacker,E.L.From Genes To Clones:Introduction To Gene Technology(1987)VCH Publishers,NY(Horst Ibelgaufts訳).634 pp.(ISBN 0−89573−614−4)。
以上、多数の態様と特徴について記載したが、当業者に自明の通り、本明細書の開示又は特許請求の範囲に記載する発明から逸脱せずに記載した態様及び特徴の変更及び変形が可能である。本明細書に引用する各刊行物は参照により本明細書に組込む。
Claims (116)
- 抗原結合領域を含む結合蛋白質であって、前記結合蛋白質がIL−12のp40サブユニットと結合することが可能であり、前記抗原結合領域が、
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号55)
(式中、X1はD、K、T又はSであり;
X2はY、S又はTであり;
X3はY、V、G、W、S又はFであり;
X4はI又はMであり;
X5はH、G、E又はVであり;
X6はV又は不存在であり;
X7はS又は不存在である);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20(配列番号56)
(式中、X1はH、D、G、W、S、Y又はRであり;
X2はI又はFであり;
X3はY、W、L、S、N、D又はGであり;
X4はW、P、H、T又はSであり;
X5はD、G、E、A又はIであり;
X6はD、G、S、T又はNであり;
X7はD、G、S又はPであり;
X8はK、N、S、E、T又はHであり;
X9はY、T、P、I又はNであり;
X10はY、N、T、H、K、S又はGであり;
X11はN又はYであり;
X12はP、N、A、D又はSであり;
X13はS、E、D又はPであり;
X14はL、K、D、T又はYであり;
X15はK、F、V、M、R又はAであり;
X16はS、K、Q、P又は不存在であり;
X17はD、G、R又は不存在であり;
X18はF又は不存在であり;
X19はQ又は不存在であり;
X20はD又は不存在である);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号57)
(式中、X1はR、N又はWであり;
X2はG、T、R、P又はHであり;
X3はI、R、F、Y又はQであり;
X4はR、V、Y、F又はAであり;
X5はS、N、G、A又はRであり;
X6はA、Y、L、F又はMであり;
X7はM、A、D、L又はFであり;
X8はD、M、Y又はWであり;
X9はY、D又はNであり;
X10はY、A又は不存在であり;
X11はM又は不存在であり;
X12はD又は不存在であり;
X13はY又は不存在である);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号58)
(式中、X1はK又はRであり;
X2はAであり;
X3はSであり;
X4はQ又はEであり;
X5はS又はNであり;
X6はV又はIであり;
X7はS、G又はDであり;
X8はN、T又はKであり;
X9はD、N又はYであり;
X10はV、G又はLであり;
X11はA、I又はHであり;
X12はS又は不存在であり;
X13はF又は不存在であり;
X14はM又は不存在であり;
X15はN又は不存在である);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号59)
(式中、X1はY又はSであり;
X2はA又はTであり;
X3はS又はAであり;
X4はN、H、S又はQであり;
X5はR、N又はSであり;
X6はY、Q又はIであり;
X7はT、S又はGであり;
X8はS又は不存在である);及び
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号60)
(式中、X1はQであり;
X2はQであり;
X3はD、Y又はSであり;
X4はY、N、K又はIであり;
X5はN、T、S又はEであり;
X6はS、Y、V又はWであり;
X7はPであり;
X8はW、F、Y、L又はPであり;
X9はT又はSである)から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1個のCDRを含む前記結合蛋白質。 - 少なくとも1個のCDRが、
配列番号35の残基31−37;
配列番号35の残基52−67;
配列番号35の残基100−108;
配列番号36の残基24−34;
配列番号36の残基50−56;
配列番号36の残基89−97;
配列番号37の残基31−37;
配列番号37の残基52−67;
配列番号37の残基100−109;
配列番号38の残基24−34;
配列番号38の残基50−56;
配列番号38の残基89−97;
配列番号39の残基31−35;
配列番号39の残基50−66;
配列番号39の残基99−106;
配列番号40の残基24−34;
配列番号40の残基50−56;
配列番号40の残基89−97;
配列番号41の残基31−35;
配列番号41の残基50−66;
配列番号41の残基99−106;
配列番号42の残基24−34;
配列番号42の残基50−56;
配列番号42の残基89−97;
配列番号43の残基31−35;
配列番号43の残基50−66;
配列番号43の残基99−106;
配列番号44の残基24−34;
配列番号44の残基50−56;
配列番号44の残基89−97;
配列番号45の残基31−35;
配列番号45の残基50−66;
配列番号45の残基99−101;
配列番号46の残基24−34;
配列番号46の残基50−56;
配列番号46の残基89−97;
配列番号47の残基31−35;
配列番号47の残基50−66;
配列番号47の残基99−106;
配列番号48の残基24−34;
配列番号48の残基50−56;
配列番号48の残基89−97;
配列番号49の残基31−35;
配列番号49の残基50−66;
配列番号49の残基99−111;
配列番号50の残基24−38;
配列番号50の残基53−60;
配列番号50の残基93−101;
配列番号51の残基31−37;
配列番号51の残基52−67;
配列番号51の残基100−109;
配列番号52の残基24−34;
配列番号52の残基50−56;
配列番号52の残基89−97;
配列番号53の残基31−35;
配列番号53の残基47−66;
配列番号53の残基99−107;
配列番号54の残基24−34;
配列番号54の残基50−56;及び
配列番号54の残基89−97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項1に記載の結合蛋白質。 - 少なくとも3個のCDRを含む請求項1に記載の結合蛋白質。
- 少なくとも2個の可変領域CDRセットを含む請求項4に記載の結合蛋白質。
- 少なくとも2個の可変領域CDRセットが、
VH 1D4 CDRセットとVL 1D4 CDRセット;
VH 1A6 CDRセットとVL 1A6 CDRセット;
VH 1D8 CDRセットとVL 1D8 CDRセット;
VH 3G7 CDRセットとVL 3G7 CDRセット;
VH 5E8 CDRセットとVL 5E8 CDRセット;
VH 8E1 CDRセットとVL 8E1 CDRセット;
VH 1H6 CDRセットとVL 1H6 CDRセット;
VH 3A11 CDRセットとVL 3A11 CDRセット;
VH 4B4 CDRセットとVL 4B4 CDRセット;及び
VH 7G3 CDRセットとVL 7G3 CDRセットから構成される群から選択される請求項5に記載の結合蛋白質。 - 更にヒトアクセプターフレームワークを含む請求項3に記載の結合蛋白質。
- 更にヒトアクセプターフレームワークを含む請求項4に記載の結合蛋白質。
- 更にヒトアクセプターフレームワークを含む請求項5に記載の結合蛋白質。
- 更にヒトアクセプターフレームワークを含む請求項6に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96及び配列番号97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項7に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96及び配列番号97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項8に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96及び配列番号97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項9に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96及び配列番号97から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項10に記載の結合蛋白質。
- 配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77及び配列番号78から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含む請求項1に記載の結合蛋白質。
- 2個の可変領域を含み、前記2個の可変領域が、
配列番号61と配列番号62、
配列番号63と配列番号64、
配列番号65と配列番号66、
配列番号67と配列番号68、
配列番号69と配列番号70、
配列番号71と配列番号72、
配列番号73と配列番号74、
配列番号75と配列番号76、
配列番号77と配列番号78、
配列番号67と配列番号70及び
配列番号69と配列番号68から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ請求項15に記載の結合蛋白質。 - ヒトアクセプターフレームワークがキー残基に少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キー残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
レア残基;
ヒトIL−12のp40サブユニットと相互作用することが可能な残基;
CDRと相互作用することが可能な残基;
カノニカル残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基;
バーニヤゾーン内の残基;及び
Chothiaの定義による重鎖可変領域CDR1とKabatの定義による第1番目の重鎖フレームワークのオーバーラップする領域の残基から構成される群から選択される請求項7に記載の結合蛋白質。 - 前記ヒトアクセプターフレームワークがキー残基に少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キー残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
レア残基;
ヒトIL−12のp40サブユニットと相互作用することが可能な残基;
CDRと相互作用することが可能な残基;
カノニカル残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基;
バーニヤゾーン内の残基;及び
Chothiaの定義による重鎖可変領域CDR1とKabatの定義による第1番目の重鎖フレームワークのオーバーラップする領域の残基から構成される群から選択される請求項10に記載の結合蛋白質。 - 前記ヒトアクセプターフレームワークがキー残基に少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キー残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
