JP2013107824A - Novel monocyclic pyrimidine derivative - Google Patents

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Naruhiro Asano
成宏 浅野
Manabu Watanabe
学 渡邊
Yoshiaki Isobe
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Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd
大日本住友製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a prophylactic agent and/or a therapeutic agent of the disease in which autoimmune is involved, immunodeficiency or a neurodegenerative disease.SOLUTION: A compound or a salt thereof of the formula (I) is disclosed. In the formula, Adenotes formula (A) or (B), wherein when Ais formula (A), Adenotes formula (B) or the like; X denotes -X- or the like, wherein Xdenotes a Calkylene or the like; Y denotes a hydrogen atom, a Calkyl or the like; W denotes -W- or the like, wherein Wdenotes a Calkylene or the like; Zand Zdenote a hydrogen atom, Calkyl or the like, Zand Zdenote a hydrogen atom, a Calkyl or the like; and R, R, Rand Rdenote a hydrogen atom, a Calkyl or the like.

Description

本発明は、医薬として有用な単環ピリミジン誘導体に関する。 The present invention relates to a monocyclic pyrimidine derivatives useful as a medicament. より詳しくは、トール様受容体(TLR)を介したシグナル伝達に関連する疾患の予防および/または治療に有効なピリミジン誘導体に関する。 More particularly, to effective pyrimidine derivatives for the prevention and / or treatment of diseases associated with signal transduction through Toll-like receptors (TLR). 具体的には、自己免疫が関与する疾患(セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌)、免疫不全症または神経変性疾患(アルツハイマー、パーキンソン病など)の予防薬および/または治療薬としてのピリミジン誘導体に関する。 Specifically, diseases autoimmune involvement (sepsis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease, infectious diseases, cancer), immunodeficiency or neurodegenerative disease (Alzheimer's, such as Parkinson's disease) regarding pyrimidine derivatives as prophylactic and / or therapeutic agents.

生体内における免疫系の刺激は、宿主に対して保護的な生理学的結果またはそれと相反する有害な生理学的結果をもたらす。 Stimulation of the immune system in vivo, resulting in adverse physiological consequences conflicting protective physiological consequences or with respect to the host. 近年、これら自然免疫(先天免疫)機構への関心が増大している。 In recent years, interest in these natural immunity (innate immunity) mechanism has increased. 特に、最近発見されたTLRは、自然免疫に関係し、病原微生物を認識する受容体であることが報告されている。 In particular, recently discovered TLR is related to the natural immunity, it has been reported to be a receptor that recognizes pathogenic microorganisms. TLRは、高度に保存されたパターン認識受容体であり、注目を集めている。 TLR are highly conserved pattern recognition receptor, has attracted attention. 現在までにヒトのTLRは10種類が同定され、TLR1〜TLR10と命名されている。 Human TLR to date 10 types have been identified and named TLR1~TLR10. それぞれのTLRは病原微生物の細胞壁成分やDNAに代表される特有の分子構造(パソジェン・アソシエーテッド・モレキュラー・パターン、PAMPs)を識別して宿主の免疫反応を誘起し、生体防御を担っている(Nature Reviews Immunology, 2001, 1, 135-145)。 Each of TLR specific molecular structure (Pasojen-associative Ted Molecular patterns, PAMPs) typified by cell wall components or DNA of pathogenic microorganisms identified and the induce host immune response plays a biological defense ( Nature Reviews Immunology, 2001, 1, 135-145). 例えば、TLR2は、微生物細胞壁の構成成分であるペプチドグリカン、酵母のザイモザンなどのシグナルを伝達し、TLR4は、グラム陰性菌細胞壁の構成成分であるリポ多糖(LPS)のシグナルを宿主細胞外から細胞内へと伝達している(Nature Immunology, 2001, 2, 675-680)。 For example, TLR2 is peptidoglycan which is a component of a microbial cell walls, a signal such as zymosan yeast transmitted, TLR4 is intracellular lipopolysaccharide components of gram-negative bacteria cell walls the signal (LPS) from outside the host cell It is transmitted to (Nature Immunology, 2001, 2, 675-680). また、宿主細胞内のエンドソームに発現しているTLR9は、病原微生物のDNAやCpG DNAを認識することが報告されており、特に注目される(Nature, 2000, 408, 740-745 または Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 9237-9242)。 Also, TLR9 expressing the endosomes in the host cells have been reported to recognize the DNA and CpG DNA of pathogenic microorganisms, are of particular interest (Nature, 2000, 408, 740-745 or Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 9237-9242). 従って、このTLRを介した自然免疫の制御に有用な薬剤および/または組成物は、以下に示す自己免疫が関与する疾患(セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌)、免疫不全症または神経変性疾患(アルツハイマー、パーキンソン病など)に対する予防薬および/または治療薬と成り得る。 Thus, the agents useful and / or compositions for the control of innate immunity through the TLR, diseases (sepsis autoimmunity is involved in the following, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease, infections, cancer) may become a prophylactic and / or therapeutic agents against immunodeficiency or neurodegenerative disease (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.).

「自己免疫疾患」は、自己の組織を構成する成分に反応する抗体あるいはリンパ球が体内で持続的に産生されることによって組織障害に至る疾患であり、下記に掲げる(1)臓器特異的自己免疫疾患と(2)臓器非特異的自己免疫疾患(全身性自己免疫疾患)の2つに大別される。 "Autoimmune disease" is a disease that leads to tissue damage by an antibody or lymphocyte which reacts to the components constituting the self organization are produced continuously produced in the body, in the following items (1) organ-specific self and immune diseases (2) is divided into two organ nonspecific autoimmune diseases (systemic autoimmune diseases).
(1) 臓器特異的自己免疫疾患:橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Good-pasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、I型糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性血液性疾患(例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等)、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、突発性血小板減少性紫斑病、間質性肺腺維症および慢性円板状エリテマトーデス。 (1) organ-specific autoimmune disease: Hashimoto's disease, primary myxedema, thyrotoxicosis, pernicious anemia, Good-pasture syndrome, acute progressive glomerular nephritis, myasthenia gravis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus, insulin resistant diabetes, juvenile diabetes, I type diabetes, Addison's disease, atrophic gastritis, male infertility, premature menopause, lens original uveitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, primary sex biliary cirrhosis, chronic active hepatitis, autoimmune blood diseases (for example, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia, etc.), paroxysmal hemoglobinuria, primary biliary cirrhosis, Guillain-Barre syndrome , Graves' disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, interstitial lung adenocarcinoma fibrosis and chronic discoid lupus erythematosus.
(2)臓器非特異的自己免疫疾患(全身性自己免疫疾患):関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、強皮症および混合結合組織病。 (2) Organ nonspecific autoimmune diseases (systemic autoimmune diseases): rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, systemic scleroderma, polyarteritis nodosa, allergic granulomatosis seed vasculitis, scleroderma and mixed connective tissue disease.

一方、セプシスは、感染症を伴う全身性炎症反応症候群(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)と定義されている(Chest, 1992, 101, 1644-1655)。 Meanwhile, sepsis, systemic inflammatory response syndrome with infection (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) and is defined (Chest, 1992, 101, 1644-1655). その発症原因は、病原微生物とその毒素によって誘導された炎症性メディエーターの過剰産生であり、その炎症性メディエーターが、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、さらには抗炎症性メディエーターの誘導にも関与すると考えられてきた。 Its pathogenesis is excessive production of inflammatory mediators induced by the toxin and pathogenic microorganisms, the inflammatory mediators, septic shock, onset of organ failure associated therewith, even more induction of anti-inflammatory mediators It has been considered involved.

近年、このような背景の基、一酸化窒素(NO)やサイトカインなどの炎症性メディエーターを抑制する薬剤が開発され、その有効性が動物レベルで示され、重症セプシス患者を対象に炎症性メディエーターを標的とした薬物療法の臨床試験が実施された。 Recently, this background the group, agents that inhibit inflammatory mediators such as nitric oxide (NO) and cytokines have been developed, their effectiveness is indicated by animal level, an inflammatory mediator for severe sepsis patients clinical trials of medications that target has been carried out. しかし、現在までに十分な治療効果は得られておらず、複雑なネットワークを形成する炎症性メディエーターの一部を抑制するだけでは高い効果が期待できないことが示唆される(British Medical Bulletin, 1999, 55, 212-225)。 However, no sufficient therapeutic effect can be obtained to date, only inhibit a part of inflammatory mediators that form a complicated network highly effective suggests that is not expected (British Medical Bulletin, 1999, 55, 212-225). このような結果から、近年は、免疫反応により発現される炎症性メディエーターと抗炎症性メディエーターとの不均衡が、セプシスの重症化、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、2次感染によるセプシスの再発またはセプシスの予後不良に深く関与すると考えられるようになった。 From these results, sepsis recent years, the imbalance between the inflammatory mediators and anti-inflammatory mediators expressed by immune reactions, severe sepsis, septic shock, onset of organ failure associated with it, by the secondary infection of it came to be considered a recurrence or sepsis of poor prognosis deeply involved. 従って、自然免疫を司るTLRからの免疫反応の制御が、上記セプシス関連疾患の根本的な予防および/または治療となることが期待できる。 Therefore, it is expected that control of the immune response in the TLR responsible for innate immunity, the fundamental prevention and / or treatment of the sepsis-related diseases. 特に、TLR9に対する阻害剤は、病原微生物から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待できる。 In particular, inhibitors for TLR9 can be expected selective control the immune response is elicited from pathogenic microorganisms. また、TLR9阻害剤は、単独、TLR2阻害剤と併用、TLR4阻害剤との併用またはTLR2阻害剤およびTLR4との併用でのさらなる効果も期待でき、新しいセプシス治療として根本治療が期待できる。 Further, TLR9 inhibitor, alone, in combination with TLR2 inhibitor, also further effect in combination with combination or TLR2 inhibitor and TLR4 between TLR4 inhibitor can be expected, it can be expected to radically treat a new sepsis therapy. 既存の抗菌剤、血液凝固剤等の既存のセプシス治療法との組み合わせによる併用療法により、セプシス関連疾患に対するさらなる効果も期待できる。 Existing antibacterial agents, the combination therapy in combination with existing sepsis therapies such as blood clotting agents, can be expected further effect against sepsis-related diseases.

本発明は、TLRを介する自然免疫を制御し、自己免疫が関与する疾患(セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌)、免疫不全症または神経変性疾患(アルツハイマー、パーキンソン病など)に対する予防薬および/または治療薬として有用なピリミジン誘導体に関する。 The present invention controls the innate immunity through the TLR, diseases autoimmune involvement (sepsis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease, infectious diseases, cancer), immunodeficiency or neurodegenerative diseases (Alzheimer, such as Parkinson's disease) regarding useful pyrimidine derivatives as a prophylactic and / or therapeutic agents for.

抗マラリア薬として開発されたクロロキン(a)は、種々の自己免疫疾患(関節リウマチ、全身性エリトマトーデスなど)の治療にも使用されており、抗炎症薬としても有用である。 Chloroquine (a) developed as antimalarial agents, various autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, such as systemic lupus erythematosus) is also used to treat, it is also useful as anti-inflammatory agents. 最近、その自己免疫疾患に対するクロロキンおよびその類縁体であるキナクリン(b)の作用機構が、TLR9拮抗作用によるものであることが報告されている(European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550)。 Recently, the mechanism of action of quinacrine (b) is a chloroquine and analogs thereof for the autoimmune disease, has been reported to be due to TLR9 antagonism (European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550) .

また、TLR7、TLR8およびTLR9拮抗作用を有する化合物として、以下の代表化合物(c)も開示されているが、本願発明の化合物とは構造が異なる(特許文献1)。 Further, as a compound having a TLR7, TLR8 and TLR9 antagonism, the following representative compounds (c) is also disclosed, the compounds of the present invention is different from the structure (Patent Document 1).

国際公開第2008/030455 WO 2008/030455

本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および/または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患(炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌)、免疫不全症または神経変性疾患(アルツハイマー、パーキンソン病など)の予防薬および/または治療薬を提供することである。 An object of the present invention, the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, diseases autoimmune involved specifically (inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease, infectious diseases, cancer), immune deficiency or neurodegenerative diseases (Alzheimer's, such as Parkinson's disease) is to provide a prophylactic and / or therapeutic agents. また、選択的にTLRを阻害するようなTLR阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および/または治療にも有効な医薬品を提供することである。 Moreover, to find a TLR inhibitors such as selectively inhibit TLR, it is to provide sepsis, especially prevention and / or pharmaceutical agent effective in the treatment of severe sepsis.

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式(I)で表される新規化合物が、強いTLR阻害作用を示し、重症セプシスの予防および/または治療に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させた。 The present inventors have intensively studied went results, novel compounds represented by the following formula (I) showed strong TLR inhibitory effect, found that can be a medicament useful for the prevention and / or treatment of severe sepsis , it has led to the completion of the present invention. 本発明によれば、下記式(I)で表されるピリミジン誘導体(以下、「本発明の化合物」と称することもある。)が提供される。 According to the present invention, a pyrimidine derivative represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes referred to as "compounds of the invention".) Is provided. 即ち、本発明は以下の通りである。 That is, the present invention is as follows.

[項1]下記式(1): [Claim 1] following formula (1):

[式中、A 1は、下記式(A)または(B)を表し、 Wherein, A 1 represents formula (A) or (B),

1が式(A)のとき、A 2は式 (B)を表し、 When A 1 is Formula (A), A 2 represents formula (B),
1が式(B)のとき、A 2は式(A)を表し、 When A 1 is Formula (B), A 2 represents formula (A),
Xは、−X 1 −、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −、−X 1 −CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −を表し、 X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 -, - X 1 -CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 - X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - represents,
1は、置換されていてもよいC 1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Xが−X 1 −のとき、X 1は無置換のC 2-3アルキレンまたは置換されていてもよいC 4-8アルキレンであり、Xが−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −のとき、X 1は置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 1 represents an optionally C 1-8 alkylene optionally substituted, wherein, X is -X 1 - when, X 1 is optionally C 4 be C 2-3 alkylene or substituted unsubstituted -8 alkylene, X is -X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O- X 2 - when, X 1 is a good C 2-8 alkylene optionally substituted,
2は、置換されていてもよいC 1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Xが、−X 1 −CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −のとき、X 2は置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 2 represents an optionally C 1-8 alkylene optionally substituted, wherein, X is, -X 1 -CONR 5 -X 2 - , - X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - when, X 2 is optionally C 2-8 alkylene optionally substituted,
Yは、水素原子、置換されていてもよいC 1-10アルキルまたは置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルを表し、 Y represents a hydrogen atom, optionally substituted C 1-10 alkyl or optionally substituted C 3-8 cycloalkyl,
Wは、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −、−NR 7 CO−W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −を表し、 W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 -, - NR 7 CO-W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - represents,
1は、置換されていてもよいC 1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Wが−NR 7 −W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −のときW 1は置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 W 1 is an optionally substituted C 1-8 alkylene, wherein, W is -NR 7 -W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - W 1 when the optionally substituted is optionally C 2-8 alkylene,
1およびZ 2は、それぞれ独立して、水素原子;置換されていてもよいC 1-10アルキル;置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;置換されていてもよいアリール;シアノ;置換されていてもよいC 1-5アルコキシカルボニル;置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン;置換されていてもよいC 1-5アルコキシ;または−NR 89を表し、 Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-10 alkyl optionally; optionally substituted C 3-8 also be cycloalkyl; optionally substituted aryl; cyano; optionally substituted C 1-5 alkoxycarbonyl; heteroaryl optionally substituted, halogen, optionally substituted C 1-5 alkoxy; or an -NR 8 R 9,
3およびZ 4は、それぞれ独立して、水素原子;置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;または置換されていてもよいC 1-5アルコキシを表すか、Z 3およびZ 4が一緒になって置換されていてもよい5〜8員の飽和または不飽和の複素環または飽和または不飽和の炭素環を形成していてもよく、 Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-10 alkyl, halogen, or represents or optionally substituted C 1-5 alkoxy, Z 3 and Z 4 There may form a carbocyclic ring, heterocyclic or saturated or unsaturated, saturated or unsaturated may also be 5-8 membered substituted together,
1 、R 2 、R 3およびR 4は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC 1-10アルキル、置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環を表し、 R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl, optionally be a good C 3-8 cycloalkyl or substituted or optionally substituted refers to a saturated heterocyclic ring may also be 4-10 membered,
5 、R 6 、R 7 、R 8およびR 9は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC 1-10アルキルを表し、 R 5, R 6, R 7 , R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl,
1 −R 2 、X 1 −Y、R 1 −R 5 、R 5 −X 2 、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 3 −R 4 、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよく(形成される含窒素飽和複素環の数は、式(A)および式(B)において、それぞれ独立して0〜2個である)、ここにおいて、Xが−X 1 −であり、R 1 −X 1の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、X 1は置換されていてもよいC 4-8アルキレン、または、X 1がn−プロピレン(但し、環を形成する位置は1位また R 1 -R 2, X 1 -Y , R 1 -R 5, R 5 -X 2, R 1 -X 1, R 1 -X 2, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 - each set of W 1 or R 7 -W 1, the carbon atoms of the respective groups are bonded, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 10 membered optionally substituted (ring substituents, the ring may form the same in a) and the substituent which may be substituted in each group constituting (the number of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed has the formula (a) in and formula (B), respectively independently is 0-2), wherein, X is -X 1 - is, by bonding a carbon atom of the respective groups of pairs of R 1 -X 1, may be substituted 4 when forming a nitrogen-containing saturated heterocycle 10-membered, X 1 is or optionally C 4-8 alkylene, optionally substituted, X 1 is n- propylene (where position 1 of forming the ring also 3位の炭素原子である)である] Third place is of a carbon atom)]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 In compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項2]置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルのそれぞれの基のアルキル部分が、 [Claim 2] optionally substituted alkyl, the alkyl moiety of each group of the optionally substituted alkoxy and optionally substituted alkoxycarbonyl,
(1)ハロゲン原子、 (1) a halogen atom,
(2)水酸基、 (2) a hydroxyl group,
(3)シアノ、 (3) cyano,
(4)カルボキシル、 (4) a carboxyl,
(5)置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル、 (5) an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl,
(6)置換されていてもよいアリール、 (6) aryl which may be substituted,
(7)置換されていてもよいヘテロアリール、 (7) heteroaryl optionally substituted,
(8)C 1-5アルコキシ、 (8) C 1-5 alkoxy,
(9)置換されていてもよいC 3-8シクロアルコキシ、 (9) an optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy,
(10)C 1-5アルコキシカルボニル、 (10) C 1-5 alkoxycarbonyl,
(11)−NR 1011 (11) -NR 10 R 11,
(12)−CONR 1011 (12) -CONR 10 R 11,
(13)置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環、および (14)置換されていてもよいC 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、 (13) a saturated heterocycle substituted 4-10 may membered, and (14) substituted the same or different 1 to 5 selected from the group consisting of optionally substituted C 1-5 also be alkylcarbonyl It may be substituted with a group,
置換されていてもよいアルキレンが、前記(1)〜(14)、および (15)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく(ここにおいて、前記(6)および(7)に示す基は、 Alkylene which may be substituted are selected from the (1) to (14), and (15) the group consisting of one to five fluorine atom or C 1-10 alkyl optionally substituted by hydroxyl may be substituted with same or different 1 to 5 substituents (wherein, the group shown in (6) and (7),
(a)水酸基、 (A) a hydroxyl group,
(b)ハロゲン、 (B) halogen,
(c)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキル、 (C) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-10 alkyl,
(d)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ、 (D) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-5 alkoxy,
(e)シアノ、 (E) cyano,
(f)カルボキシル、 (F) carboxyl,
(g)−NR 1011 (G) -NR 10 R 11
(h)−CONR 1011 (H) -CONR 10 R 11,
(i)C 1-5アルコキシカルボニル、および (j)C 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、 (I) means C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl,
(5)、(9)、(13)および(14)に示す基は、前記 (a)水酸基、 (5), (9), groups shown in (13) and (14), said (a) hydroxyl group,
(b)ハロゲン、 (B) halogen,
(c)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキル、 (C) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-10 alkyl,
(d)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ、 (D) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-5 alkoxy,
(h)−CONR 1011 (H) -CONR 10 R 11,
(i)C 1-5アルコキシカルボニル、および (j)C 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基を意味する); (I) means C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl);
置換されていてもよいシクロアルキル(飽和の炭素環)および置換されていてもよい飽和複素環が、前記(a)、(b)、(c)、(d)、(h)、(i)および(j)からなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基であり; Optionally substituted cycloalkyl and optionally substituted saturated heterocyclic ring (saturated carbocyclic ring) comprises (a), (b), (c), (d), (h), (i) and be the same or different 1-5 is substituted with a substituent which may be groups selected from the group consisting of (j);
置換されていてもよいアリール(不飽和の炭素環)および置換されていてもよいヘテロアリール(不飽和の複素環)が、それぞれの基のアリール部分が、前記(a)〜(j) からなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基であり; Optionally substituted aryl (unsaturated carbocyclic ring), and optionally substituted heteroaryl (unsaturated heterocyclic ring), aryl moiety of each group is comprised of the (a) ~ (j) It is the same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group;
10およびR 11が、それぞれ独立して、水素原子または1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC 1-10アルキルであるか、あるいは、R 10とR 11は一緒になって4〜10員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、 R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom or 1-5 optionally C 1-10 alkyl optionally substituted with fluorine atoms, or, R 10 and R 11 together it may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring of 4 to 10 members,
項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