レア残基;
ヒトIL−12のp40サブユニットと相互作用することが可能な残基;
CDRと相互作用することが可能な残基;
カノニカル残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基;
バーニヤゾーン内の残基;及び
Chothiaの定義による重鎖可変領域CDR1とKabatの定義による第1番目の重鎖フレームワークのオーバーラップする領域の残基から構成される群から選択される請求項16に記載の結合蛋白質。 - キー残基が3H、5H、10H、11H、12H、13H、15H、16H、18H、19H、23H、24H、25H、30H、41H、44H、46H、49H、66H、68H、71H、73H、74H、75H、76H、77H、78H、79H、81H、82H、82AH、82BH、82CH、83H、84H、85H、86H、87H、89H、93H、98H、108H、109H、1L、2L、3L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、15L、17L、19L、20L、21L、22L、36L、41L、42L、43L、45L、46L、58L、60L、62L、63L、67L、70L、73L、74L、77L、78L、79L、80L、83L、85L、87L、104L及び106Lから構成される群から選択される請求項17に記載の結合蛋白質。
- キー残基が3H、5H、10H、11H、12H、13H、15H、16H、18H、19H、23H、24H、25H、30H、41H、44H、46H、49H、66H、68H、71H、73H、74H、75H、76H、77H、78H、79H、81H、82H、82AH、82BH、82CH、83H、84H、85H、86H、87H、89H、93H、98H、108H、109H、1L、2L、3L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、15L、17L、19L、20L、21L、22L、36L、41L、42L、43L、45L、46L、58L、60L、62L、63L、67L、70L、73L、74L、77L、78L、79L、80L、83L、85L、87L、104L及び106Lから構成される群から選択される請求項18に記載の結合蛋白質。
- キー残基が3H、5H、10H、11H、12H、13H、15H、16H、18H、19H、23H、24H、25H、30H、41H、44H、46H、49H、66H、68H、71H、73H、74H、75H、76H、77H、78H、79H、81H、82H、82AH、82BH、82CH、83H、84H、85H、86H、87H、89H、93H、98H、108H、109H、1L、2L、3L、7L、8L、9L、10L、11L、12L、13L、15L、17L、19L、20L、21L、22L、36L、41L、42L、43L、45L、46L、58L、60L、62L、63L、67L、70L、73L、74L、77L、78L、79L、80L、83L、85L、87L、104L及び106Lから構成される群から選択される請求項19に記載の結合蛋白質。
- コンセンサスヒト可変領域である請求項17に記載の結合蛋白質。
- コンセンサスヒト可変領域である請求項18に記載の結合蛋白質。
- コンセンサスヒト可変領域である請求項19に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、このフレームワークのアミノ酸配列が前記ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%一致しており、前記ヒトアクセプターフレームワークと一致する少なくとも70個のアミノ酸残基を含む請求項7に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、このフレームワークのアミノ酸配列が前記ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%一致しており、前記ヒトアクセプターフレームワークと一致する少なくとも70個のアミノ酸残基を含む請求項10に記載の結合蛋白質。
- ヒトアクセプターフレームワークが少なくとも1個のフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、このフレームワークのアミノ酸配列が前記ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%一致しており、前記ヒトアクセプターフレームワークと一致する少なくとも70個のアミノ酸残基を含む請求項16に記載の結合蛋白質。
- 配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108及び配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含む請求項1に記載の結合蛋白質。
- 2個の可変領域を含み、前記2個の可変領域が、
配列番号67と配列番号79、
配列番号80と配列番号81、
配列番号82と配列番号83、
配列番号84と配列番号85、
配列番号86と配列番号87、
配列番号88と配列番号89、
配列番号90と配列番号91、
配列番号98と配列番号99、
配列番号100と配列番号101、
配列番号102と配列番号103、
配列番号104と配列番号105、
配列番号106と配列番号107及び
配列番号108と配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ請求項29に記載の結合蛋白質。 - 配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108及び配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含む請求項20に記載の結合蛋白質。
- 配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108及び配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含む請求項21に記載の結合蛋白質。
- 配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108及び配列番号109から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ少なくとも1個の可変領域を含む請求項22に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項1に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項4に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項6に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項7に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項11に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項15に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項17に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項20に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項26に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットと結合することができる請求項29に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットの生理機能を調節することができる請求項34に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットの生理機能を調節することができる請求項39に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットの生理機能を調節することができる請求項43に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットを中和することができる請求項34に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットを中和することができる請求項39に記載の結合蛋白質。
- IL−12及びIL−23から構成される群から選択されるターゲットを中和することができる請求項43に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して少なくとも約102M−1s−1、少なくとも約103M−1s−1、少なくとも約104M−1s−1、少なくとも約105M−1s−1、及び少なくとも約106M−1s−1から構成される群から選択される会合速度定数(Kon)をもつ請求項34に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して少なくとも約102M−1s−1、少なくとも約103M−1s−1、少なくとも約104M−1s−1、少なくとも約105M−1s−1、及び少なくとも約106M−1s−1から構成される群から選択される会合速度定数(Kon)をもつ請求項39に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して少なくとも約102M−1s−1、少なくとも約103M−1s−1、少なくとも約104M−1s−1、少なくとも約105M−1s−1、及び少なくとも約106M−1s−1から構成される群から選択される会合速度定数(Kon)をもつ請求項42に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して少なくとも約102M−1s−1、少なくとも約103M−1s−1、少なくとも約104M−1s−1、少なくとも約105M−1s−1、及び少なくとも約106M−1s−1から構成される群から選択される会合速度定数(Kon)をもつ請求項43に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して多くとも約10−3s−1、多くとも約10−4s−1、多くとも約10−5s−1、及び多くとも約10−6s−1から構成される群から選択される解離速度定数(Koff)をもつ請求項34に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して多くとも約10−3s−1、多くとも約10−4s−1、多くとも約10−5s−1、及び多くとも約10−6s−1から構成される群から選択される解離速度定数(Koff)をもつ請求項39に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して多くとも約10−3s−1、多くとも約10−4s−1、多くとも約10−5s−1、及び多くとも約10−6s−1から構成される群から選択される解離速度定数(Koff)をもつ請求項42に記載の結合蛋白質。
- 表面プラズモン共鳴法により測定した場合にターゲットに対して多くとも約10−3s−1、多くとも約10−4s−1、多くとも約10−5s−1、及び多くとも約10−6s−1から構成される群から選択される解離速度定数(Koff)をもつ請求項43に記載の結合蛋白質。
- ターゲットに対して多くとも約10−7M、多くとも約10−8M、多くとも約10−9M、多くとも約10−10M、多くとも約10−11M、多くとも約10−12M、及び多くとも約10−13Mから構成される群から選択される解離定数(KD)をもつ請求項34に記載の結合蛋白質。
- ターゲットに対して多くとも約10−7M、多くとも約10−8M、多くとも約10−9M、多くとも約10−10M、多くとも約10−11M、多くとも約10−12M、及び多くとも約10−13Mから構成される群から選択される解離定数(KD)をもつ請求項39に記載の結合蛋白質。
- ターゲットに対して多くとも約10−7M、多くとも約10−8M、多くとも約10−9M、多くとも約10−10M、多くとも約10−11M、多くとも約10−12M、及び多くとも約10−13Mから構成される群から選択される解離定数(KD)をもつ請求項42に記載の結合蛋白質。
- ターゲットに対して多くとも約10−7M、多くとも約10−8M、多くとも約10−9M、多くとも約10−10M、多くとも約10−11M、多くとも約10−12M、及び多くとも約10−13Mから構成される群から選択される解離定数(KD)をもつ請求項43に記載の結合蛋白質。
- 請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質を含む抗体構築物であって、更にリンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常領域を含む前記抗体構築物。
- 結合蛋白質が免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、シングルドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、二重特異性抗体及び二種特異性抗体から構成される群から選択される請求項62に記載の抗体構築物。
- 結合蛋白質がヒトIgM定常領域、ヒトIgG1定常領域、ヒトIgG2定常領域、ヒトIgG3定常領域、ヒトIgG4定常領域、ヒトIgE定常領域及びヒトIgA定常領域から構成される群から選択される重鎖免疫グロブリン定常領域を含む請求項62に記載の抗体構築物。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5から構成される群から選択されるアミノ酸配列をもつ免疫グロブリン定常領域を含む請求項62に記載の抗体構築物。
- 請求項62から65のいずれか一項に記載の抗体構築物を含む抗体コンジュゲートであって、免疫接着分子、イメージング剤、治療剤及び細胞傷害性物質から構成される群から選択される物質を更に含む前記抗体コンジュゲート。
- 物質が放射性ラベル、酵素、蛍光ラベル、発光ラベル、生物発光ラベル、磁気ラベル及びビオチンから構成される群から選択されるイメージング剤である請求項66に記載の抗体コンジュゲート。
- イメージング剤が3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho及び153Smから構成される群から選択される放射性ラベルである請求項66に記載の抗体コンジュゲート。
- 物質が代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、毒素及びアポトーシス剤から構成される群から選択される治療剤又は細胞傷害性物質である請求項66に記載の抗体コンジュゲート。
- 結合蛋白質がヒトグリコシル化パターンをもつ請求項64に記載の抗体構築物。
- 結合蛋白質がヒトグリコシル化パターンをもつ請求項66に記載の抗体コンジュゲート。
- 結晶として存在する請求項3に記載の結合蛋白質。
- 結晶として存在する請求項62に記載の抗体構築物。
- 結晶として存在する請求項66に記載の抗体コンジュゲート。
- 結晶がキャリヤーフリー医薬制御放出結晶である請求項72に記載の結合蛋白質。
- 結晶がキャリヤーフリー医薬制御放出結晶である請求項73に記載の抗体構築物。
- 結晶がキャリヤーフリー医薬制御放出結晶である請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
- その可溶性対応部分よりも長いin vivo半減期をもつ請求項72に記載の結合蛋白質。
- その可溶性対応部分よりも長いin vivo半減期をもつ請求項73に記載の抗体構築物。
- その可溶性対応部分よりも長いin vivo半減期をもつ請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
- 生理活性を保持する請求項72に記載の結合蛋白質。
- 生理活性を保持する請求項73に記載の抗体構築物。
- 生理活性を保持する請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
- 請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質のアミノ酸配列をコードする単離核酸。
- 請求項62から65のいずれか一項に記載の抗体構築物のアミノ酸配列をコードする単離核酸。
- 請求項66から69のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲートのアミノ酸配列をコードする単離核酸。
- 請求項84から86のいずれか一項に記載の単離核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV及びpBJから構成される群から選択される請求項87に記載のベクター。
- 請求項87又は88に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞である請求項89に記載の宿主細胞。
- 大腸菌である請求項90に記載の宿主細胞。
- 真核細胞である請求項89に記載の宿主細胞。
- 真核細胞が原生生物細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞から構成される群から選択される請求項92に記載の宿主細胞。
- 真核細胞が哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞から構成される群から選択される動物細胞である請求項92に記載の宿主細胞。
- CHO細胞である請求項92に記載の宿主細胞。
- COSである請求項92に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞である請求項92に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞がSaccharomyces cerevisiaeである請求項97に記載の宿主細胞。
- 昆虫Sf9細胞である請求項92に記載の宿主細胞。
- IL−12のp40サブユニットと結合することが可能な蛋白質の作製方法であって、IL−12のp40サブユニットと結合することが可能な結合蛋白質を産生させるために十分な条件下で請求項89から99のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地で培養することを含む前記方法。
- 請求項100に記載の方法により作製された蛋白質。
- 結合蛋白質の放出用組成物であって、
(a)請求項72から83のいずれか一項に記載の結晶化結合蛋白質及び成分を含有する製剤と;
(b)少なくとも1種のポリマーキャリヤー
を含有する前記組成物。 - ポリマーキャリヤーがポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸・グリコール酸コポリマー)ないしPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ[(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド]、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、マレイン酸無水物・アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリコサミノグリカン、硫酸化多糖、そのブレンド及びコポリマーから構成される群の1種以上から選択されるポリマーである請求項102に記載の組成物。
- 前記成分がアルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールから構成される群から選択される請求項102に記載の組成物。
- 有効量の請求項96に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を含む哺乳動物の治療方法。
- 請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- 医薬的に許容可能なキャリヤーが結合蛋白質の吸収又は分散を増進するために有用なアジュバントとして機能する請求項106に記載の医薬組成物。
- アジュバントがヒアルロニダーゼである請求項107に記載の医薬組成物。
- IL−12活性が害をもたらす障害を治療するための少なくとも1種の他の治療剤を更に含有する請求項106に記載の医薬組成物。
- 他の治療剤が治療剤、イメージング剤、細胞傷害性物質、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断薬;接着分子遮断薬;抗サイトカイン抗体又はその機能的フラグメント;メトトレキセート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能なラベル又はレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗微生物薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、同化ステロイド、エリスロポエチン、免疫、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性薬剤、抗鬱剤、抗精神病薬、覚醒剤、喘息薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストから構成される群から選択される請求項109に記載の医薬組成物。
- ヒトIL−12活性を低下させるように請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質とヒトIL−12を接触させる段階を含むヒトIL−12活性の低下方法。
- IL−12活性が害をもたらす障害をもつヒト対象におけるヒトIL−12活性の低下方法であって、ヒト対象におけるヒトIL−12活性を低下させるように請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質をヒト対象に投与する段階を含む前記方法。
- 該当治療を達成するように請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質を対象に投与することにより、IL−12活性が害をもたらす疾患又は障害の対象を治療する方法。