[項3]A 1が式(A)のとき、A 2は式 (B)であり、 When [Claim 3] A 1 is Formula (A), A 2 is the formula (B),
1が式(B)のとき、A 2は式(A)であり、 When A 1 is Formula (B), A 2 is the formula (A),
Xが、−X 1 −、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −、−X 1 −CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −であり、 X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 -, - X 1 -CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 - X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - is and,
1が、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-8アルキレンであり、ここにおいて、Xが−X 1 −のとき、X 1は無置換のC 2-3アルキレンまたは水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 4-8アルキレンであり、Xが−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −のとき、X 1は水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 1 is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-8 alkylene selected from the group consisting of alkyl, wherein, X There -X 1 - when, X 1 is substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of unsubstituted C 2-3 alkylene or hydroxyl, fluorine atom and C 1-10 alkyl it is also good C 4-8 alkylene optionally, X is -X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - , or -X 1 -O-X 2 - when, X 1 is hydroxy group optionally, substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-10 alkyl C 2-8 is an alkylene,
2が、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 2 is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different 1-3 good C 2-8 alkylene optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl,
Yが、水素原子;水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;または水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルであり、 Y is a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 same or different 1-3 is substituted with a substituent is C 1-10 optionally alkyl is selected from the group consisting of alkoxy; or a hydroxyl group, fluorine be substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of atoms and C 1-3 alkoxy is optionally C 3-8 cycloalkyl,
Wが、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −、−NR 7 CO−W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −であり、 W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 -, - NR 7 CO-W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a and,
1が、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-8アルキレンであり、ここにおいて、Wが−NR 7 −W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −のときW 1は水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 W 1 is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-8 alkylene selected from the group consisting of alkyl, wherein, W There -NR 7 -W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - W 1 is hydroxyl group, the same or different 1 to be selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-10 alkyl when optionally substituted with 1-3 substituents is optionally C 2-8 alkylene,
1およびZ 2が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ(該基は、C 1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)および4〜10員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基、フッ素原子およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;シアノ;1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC 1-5アルコキシカルボニル;ハロゲンおよびC 1-10アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一または異なる1〜 Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy (in which are the same or different 1 to be selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and fluorine atoms 3 may be substituted with a substituent) and 4-10 membered nitrogen-containing saturated same or different 1-3 substituents may be substituted with a group C 1 is selected from the group consisting of heterocyclic -10 alkyl; hydroxyl, fluorine atom and C 1-5 optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy C 3-8 cycloalkyl, cyano, 1-3 number of which may C 1-5 also be alkoxycarbonyl substituted with a fluorine atom; halogen and C 1-10 alkyl (said group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms) selected from the group consisting of the same or different 1 to be 3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲンおよびC 1-10アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ;または−NR 89であり、 Three heteroaryl optionally substituted with a substituent; (this group may be substituted with one to three fluorine atoms) halogen and C 1-10 alkyl identical selected from the group consisting of or different 1-3 aryl which may be substituted with a substituent; a halogen; a hydroxyl group and the same or different 1-3 substituents may be substituted with a group C 1 is selected from the group consisting of fluorine atoms -5 alkoxy; or a -NR 8 R 9,
3およびZ 4が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシであり、 Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group and fluorine same or different 1-3 which may C 1-10 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of atom, a halogen a or hydroxyl and the same or different 1-3 substituents optionally C 1-5 alkoxy optionally substituted by is selected from the group consisting of fluorine atom;
1 、R 2 、R 3およびR 4が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ、C 1-5アルキルカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;または水酸基、フッ素原子、C 1-10アルキル、C 1-5アルコキシカルボニルおよびC 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環であり、 R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy, same or different from selected from the group consisting of C 1-5 alkyl carbonyl and carbamoyl optionally substituted with 1-3 substituents C 1-10 alkyl; hydroxyl and the same or different one to three optionally substituted with a substituent C 3 is selected from the group consisting of fluorine atoms -8 cycloalkyl; or a hydroxyl group is substituted with a fluorine atom, C 1-10 alkyl, same or different one to three substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxycarbonyl, and C 1-5 alkylcarbonyl even if the saturated heterocyclic ring may 4-10 membered,
5 、R 6 、R 7 、R 8およびR 9が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素、水酸基およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであり、 R 5, R 6, R 7 , R 8 and R 9 are each, independently, the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom or a fluorine, hydroxyl and C 1-5 alkoxy optionally substituted is optionally C 1-10 alkyl,
1 −R 2 、X 1 −Y、R 1 −R 5 、R 5 −X 2 、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 3 −R 4 、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよく(形成される含窒素飽和複素環の数は、式(A)および式(B)において、それぞれ独立して0〜2個である)、ここにおいて、Xが−X 1 −であり、R 1 −X 1の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、X 1は水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換 R 1 -R 2, X 1 -Y , R 1 -R 5, R 5 -X 2, R 1 -X 1, R 1 -X 2, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 - each set of W 1 or R 7 -W 1, the carbon atoms of the respective groups are bonded, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 10 membered optionally substituted (ring substituents, the ring may form the same in a) and the substituent which may be substituted in each group constituting (the number of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed has the formula (a) in and formula (B), respectively independently is 0-2), wherein, X is -X 1 - is, by bonding a carbon atom of the respective groups of pairs of R 1 -X 1, may be substituted 4 when forming a nitrogen-containing saturated heterocycle 10-membered, X 1 is substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxyl, fluorine atom and C 1-10 alkyl されていてもよいC 4-8アルキレン、または、X 1はn−プロピレン(但し、環を形成する位置は1位または3位の炭素原子である)である、 Which may C 4-8 alkylene optionally or,, X 1 is n- propylene (provided that the position of forming the ring is a carbon atom of 1-position or 3-position),
項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2.

[項4]A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)である、 [Claim 4] A 1 is formula (A), A 2 is the formula (B),
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3.

[項5]Z 1およびZ 2が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ(該基は、C 1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)および4〜10員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基、フッ素原子およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルである、 Same hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy (said group, which is selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and fluorine atoms; [Claim 5] Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom or substituted with a different one to three substituents optionally substituted with same or different one to three substituents selected from the group consisting of nitrogen-containing saturated heterocycle may be) and 4-10 membered It is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-5 same or different 1-3 good C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with substituents selected from the group consisting of alkoxy; which may C 1-10 alkyl ,
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4.

[項6]R 1 、R 2 、R 3およびR 4が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-3アルコキシ、C 1-5アルキルカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;または水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環であり、 [Claim 6] R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom; is selected from the group consisting of hydroxyl, fluorine atom, C 1-3 alkoxy, C 1-5 alkyl carbonyl and carbamoyl substituted by the same selected from the group consisting of a hydroxyl group and a fluorine atom or different 1-3 substituents; that the same or different one to three which may C 1-10 alkyl substituted with a substituent which may C 3-8 cycloalkyl; or a hydroxyl group, a fluorine atom and a C 1-10 saturated identical or different one to three may be substituted with a substituent 4-10 membered selected from the group consisting of alkyl It is a heterocyclic ring,
1 −R 2またはR 3 −R 4の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜7員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 R 1 -R 2 or each set of R 3 -R 4 is bonded carbon atoms in each group, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (the ring substituents 4-7 membered optionally substituted in , substituted in each group constituting the ring is the same as also substituents) may be in the form,
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5.

[項7]式(B)が、下記式 [Claim 7] Formula (B) is a compound represented by the following formula

で表される基である項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6 which is a group represented by.

[項8]Yが、水素原子;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであり、X 1 −Yが、それぞれの基の炭素原子が結合して窒素原子をちょうど1個含む置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 [Claim 8] Y is a hydrogen atom; a or hydroxyl and the same or different 1-3 good C 1-10 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine atom, X 1 - Y is, exactly one comprising nitrogen-containing saturated heterocyclic ring substituted 4-10 may membered (ring substituents carbon atom bonded to the nitrogen atom of the respective groups, each group constituting a ring may form the same in a) and the substituent which may be substituted in,
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7.

[項9]Wが、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −または−O−W 1 −であり、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1のいずれか1組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 [Claim 9] W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a and, R 3 -R 7, R 3 -W 1 or any one of R 7 -W 1 set of, bonded carbon atoms in each group, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring of 4 to 10-membered optionally substituted (ring substituents, which may be substituted in each group constituting the ring good substituent same as that as) may be in the form,
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-8.

[項10]Xが、−X 1 −、、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −であり、X 1 −Y、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 1 −R 5またはR 5 −X 2のいずれか1組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 [Claim 10] X is, -X 1 - ,, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - is and, X 1 -Y, R 1 -X 1, R 1 -X 2, R 1 -R 5 or any one pair of R 5 -X 2 is bonded carbon atoms in each group may be substituted 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (the ring substituents are substituted in each group constituting the ring is the same as also substituents) may be in the form,
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9.

[項11]X 1が、C 1-4アルキレンであり、X 2が、C 2-4アルキレンである、 [Claim 11] X 1 is a C 1-4 alkylene, X 2 is a C 2-4 alkylene,
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10.

[項12]Z 3およびZ 4が、それぞれ独立して、水素原子;フッ素で置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;またはフッ素で置換されていてもよいC 1-5アルコキシである、 [Claim 12] Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; with or may be substituted by fluorine C 1-5 alkoxy; fluorine substituents C 1-10 alkyl optionally substituted by a halogen is there,
項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11.

[項13]R 1 、R 2 、R 3およびR 4が、それぞれ独立して、水素原子;または水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであり、 [Claim 13] R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom; the same or different one to three is selected from the group consisting or a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 alkoxy a substituted optionally C 1-10 alkyl optionally substituted with a group,
1 −R 2またはR 3 −R 4の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 R 1 -R 2 or each set of R 3 -R 4 is bonded carbon atoms in each group, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (the ring substituents 4-10 membered optionally substituted in , substituted in each group constituting the ring is the same as also substituents) may be in the form,
項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 12.

[項14]Wが、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −または−O−W 1 −であり、R 3 −R 4 、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1のいずれか1組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成する、 [Claim 14] W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a and, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 -W 1 or R 7 - any one pair of W 1 is bonded carbon atoms in each group, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring of 4 to 10-membered optionally substituted (ring substituents, each group constituting a ring forming the same in which) the optionally substituted substituent at,
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13.

[項15]Yが、水素原子;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであるか、X 1 −Yが、それぞれの基の炭素原子が結合して、窒素原子をちょうど1個含む置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成する、 [Claim 15] Y is a hydrogen atom; or a hydroxyl group and the same or different 1-3 good C 1-10 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine atom, X 1 -Y is bonded carbon atoms in each group to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring nitrogen atom just 4-10 membered one containing optionally substituted,
項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14.

[項16]R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8およびR 9が、それぞれ独立して、水素原子またはC 1-10アルキルである、 [Claim 16] R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 and R 9 are each independently hydrogen atom or C 1-10 alkyl,
項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 15.

[項17]Z 1およびZ 2が、それぞれ独立して、水素原子;C 1-10アルキル;またはC 3-8シクロアルキルである、 [Claim 17] Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; or C 3-8 cycloalkyl,; C 1-10 alkyl
項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 16.

[項18]Z 3およびZ 4が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、 [Claim 18] Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom or halogen,
項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 17.

[項19]項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 [Claim 19] A compound according to any one of claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition containing a salt.

[項20]項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および/または予防剤。 [Claim 20] A compound according to any one of claims 1 to 18 or the therapeutic and / or prophylactic agent for diseases in which Toll-like receptor associated to a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[項21]項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体7および/または9が関連する疾患の治療剤および/または予防剤。 [Claim 21] A compound according to any one of claims 1 to 18 or the therapeutic agent of a pharmaceutically toll-like receptor 7 as an active ingredient acceptable salts and / or 9-associated disease and / or prophylactic agent.

[項22]トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項20に記載の治療剤および/または予防剤。 [Claim 22] Toll-like receptor-associated disease sepsis, therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 20 which is an autoimmune disease or a neurodegenerative disease.

[項23] トール様受容体7および/または9が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項21に記載の治療剤および/または予防剤。 [Claim 23] Toll-like receptor 7 and / or 9, diseases associated with sepsis, the therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 21 which is an autoimmune disease or a neurodegenerative disease.

本発明化合物は、自己免疫疾患の予防および/または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患(炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌)、免疫不全症または神経変性疾患(アルツハイマー、パーキンソン病など)の予防薬および/または治療薬として有用である。 The compounds of the present invention, the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, diseases autoimmune involved specifically (inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease, infectious diseases, cancer), immunodeficiency diseases or neurodegenerative diseases (Alzheimer's, such as Parkinson's disease) is useful as a prophylactic and / or therapeutic agents. また、選択的にTLRを阻害するようなTLR阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および/または治療にも有効な医薬品としても有用である。 Further, by selectively finding TLR inhibitors to inhibit TLR, sepsis, particularly useful as a pharmaceutical agent effective in the prevention and / or treatment of severe sepsis.

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。 Hereinafter, more detailed description of the present invention.
以下の記載において、式(I)で表される化合物を化合物(I)という。 In the following description, the compound of the compound of formula (I) called (I). 他の式番号の化合物についても同様である。 The same applies to the compounds of other formula numbers.

本発明の化合物は、水和物及び/又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び/又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。 The compounds of the present invention, since also be present in the form of hydrates and / or solvates, the hydrates and / or solvates are also encompassed in the compound of the present invention.

また、式(I)の化合物は、1個又は場合により2個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。 The compounds of formula (I), by one or may have more than one asymmetric carbon atoms, also because it may cause geometrical isomerism and axial chirality, as several stereoisomers there be present. 本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式(I)で表される化合物に包含される。 In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compounds of the formula (I) of the present invention.

なお、本明細書において、「置換」された基における置換基の数は、特に記載した場合を除き、置換可能であれば特に制限はなく、1または2以上である。 In the present specification, the number of substituents of the "substituted" radicals may unless otherwise stated, not particularly limited as long as it is possible substitution is one or more. 本明細書内の記載において、特段の記載のない基は無置換の基を意味する。 In the description of the present specification, the radicals otherwise indicated refers to unsubstituted groups. また、特に記載した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。 Further, unless otherwise described, the description of each of the groups also apply if the group is a portion or a substituent of another group.

(i)「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C 1-3アルキル」または「C 1-10アルキル」とは炭素原子数が1〜3または1〜10のアルキルをそれぞれ意味する。 (I) The term "alkyl" means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group, for example, a "C 1-3 alkyl" or "C 1-10 alkyl" is the number of carbon atoms 1 to 3 or 1 to 10 alkyl the mean, respectively. 具体例的には、「C 1-3アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「C 1-10アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。 Specific examples, in the case of "C 1-3 alkyl" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like, in the case of "C 1-10 alkyl", in addition to the above, butyl, isobutyl, sec - butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl, and the like. 中でも好ましくは、「C 1-3アルキル」が挙げられる。 Among these preferably include the "C 1-3 alkyl".
(ii)「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C 3-8シクロアルキル」とは3〜8員の環状の飽和炭化水素基を意味する。 The (ii) "cycloalkyl" means a saturated cyclic hydrocarbon group, for example, means a saturated cyclic hydrocarbon group of 3 to 8 membered "C 3-8 cycloalkyl". 具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 Specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like. 好ましくは、5〜7員のシクロアルキル基が挙げられる。 Preferably, a cycloalkyl group of 5 to 7-membered.

(iii)「アリール」または「5〜8員の飽和または不飽和の炭素環が連結するベンゼン環」としては、6〜12員の単環性、2環性のアリール基が挙げられる。 The (iii) "aryl" or "5- to 8-membered saturated or benzene ring carbon unsaturated ring are linked" monocyclic 6 to 12 membered, is bicyclic aryl groups. 具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。 Specifically, phenyl, naphthyl, indenyl, and the like. 好ましくは、炭素数6の単環性または8〜10員の二環性のアリール基が挙げられ、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。 Preferably, it includes bicyclic aryl group having a monocyclic or 8-10 membered 6 carbon atoms, for example, phenyl and naphthyl.
(iv)「ヘテロアリール」または「5〜8員の飽和または不飽和の複素環が連結するベンゼン環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる1から4個の原子を含む、5〜7員環の単環性芳香族複素環、9〜11員の2環性芳香族複素環または12〜15員の3環性芳香族複素環が挙げられる。 (Iv) "heteroaryl" or as the "5- to 8-membered saturated or benzene ring heterocycles are linked unsaturated" nitrogen atom, 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom including, monocyclic aromatic heterocyclic 5- to 7-membered ring include tricyclic aromatic heterocycle bicyclic aromatic heterocyclic ring or 12-15 membered 9-11 membered. 具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。 Specifically, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, 2-oxo-benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzofuryl, benzothienyl, purinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl , quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, Nafuchirurijiniru, quinoxalinyl, pyrrolinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thienyl, furyl and the like. 好ましくは、5員もしくは6員の単環性芳香族複素環または9員もしくは10員の2環性芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリルまたはイソキノリルが挙げられる。 Preferably, it includes bicyclic aromatic heterocyclic 5- or monocyclic aromatic 6-membered heterocyclic ring or 9- or 10-membered, in particular, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, indolyl, isoindolyl , it includes the quinolyl or isoquinolyl.

(v)「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。 (V) The term "halogen" means fluorine, chlorine, each atom of bromine or iodine. 好ましくは、フッ素、塩素または臭素の各原子が挙げられる。 Preferably, fluorine, include each atom of chlorine or bromine.
(vi)「アルコキシ」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「C 1-3アルコキシ」または「C 1-5アルコキシ」とは炭素原子が1〜3または1〜5のアルコキシを意味する。 (Vi) the term "alkoxy" means a group of straight-chain or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom, for example, "C 1-3 alkoxy" or "C 1 the -5 alkoxy "means an alkoxy of 1 to 3 or 1 to 5 carbon atoms. 具体的には、「C 1-3アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「C 1-5アルコキシ」の場合には、前記に加えてブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ等が挙げられる。 Specifically, in the case of "C 1-3 alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like, in the case of "C 1-5 alkoxy", butoxy In addition to the foregoing, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tert- pentoxy, and the like. 中でも好ましくは、「C 1-3アルコキシ」が挙げられる。 Among these preferably include the "C 1-3 alkoxy".

(vii)「4〜10員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に1〜3個のヘテロ原子を含む4〜10個の原子で構成される飽和環を意味する。 (Vii) The "4-10 membered saturated heterocycle", to mean a saturated ring of 4 to 10 atoms, including 1-3 heteroatoms in addition to carbon atoms. 具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。 Specific examples, include azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, homopiperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, oxo tetrahydrothiopyranyl, di- oxo tetrahydrothiopyranyl and the like It is. 好ましくは、4〜7員の飽和複素環であり、具体的には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホモピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。 Preferably, a 4-7 membered saturated heterocyclic ring, particularly, azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, homopiperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl. 「4〜10員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に1〜2個の窒素原子を含む4〜10個の原子で構成される飽和環(ここにおいて、該飽和環は更に1個の炭素原子が酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい)を意味する。 The "4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring", the saturated ring (wherein composed of 4-10 atoms including 1-2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms, the saturated ring is further 1 carbon atoms means an oxygen atom or may be substituted with a sulfur atom). 好ましくは、4〜7員の含窒素飽和複素環である。 Preferably, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 7 members.
(viii)「アルキレン」とは、特に他の定義がない限り、直鎖の炭化水素鎖を意味し、該基は一部のメチレンがシクロアルキレンに置換されていてもよい。 The (viii) "alkylene", unless otherwise defined, refers to a linear hydrocarbon chain, said group may be part of a methylene is replaced by cycloalkylene. 例えば、「C 2-4アルキレン」、「C 2-8アルキレン」または「C 1-8アルキレン」とは、炭素原子数が2〜4、2〜8または1〜8の直鎖の炭化水素鎖を意味する。 For example, "C 2-4 alkylene", the "C 2-8 alkylene" or "C 1-8 alkylene", linear hydrocarbon chain of carbon atoms 2~4,2~8 or 1-8 It means. 具体例的には、「C 2-4アルキレン」の場合には、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロブチレン等が挙げられ、「C 2-8アルキレン」の場合には、前記に加えて、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられ、「C 1-8アルキレン」の場合には、前記に加えて、メチレン、オクタメチレン等が挙げられる。 Specific examples, in the case of "C 2-4 alkylene" are ethylene, propylene, butylene, cyclobutylene and the like, in the case of "C 2-8 alkylene", in addition to the above, pentamethylene , hexamethylene and the like, in the case of "C 1-8 alkylene", in addition to the methylene, octamethylene and the like. 中でも好ましくは、「C 2-4アルキレン」が挙げられる。 Among these preferably include the "C 2-4 alkylene". また、上記アルキレンがアルキルを置換するとき、同一の炭素原子に結合する同一または異なる2つのアルキルは環を構築してもよい。 Further, when the alkylene is substituted alkyl, the same or different two alkyl bound to the same carbon atom may be constructed ring.
(iv)「C 1-5アルキルカルボニル」の具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル等が挙げられる。 Examples of (iv) "C 1-5 alkylcarbonyl", methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, etc. tert- butylcarbonyl and the like. 好ましくは、「C 1-3アルキルカルボニル」が挙げられ、さらに好ましくは、メチルカルボニルが挙げられる。 Preferably, it includes "C 1-3 alkylcarbonyl", more preferably, methyl carbonyl.

「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」および「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」のそれぞれの基のアルキル部分の置換基としては、 Examples of the substituent of the alkyl moiety of each group of the "alkyl which may be substituted", "alkoxy which may be substituted" and "optionally substituted alkoxycarbonyl",
(1)ハロゲン原子、 (1) a halogen atom,
(2)水酸基、 (2) a hydroxyl group,
(3)シアノ、 (3) cyano,
(4)カルボキシル、 (4) a carboxyl,
(5)置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル、 (5) an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl,
(6)置換されていてもよいアリール、 (6) aryl which may be substituted,
(7)置換されていてもよいヘテロアリール、 (7) heteroaryl optionally substituted,
(8)C 1-5アルコキシ、 (8) C 1-5 alkoxy,
(9)置換されていてもよいC 3-8シクロアルコキシ、 (9) an optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy,
(10)C 1-5アルコキシカルボニル、 (10) C 1-5 alkoxycarbonyl,
(11)−NR 1011 (11) -NR 10 R 11,
(12)−CONR 1011 (12) -CONR 10 R 11,
(13)置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環、および (14)置換されていてもよいC 1-5アルキルカルボニルが挙げられ(R 10およびR 11は、前記と同義である)、 (13) substituted also be 4-10 membered optionally saturated heterocycle, and (14) include optionally C 1-5 alkylcarbonyl optionally substituted (R 10 and R 11 is a as defined above ),
置換されていてもよいアルキレンの置換基としては、前記(1)〜(14)、および (15)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキルが挙げられる(ここにおいて、前記(6)および(7)に示す基は、 The substituent of the alkylene which may be substituted, is exemplified by an C 1-10 alkyl optionally substituted with (1) to (14), and (15) one to five fluorine atoms or hydroxyl groups (wherein, groups shown in the (6) and (7),
(a)水酸基、 (A) a hydroxyl group,
(b)ハロゲン、 (B) halogen,
(c)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキル、 (C) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-10 alkyl,
(d)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ、 (D) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-5 alkoxy,
(e)シアノ、 (E) cyano,
(f)カルボキシル、 (F) carboxyl,
(g)−NR 1011 (G) -NR 10 R 11
(h)−CONR 1011 (H) -CONR 10 R 11,
(i)C 1-5アルコキシカルボニル、および (j)C 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、 (I) means C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl,
(5)、(9)、(13)および(14) に示す基は、前記 (a)水酸基、 (5), (9), groups shown in (13) and (14), said (a) hydroxyl group,
(b)ハロゲン、 (B) halogen,
(c)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキル、 (C) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-10 alkyl,
(d)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ、 (D) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-5 alkoxy,
(h)−CONR 1011 (H) -CONR 10 R 11,
(i)C 1-5アルコキシカルボニル、および (j)C 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基を意味する)。 (I) means C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl). 中でも好ましくは、(1)、(2)、(8)、(11)、(12)または(13)の置換基であり、より好ましくは、フッ素原子、(2)または無置換の(8)が挙げられる。 Among them, preferably, (1), (2), (8), (11), (12) or (13) a substituent, more preferably, fluorine atom, (2) or unsubstituted (8) and the like.

置換されていてもよいシクロアルキル(飽和の炭素環)および置換されていてもよい飽和複素環の置換基としては、前記(a)、(b)、(c)、(d)、(h)、(i)および(j)が挙げられる。 The substituents on these cycloalkyl substituents and optionally substituted saturated heterocyclic ring (saturated carbocyclic ring), wherein (a), (b), (c), (d), (h) include (i) and (j). 中でも好ましくは、(a)、(b)、(c)または(h)の置換基であり、より好ましくは、(a)、フッ素原子または(c)が挙げられる。 Among them, preferably, (a), a substituent (b), (c) or (h), more preferably, (a), include a fluorine atom, or (c) is.

置換されていてもよいアリール(不飽和の炭素環)および置換されていてもよいヘテロアリール(不飽和の複素環)の置換基としては、前記(a)〜(j)が挙げられる。 The substituent of the optionally substituted aryl (unsaturated carbocyclic ring), and optionally substituted heteroaryl (unsaturated heterocyclic), wherein (a) ~ (j) and the like. 中でも好ましくは、(a)、(b)、(c)または(h)の置換基であり、より好ましくは、(a)、フッ素原子または(c)が挙げられる。 Among them, preferably, (a), a substituent (b), (c) or (h), more preferably, (a), include a fluorine atom, or (c) is.

化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。 The pharmaceutically acceptable salts of the compounds (I), for example hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, inorganic salts such as phosphates, benzenesulfonate, benzoate, citrate , fumarate, gluconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, acid addition salts such as organic acid salts such as tartrate, sodium salt, potassium salt, etc. alkali metal salts, magnesium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, metal salts such as zinc salt, ammonium, ammonium salts such as tetramethylammonium, morpholine addition salt, organic amine addition such piperidine addition salt salt or glycine addition salt, phenylalanine addition salt, lysine addition salt, aspartic acid addition salt, amino acid addition salts such as glutamate addition salt.

式(I)で表される本発明の化合物の中でも、A 1 、A 2 、X、X 1 、X 2 、Y、W、W 1 、Z 1 〜Z 4 、およびR 1 〜R 9の各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明は下記に挙げる化合物に限定されるものではない。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (I), each of A 1, A 2, X, X 1, X 2, Y, W, W 1, Z 1 ~Z 4, and R 1 to R 9 in the group, but preferred groups are as follows, the present invention is not limited to the compounds listed below. また、各々の基で挙げる好ましい置換基は、各々の基単独の好ましい基であり、他の基と環を形成するときの好ましい環は、後述のとおりである。 Moreover, the preferred substituents mentioned in each group, are each a group alone preferred groups, the preferred rings for forming the other group and the ring are as described below.

1が式(A)であり、A 2が式 (B)である式(I)の化合物が好ましい。 A 1 is Formula (A), A 2 is a compound of formula (I) is of formula (B) are preferred.
Xとしては、−X 1 −、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −が好ましく、より好ましくは、−X 1 −または−X 1 −O−X 2 −である。 The X, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 -, more preferably, -X 1 - or -X 1 -O-X 2 - is.
1としては、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-8アルキレンが好ましく、より好ましくは、C 1-4アルキレンである。 The X 1, hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different 1-3 good C 1-8 alkylene optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl, more preferably , it is a C 1-4 alkylene.
2としては、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンが好ましく、より好ましくは、C 2-6アルキレンであり、さらに好ましくはC 2-4アルキレンである。 The X 2, hydroxyl, fluorine atom and C 1-10 identical or different 1-3 good C 2-8 alkylene optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl, more preferably a C 2-6 alkylene, more preferably a C 2-4 alkylene.

Yとしては、水素原子;水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;または水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルが好ましく、より好ましくは、水素原子;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであり、さらに好ましくは、水素原子またはC 1-4アルキルである。 The Y, a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 same or different 1-3 is substituted with a substituent is C 1-10 optionally alkyl is selected from the group consisting of alkoxy; or a hydroxyl group, good C 3-8 cycloalkyl preferably be substituted with same or different one to three substituents selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-3 alkoxy, more preferably a hydrogen atom; or a hydroxyl group and optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atom is also good C 1-10 alkyl, more preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.

Wとしては、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −または−O−W 1 −が好ましく、より好ましくは、−NR 7 −W 1 −または−O−W 1 −であり、さらに好ましくは−NR 7 −W 1 −である。 The W, -W 1 -, - NR 7 -W 1 - or -O-W 1 -, more preferably, -NR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a, and still more preferably -NR 7 -W 1 - is.
1として、好ましくは水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-8アルキレンが挙げられ、より好ましくは、C 2-4アルキレンが挙げられる。 As W 1, preferably hydroxyl, include fluorine atom and C 1-10 identical or different 1-3 good C 1-8 alkylene optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl, more preferably, as C 2-4 alkylene.

1およびZ 2として好ましくは、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ(該基は、C 1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)および4〜10員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基、フッ素原子およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;シアノ;1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC 1-5アルコキシカルボニル;ハロゲンおよびC 1-10アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一または異なる1〜3個 Preferably the Z 1 and Z 2, a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy (said groups, the same or different one to three is selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and fluorine atoms the same or different 1-3 good C 1-10 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be optionally) and 4-10 membered substituted with a substituent ; hydroxyl, fluorine atom and C 1-5 same or different one to three optionally substituted with a substituent C 3-8 cycloalkyl is selected from the group consisting of alkoxy, cyano, 1-3 fluorines same halogen and C 1-10 alkyl (the group may which may optionally be substituted with 1 to 3 fluorine atoms) selected from the group consisting of; an optionally substituted C 1-5 alkoxycarbonyl by atomic or a different one to three の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲンおよびC 1-10アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ;または−NR 89が挙げられる。 Heteroaryl optionally substituted with a substituent; a halogen and C 1-10 alkyl (the group may 1-3 may be substituted with a fluorine atom) identical or different are selected from the group consisting of 1-3 aryl which may be substituted with a substituent; a halogen; a hydroxyl group and the same or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-5 selected from the group consisting of fluorine atoms alkoxy; or -NR 8 R 9 and the like. より好ましくは、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ(該基は、C 1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)および4〜10員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基、フッ素原子およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルであり、さらに好ましくは、水素原子;C 1-10アルキル;4〜6員の含窒素飽和複素環で置換されていてもよいC 1-5アルキルまたはC 3-8シクロアルキルである。 More preferably, a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy (said group is substituted with same or different one to three substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and fluorine atoms substituted may be) from the group consisting of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 10 membered the same or different 1 to 3 substituents selected optionally C 1-10 alkyl; hydroxyl, fluorine atom and C 1-5 optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy is also good C 3-8 cycloalkyl, more preferably a hydrogen atom; C 1-10 alkyl; a 4-6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted with C 1-5 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.