- 障害が関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固症候群、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェグナー肉芽腫症、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性I型多腺性内分泌不全症及びII型多腺性内分泌不全症、シュミット症候群、成人(急性)呼吸窮迫症候群、脱毛症、先天性脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸病性滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、ショーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(旧称自己免疫性又はルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫性低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性男性不妊症ないしNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(全サブタイプ)、交感性眼炎、結合組織病続発性肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、ショーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性肝傷害、胆汁鬱滞症、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギー及び喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染症、精神障害(例えば鬱病及び統合失調症)、Th2型及びTh1型疾患、急性及び慢性疼痛(各種疼痛)、及び癌(例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌)及び血液悪性疾患(白血病及びリンパ腫)、無βリポ蛋白血症、先端チアノーゼ、急性及び慢性寄生虫又は感染プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性又は慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房異所性拍動、エイズ痴呆合併症、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶反応、α1抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3抗体療法、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏反応、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動(持続性及び発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓性失神症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性、小脳障害、無秩序型又は多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール依存症、慢性炎症、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、拳闘家痴呆、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚疾患、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化症、びまん性レビー小体病、拡張型鬱血性心筋症、基底核障害、中高年ダウン症候群、CNSドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘発される薬剤誘発性運動障害、薬剤過敏症、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、喉頭蓋炎、エプスタイン・バールウイルス感染症、肢端紅痛症、錐体外路及び小脳障害、家族性血球貪食リンパ組織球症、胎児胸腺移植拒絶反応、フリードリヒ運動失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意臓器又は組織の移植片拒絶反応、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心臓移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、His束不整脈、HIV感染症/HIV神経障害、ホジキン病、多動性運動障害、過敏反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下障害、視床下部−下垂体−副腎軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体による細胞傷害、無力症、小児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、a型インフルエンザ、電離放射線被爆、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶反応、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系傷害、脂肪性浮腫、肝移植拒絶反応、リンパ水腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌症、代謝性/特発性偏頭痛、ミトコンドリア多系統疾患、混合性結合組織病、モノクローナル免疫グロブリン症、多発性骨髄腫、多系統変性症(Mencel Dejerine−Thomas Shi−Drager及びMachado−Joseph)、重症筋無力症、トリ型結核菌イントラセルラーレ菌感染症、ヒト型結核菌感染症、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、I型神経原性筋委縮症、好中球減少時の発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈とその分枝の閉塞、閉塞性動脈障害、okt3療法、精巣炎/副睾丸炎、精巣炎/精管切除再吻合術、臓器腫大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、腫瘍随伴症候群/悪性腫瘍による高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発ニューロパシー、臓器腫大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症及び皮膚変化症候群)、潅流後症候群、心肺バイパス術後症候群、MI心膜切開後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象及びレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻拍、腎血管性高血圧症、再潅流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老人性痴呆症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、充実性腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造傷害、亜急性硬化性汎脳炎、失神、心臓血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、T細胞ないしFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、中毒症、移植、外傷/出血、III型過敏反応、IV型過敏反応、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルス及び真菌感染症、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意臓器又は組織の異種移植片拒絶反応を含む群から選択される請求項113に記載の方法。
- IL−12が害をもたらす障害をもつ患者の治療方法であって、第2の物質の投与前、投与と同時又は投与後に請求項1から61のいずれか一項に記載の結合蛋白質を投与する段階を含み、前記第2の物質がブデソニド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチル酸塩、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、IL−1受容体アンタゴニスト、抗IL−1βモノクローナル抗体、抗IL−6モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、TNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−15、IL−16、IL−18、EMAP−II、GM−CSF、FGF及びPDGFの抗体又はアンタゴニスト、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90又はそのリガンドの抗体、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、IRAK、NIK、IKK、p38、MAPキナーゼ阻害剤、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性p55 TNF受容体、可溶性p75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R、抗炎症性サイトカイン、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13及びTGFβから構成される群から選択される前記方法。
- 対象に投与する段階が非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、被膜内、軟骨内、洞内、体腔内、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱腔内、ボーラス、膣、直腸、口腔、舌下、鼻腔内及び経皮から選択される少なくとも1種の方法により実施される請求項113に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69567905P | 2005-06-30 | 2005-06-30 | |
US60/695,679 | 2005-06-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008519612A Division JP5396080B2 (ja) | 2005-06-30 | 2006-06-29 | IL−12/p40結合蛋白質 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013177405A true JP2013177405A (ja) | 2013-09-09 |
Family
ID=37605037
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008519612A Expired - Fee Related JP5396080B2 (ja) | 2005-06-30 | 2006-06-29 | IL−12/p40結合蛋白質 |