3およびZ 4として好ましくは、水素原子;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシが挙げられ、より好ましくは、水素原子;フッ素で置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;またはフッ素で置換されていてもよいC 1-5アルコキシであり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲンまたはC 1-5アルコキシが挙げられる。 Z 3 and as preferably Z 4, a hydrogen atom; a hydroxyl group and the same or different 1-3 is optionally C 1-10 alkyl substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine atoms, halogen or hydroxyl and optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atom include optionally C 1-5 alkoxy, more preferably a hydrogen atom; be substituted by fluorine good C 1-10 alkyl; halogen; a or fluorine optionally substituted C 1-5 alkoxy, more preferably a hydrogen atom, a halogen or C 1-5 alkoxy.

1 、R 2 、R 3およびR 4として好ましくは、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;または水酸基、フッ素原子、C 1-10アルキル、C 1-5アルコキシカルボニルおよびC 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環が挙げられる。 Preferably the R 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogen atoms; substituted with a hydroxyl group, a fluorine atom, the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and carbamoyl optionally optionally C 1-10 be alkyl; hydroxyl and the same or different one to three optionally substituted with a substituent C 3-8 cycloalkyl is selected from the group consisting of fluorine atom; or a hydroxyl group, a fluorine atom , C 1-10 alkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, and C 1-5 alkylcarbonyl same or different one to three are optionally saturated or 4-10 membered substituted with a substituent selected from the group consisting of heterocyclic ring, and the like. より好ましくは、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-3アルコキシおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;または水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環が挙げられる。 More preferably, a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-3 same or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-10 alkyl is selected from the group consisting of alkoxy and carbamoyl; hydroxyl and the same or different one to three optionally substituted with a substituent C 3-8 cycloalkyl is selected from the group consisting of fluorine atom; selected from or a hydroxyl group, the group consisting of fluorine atoms and C 1-10 alkyl include the same or different 1-3 saturated heterocyclic ring may 4-10 membered optionally substituted with substituents. さらに好ましくは、水素原子;または水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルが挙げられる。 More preferably, a hydrogen atom; or hydroxyl group and a good C 1-10 alkyl optionally substituted with same or different one to three substituents selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-3 alkoxy . 最も好ましくは、水素原子またはC 1-10アルキルである。 Most preferably, a hydrogen atom or C 1-10 alkyl.

5 、R 6 、R 7 、R 8およびR 9として好ましくは、水素原子またはフッ素、水酸基、C 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子またはC 1-10アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、C 1-4アルキルが挙げられる。 Preferred as R 5, R 6, R 7 , R 8 and R 9, a hydrogen atom or a fluorine, a hydroxyl group, substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy also exemplified by an C 1-10 alkyl, more preferably, include a hydrogen atom or C 1-10 alkyl, more preferable example is C 1-4 alkyl.
10およびR 11として好ましくは、水素原子;1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC 1-10アルキル;または、R 10とR 11が一緒になって形成する4〜10員の含窒素飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、水素原子またはC 1-10アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、C 1-4アルキルが挙げられる。 Preferably the R 10 and R 11 are hydrogen atoms; 1-5 good C 1-10 alkyl optionally substituted with a fluorine atom; or a 4-10 membered R 10 and R 11 together form They include nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, more preferably, include a hydrogen atom or C 1-10 alkyl, more preferable example is C 1-4 alkyl.

1 −R 2 、X 1 −Y、R 1 −R 5 、R 5 −X 2 、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 3 −R 4 、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい。 R 1 -R 2, X 1 -Y , R 1 -R 5, R 5 -X 2, R 1 -X 1, R 1 -X 2, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 - each set of W 1 or R 7 -W 1, the carbon atoms of the respective groups are bonded, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 10 membered optionally substituted (ring substituents, the ring it may form the same in a) and an optionally substituted substituent at each group constituting. 「それぞれの基の炭素原子が結合して環を形成する」とは、下記に示すようにそれぞれの炭素原子に結合しているそれぞれ1個の水素原子が除かれてそれぞれの炭素原子が結合し、環を形成することを意味する。 The "carbon atom of each group combine to form a ring", bonded to each carbon atom is excluded, each one hydrogen atom bonded to each carbon atom as shown below It means to form a ring. 以下、具体的な環を挙げるが、これら例示の環に限定されない。 Hereinafter, mention specific ring, but not limited to the illustrated ring. なお、形成される含窒素飽和複素環の数は、式(A)および式(B)において、それぞれ独立して0〜2個である。 The number of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed, in formula (A) and formula (B), a 0-2 independently.

1 −R 2またはR 3 −R 4の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 When each set of R 1 -R 2 or R 3 -R 4 are carbon atoms of each group forming a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded may 4-10 membered substituted, in its preferred embodiment the following structures may be mentioned as.

より好ましくは、r 1 −a、r 1 −b、r 1 −c、r 1 −dおよびr 1 −fが挙げられ、さらに好ましくは、r 1 −b、r 1 −c、r 1 −dおよびr 1 −fが挙げられる。 More preferably, r 1 -a, r 1 -b , r 1 -c, include r 1 -d and r 1 -f, more preferably, r 1 -b, r 1 -c , r 1 -d and r 1 -f, and the like.

1 −Yが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 X 1 -Y is, when the carbon atoms of each of the groups form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded 4-10 optionally substituted by members, the following structures may be mentioned as preferred examples.

より好ましくは、y−a、y−c、y−d、y−e、y−f、y−g、y−h、y−i、およびy−jが挙げられ、さらに好ましくは、y−a、y−c、y−e、y−fおよびy−hが挙げられる。 More preferably, y-a, y-c, y-d, y-e, y-f, y-g, y-h, include y-i, and y-j, more preferably, y- a, y-c, y-e, include y-f and y-h.

1 −R 5が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 R 1 -R 5 is, when the carbon atoms of each of the groups form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded 4-10 optionally substituted by members, the following structures may be mentioned as preferred examples.

より好ましくは、r 5 −a、r 5 −b、r 5 −c、r 5 −d、およびr 5 −eが挙げられ、さらに好ましくは、r 5 −a、r 5 −b、およびr 5 −eが挙げられる。 More preferably, r 5 -a, r 5 -b , r 5 -c, r 5 -d, and r 5 -e the like, more preferably, r 5 -a, r 5 -b , and r 5 -e, and the like.

5 −X 2が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 R 5 -X 2 is, when the carbon atoms of each of the groups form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded 4-10 optionally substituted by members, the following structures may be mentioned as preferred examples.

より好ましくは、x 2 −a、x 2 −b、x 2 −c、x 2 −d、x 2 −e、x 2 −f、x 2 −g、およびx 2 −jが挙げられ、さらに好ましくは、x 2 −a、x 2 −c、x 2 −d、x 2 −e、x 2 −f、およびx 2 −jが挙げられる。 More preferably, x 2 -a, x 2 -b , x 2 -c, x 2 -d, x 2 -e, x 2 -f, x 2 -g, and x 2 -j and the like, more preferably is, x 2 -a, x 2 -c , x 2 -d, x 2 -e, x 2 -f, and x 2 -j and the like.

1 −X 1 、R 1 −X 2の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 When each set of R 1 -X 1, R 1 -X 2 is a carbon atom of each group forming a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded may 4-10 membered substituted, in its preferred embodiment the following structures may be mentioned as. ここにおいて、Xが−X 1 −であり、R 1 −X 1の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、X 1は置換されていてもよいC 4-8アルキレン、または、X 1はn−プロピレン(但し、環を形成する位置は1位または3位の炭素原子である)である。 Wherein, X is -X 1 - is, by bonding a carbon atom of the respective groups of pairs of R 1 -X 1, to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring of 4 to 10-membered optionally substituted when, X 1 is or optionally C 4-8 alkylene, optionally substituted, X 1 is a n- propylene (provided that the position of forming the ring is a carbon atom of 1-position or 3-position). .

より好ましくは、x 1 −a、x 1 −b、x 1 −c、x 1 −d、x 1 −e、x 1 −f、x 1 −gおよびx 1 −kが挙げられ、さらに好ましくは、x 1 −b、x 1 −c、x 1 −eおよびx 1 −gが挙げられる。 More preferably, x 1 -a, x 1 -b , x 1 -c, x 1 -d, x 1 -e, x 1 -f, include x 1 -g and x 1 -k, more preferably , x 1 -b, x 1 -c , include x 1 -e and x 1 -g.

3 −R 7が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 R 3 -R 7 are, when the carbon atoms of each of the groups form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded 4-10 optionally substituted by members, the following structures may be mentioned as preferred examples.

より好ましくは、r 3 −a、r 3 −b、r 3 −c、r 3 −d、r 3 −e、およびr 3 −gが挙げられ、さらに好ましくは、r 3 −a、r 3 −b、r 3 −c、およびr 3 −gが挙げられる。 More preferably, r 3 -a, r 3 -b , r 3 -c, r 3 -d, r 3 -e, and r 3 -g can be mentioned, more preferably, r 3 -a, r 3 - b, r 3 -c, and r 3 -g, and the like.

3 −W 1が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 R 3 -W 1 is, when the carbon atoms of each of the groups form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded 4-10 optionally substituted by members, the following structures may be mentioned as preferred examples.

より好ましくは、w 1 −a、w 1 −c、w 1 −d、w 1 −e、w 1 −f、w 1 −g、w 1 −h、w 1 −i、w 1 −j、w 1 −kおよびw 1 −pが挙げられ、さらに好ましくは、w 1 −a、w 1 −c、w 1 −e、w 1 −f、w 1 −hおよびw 1 −jが挙げられる。 More preferably, w 1 -a, w 1 -c , w 1 -d, w 1 -e, w 1 -f, w 1 -g, w 1 -h, w 1 -i, w 1 -j, w 1 -k and w 1 -p the like, more preferably, w 1 -a, w 1 -c , w 1 -e, w 1 -f, it includes w 1 -h and w 1 -j.

7 −W 1が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。 R 7 -W 1 is, when the carbon atoms of each of the groups form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring bonded 4-10 optionally substituted by members, the following structures may be mentioned as preferred examples.

より好ましくは、r 7 −a、r 7 −c、r 7 −d、r 7 −e、r 7 −g、r 7 −h、r 7 −i、r 7 −j、r 7 −k、r 7 −l、r 7 −m、r 7 −o、r 7 −pおよびr 7 −wが挙げられ、さらに好ましくは、r 7 −a、r 7 −c、r 7 −e、r 7 −g、r 7 −h、r 7 −j、r 7 −lおよびr 7 −oが挙げられる。 More preferably, r 7 -a, r 7 -c , r 7 -d, r 7 -e, r 7 -g, r 7 -h, r 7 -i, r 7 -j, r 7 -k, r 7 -l, r 7 -m, r 7 -o, include r 7 -p and r 7 -w, more preferably, r 7 -a, r 7 -c , r 7 -e, r 7 -g , r 7 -h, r 7 -j , include r 7 -l and r 7 -o.

3およびZ 4が、一緒になって置換されていてもよい5〜8員の飽和または不飽和の複素環または飽和または不飽和の炭素環を形成するとき、Z 3およびZ 4が結合するベンゼン環と共に表される下記の基が好ましい例である。 Z 3 and Z 4 are, when forming a saturated or carbocyclic heterocyclic ring or a saturated or unsaturated unsaturated together are members 5-8 may be substituted, Z 3 and Z 4 are attached the following groups represented along the benzene ring are preferred.

[式中、R 'は項2の(c)、(i)、(j)または水素原子であり、oは1〜4の整数、pは0〜5の整数、qは0〜5の整数であり、pとqの整数の和は2〜5である。 Wherein, R 'is (c), (i), (j) or a hydrogen atom in claim 2, o is an integer from 1 to 4, p is an integer of 0 to 5, q is an integer of 0 to 5 , and the sum of the integers p and q is 2 to 5. ]

より好ましくは、z 3 −a、z 3 −b、z 3 −c、z 3 −d、z 3 −e、z 3 −f、z 3 −g、z 3 −i、z 3 −j、z 3 −m、z 3 −n、z 3 −o、z 3 −p、z 3 −q、およびz 3 −sが挙げられ、さらに好ましくは、z 3 −a、z 3 −b、z 3 −c、z 3 −g、z 3 −i、z 3 −m、およびz 3 −nが挙げられる。 More preferably, z 3 -a, z 3 -b , z 3 -c, z 3 -d, z 3 -e, z 3 -f, z 3 -g, z 3 -i, z 3 -j, z 3 -m, z 3 -n, z 3 -o, z 3 -p, z 3 -q, and z 3 -s the like, more preferably, z 3 -a, z 3 -b , z 3 - c, z 3 -g, z 3 -i, z 3 -m, and z 3 -n and the like.

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。 Incidentally, in order to simplify the description herein, also possible to use the following listed abbreviations. o−:ortho−、p−:para−、t−:tert−、s−:sec−、THF:テトラヒドロフラン、DME:エチレングリコールジメチルエーテル、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMA:ジメチルアセトアミド、NMP:N−メチルピロリジノン、DCE:1,2−ジクロロエタン、DMSO:ジメチルスルホキシド、CDCl 3 :重クロロホルム、DMSO−d 6 :重ジメチルスルホキシド、OMs:メタンスルホニルオキシ、OTs:トルエンスルホニルオキシ、OTf:トリフルオロメタンスルホニルオキシ、s:singlet, d:dublet, t:triplet, q:quartet, m:multiplet,Boc:t−ブトキシカルボニル、DPPF:1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、DPPE:1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ) o-: ortho-, p-: para-, t-: tert-, s-: sec-, THF: tetrahydrofuran, DME: ethylene glycol dimethyl ether, DMF: N, N- dimethylformamide, DMA: dimethylacetamide, NMP: N- methylpyrrolidinone, DCE: 1,2-dichloroethane, DMSO: dimethylsulfoxide, CDCl 3: deuterated chloroform, DMSO-d 6: heavy dimethyl sulfoxide, OMs: methanesulfonyloxy, OTs: toluenesulfonyloxy, OTf: trifluoromethanesulfonyl oxy, s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: quartet, m: multiplet, Boc: t- butoxycarbonyl, DPPF: 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, DPPE: 1,2- bis (diphenylphosphino) タン、DPPP:1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、DPPB:1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、BINAP(登録商標):2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、DPE−Phos(登録商標):ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、XANT−Phos(登録商標):9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンチン、S−Phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'、6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(登録商標)、X−Phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'、4'、6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル(登録商標)、HATU:O-(7−アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキ Tan, DPPP: 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, DPPB: 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, BINAP (R): 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl, DPE-Phos (R): bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether, XANT-Phos (R): 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthine, S-Phos: 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl (TM), X-Phos: 2- dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropyl 1,1'-biphenyl (TM), HATU: O- (7- aza-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexane フルオロリン酸塩。 Fluorophosphate.

本発明の化合物(I)の製造法について以下に述べる。 For the preparation of compound (I) of the present invention described below. 化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ii)は、化合物(I)に含まれる化合物である。 Compound (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) and (Ii) is a compound included in Compound (I). 化合物(I)は、下記の製造法1〜11で示される方法またはそれに準じた方法により得られる。 Compound (I) is obtained by a method or a method analogous thereto shown in Process 1 to 11 below. 反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。 Compounds in the reaction formulas include may form a salt, the salt, those similar to the salts of compound (I).

製造法1: Production Method 1:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)である化合物(Ia)、およびA 1が式(B)であり、A 2が式(A)である化合物(Ib)は、以下に示す製造法によって得ることができる。 Among the compounds (I), A 1 is Formula (A), compounds wherein A 2 is the formula (B) (Ia), and A 1 is formula (B), A 2 is the formula (A) a compound (Ib) can be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は、前記と同義である。R aは置換されていてもよいアルキル基であり、R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Hal aは、塩素原子または臭素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 are the same as defined above .R a may be substituted an alkyl group, R b is hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, Hal a is chlorine atom or bromine atom.)

〔工程1〕 [Step 1]
化合物(II)を、溶媒中2〜10当量、好ましくは3〜5当量の塩基の存在下、1〜20当量、好ましくは2〜10当量の尿素と反応させることにより、化合物(III)を得ることができる。 Compound (II), 2 to 10 equivalents in a solvent, preferably 3-5 presence of one equivalent of base, 1 to 20 equivalents, preferably by reacting with 2 to 10 equivalents of urea to obtain the compound (III) be able to. 化合物(II)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of American Chemical Society, 316 (1920), Journal of American Chemical Society, 580 (1942), Journal of American Chemical Society, 831 (1952)] もしくはそれに準じた方法によって合成される。 Compound (II), or a known method commercially [e.g., Journal of American Chemical Society, 316 (1920), Journal of American Chemical Society, 580 (1942), Journal of American Chemical Society, 831 (1952)] or It is synthesized by a method analogous thereto.

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF 、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA、NMP、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , ethanol, 1-propanol, or in a single 2-propanol or the like can be used as a mixture thereof, among which methanol or ethanol is preferred.
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。 As the base, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, it may be used various alkali or alkaline earth metal alkoxides such as potassium t- butoxide, among them sodium methoxide or sodium ethoxide is preferable.
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜100℃で、通常1〜60時間行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably at 50 to 100 ° C., is carried out usually for 1 to 60 hours.

〔工程2〕 (Process 2)
工程1で得られる化合物(III)を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは3〜10当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物(IV)を得ることができる。 The compound obtained in Step 1 (III), excess solvent or without a solvent, preferably by reaction with 3-10 equivalents of the halogenating agent, it is possible to obtain compound (IV).

ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン等が用いられる。 The halogenating agent, for example phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxybromide or the like is used. 本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばDCE、THF、1,4−ジオキサン、DME、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, is not particularly limited, for example DCE, THF, 1,4-dioxane, DME, chloroform, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate , triethylamine, pyridine, N, N- diisopropylethylamine, N, or N- dimethylaniline, N, the N- diethylaniline and the like alone can be used as a mixture thereof.
反応は0℃ から溶媒またはハロゲン化剤の沸点の間の温度、好ましくは50〜140℃で、通常1〜24時間行われる。 Temperature during the reaction is from 0 ℃ the boiling point of the solvent or halogenating agent, preferably at 50 to 140 ° C., usually carried out for 1 to 24 hours.

〔工程3〕 [Step 3]
工程2で得られる化合物(IV)を、溶媒中で1〜5当量、好ましくは1.5〜2当量の塩基の存在下、1〜5当量、好ましくは1.2〜3当量の化合物(V)と反応させることにより、化合物(VI−a)および/または(VI−b)を得ることができる。 The compound obtained in Step 2 (IV), 1-5 eq in a solvent, preferably in the presence of 1.5 to 2 equivalents of base, 1-5 equivalents, preferably 1.2 to 3 equivalents of the compound (V by reacting with), it is possible to obtain compound (VI-a) and / or (VI-b).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA 、NMP、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも1,4−ジオキサン、NMPまたは2-プロパノールが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , ethanol, 1-propanol, or in a single 2-propanol or the like can be used as a mixture thereof, among others 1,4-dioxane, NMP or 2-propanol preferred.
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。 As the base, for example sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, basic salts such as sodium acetate, sodium hydroxide, inorganic bases such as potassium hydroxide, pyridine, aromatic amines lutidine, triethylamine, tripropylamine , tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N- diisopropylethylamine, N, N- dimethylaniline, N- methylpiperidine, N- methylpyrrolidine, tertiary amines such as N- methylmorpholine, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, among others potassium carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is preferred.
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜180℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature preferably at 50 to 180 ° C., usually carried out for 0.5 to 24 hours.

〔工程4〕 [Step 4]
工程3で得られる化合物(VI−a)または化合物(VI−b)を、溶媒中で1〜10当量、好ましくは2〜4当量の塩基、および0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量のパラジウム触媒、必要に応じて0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量のホスフィン配位子の存在下、1〜5当量、好ましくは1.1〜2当量の化合物(VII)と反応させることにより、化合物(Ia)または化合物(Ib)を得ることができる。 The compound obtained in Step 3 (VI-a) or compound (VI-b) and 1 to 10 equivalents in a solvent, preferably 2 to 4 equivalents of base, and 0.01 equivalents, preferably 0.05 0.2 equivalents of a palladium catalyst, 0.01 eq optionally in the presence of preferably 0.05 to 0.2 equivalents of a phosphine ligand, 1-5 equivalents, preferably 1.1 to by reaction with 2 equivalents of the compound (VII), to obtain the compound (Ia) or the compound (Ib).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもDMFと水、DMEと水または1,4−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, water and the like alone or it can be used as a mixture thereof, among which DMF and water, a mixed solvent of DME and water or 1,4-dioxane and water is preferred.
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(t−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の0価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム・ジクロリド等の2価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。 As the palladium catalyst, for example tetrakis triphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) zerovalent catalyst dipalladium and the like, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis divalent catalyst such as (diphenylphosphino ferrocene) palladium dichloride may be used, among them tetrakis triphenylphosphine palladium or palladium acetate is preferred.
ホスフィン配位子としては、例えばo−トリトリルホスフィン、S−PhosまたはX−Phos等の単座配位型の配位子、DPPF、DPPE、DPPP、DPPB、BINAP、XANT−PhosまたはDPE−Phos等の二座配位型の配位子を用いることができ、中でもS−PhosまたはX−Phosが好ましい。 The phosphine ligand, such as o- tritolylphosphine, S-Phos or X-Phos such monodentate type ligand, DPPF, DPPE, DPPP, DPPB, BINAP, XANT-Phos or DPE-Phos etc. It can be used in the bidentate-type ligands, among others S-Phos or X-Phos is preferred.
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムまたはリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが好ましい。 As the base, for example sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, basic salts such as sodium acetate or potassium phosphate and the like, among which sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate is preferred. 反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜180℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常0.5〜24時間で行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably under heating or under microwave irradiation 50 to 180 ° C., usually carried out in 0.5 to 24 hours.

製造法2: Production Method 2:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)であり、Wが−NR 7 −W 1 −である化合物(Ic)は、化合物(VI−a)より、以下に示す製造法によって得ることができる。 Among the compounds (I), A 1 is formula (A), A 2 is formula (B), W is -NR 7 -W 1 -, Compound (Ic) is compound (VI-a) more can be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 7 、W 1 、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は、前記と同義であり、R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Hal aおよびHal bは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, R 7, W 1, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 has the same meaning as defined above, R b is hydrogen atoms or substituted is also an alkyl group, Hal a and Hal b are each independently a chlorine atom or a bromine atom.)

〔工程5〕 [Step 5]
工程3で得られる化合物(VI−a)と化合物(VIII)とを用いて工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(IX)を得ることができる。 By the compound obtained in Step 3 by using the (VI-a) with the compound (VIII) is reacted in a similar manner as in Step 4, to obtain the compound (IX).

〔工程6〕 [Step 6]
工程5で得られる化合物(IX)を、溶媒中1〜10当量、好ましくは3〜5当量の塩基、および0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量のホスフィン配位子、および0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量のパラジウム触媒の存在下、1〜5当量、好ましくは1〜2当量の化合物(X)と反応させることにより、化合物(Ic)を得ることができる。 The compound obtained in step 5 (IX), 1 to 10 equivalents in a solvent, preferably 3-5 equivalents of base, and 0.01 equivalents, preferably 0.05 to 0.2 equivalents of phosphine ligand , and 0.01 equivalents, preferably 0.05 to 0.2 the presence of equivalent of a palladium catalyst, 1-5 equivalents, preferably by reaction with 1-2 equivalents of compound (X), compound ( Ic) can be obtained.

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンまたは1,4−ジオキサンが好ましい。 The solvent used in this reaction, mixed may be any as long as it inert to the reaction, is not particularly limited, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, them or a xylene alone and it can be used in, preferably among them toluene or 1,4-dioxane.
ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、o−トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t−ブチルホスフィン等の単座配位型ホスフィン、またはBINAP、2,2'−ビス(ジトリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、DPE−Phos、XANT−Phos等の2座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもBINAPが好ましい。 The phosphine ligand, for example triphenylphosphine, o- tritolylphosphine, tri furanyl phosphine, monodentate phosphines such as tri t- butylphosphine or BINAP, 2,2'-bis (ditolyl phosphino, ) -1,1'-binaphthyl, DPE-Phos, it can be used bidentate phosphines such as XANT-Phos, among others BINAP is preferred.
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(t−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の0価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム・ジクロリド等の2価触媒を用いることができ、中でもトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。 As the palladium catalyst, for example tetrakis triphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) zerovalent catalyst dipalladium and the like, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis can be used divalent catalyst such as (diphenylphosphino ferrocene) palladium dichloride, among others tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or palladium acetate is preferred.
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはナトリウム t-ブトキシドが好ましい。 As the base, for example sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, basic salts such as sodium acetate, sodium methoxide, sodium ethoxide, may be used various alkali or alkaline earth metals such as potassium t- butoxide metal alkoxide , among others cesium carbonate or sodium t- butoxide is preferred. 反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜180℃ の間の温度で加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常0.5〜24時間で行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably under heating or under microwave irradiation at a temperature between 50 to 180 ° C., usually carried out in 0.5 to 24 hours. なお、同様の製造法によりA 1が式(B)であり、A 2が式(A)である化合物も工程3で得られる化合物(VI−b)より得ることができる。 Incidentally, A 1 is formula (B) by the same production method, A 2 can be obtained from the formula compound is (A) also obtained in Step 3 Compound (VI-b).

製造法3: Production Method 3:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式(B)であり、Wが−O−W 1 −である化合物(Id)は、化合物(VI−a)より、以下に示す製造法によって得ることができる。 Among the compounds (I), A 1 is formula (A), A 2 is formula (B), W is -O-W 1 -, Compound (Id), from compound (VI-a) it can be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W 1 、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は、前記と同義である。R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Hal aは、塩素原子または臭素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W 1, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 are as defined above .R b is a hydrogen atom or a substituted a which may be an alkyl group, Hal a is chlorine atom or bromine atom.)

〔工程7〕 [Step 7]
工程3で得られる化合物(VI−a)と化合物(XI)とを用いて工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(XII)を得ることができる。 By the compound obtained in Step 3 by using the (VI-a) with the compound (XI) is reacted in a similar manner as in Step 4, to obtain the compound (XII).

〔工程8〕 [Step 8]
工程7で得られる化合物(XII)を、溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量のホスフィン、および1〜10当量、好ましくは1〜3当量のアゾ化合物または角田試薬存在下、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の対応するアルコール誘導体と反応させることにより、化合物(Id)を得ることができる。 The compound obtained in step 7 (XII), in a solvent, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a phosphine, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the azo compound or Tsunoda reagent presence, 1 5 equivalents, preferably by reaction with 1-3 equivalents of the corresponding alcohol derivative, to obtain the compound (Id). または、工程7で得られる化合物(XII)を、溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下または非存在下、1〜5当量、好ましくは1〜3当量の対応するアルキルハロゲン誘導体等と反応させることによっても化合物(Id)を得ることができる。 Or, the compound obtained in step 7 (XII), in a solvent, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 the presence or absence of equivalents of base, 1-5 equivalents, preferably corresponding to 3 equivalents You can also obtain the compound (Id) by reaction with an alkyl halide derivatives that.

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ジクロロメタン、DCE、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA 、NMP、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHF、ジクロロメタン、トルエン、DMFが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, DCE, chloroform, benzene, toluene, xylene, DMF , DMA, NMP, methanol, ethanol, 1-propanol, or in a single 2-propanol or the like can be used as a mixture thereof, among others THF, dichloromethane, toluene, DMF is preferred.
使用するホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられるが、中でもトリフェニルホスフィンが好ましい。 The phosphine to be used, for example, triphenylphosphine, trimethylphosphine, but tributylphosphine, and the like, among which triphenylphosphine is preferable.
アゾ化合物としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート等が上げられるが、中でもジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。 The azo compound, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, but dibenzyl azodicarboxylate, and the like, among which diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate are preferred.
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはが水素化ナトリウムが好ましい。 As the base, for example sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, basic salts such as sodium acetate, aromatic amines such as pyridine, lutidine and the like, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyl dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine , N, N- diisopropylethylamine, N, N- dimethylaniline, N- methylpiperidine, N- methylpyrrolidine, tertiary amines such as N- methylmorpholine, sodium hydride, an alkali metal hydride such as potassium hydride s, among others potassium carbonate, cesium carbonate, pyridine, N, N- diisopropylethylamine or sodium hydride preferred. 反応は0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜100℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 Temperature between the boiling point of the solvent used the reaction is from 0 ° C., preferably at room temperature to 100 ° C., it is carried out usually 0.5 to 24 hours. なお、同様の製造法によりA 1が式(B)であり、A 2が式(A)である化合物も工程3で得られる化合物(VI−b)より得ることができる。 Incidentally, A 1 is formula (B) by the same production method, A 2 can be obtained from the formula compound is (A) also obtained in Step 3 Compound (VI-b).

製造法4: Process 4:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)である化合物(Ia)は、以下に示す製造法によっても得ることもできる。 Among the compounds (I), A 1 is formula (A), compounds wherein A 2 is the formula (B) (Ia) can also be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は、前記と同義である。R aは、置換されていてもよいアルキル基であり、Hal aは、塩素原子または臭素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 are the same as defined above .R a are substituted an alkyl group, Hal a is chlorine atom or bromine atom.)

〔工程9〕 [Step 9]
1〜10当量、好ましくは1〜3当量の化合物 (XIII) と、化合物(II)とを、溶媒中2〜10当量、好ましくは2〜4当量の塩基の存在下反応させることにより、化合物(XIV)を得ることができる。 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (XIII), the compound (II), 2 to 10 equivalents in a solvent, preferably by reacting the presence of 2-4 equivalents of a base, compound ( XIV) can be obtained. 化合物 (XIII)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される Compound (XIII) or a known method commercially [e.g., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007)] is synthesized by or a method analogous thereto

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF 、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF 、DMA 、NMP、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , ethanol, 1-propanol, or in a single 2-propanol or the like can be used as a mixture thereof, among which methanol or ethanol is preferred.
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。 As the base, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, it may be used various alkali or alkaline earth metal alkoxides such as potassium t- butoxide, among them sodium methoxide or sodium ethoxide is preferable. 反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜100℃ で、通常1〜60時間行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably at 50 to 100 ° C., is carried out usually for 1 to 60 hours.

〔工程10〕 [Step 10]
工程9で得られる化合物(XIV)を工程2と同様の方法で反応させることにより、化合物(XV)を得ることができる。 By reacting in a similar manner the compound obtained in step 9 (XIV) and step 2, it is possible to obtain compound (XV).

〔工程11〕 [Step 11]
工程10で得られる化合物(XV)と化合物(V)とを用いて工程3と同様の方法で反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。 By reaction with a compound obtained (XV) with the compound (V) and the same method as Step 3 using the process 10, it is possible to obtain the compound (Ia).

製造法5: Production Method 5:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)であり、Wが−NR 7 −W 1 −である化合物(Ic)は、例えば化合物(II)より、以下に示す製造法によっても得ることができる。 Among the compounds (I), A 1 is formula (A), A 2 is formula (B), W is -NR 7 -W 1 -, Compound (Ic) can, for example, compounds from (II) it can also be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 7 、W 1 、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は、前記と同義であり、Hal aおよびHal bは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、R aは、置換されていてもよいアルキル基である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, R 7, W 1, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 are as defined above, Hal a and Hal b are each independently a chlorine atom or a bromine atom, R a is an alkyl group which may be substituted.)

〔工程12〕 [Step 12]
化合物(XVI)と化合物(II)とを用いて工程9と同様の方法で反応させることにより、化合物(XVII)を得ることができる。 By reacting in a similar manner compound (XVI) with the compound (II) and step 9 using, to obtain the compound (XVII). なお、化合物 (XVI)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される Incidentally, compound (XVI) or a known method commercially [e.g., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007)] is synthesized by or a method analogous thereto

〔工程13〕 [Step 13]
工程12で得られる化合物(XVII)を工程2と同様の方法で反応させることにより、化合物(XVIII)を得ることができる。 By reacting in a similar manner the compound obtained in step 12 (XVII) and step 2, to give compound (XVIII).

〔工程14〕 [Step 14]
工程13で得られる化合物(XVIII)と化合物(V)とを用いて工程3と同様の方法で反応させることにより、化合物(XIX)を得ることができる。 By reacting in a similar way compounds obtained (XVIII) with the compound and (V) in Step 3 by using in step 13, it is possible to obtain the compound (XIX).

〔工程15〕 [Step 15]
工程14で得られる化合物(XIX)と化合物(X)とを用いて工程6と同様の方法で反応させることにより、化合物(Ic)を得ることができる。 By the compound obtained in step 14 by using the (XIX) and the compound (X) is reacted in a similar manner as in Step 6, to obtain the compound (Ic).

製造法6: Production Method 6:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)であり、Xが−X 1 −である化合物(Ie)は、例えば化合物(IV)より、以下に示す製造法によっても得ることができる。 Among the compounds (I), A 1 is formula (A), A 2 is formula (B), X is -X 1 -, Compound (Ie) is, for example, from the compound (IV), below it can also be obtained by the production method shown.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は、前記と同義であり、R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、R cは、置換されていてもよいアルキル基であり、R dは、水素原子またはX 1に置換可能な置換基と同義であり、X 1 'は、置換されていてもよいC 1-7アルキレンであり、Hal aは、塩素原子または臭素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 are the same as defined above, R b is hydrogen atom or a substituent even if an alkyl group, R c is an alkyl group which may be substituted, R d has the same meaning as a group capable of substituting for a hydrogen atom or X 1, X 1 'is a substituted a good C 1-7 alkylene be, Hal a is chlorine atom or bromine atom.)

〔工程16〕 [Step 16]
工程2で得られる化合物(IV)と化合物(XX)とを工程3と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXI)を得ることができる。 By reacting in a similar manner the compound obtained in Step 2 (IV) with the compound (XX) and step 3, to give compound (XXI).