JP2013091454A Pending JP2013177405A (ja) | 2005-06-30 | 2013-04-24 | IL−12/p40結合蛋白質 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008519612A Expired - Fee Related JP5396080B2 (ja) | 2005-06-30 | 2006-06-29 | IL−12/p40結合蛋白質 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7700739B2 (ja) |
EP (1) | EP1907421A4 (ja) |
JP (2) | JP5396080B2 (ja) |
KR (2) | KR20130080058A (ja) |
CN (11) | CN103145837A (ja) |
AU (1) | AU2006265932B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0611714A2 (ja) |
CA (2) | CA2848662A1 (ja) |
CR (10) | CR9599A (ja) |
IL (3) | IL187691A (ja) |
MX (1) | MX2007016401A (ja) |
NO (1) | NO20080557L (ja) |
NZ (1) | NZ596992A (ja) |
RU (1) | RU2461571C2 (ja) |
TW (2) | TW200745160A (ja) |
UA (1) | UA96922C2 (ja) |
WO (1) | WO2007005608A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201201216B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017508448A (ja) * | 2014-01-30 | 2017-03-30 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | かん流培地 |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130080058A (ko) * | 2005-06-30 | 2013-07-11 | 아보트 러보러터리즈 | Il-12/p40 결합 단백질 |
PL1933869T3 (pl) | 2005-09-01 | 2010-06-30 | Merck Sharp & Dohme | Zastosowanie antagonistów IL-23 i IL-17 do leczenia autoimmunologicznej zapalnej choroby oczu |
EP2522343A1 (en) | 2006-03-28 | 2012-11-14 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of Low Dose Diclofenac and Beta-Cyclodextrin |
RU2476442C2 (ru) | 2007-03-29 | 2013-02-27 | Эббот Лэборетриз | Кристаллические антитела против il-12 человека |
US20090232801A1 (en) * | 2007-05-30 | 2009-09-17 | Abbot Laboratories | Humanized Antibodies Which Bind To AB (1-42) Globulomer And Uses Thereof |
CA2706200A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin constructs comprising multiple single variable domains and an fc portion |
SG2013054218A (en) | 2008-01-15 | 2014-10-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
CA2733642A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Cephalon Australia Pty Ltd | Anti-il-12/il-23 antibodies |
US20110229471A1 (en) | 2008-11-26 | 2011-09-22 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of determining responsiveness to anti-tnf alpha therapy in inflammatory bowel disease |
US20110165063A1 (en) * | 2009-01-29 | 2011-07-07 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
JP5836807B2 (ja) * | 2009-03-05 | 2015-12-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Il−17結合タンパク質 |
CN101935687B (zh) * | 2009-06-29 | 2012-11-07 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 用IL-12p40 siRNA促进肝再生 |
AR078161A1 (es) * | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
JO3244B1 (ar) | 2009-10-26 | 2018-03-08 | Amgen Inc | بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية |
WO2011080209A2 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel antibody formulation |
BR112012022214A2 (pt) * | 2010-03-01 | 2017-07-04 | Alexion Pharma Inc | métodos e composições para tratar doença de degos |
KR20150038556A (ko) * | 2010-04-07 | 2015-04-08 | 애브비 인코포레이티드 | TNF-α 결합 단백질 |
TWI615405B (zh) | 2010-05-14 | 2018-02-21 | 艾伯維有限公司 | Il-1結合蛋白 |
ES2395801B1 (es) * | 2011-06-23 | 2014-06-06 | María Carmen PARDINA PALLEJÀ | "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad" |
KR102276161B1 (ko) | 2011-10-25 | 2021-07-14 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 항체 제형 및 방법 |
TW201348247A (zh) * | 2012-05-21 | 2013-12-01 | Abbvie Inc | 利用蛋白質a親和性層析之非人類抗體之新穎純化 |
KR102011549B1 (ko) * | 2012-10-03 | 2019-08-16 | 필로겐 에스.피.에이. | 염증성 장 질환과 연관된 항원 |
US10247730B2 (en) * | 2013-02-14 | 2019-04-02 | Faron Pharmaceuticals Oy | Method for determining acute respiratory distress syndrome (ARDS) related biomarkers, a method to monitor the development and treatment of ARDS in a patient |
CN105143270B (zh) * | 2013-02-26 | 2019-11-12 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化抗原结合分子 |
BR112015024752A2 (pt) | 2013-03-27 | 2017-07-18 | Cedars Sinai Medical Center | mitigação e reversão da fibrose e inflamação através da inibição da função de tl1a e vias de sinalização relacionadas |
EP4105236A1 (en) | 2013-07-19 | 2022-12-21 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-tl1a (tnfsf15) antibody for treatment of inflammatory bowel disease |
EP3035903B1 (en) | 2013-08-20 | 2018-08-22 | Anutra Medical, Inc. | Syringe fill system and method |
USD763433S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-08-09 | Anutra Medical, Inc. | Delivery system cassette |
USD774182S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-12-13 | Anutra Medical, Inc. | Anesthetic delivery device |
USD750768S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-03-01 | Anutra Medical, Inc. | Fluid administration syringe |
US9616114B1 (en) | 2014-09-18 | 2017-04-11 | David Gordon Bermudes | Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity |
DK3370770T3 (da) | 2015-11-03 | 2021-03-01 | Janssen Biotech Inc | Subkutane formuleringer af anti-cd38-antistoffer og anvendelser deraf |
CN105353135A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-02-24 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 阿尔茨海默病标志物的用途 |