〔工程17〕 [Step 17]
工程16で得られる化合物(XXI)を、溶媒中で0.1〜5当量、好ましくは0.1〜1当量の酸と反応させることにより、化合物(XXII)を得ることができる。 The compound obtained in step 16 (XXI), 0.1 to 5 equivalents in a solvent, preferably by reacting with 0.1 to 1 equivalent of acid, to give compound (XXII).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンまたは水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンと水の混合溶媒が好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, or in itself cyclohexanone or water or the like be used as a mixture thereof can, preferably a mixed solvent of among others acetone and water.
酸としては、例えばp−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート、インジウムトリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸類が上げられるが、中でもp−トルエンスルホン酸が好ましい。 As the acid, for example, p- toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, organic sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, acetic acid, organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, mineral acids such as sulfuric acid, scandium trifluoromethanesulfonate, indium trifluoride b is raised Lewis acids such as methanesulfonate, but preferably among them p- toluenesulfonic acid. 反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜80℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably at room temperature to 80 ° C., is carried out usually 0.5 to 24 hours.

〔工程18〕 [Step 18]
工程17で得られる化合物(XXII)を、溶媒中で1〜10当量、好ましくは2〜3当量の酸の存在下、1〜10当量、好ましくは2〜4当量の水素化ホウ素化合物、および1〜10当量、好ましくは1.1〜2当量の化合物(XXIII)と反応させることにより、化合物(XXIV)を得ることができる。 The compound obtained in step 17 (XXII), 1 to 10 equivalents in a solvent, preferably in the presence of 2-3 equivalents of acid, 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents of borohydride compound, and 1 10 equivalents, preferably by reacting with 1.1 to 2 equivalents of the compound (XXIII), to give compound (XXIV).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2 -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも1,2 -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, 1,2 - dichloroethane, methanol, ethanol , n - propanol, or in a single 2-propanol or the like can be used as a mixture thereof, among which 1,2 - dichloroethane or methanol preferably.
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。 As the acid, for example formic acid, propionic acid, acetic acid, carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, it can be used mineral acids such as hydrochloric acid, among which acetic acid is preferred.
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。 The boron hydride compound, such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride can be used sodium borohydride, and among them sodium or sodium triacetoxyborohydride cyanoborohydride are preferred.
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜40℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably at room temperature to 40 ° C., is carried out usually 0.5 to 24 hours.

〔工程19〕 [Step 19]
工程18得られる化合物(XXIV)と化合物(VII)とを工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(Ie)を得ることができる。 By step 18 resulting compound (XXIV) with the compound (VII) is reacted in a similar manner as in Step 4, to obtain the compound (Ie).

製造法7: Production Method 7:
化合物(I)のうち、A 1が式(A)であり、A 2が式 (B)であり、Wがメチレンまたはメチンである化合物(If)は、例えば化合物(VI−a)より、以下に示す製造法により得ることができる。 Among the compounds (I), A 1 is formula (A), A 2 is formula (B), compound W is methylene or methine (If) is, for example, compounds from (VI-a), following it can be obtained by the production method shown in.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3およびZ 4は前記と同義である。R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、R eは、水素原子またはC 1-3アルキルであり、Hal aは、塩素原子または臭素原子を表す。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, X, Y, Z 1, Z 2, Z 3 and Z 4 are as defined above .R b is hydrogen atom or optionally substituted an alkyl group, R e is hydrogen atom or C 1-3 alkyl, Hal a represents a chlorine atom or a bromine atom.)

〔工程20〕 [Step 20]
製造法1で得られる化合物(VI−a)と化合物(XXV)とを工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXVI)を得ることができる。 By reacting the compound obtained in Process 1 (VI-a) and Compound (XXV) in the same manner as in Step 4, to obtain the compound (XXVI).

〔工程21〕 [Step 21]
工程20で得られる化合物(XXVI)と化合物(X)とを工程18と同様の方法で反応させることにより、化合物(If)を得ることができる。 By reacting in a similar manner the compound obtained in step 20 (XXVI) with the compound (X) and Step 18, to give compound (the If). なお、同様の製造法によりA 1が式(B)であり、A 2が式(A)である化合物も工程3で得られる化合物(VI−b)より得ることができる。 Incidentally, A 1 is formula (B) by the same production method, A 2 can be obtained from the formula compound is (A) also obtained in Step 3 Compound (VI-b).

製造法8: Production Method 8:
化合物(I)のうち、R 4が水素原子である化合物(Ig)、または化合物(Ia)は、化合物(VI−a)より、以下に示す製造法により得ることができる。 Among the compound (I), a compound wherein R 4 is a hydrogen atom (Ig), or compound (Ia) from the compound (VI-a), it can be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、Y、Z 1 〜Z 3およびZ 4は前記と同義である。R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Proは、例えば文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.))に示されている一般的なアミンの保護基であり、Hal aは、塩素原子または臭素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y, Z 1 ~Z 3 and Z 4 are as defined above .R b is a hydrogen atom or optionally substituted alkyl, Pro is, for example, the literature (protective groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) protecting group of general amine shown in, Hal a a chlorine atom or bromine is an atom.)

〔工程22〕 [Step 22]
製造法1で得られる化合物(VI−a)と化合物(XXVII)とを工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXVIII)を得ることができる。 By reacting the compound obtained in Process 1 (VI-a) and Compound (XXVII) in the same manner as in Step 4, to obtain a compound (XXVIII).

〔工程23〕 [Step 23]
工程22で得られる化合物(XXVIII)の保護基を脱保護することで化合物(Ig)を得ることができる。 The compound obtained in step 22 the protecting group (XXVIII) to give compound by deprotection (Ig). 例えば、保護基がBoc基である時、溶媒中で過剰量、好ましくは5〜10当量の酸と反応させることにより、化合物(Ig)を得ることができる。 For example, when the protecting group is Boc group, an excess amount in a solvent, preferably by reacting with 5 to 10 equivalents of an acid, to give compound (Ig).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、DCE、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも1,4−ジオキサン、ジクロロメタンまたはメタノールが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, dichloromethane, DCE, methanol, alone ethanol and the like or It can be used as a mixture thereof, among others 1,4-dioxane, dichloromethane or methanol are preferred.
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。 As the acid, for example formic acid, propionic acid, acetic acid, carboxylic acids such as trifluoroacetic acid, it can be used mineral acids such as hydrochloric acid, among them, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid preferably. 反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜40℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably at room temperature to 40 ° C., is carried out usually 0.5 to 24 hours.

〔工程24〕 [Step 24]
工程23で得られる化合物(Ig)と対応するアルデヒドまたはケトン誘導体とを工程18と同様の方法で反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。 By reacting the compound obtained in step 23 corresponding to the aldehyde or ketone derivative (Ig) in the same manner as in Step 18, it is possible to obtain the compound (Ia). なお、同様の製造法によりA 1が式(B)であり、A 2が式(A)である化合物も工程3で得られる化合物(VI−b)より得ることができる。 Incidentally, A 1 is formula (B) by the same production method, A 2 can be obtained from the formula compound is (A) also obtained in Step 3 Compound (VI-b).

製造法9: Production Method 9:
化合物(I)のうち、Z 1がVで置換されたC 1-5アルキルである化合物(Ih)および(Ii)は、化合物(XXIX)より、以下に示す製造法により得ることができる。 Among the compound (I), the compound Z 1 is C 1-5 alkyl substituted with V (Ih) and (Ii) may be from compound (XXIX), obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、YおよびZ 2 〜Z 4は前記と同義である。R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Hal aおよびHal cは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、Vは置換されていてもよいC 1-5アルコキシ基、−NR 910 、4〜10員の含窒素飽和複素環等である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y and Z 2 to Z 4 are as defined above .R b is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl , Hal a and Hal c are each independently a chlorine atom or a bromine atom, V is an optionally substituted C 1-5 alkoxy group, -NR 9 R 10, 4 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic is a ring and the like.)

〔工程25〕 [Step 25]
例えばWO2005110416に準じた方法で得られる化合物(XXIX)と化合物(V)とを工程3と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXX)を得ることができる。 For example by reacting the compound obtained by a method in accordance with WO2005110416 (XXIX) with the compound (V) in the same manner as in Step 3, to give compound (XXX).

〔工程26〕 [Step 26]
工程25で得られる化合物(XXX)を、溶媒中で必要に応じて1〜10当量、好ましくは2〜5当量の塩基の存在下、1〜20当量、好ましくは3〜10当量の化合物(XXXI)と反応させることにより、化合物(XXXII)を得ることができる。 The compound obtained in step 25 (XXX), 1 to 10 equivalents if necessary in a solvent, preferably in the presence of 2-5 equivalents of base, 1 to 20 equivalents, preferably 3 to 10 equivalents of Compound (XXXI by reacting with), it is possible to obtain the compound (XXXII).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMA 、NMP、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHF、1,4−ジオキサンまたはDMFが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , ethanol, 1-propanol, or in a single 2-propanol or the like can be used as a mixture thereof, among which THF, 1,4-dioxane or DMF preferred.
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。 As the base, for example sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, basic salts such as sodium acetate, sodium hydroxide, inorganic bases such as potassium hydroxide, pyridine, aromatic amines lutidine, triethylamine, tripropylamine , tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N- diisopropylethylamine, N, N- dimethylaniline, N- methylpiperidine, N- methylpyrrolidine, tertiary amines such as N- methylmorpholine, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, among others potassium carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is preferred.
反応は0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは20〜80℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 Temperature between the boiling point of the reaction is used from 0 ℃ solvent, preferably at 20 to 80 ° C., usually carried out for 0.5 to 24 hours.

〔工程27〕 [Step 27]
工程26で得られる化合物(XXXII)と化合物(VII)とを工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(Ih)を得ることができる。 By compound obtained in step 26 (XXXII) with the compound (VII) is reacted in step 4 with the same method, it is possible to obtain the compound (Ih).

製造法10: Production Method 10:
化合物(I)のうち、化合物(Ia)は、化合物(XXXIII)より、以下に示す製造法により得ることもできる。 Among the compound (I), compound (Ia) from compound (XXXIII), can also be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、Y、Z 1 〜Z 4は前記と同義である。R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Hal aは、塩素原子または臭素原子であり、Hal dは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y, Z 1 ~Z 4 are the same as defined above .R b is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl , Hal a is chlorine atom or a bromine atom, Hal d is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)

〔工程28〕 [Step 28]
市販品または例えば、 Angewandte Chemie Iternational Edition, 45, 7262-7265 (2006)に記載の方法に準じて合成した化合物(XXXIII)と化合物(V)とを工程3と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXXIV)を得ることができる。 Commercially or, for example, Angewandte Chemie Iternational Edition, 45, by reaction with 7262-7265 compound synthesized according to the method described in (2006) (XXXIII) and compound (V) and the same method as step 3, compound (XXXIV) can be obtained.

〔工程29〕 [Step 29]
工程28で得られる化合物(XXXIV)と化合物(VII)とを工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXXV)を得ることができる。 By reacting in a similar manner the compound obtained in step 28 (XXXIV) with the compound (VII) of Step 4, to obtain a compound (XXXV).

〔工程30〕 [Step 30]
工程29で得られる化合物(XXXV)を、溶媒中で0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量のパラジウム触媒の存在下、1〜5当量、好ましくは1.1〜2当量の化合物(XXXVI)または化合物(XXXVII)と反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。 The compound obtained in step 29 (XXXV), 0.01 to 1 equivalents in a solvent, preferably in the presence of 0.05 to 0.2 equivalents of a palladium catalyst, 1-5 equivalents, preferably 1.1 to 2 by reaction with equivalent of the compound (XXXVI) or compound (XXXVII), it is possible to obtain the compound (Ia).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, or they DMF or the like alone It can be mixed and used, among others THF is preferred.
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(t−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等の0価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム・ジクロリド等の2価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(t−ブチルホスフィン)パラジウムが好ましい。 As the palladium catalyst, for example tetrakis triphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) zerovalent catalyst dipalladium and the like, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis divalent catalyst such as (diphenylphosphino ferrocene) palladium dichloride may be used, among them tetrakis triphenylphosphine palladium or bis (t-butyl phosphine) palladium is preferable. 反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは20〜100℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常0.5〜24時間で行われる。 The reaction temperature between the boiling point of the solvent used from room temperature, preferably under heating or under microwave irradiation 20 to 100 ° C., usually carried out in 0.5 to 24 hours.

製造法11: Production Method 11:
化合物(I)のうち、化合物(Ia)は、化合物(XXXVIII)より、以下に示す製造法により得ることもできる。 Among the compound (I), compound (Ia) from compound (XXXVIII), can also be obtained by the production method described below.

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、W、X、Y、Z 1 〜Z 4は前記と同義である。R bは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Hal aは、塩素原子または臭素原子であり、Hal dは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Hal eは、臭素原子またはヨウ素原子である。) (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, W, X, Y, Z 1 ~Z 4 are the same as defined above .R b is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl , Hal a is chlorine atom or a bromine atom, Hal d is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, Hal e is bromine atom or iodine atom.)

〔工程31〕 [Step 31]
市販品または例えば、 Organic and Biomolecular Chemistry, 1, 3353-3361 (2003)に記載の方法に準じて合成した化合物(XXXVIII)と化合物(V)とを工程3と同様の方法で反応させることにより、化合物(XXXIX)を得ることができる。 Commercially or, for example, Organic and Biomolecular Chemistry, 1, by reacting 3353-3361 compound synthesized according to the method described in (2003) (XXXVIII) with the compound (V) and the step 3 and the same method, compound (XXXIX) can be obtained.

〔工程32〕 [Step 32]
工程31で得られる化合物(XXXIX)を、溶媒中で1〜5当量、好ましくは1.2〜3当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物(XXXX)を得ることができる。 The compound obtained in step 31 (XXXIX), 1 to 5 equivalents in a solvent, preferably by reaction with 1.2-3 equivalents of a halogenating agent, to obtain a compound (XXXX).

本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばTHF、1,4−ジオキサン、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも酢酸が好ましい。 The solvent used in this reaction, reaction may be any as long as it is inactive, but are not limited to, for example THF, 1,4-dioxane, alone DME, benzene, toluene, xylene acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. in or they can be used as a mixture, among which acetic acid is preferred.
ハロゲン化剤としては、例えばN-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、N-ヨードフタルイミド等のハロゲン化イミド類、臭素またはヨウ素が挙げられるが、中でもN-ヨードスクシンイミドが好ましい。 As the halogenating agent, such as N- bromosuccinimide, N- iodosuccinimide, halogenated imides such as N- iodophthalimide, although bromine and iodine, among which N- iodosuccinimide is preferred.
反応は0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜60℃ で、通常0.5〜24時間行われる。 Temperature between the boiling point of the reaction is used from 0 ℃ solvent, preferably at 0 to 60 ° C., usually carried out for 0.5 to 24 hours.

〔工程33〕 [Step 33]
工程32で得られる化合物(XXXX)と化合物(XXXXI)または化合物(XXXXII)とを工程30と同様の方法で反応させることにより、化合物(VI−a)を得ることができる。 By reacting the compound obtained in step 32 (XXXX) with the compound (XXXXI) or the compound and (XXXXII) in the same manner as in Step 30, to give compound (VI-a).

〔工程34〕 [Step 34]
工程33で得られる化合物(VI−a)と化合物(VII)とを工程4と同様の方法で反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。 By reacting the compound obtained in step 33 (VI-a) with the compound (VII) in the same manner as in Step 4, to obtain the compound (Ia).

上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。 By performing a combination the above production methods as appropriate, to give compounds of the present invention having the desired functional group at the desired position. 上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。 Isolation of the intermediate and product in the above process and purification method usually used in organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, be performed by combining various chromatography appropriately it can. また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。 The intermediates may also be subjected to the next reaction without purification.
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。 Starting compounds or intermediates in the above production method, the reaction conditions such as, for example, some of which can exist in the form of a salt such as hydrochloride, it can be used as such or free form. 原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。 Starting compounds or intermediates are obtained in the form of a salt, the starting compounds or intermediates if you want to use or obtained in free form, these dissolved or suspended in a suitable solvent, for example a base such as aqueous sodium bicarbonate It can be converted into a free form by neutralization with like.

化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。 Those compounds (I) or into a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomers such as keto-enol body, position, isomers may exist as geometric isomers or optical isomers there are also mixtures in any ratio of all isomers and isomers possible including also encompassed by the present invention.
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。 Also, optical isomers at a suitable step of the process can be separated by carrying out a method using an optically active column, the known separation processes such as fractional crystallization methods. また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。 It is also possible to use optically active substances as starting materials.

化合物(I)の塩を取得したい場合は、化合物(I)の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物(I)が遊離の形で得られる場合は化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。 If you want to get the salt of compound (I), a it can be subjected to purification if salts of the compound (I) is obtained, and if the compound (I) is obtained in the form of the free compound (I) is suitable dissolved or suspended in a solvent, it is sufficient to form a salt by adding an acid or a base. また、化合物(I)またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。 The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may exist in the form of a solvate with water or various solvents, which solvates are also included in the present invention.

本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 Pharmaceutical formulations according to the present invention, mixed together with one or more acceptable carriers and the active ingredient pharmacologically be prepared by any methods well known in the technical field of pharmaceutics. 使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。 The pharmaceutical carrier employed, such as lactose, mannitol, glucose, starch, magnesium stearate, glyceryl esters, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like. また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。 The pharmaceutical preparations according to the present invention, various other excipients, lubricants, binders, disintegrating agents, isotonizing agents, may contain an emulsifier and the like.

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは静脈内投与であり、特に点滴静注で投与するのが好ましい。 Routes of administration, the most effective it is desirable to use a upon treatment, oral, or intravenous, coating, there may be mentioned parenteral inhalation and eye or the like, preferably intravenous administration, particularly preferably administered intravenous infusion. 投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは注射剤である。 Administration forms include tablets, it can be mentioned injections, etc., preferably injection. これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し1日あたり有効成分の量として約0.0001〜約2000mgの範囲、好ましくは約0.001〜約1000mgの範囲、さらに好ましくは約0.1〜約500mgの範囲、特に好ましくは約1〜約300mgの範囲を1日1回または数回に分けて投与することができる。 Dose and administration frequency of these pharmaceutical compositions, dosage forms, vary from patient to patient of the disease or its symptoms, the patient's age and weight, etc., but can not be defined uniquely, usually effective daily to an adult range of from about 0.0001 to about 2000mg as the amount of component, preferably in the range of about 0.001 to about 1000 mg, more preferably from about 0.1 to about 500mg, and most preferably within the range of about 1 to about 300mg it can be administered in single or divided doses per day.

以下、本発明を実施例および参考例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。 Hereinafter, the present invention will be described Examples and Reference Examples further specifically by way of the scope of the present invention is not limited to these examples.

下記、実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器によって測定した。 Following physicochemical data of each compound in the Examples were measured by the following equipment.
1 HNMR:JEOL JNM−LA300 1 HNMR: JEOL JNM-LA300
また、各化合物の精製は山善株式会社のハイフラッシュカラム(シリカゲルカラムまたはアミノシリカゲルカラム)を用いて行った。 Further, purification of the compounds was carried out using a high flash column Yamazen Corporation (silica gel column or an amino silica gel column).

(参考例1) (Reference Example 1)
2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 2-Chloro-5,6-dimethyl-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

(a) 2,4-ジクロロ-5,6-ジメチルピリミジン (A) 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-pyrimidine
5,6-ジメチルウラシル (2.0 g, 14.3 mmol) に、オキシ塩化リン (13 ml) を加え、加熱還流した。 5,6-dimethyl uracil (2.0 g, 14.3 mmol) in added phosphorus oxychloride (13 ml), and heated to reflux. 2.5時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 After 2.5 hours, ice was added to the resulting residue was distilled off under reduced pressure, and neutralized with sodium hydroxide solution. これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物1Aを得た (1.97g、収率78%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give the compound 1A by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (1.97 g, 78% yield).
1 H-NMR (CDCl3,δ ppm): 2.52 (3H, s), 2.32 (3H, s). 1 H-NMR (CDCl3, δ ppm): 2.52 (3H, s), 2.32 (3H, s).

(b) 2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物1A (1.65 g, 9.32 mmol) の2-プロパノール(40ml) 溶液に、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (2.69 g, 18.6 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.07 ml, 23.3 mmol) を加え、90℃にて攪拌した。 (B) 2-Chloro-5,6-dimethyl-N-(3- morpholinopropyl) of the compound obtained in 4-amine the 1A (1.65 g, 9.32 mmol) in 2-propanol (40 ml) solution of N- (3- aminopropyl) morpholine (2.69 g, 18.6 mmol), N, N- diisopropylethylamine (4.07 ml, 23.3 mmol) and the mixture was stirred at 90 ° C.. 3時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 3 hours, the reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物1Bを得た (2.0 g、収率75%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: The title compound was obtained 1B by purification (eluent chloroform-ethyl acetate) (2.0 g, 75% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.68 (1H, brs), 3.68-3.76 (4H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 2.45-2.55 (6H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.73-1.82 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.68 (1H, brs), 3.68-3.76 (4H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 2.45-2.55 (6H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.73-1.82 (2H, m).

参考例2−13 Reference Example 2-13:
対応する原料化合物を用い、参考例1に記載の方法と同様に反応・処理して表1に示す化合物を得た。 Using a corresponding starting compound to give the compounds shown in Table 1 by reaction and treatment in the same manner as described in Reference Example 1.

(参考例14) (Reference Example 14)
1-(3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール 1- (3- (2-chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino) propyl) piperidin-4-ol

(a) 3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパン-1-オール 参考例1で得た化合物1A (200 mg, 1.13 mmol) の1,4-ジオキサン(5.5 ml) 溶液に、3-アミノプロパノール (0.12 ml, 1.58 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.32 ml, 1.81 mmol) を加え、70℃にて攪拌した。 (A) 3- (2-chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino) propan-1-ol compound 1A (200 mg, 1.13 mmol) obtained in Reference Example 1 in 1,4-dioxane (5.5 ml a) a solution of 3-amino-propanol (0.12 ml, 1.58 mmol), N, N- diisopropylethylamine (0.32 ml, 1.81 mmol) and the mixture was stirred at 70 ° C.. 5.5時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 5.5 hours, the reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物2Aを得た (135 mg、収率55%)。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give compound 2A purified by (135 mg, 55% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 5.55 (1H, brs), 3.55-3.73 (5H, m), 2.29 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.71-1.81 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 5.55 (1H, brs), 3.55-3.73 (5H, m), 2.29 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.71-1.81 (2H, m) .

(b) 3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール 上記で得られた化合物2A (243 mg 1.13 mmol)のジメチルスルホキシド溶液 (5.5 ml) に、三酸化硫黄-ピリジン錯体 (896 mg, 5.63 mmol)、トリエチルアミン (1.11 ml, 7.91 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。 (B) 3- (-4- 2- chloro-5,6-dimethylpyrimidine-ylamino) in dimethyl sulfoxide solution of propanal above-obtained compound 2A (243 mg 1.13 mmol) (5.5 ml), sulfur trioxide - pyridine complex (896 mg, 5.63 mmol), triethylamine (1.11 ml, 7.91 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. 酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 Ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:メタノール) で精製することにより化合物2Bを得た (211 mg、収率88%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol) to give compound 2B purified by (211 mg, 88% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 9.79 (1H, s), 5.32 (1H, brs), 3.75 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.89 (3H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 9.79 (1H, s), 5.32 (1H, brs), 3.75 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.89 (3H, s).

(c) 1-(3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール 上記で得られた化合物2B (49 mg, 0.23 mmol)のテトラヒドロフラン(3 ml) 溶液に、4-ヒドロキシピペリジン (47 mg, 0.46 mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (97 mg, 0.46 mmol)を加え、室温にて攪拌した。 (C) 1- (3- (2- chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino) propyl) piperidin-4-ol obtained above compound 2B (49 mg, 0.23 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml a) was added 4-hydroxypiperidine (47 mg, 0.46 mmol), sodium triacetoxyborohydride (97 mg, 0.46 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. 終夜反応後、クロロホルム−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After overnight reaction, chloroform - was separated and extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物2Cを得た (43 mg、収率63%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol) to give the title compound 2C purified by (43 mg, 63% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.97 (1H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.88-1.94 (2H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.97 (1H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.88-1.94 (2H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m) .

参考例15−17 Reference Example 15-17:
対応する原料化合物を用い、参考例14に記載の方法と同様に反応・処理して表2に示す化合物を得た。 Using a corresponding starting compound to give the compounds shown in Table 2, reactions and treatments were performed in the same manner as described in Reference Example 14.

(参考例18) (Reference Example 18)
2-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-モルホリノプロピル)アセトアミド 2- (2-chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino)-N-(3- morpholinopropyl) acetamide

(a) t-ブチル 2-(3-モルホリノプロピルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート (A) t-Butyl 2- (3-morpholinopropyl) -2-oxo-ethyl carbamate
N-Boc グリシン (1.29 g, 7.34 mmol)のDMF (15 ml) 溶液に、HATU (3.07g, 8.07 mmol)、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (1.06 g, 7.34 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。 N-Boc-glycine (1.29 g, 7.34 mmol) in DMF (15 ml) solution of, HATU (3.07g, 8.07 mmol), N- (3- aminopropyl) morpholine (1.06 g, 7.34 mmol) was added, at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours. 反応終了を確認後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物3Aを得た(2.11 g、収率95%) 。 After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, vacuum evaporated to give compound 3A (2.11 g, 95% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 3.69-3.77 (4H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 2.77-2.80 (2H, m), 2.47-2.49 (4H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 1.43 (9H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 3.69-3.77 (4H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 2.77-2.80 (2H, m), 2.47-2.49 (4H, m), 1.67- 1.71 (2H, m), 1.43 (9H, s).

(b) 2-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-モルホリノプロピル)アセトアミド 上記で得た化合物3A (603 mg, 2.00 mmol) のメタノール (5 ml) 溶液に、2mol/l塩酸/エタノール (6.0 mL, 12.0 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。 (B) 2- (2- chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino)-N-(3- morpholinopropyl) compound 3A (603 mg, 2.00 mmol) obtained in acetamide above methanol (5 ml) solution, 2 mol / l hydrochloric acid / ethanol (6.0 mL, 12.0 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. 反応溶液を水酸化ナトリウム水で中和し、クロロホルムで分液抽出した。 The reaction solution was neutralized with sodium hydroxide solution and separatory extraction with chloroform. 有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物3Bを粗精製物として得た。 The organic layer was washed with saturated brine, vacuum evaporated to give compound 3B as a crude product. 得られた化合物3Bのイソプロパノール (5 ml) 溶液に、参考例1で得た化合物1A (177 mg, 1.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.52 mL, 3.0 mmol)を加え、90℃にて攪拌した。 In isopropanol obtained compound 3B (5 ml) solution, Compound 1A obtained in Reference Example 1 (177 mg, 1.0 mmol), diisopropylethylamine (0.52 mL, 3.0 mmol) and the mixture was stirred at 90 ° C.. 8時間後、反応溶液を室温へ冷却し、クロロホルム-飽和炭酸水素ナトリウム水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 8 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, chloroform - was separated and extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:酢酸エチル) で精製することにより化合物3Cを得た(152 mg、収率44%)。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: to give compound 3C by purification (eluent chloroform-ethyl acetate) (152 mg, 44% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 7.19 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.00-4.05 (2H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 2.33-2.45 (9H, m), 2.01 (3H, s), 1.62-1.73 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 7.19 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.00-4.05 (2H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 2.33-2.45 (9H, m), 2.01 (3H, s), 1.62-1.73 (2H, m).

(参考例19) (Reference Example 19)
t-ブチル 3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピルカルバメート t- Butyl 3- (5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-ylamino) propylcarbamate

(a) t-ブチル 3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ) プロピルカルバメート 参考例1で得た化合物1A (210 mg, 1.19 mmol) の1,4-ジオキサン(5.9 ml) 溶液に、t-ブチル 3-アミノプロピルカルバメート (0.289 mg, 1.66 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.33 ml, 1.90 mmol) を加え、70℃にて攪拌した。 (A) t-Butyl 3- (2-chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino) Compound 1A (210 mg, 1.19 mmol) obtained in propylcarbamate Example 1 in 1,4-dioxane (5.9 ml a) a solution, t- butyl 3-aminopropyl carbamate (0.289 mg, 1.66 mmol), N, N- diisopropylethylamine (0.33 ml, 1.90 mmol) and the mixture was stirred at 70 ° C.. 5時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 5 hours, the reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物4Aを得た (220 mg、収率59%)。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give compound 4A purified by (220 mg, 59% yield).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ,δ ppm): 5.86 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 3.52 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.12-3.22 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.42 (9H, s). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3, δ ppm): 5.86 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 3.52 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.12-3.22 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.42 (9H, s).

(b) t-ブチル 3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピルカルバメート 上記で得た化合物4A (80.0mg, 0.254 mmol) の 1,4-ジオキサン (1 ml)と水 (0.3 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (100 mg, 0.33 mmol)、炭酸ナトリウム (81.0 mg, 0.762 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (14.7mg、0.013 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。 (B) t-Butyl 3- (5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-ylamino) propylcarbamate obtained above compound 4A (80.0 mg, to 0.254 mmol) in 1,4-dioxane (1 ml) and water (0.3 ml) solution of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (100 mg, 0.33 mmol), sodium carbonate ( 81.0 mg, 0.762 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (14.7 mg, 0.013 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 120 ° C.. 1.5時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 1.5 h, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム) で精製することにより表題化合物4Bを得た (116 mg、収率85%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate: chloroform) to give the title compound 4B purified by (116 mg, 85% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.13 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 3.63-3.72 (2H, m), 3.15-3.29 (6H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.41 (9H, s) 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.13 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 3.63-3.72 (2H, m), 3.15-3.29 (6H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.72- 1.81 (2H, m), 1.41 (9H, s)

(参考例20) (Reference Example 20)
4-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド 4- (4- (3- (dimethylamino) propylamino) -5,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) benzaldehyde

参考例3で得た化合物5A (295 mg, 1.22 mmol) の ジオキサン (6 ml) 溶液に、4-ホルミルフェニルボロン酸 (219 mg, 1.46 mmol)、3mol/l-炭酸ナトリウム水溶液 (1.2 ml, 3.6 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (70.5 mg、0.061mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。 Compound 5A (295 mg, 1.22 mmol) obtained in Reference Example 3 in dioxane (6 ml) solution of 4-formylphenyl boronic acid (219 mg, 1.46 mmol), 3mol / l- aqueous sodium carbonate solution (1.2 ml, 3.6 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (70.5 mg, 0.061 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 120 ° C.. 1.5時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とした。 After 1.5 h, ethyl acetate - to separatory extraction with aqueous hydrochloric acid to obtain a pH = 10 with aqueous sodium hydroxide and the aqueous layer. これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し表題化合物5Bを得た (211 mg、収率55%) 。 This was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, to give a distilled off under reduced pressure to give the title compound 5B (211 mg, 55% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 10.04 (1H, s), 8.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, brs), 3.65-3.72 (2H, m), 2.47-2.52 (2H, m), 2.43 (3H, s)、2.28 (6H, s), 1.99 (3H, s), 1.78-1.86 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 10.04 (1H, s), 8.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, brs), 3.65-3.72 (2H, m), 2.47-2.52 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.28 (6H, s), 1.99 (3H, s), 1.78-1.86 (2H, m).

参考例21−23 Reference Example 21-23:
対応する原料化合物を用い、参考例20に記載の方法と同様に反応・処理して表3に示す化合物を得た。 Using the corresponding starting compounds, the reaction and treatment in the same manner as described in Reference Example 20 to give the compounds shown in Table 3.

(参考例24) (Reference Example 24)
4-(4,5-ジメチル -6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド 4- (4,5-dimethyl-6- (3- (pyrrolidin-1-yl) propylamino) pyrimidin-2-yl) -2-methoxy benzaldehyde

(a) 2-メトキシ -4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド (A) 2-Methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde
4-ブロモ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド (480 mg, 2.23 mmol) の1,4-ジオキサン(10 ml) 溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (91.1 mg, 0.112 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (849 mg, 3.35 mmol)、 酢酸カリウム (657 mg, 6.69 mmol)を加え、80℃にて攪拌した。 4-Bromo-2-methoxy - benzaldehyde (480 mg, 2.23 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) solution of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (91.1 mg, 0.112 mmol), bis (pinacolato) diboron (849 mg, 3.35 mmol), potassium acetate (657 mg, 6.69 mmol) and the mixture was stirred at 80 ° C.. 1.5時間後、反応溶液をろ過した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 1.5 hours, the reaction solution was filtered, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物を得た (543 mg、収率93%)。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give the compound purified by (543 mg, 93% yield).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ,δ ppm): 10.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, s), 3.95 (3H, s), 1.34 (12H, s). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3, δ ppm): 10.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, s), 3.95 (3H, s), 1.34 (12H, s).

(b) 4-(4,5-ジメチル-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド 上記で得た化合物6Aを用い、参考例20と同様の方法にて合成することにより表題化合物6Bを得た。 (B) 4-using (4,5-dimethyl-6- (3- (pyrrolidin-1-yl) propylamino) pyrimidin-2-yl) compound 6A obtained in 2-methoxybenzaldehyde above, Reference Example 20 to give the title compound 6B by synthesizing in the same manner as.
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 10.46 (1H, s), 8.01-8.04 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.61-3.72 (2H, m), 2.69-2.73 (2H, m), 2.59-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.80-1.91 (6H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 10.46 (1H, s), 8.01-8.04 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, m), 4.01 (3H , s), 3.61-3.72 (2H, m), 2.69-2.73 (2H, m), 2.59-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.80-1.91 (6H , m).

(参考例25) (Reference Example 25)
N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン N-(2-(t-butyldimethylsilyloxy) ethyl) -5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidine - 4-amine

(a) N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-モルホリノプロパン-1-アミン (A) N- (2- (t- butyldimethylsilyloxy) ethyl) -3-morpholinopropan-1-amine
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド (1.78 g, 10.2 mmol)のメタノール (35 ml) 溶液に、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (1.47 g, 10.2 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。 (T- butyldimethylsilyloxy) acetaldehyde (1.78 g, 10.2 mmol) in methanol (35 ml) solution of, N- (3- aminopropyl) morpholine (1.47 g, 10.2 mmol) and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature . 氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム (392 mg, 10.4 mmol) を加え攪拌した。 Ice bath, sodium borohydride (392 mg, 10.4 mmol) was added and stirred. 2.5時間後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム−飽和炭酸水素ナトリウム水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物7Aを得た(2.98 g、収率97%) 。 After 2.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform - was separated and extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the organic layer was washed with saturated brine, vacuum evaporated to give compound 7A (2.98 g, 97% yield).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ,δ ppm): 3.66-3.71 (6H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 2.33-2.45 (6H, m), 1.58-1.73 (3H, m), 0.87 (9H, s), 0.03 (6H, s). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3, δ ppm): 3.66-3.71 (6H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 2.33-2.45 (6H, m), 1.58-1.73 (3H, m) , 0.87 (9H, s), 0.03 (6H, s).