US11186872B2 (en) | 2016-03-17 | 2021-11-30 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing inflammatory bowel disease through RNASET2 |
EP3478723A4 (en) * | 2016-06-29 | 2020-07-29 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-S-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF |
WO2018081074A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Cedars-Sinai Medical Center | Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies |
US11180535B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-11-23 | David Gordon Bermudes | Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
BR112019023608A2 (pt) | 2017-05-12 | 2020-05-26 | Crispr Therapeutics Ag | Materiais e métodos para células manipuladas e seus usos em imuno-oncologia |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
CN110944689B (zh) | 2017-06-07 | 2022-12-09 | 施菲姆德控股有限责任公司 | 血管内流体运动设备、系统和使用方法 |
CN111556763B (zh) | 2017-11-13 | 2023-09-01 | 施菲姆德控股有限责任公司 | 血管内流体运动装置、系统 |
JP7410034B2 (ja) | 2018-02-01 | 2024-01-09 | シファメド・ホールディングス・エルエルシー | 血管内血液ポンプならびに使用および製造の方法 |
CA3098374A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Prometheus Biosciences, Inc. | Optimized anti-tl1a antibodies |
BR112020022879A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-23 | Crispr Therapeutics Ag | métodos e composições para tratamento de câncer |
JP2021530246A (ja) * | 2018-07-03 | 2021-11-11 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 抗tcr抗体分子およびその使用 |
FI3883606T3 (fi) | 2018-09-24 | 2023-09-07 | Janssen Biotech Inc | Turvallinen ja tehokas menetelmä haavaisen paksusuolitulehduksen hoitamiseksi anti-il12/il23-vasta-aineella |
EA202192459A1 (ru) | 2019-03-18 | 2021-11-25 | Янссен Байотек, Инк. | Способ лечения псориаза антителом к il12/il23 у субъектов детского возраста |
MA55797A (fr) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | Crispr Therapeutics Ag | Thérapie cellulaire allogénique de malignités de lymphocytes b à l'aide de lymphocytes t génétiquement modifiés ciblant cd19 |
WO2021016372A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps with struts and methods of use and manufacture |
MX2022001305A (es) * | 2019-07-30 | 2022-05-06 | Akeso Biopharma Inc | Anticuerpo de dominio proteínico p40 anti-humana y uso del mismo. |
WO2021062265A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pump systems and methods of use and control thereof |
IL292419A (en) | 2019-10-24 | 2022-06-01 | Prometheus Biosciences Inc | Human antibodies to TNF-like ligand 1a (tl1a) and uses thereof |
CN111812014B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-04-18 | 上海市血液中心 | 一种基于纳米材料的血小板抗体检测方法和血小板保存方法 |
US20220202862A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-06-30 | Immatics US, Inc. | Cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof |
CN113092202A (zh) * | 2021-03-25 | 2021-07-09 | 上海福君基因生物科技有限公司 | 一种胃癌预后预测装置 |
WO2023070038A2 (en) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Synthekine, Inc. | Human il-12p40 variants and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000056772A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Knoll Gmbh | Human antibodies that bind human il-12 and methods for producing |
WO2002012500A2 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Centocor, Inc. | Anti-il-12 antibodies, compositions, methods and uses |
WO2006069036A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Centocor, Inc. | Anti-il-12 antibodies, epitopes, compositions, methods and uses |
JP5396080B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2014-01-22 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−12/p40結合蛋白質 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE37983T1 (de) | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
EP0590689B2 (fr) | 1985-03-30 | 2006-08-16 | KAUFFMAN, Stuart A. | Procédé d'obtention d'ADN, ARN, peptides, polypeptides ou protéines, par une technique de recombinaison d'ADN |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5763192A (en) | 1986-11-20 | 1998-06-09 | Ixsys, Incorporated | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US4880078A (en) | 1987-06-29 | 1989-11-14 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust muffler |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
CA1340288C (en) | 1988-09-02 | 1998-12-29 | Robert Charles Ladner | Generation and selection of novel binding proteins |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
AU652539B2 (en) | 1989-05-16 | 1994-09-01 | Medical Research Council | Co-expression of heteromeric receptors |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
WO1991005548A1 (en) | 1989-10-10 | 1991-05-02 | Pitman-Moore, Inc. | Sustained release composition for macromolecular proteins |
JP2571874B2 (ja) | 1989-11-06 | 1997-01-16 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | タンパク質マイクロスフェア組成物 |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP0463151B1 (en) | 1990-01-12 | 1996-06-12 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
ATE185601T1 (de) | 1990-07-10 | 1999-10-15 | Cambridge Antibody Tech | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
WO1992002551A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-20 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
DE69130647T2 (de) | 1990-08-24 | 1999-05-06 | Ixsys Inc | Verfahren zur herstellung von oligonukleotiden mit regellosen codonen |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
WO1992011272A1 (en) | 1990-12-20 | 1992-07-09 | Ixsys, Inc. | Optimization of binding proteins |
EP1820858B1 (en) | 1991-03-01 | 2009-08-12 | Dyax Corporation | Chimeric protein comprising micro-protein having two or more disulfide bonds and embodiments thereof |
IE921169A1 (en) | 1991-04-10 | 1992-10-21 | Scripps Research Inst | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
CA2109528A1 (en) | 1991-05-01 | 1992-11-02 | Gregory A. Prince | A method for treating infectious respiratory diseases |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
WO1992022324A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ATE181571T1 (de) | 1991-09-23 | 1999-07-15 | Medical Res Council | Methoden zur herstellung humanisierter antikörper |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
ATE249840T1 (de) | 1991-12-13 | 2003-10-15 | Xoma Corp | Verfahren und materialien zur herstellung von modifizierten variablen antikörperdomänen und ihre therapeutische verwendung |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
AU675661B2 (en) | 1992-07-24 | 1997-02-13 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
WO1994018219A1 (en) | 1993-02-02 | 1994-08-18 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
US5565352A (en) | 1993-11-24 | 1996-10-15 | Arch Development Corporation | Deubiquitinating enzyme: compositions and methods |
EP0733070A1 (en) | 1993-12-08 | 1996-09-25 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
CA2218489A1 (en) | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Aya Jakobovits | Generation of large genomic dna deletions |
US5916597A (en) | 1995-08-31 | 1999-06-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method using solid-phase particles for sustained in vivo release of a biologically active agent |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
JP2000506165A (ja) | 1996-03-04 | 2000-05-23 | ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション | 細胞インターナリゼーションを増強するための物質および方法 |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6699658B1 (en) | 1996-05-31 | 2004-03-02 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
DE69935574T2 (de) * | 1998-01-23 | 2007-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikörper gegen mensliches il-12 |
US5989263A (en) * | 1998-03-11 | 1999-11-23 | Arteria Medical Science L.L.C. | Hydraulically actuated dilatation mechanism for vessel dilatation and vascular prosthesis delivery and methods of use |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6914128B1 (en) * | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
EP2270148A3 (en) | 1999-04-09 | 2011-06-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
HU228310B1 (en) * | 2000-06-22 | 2013-03-28 | Genentech Inc | Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies |
US7449308B2 (en) | 2000-06-28 | 2008-11-11 | Glycofi, Inc. | Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes |
AU2001276842B2 (en) | 2000-06-28 | 2007-04-26 | Glycofi, Inc. | Methods for producing modified glycoproteins |
KR100923514B1 (ko) | 2000-12-28 | 2009-10-27 | 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법 |
US7667004B2 (en) | 2001-04-17 | 2010-02-23 | Abmaxis, Inc. | Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor |
ATE409047T1 (de) | 2001-04-30 | 2008-10-15 | Lilly Co Eli | Humanisierte antikörper |
AU2002314825A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-09 | Centocor, Inc. | Anti-p40 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
CA2451998A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | Anti-a.beta. antibodies |
ES2276735T3 (es) | 2001-09-14 | 2007-07-01 | Affimed Therapeutics Ag | Anticuerpos fv multimericos de cadena sencilla en tandem. |
EP2093286B1 (en) | 2001-10-01 | 2013-02-27 | Dyax Corporation | Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof |
JP2005519990A (ja) * | 2001-10-12 | 2005-07-07 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物 |
KR100988949B1 (ko) | 2001-10-25 | 2010-10-20 | 제넨테크, 인크. | 당단백질 조성물 |
KR101076931B1 (ko) * | 2002-10-30 | 2011-10-26 | 제넨테크, 인크. | Il―17 생성의 억제 |
EP2330213A1 (en) | 2003-03-05 | 2011-06-08 | Halozyme, Inc. | Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
WO2004101750A2 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Centocor, Inc. | IL-23p40 SPECIFIC IMMUNOGLOBULIN DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
WO2004101511A2 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Protein Design Labs, Inc | Anti-ip-10 antibodies and methods of using thereof for the treatment of inflamatory bowel diseases |
WO2004106381A1 (en) | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
AU2004280333A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
AU2005233387B2 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-26 | Glycofi, Inc. | Production of galactosylated glycoproteins in lower eukaryotes |
-
2006
- 2006-06-29 KR KR1020137014441A patent/KR20130080058A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-29 WO PCT/US2006/025584 patent/WO2007005608A2/en active Application Filing
- 2006-06-29 EP EP20060785967 patent/EP1907421A4/en not_active Ceased
- 2006-06-29 TW TW095123725A patent/TW200745160A/zh unknown
- 2006-06-29 TW TW103113940A patent/TW201444869A/zh unknown
- 2006-06-29 KR KR1020077030917A patent/KR20080028895A/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 CN CN2013100523423A patent/CN103145837A/zh active Pending
- 2006-06-29 BR BRPI0611714-7A patent/BRPI0611714A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 CN CN2013100523601A patent/CN103172737A/zh active Pending
- 2006-06-29 CN CN2013100523442A patent/CN103145838A/zh active Pending
- 2006-06-29 AU AU2006265932A patent/AU2006265932B2/en not_active Ceased
- 2006-06-29 CA CA2848662A patent/CA2848662A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-29 CA CA002612239A patent/CA2612239A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-29 JP JP2008519612A patent/JP5396080B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-29 CN CN2006800240973A patent/CN101379085B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-29 US US11/478,096 patent/US7700739B2/en active Active
- 2006-06-29 CN CN2013100523565A patent/CN103146708A/zh active Pending
- 2006-06-29 CN CN2013100525787A patent/CN103145840A/zh active Pending
- 2006-06-29 RU RU2008103312/10A patent/RU2461571C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-29 CN CN2013100523902A patent/CN103172738A/zh active Pending
- 2006-06-29 CN CN2013100525804A patent/CN103145841A/zh active Pending
- 2006-06-29 UA UAA200801144A patent/UA96922C2/ru unknown
- 2006-06-29 CN CN2013100527956A patent/CN103172739A/zh active Pending
- 2006-06-29 CN CN2013100531542A patent/CN103145842A/zh active Pending
- 2006-06-29 CN CN2013100523457A patent/CN103145839A/zh active Pending
- 2006-06-29 MX MX2007016401A patent/MX2007016401A/es active IP Right Grant
- 2006-06-29 NZ NZ596992A patent/NZ596992A/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-27 IL IL187691A patent/IL187691A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-18 CR CR9599A patent/CR9599A/es unknown
-
2008
- 2008-01-30 NO NO20080557A patent/NO20080557L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-19 US US12/763,048 patent/US8629257B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-12-06 IL IL216803A patent/IL216803A0/en unknown
-
2012
- 2012-02-17 ZA ZA2012/01216A patent/ZA201201216B/en unknown
-
2013
- 2013-04-03 CR CR20130150A patent/CR20130150A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130153A patent/CR20130153A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130157A patent/CR20130157A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130156A patent/CR20130156A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130154A patent/CR20130154A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130152A patent/CR20130152A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130149A patent/CR20130149A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130151A patent/CR20130151A/es unknown
- 2013-04-03 CR CR20130155A patent/CR20130155A/es unknown
- 2013-04-24 JP JP2013091454A patent/JP2013177405A/ja active Pending
- 2013-10-08 IL IL228793A patent/IL228793A0/en unknown
-
2014
- 2014-01-13 US US14/154,076 patent/US20140178332A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000056772A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Knoll Gmbh | Human antibodies that bind human il-12 and methods for producing |
WO2002012500A2 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Centocor, Inc. | Anti-il-12 antibodies, compositions, methods and uses |
WO2006069036A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Centocor, Inc. | Anti-il-12 antibodies, epitopes, compositions, methods and uses |
JP5396080B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2014-01-22 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−12/p40結合蛋白質 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6011068489; N. Engl. J. Med. Vol.351, 2004, p.2069-2079 * |
JPN6011068491; J. Invest. Dermatol. Vol.123, 2004, p.1037-1044 * |
JPN6011068496; Inflamm. Bowel. Dis. Vol.12, No.1, 2006, p.9-15 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017508448A (ja) * | 2014-01-30 | 2017-03-30 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | かん流培地 |
JP2020115867A (ja) * | 2014-01-30 | 2020-08-06 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | かん流培地 |
US11001623B2 (en) | 2014-01-30 | 2021-05-11 | Coherus Biosciences, Inc. | Method of manufacturing a protein by perfusion in media with a low amino acid concentration |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5396080B2 (ja) | IL−12/p40結合蛋白質 | |
AU2010286518C1 (en) | Therapeutic DLL4 binding proteins | |
US8383778B2 (en) | IL-1 binding proteins | |
US8398966B2 (en) | IL-1 binding proteins | |
US20120275996A1 (en) | IL-1 Binding Proteins | |
US20120230911A1 (en) | Tnf-alpha binding proteins | |
TW201138825A (en) | TNF-α binding proteins | |
NO343547B1 (no) | Interleukin-13-bindende proteiner | |
US20110165063A1 (en) | Il-1 binding proteins | |
AU2012238334A1 (en) | IL-12/p40 binding proteins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150310 |