(b) N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル-2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 参考例1(b)と同様の方法にて、上記で得られた化合物7Aと化合物1Aより合成することにより化合物7Bを得た。 (B) N- (2- (t- butyldimethylsilyloxy) ethyl-2-chloro-5,6-dimethyl-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine Reference Example 1 (b) and similar by the method to give compound 7B by synthesized from compound 1A with a compound 7A obtained above.
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 2.38 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 1.73-1.78 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 2.38 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 1.73-1.78 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s).

(c) N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物7B (65 mg, 0.15 mmol) の ジオキサン (2 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (54 mg, 0.18 mmol)、3mol/l-炭酸ナトリウム水溶液 (0.15 ml, 0.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (17 mg、0.015 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。 (C) N-(2-(t-butyldimethylsilyloxy) ethyl) -5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl ) pyrimidin-4-amine obtained above compound 7B (65 mg, dioxane (2 ml) solution of 0.15 mmol), 4- (4- methylpiperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (54 mg, 0.18 mmol), 3mol / l- aqueous sodium carbonate solution (0.15 ml, 0.45 mmol), tetrakis triphenylphosphine palladium (17 mg, 0.015 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 120 ° C.. 1.5時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 1.5 h, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物7Cを得た (41 mg、収率47%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: The title compound was obtained 7C by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (41 mg, 47% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 2.57-2.60 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.30-2.36 (9H, m), 2.16 (3H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.66- 3.69 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 2.57-2.60 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.30-2.36 (9H, m), 2.16 (3H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H, s).

(参考例26) (Reference Example 26)
2-クロロ-5-エチル-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 2-chloro-5-ethyl-6-methyl-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine

(a) 2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチルピリミジン-4-アミン (A) 2-Chloro-N-(3,3-diethoxy-propyl) -6-methyl-pyrimidin-4-amine
2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン (6.50 g, 39.9 mmol) の2-プロパノール (120 ml) 溶液に、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (9.68 ml, 59.8 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (10.4 ml, 59.8 mmol) を加え、70℃にて攪拌した。 2,4-dichloro-6-methyl - pyrimidine (6.50 g, 39.9 mmol) in 2-propanol (120 ml) solution of 3,3-diethoxy-1-amine (9.68 ml, 59.8 mmol), N, N- diisopropylethylamine (10.4 ml, 59.8 mmol) and the mixture was stirred at 70 ° C.. 4時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 4 hours, the reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物8Aを得た (7.01 g、収率56%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give compound 8A purified by (7.01 g, 56% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.02 (1H, s), 5.57-5.64 (1H, m), 4.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.61-3.72 (2H, m), 3.32-3.55 (4H, m), 2.29 (3H, s), 1.86-1.93 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.02 (1H, s), 5.57-5.64 (1H, m), 4.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.61-3.72 (2H, m), 3.32 -3.55 (4H, m), 2.29 (3H, s), 1.86-1.93 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz).

(b) 2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物8A (3.48 g, 12.7 mmol) の酢酸 (25 ml) 溶液に、N-ヨードスクシンイミド (3.43 g, 15.3 mmol) を加え、室温にて攪拌した。 (B) 2-Chloro-N-(3,3-diethoxy-propyl) -5-iodo-6-methyl-pyrimidin-4-amine obtained above compound 8A (3.48 g, 12.7 mmol) in acetic acid (25 ml ) was added, N- iodosuccinimide (3.43 g, a 15.3 mmol) was added, followed by stirring at room temperature. 4時間後、反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 4 hours, the reaction solution was neutralized with aqueous sodium hydroxide, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物8Bを得た (3.96 g、収率78%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give compound 8B purified by (3.96 g, 78% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.39-6.46 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.65-3.76 (2H, m), 3.48-3.61 (4H, m), 2.52 (3H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.39-6.46 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.65-3.76 (2H, m), 3.48-3.61 (4H, m) , 2.52 (3H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 7.2 Hz).

(c) 3-(2-クロロ-5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール 上記で得られた化合物8B (3.52 g, 8.81 mmol) のアセトン-水 (15-5 ml) 溶液に、トシル酸一水和物 (334 g, 1.76 mmol) を加え、室温にて終夜攪拌した。 (C) 3- (2-chloro-5-iodo-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino) propanal obtained above compound 8B (3.52 g, 8.81 mmol) in acetone - water (15-5 ml) solution the tosyl acid monohydrate (334 g, 1.76 mmol) and the mixture was stirred overnight at room temperature. 反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 The reaction solution was neutralized with aqueous sodium hydroxide, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物8Cを得た (2.05 g、収率71%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give compound 8C purified by (2.05 g, 71% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 9.84 (1H, s), 6.04-6.12 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 9.84 (1H, s), 6.04-6.12 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s).

(d) 2-クロロ-5-ヨード-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物8C (1.11 g, 3.41 mmol) のメタノール (10 ml) 溶液に、ピロリジン (0.57 ml, 6.82 mmol)、 シアノ水素化ホウ素ナトリウム (321 mg, 5.12 mmol)、 酢酸 (0.32 ml)を加え、室温にて攪拌した。 (D) 2-chloro-5-iodo-6-methyl-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine obtained above compound 8C (1.11 g, 3.41 mmol) in methanol in (10 ml) solution of pyrrolidine (0.57 ml, 6.82 mmol), sodium cyanoborohydride (321 mg, 5.12 mmol), acetic acid (0.32 ml) was added, followed by stirring at room temperature. 6時間後、反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 6 hours, the reaction solution was neutralized with aqueous sodium hydroxide, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物8Dを得た (701 mg、収率54%) 。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give the compound 8D purified by (701 mg, 54% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 7.89-7.95 (1H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.51 (3H, s), 1.72-1.90 (6H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 7.89-7.95 (1H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.51 ( 3H, s), 1.72-1.90 (6H, m).

(e) 2-クロロ-5-エチル-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物8D (145 mg, 0.38 mmol) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に、1mol/l-ジエチル亜鉛 ヘキサン溶液 (0.95 ml, 0.95 mmol)、 ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (19.5 mg, 0.76 mmol) を加え、室温にて攪拌した。 (E) 2-chloro-5-ethyl-6-methyl-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine obtained above compound 8D (145 mg, 0.38 mmol) in tetrahydrofuran to (2 ml) solution, 1 mol / l-diethylzinc hexane solution (0.95 ml, 0.95 mmol), bis (tri -t- butylphosphine) palladium (19.5 mg, 0.76 mmol) was added, followed by stirring at room temperature. 20分後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 20 minutes, the reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより表題化合物8Eを得た (65.7 mg、収率61%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give the title compound 8E purified by (65.7 mg, 61% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 7.78-7.88 (1H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 1.72-1.85 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 7.78-7.88 (1H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.33 ( 2H, q, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 1.72-1.85 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz).

(参考例27) (Reference Example 27)
2-クロロ-5-プロピル-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 2-Chloro-5-propyl-6-methyl-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine

参考例26と同様の方法にて、化合物8Dより合成することにより表題化合物を得た。 In the same manner as in Reference Example 26, the title compound was obtained by synthesizing from Compound 8D.
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 7.43-7.48 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 1.72-1.85 (6H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 7.43-7.48 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.31 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 1.72-1.85 (6H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).

(参考例28) (Reference Example 28)
2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピリミジン-4-アミン 2-Chloro-5,6-dimethyl-N-(2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethyl) pyrimidin-4-amine

(a) 2-(2-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)エトキシ)エタノール 参考例1(a)で得た化合物1A (0.42 g, 2.37 mmol) の2-プロパノール(10 ml) 溶液に、2-(2-アミノエトキシ)エタノール (0.48 ml, 4.74 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.83 ml, 4.74 mmol) を加えた。 (A) 2- (2- (2-chloro-5,6-dimethyl-4-ylamino) ethoxy) ethanol Reference Example 1 Compound 1A obtained in (a) (0.42 g, 2.37 mmol) in 2-propanol ( to 10 ml) solution of 2- (2-aminoethoxy) ethanol (0.48 ml, 4.74 mmol), N, N- diisopropylethylamine (0.83 ml, a 4.74 mmol) was added. 9時間加熱還流した後、反応溶液を減圧留去した。 After heating under reflux for 9 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:メタノール) で精製することにより化合物9Aを得た (0.51 g、収率88%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol) to give compound 9A purified by (0.51 g, 88% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 5.16-5.21 (1H, m), 3.66-3.79 (6H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.97 (3H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 5.16-5.21 (1H, m), 3.66-3.79 (6H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.97 (3H, s).

(b) 2-クロロ-N-(2-(2-クロロエトキシ)エチル)-5,6-ジメチルピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物9A (354 mg, 1.44 mmol) のクロロホルム (10 ml) 溶液に、塩化チオニル (0.53 ml, 7.20 mmol) を加え40℃にて攪拌した。 (B) 2-Chloro -N- (2- (2- chloroethoxy) ethyl) -5,6-dimethyl-pyrimidin-4-amine obtained above compound 9A (354 mg, 1.44 mmol) in chloroform (10 ml ) was added thionyl chloride (0.53 ml, followed by stirring at 7.20 mmol) was added 40 ° C.. 6時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。 After 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction. これを酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This ethyl acetate - separated by extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物9Bを得た (323 mg、収率85%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 9B by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (323 mg, 85% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 5.49-5.53 (1H, m), 3.58-3.80 (8H, m), 2.41 (3H, s), 2.00 (3H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 5.49-5.53 (1H, m), 3.58-3.80 (8H, m), 2.41 (3H, s), 2.00 (3H, s).

(c) 2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物9B (320 mg, 1.21 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (6 ml) 溶液に、炭酸カリウム (837 mg, 6.06 mmol)、ピロリジン (1.01 ml, 12.1 mmol) を加え80℃にて攪拌した。 (C) 2-Chloro-5,6-dimethyl -N- (2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) ethyl) pyrimidin-4-amine obtained above compound 9B (320 mg, 1.21 mmol N, N- dimethylformamide (6 ml) solution of), potassium carbonate (837 mg, 6.06 mmol), was stirred at pyrrolidine (1.01 ml, 12.1 mmol) was added 80 ° C.. 2時間後、水を加え、反応を停止した。 After 2 hours, water was added to stop the reaction. これを酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This ethyl acetate - separated by extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物9Cを得た (181 mg、収率50%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: The title compound was obtained 9C by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (181 mg, 50% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 5.37-5.41 (1H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.47-2.56 (4H, m), 2.31 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.71-1.80 (4H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 5.37-5.41 (1H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.47-2.56 (4H, m) , 2.31 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.71-1.80 (4H, m).

(参考例29) (Reference Example 29)
2-クロロ-5-(メトキシメチル)-6-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 2-chloro-5- (methoxymethyl) -6-methyl-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

例えば、WO2005110416に記載の方法に準じて合成した化合物10A (555 mg, 2.62 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液に、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (378 mg, 2.62 mmol)、炭酸カリウム (543 mg, 3.93 mmol) を加えた。 For example, compound 10A (555 mg, 2.62 mmol) which was synthesized according to the method described in WO2005110416 in tetrahydrofuran (5 ml) solution of, N- (3- aminopropyl) morpholine (378 mg, 2.62 mmol), potassium carbonate ( 543 mg, was added 3.93 mmol). 室温にて終夜攪拌した後、反応溶液を酢酸エチル−飽和塩化アンモニウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After stirring overnight at room temperature, ethyl acetate and the reaction solution - was separated and extracted with saturated aqueous ammonium chloride solution, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた粗精製物にメタノール (5 ml) を加え、2時間撹拌した後、溶媒を留去した。 Methanol (5 ml) was added to the obtained crude product, after stirring for 2 hours, the solvent was distilled off. 残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物10Bを得た (31 mg、収率4%) 。 The residue was purified by amino silica gel column chromatography;: The title compound was obtained 10B by purification (eluent chloroform-ethyl acetate) (31 mg, 4% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.50 (1H, brs), 4.42 (2H, s), 3.67-3.77 (4H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.37-2.49 (6H, m), 2.34 (3H, s), 1.70-1.83 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.50 (1H, brs), 4.42 (2H, s), 3.67-3.77 (4H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.28 (3H, s) , 2.37-2.49 (6H, m), 2.34 (3H, s), 1.70-1.83 (2H, m).

(参考例30) (Reference Example 30)
4-クロロ-5-(メトキシメチル)-6-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-2-アミン 4-chloro-5- (methoxymethyl) -6-methyl-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-2-amine

参考例29と同様の方法にて合成することにより表題化合物を得た(168 mg、収率20%)。 The title compound was obtained by combining in the same manner as in Reference Example 29 (168 mg, 20% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 5.81 (1H, m), 4.43 (2H, s), 3.69-3.72 (4H, m), 3.45 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 2.39-2.44 (9H, m), 1.68-1.77 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 5.81 (1H, m), 4.43 (2H, s), 3.69-3.72 (4H, m), 3.45 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H , s), 2.39-2.44 (9H, m), 1.68-1.77 (2H, m).

(参考例31) (Reference Example 31)
2,6-ジクロロ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 2,6-dichloro-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

2,4,6-トリクロロピリミジン (3.50 g, 19.1 mmol) の2-プロパノール(76ml) 溶液を-78℃に冷却し、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (2.75 g, 19.1 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.70 g, 28.6 mmol) を加えた。 2,4,6trichloropyrimidine (3.50 g, 19.1 mmol) in 2-propanol (76 ml) was cooled to -78 ℃, N- (3- aminopropyl) morpholine (2.75 g, 19.1 mmol), N, N- diisopropylethylamine (3.70 g, 28.6 mmol) was added. 室温に昇温後、終夜撹拌した。 After heating to room temperature and stirred overnight. 反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 The reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (1.99 g、収率36%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: The title compound was obtained by purification (elution solvent hexane-ethyl acetate) (1.99 g, 36% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.66 (1H, s), 6.12-6.35 (1H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 3.22-3.60 (2H, m), 2.40-2.57 (6H, m), 1.70-1.81 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.66 (1H, s), 6.12-6.35 (1H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 3.22-3.60 (2H, m), 2.40-2.57 ( 6H, m), 1.70-1.81 (2H, m).

(参考例32) (Reference Example 32)
2,6-ジクロロ-5-シクロペンチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 2,6-dichloro-5-cyclopentyl-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

(a) 5-シクロペンチルピリミジン-2,4,6-トリオール シクロペンチルマロン酸ジエチルエステル (19.6 g, 85.9 mmol) のエタノール (85 ml) 溶液に、1mol/l ナトリウムメトキシド メタノール溶液 (85.9 ml, 85.9 mmol)、尿素 (5.16 g, 85.9 mmol) を加え、加熱還流した。 (A) 5-cyclopentyl pyrimidine-2,4,6-triol cyclopentyl malonic acid diethyl ester (19.6 g, 85.9 mmol) in ethanol (85 ml) solution of, 1 mol / l sodium methoxide methanol solution (85.9 ml, 85.9 mmol ), urea (5.16 g, 85.9 mmol) and the mixture was heated to reflux. 9時間後、析出した固体を濾取してメタノールで洗浄した。 After 9 hours, then washed with methanol and the precipitated solid was collected by filtration. 固体を水に溶解させ、塩酸水を加え、pH=1とした。 The solid was dissolved in water, aqueous hydrochloric acid was added and the pH = 1. 室温で静置して析出した結晶を濾取することにより、化合物11Aを得た (7.19 g、収率42%) 。 By filtration precipitated crystals were allowed to stand at room temperature to give compound 11A (7.19 g, 42% yield).
1 H-NMR (CD 3 OD, δ ppm): 2.37-2.49 (1H, m), 1.48-1.80 (8H, m). 1 H-NMR (CD 3 OD , δ ppm): 2.37-2.49 (1H, m), 1.48-1.80 (8H, m).

(b) 2,6-ジクロロ-5-シクロペンチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン上記で得られた化合物11A (3.0 g, 15.3 mmol) にオキシ塩化リン (20 ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.34 ml, 30.6 mmol) を加え、加熱還流した。 (B) 2,6-dichloro-5-cyclopentyl-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine obtained above compound 11A (3.0 g, 15.3 mmol) in phosphorus oxychloride (20 ml), N , N- diisopropylethylamine (5.34 ml, 30.6 mmol) and the mixture was heated to reflux. 2時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 After 2 h, ice was added to the resulting residue was distilled off under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate. これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。 This was separatory extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物11Bを得た (411 mg、収率12%) 。 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 11B by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (411 mg, 12% yield). 得られた化合物11B (400 mg, 1.59 mmol) の2-プロパノール(6.3 ml) 溶液を0℃に冷却し、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (0.46 ml, 3.18 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.56 ml, 3.18 mmol) を加えた。 The resulting compound 11B (400 mg, 1.59 mmol) was cooled 2-propanol (6.3 ml) solution of the 0 ℃, N- (3- aminopropyl) morpholine (0.46 ml, 3.18 mmol), N, N- diisopropyl ethylamine (0.56 ml, 3.18 mmol) was added. 5.5時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After stirring for 5.5 hours, the reaction solution of ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物11Cを得た (161 mg、収率28%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: The title compound was obtained 11C by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (161 mg, 28% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.31-6.39 (1H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.24-3.37 (1H, m), 2.40-2.53 (6H, m), 1.65-1.93 (10H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.31-6.39 (1H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.24-3.37 (1H, m), 2.40- 2.53 (6H, m), 1.65-1.93 (10H, m).

(参考例33) (Reference Example 33)
2-クロロ-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 2-chloro-5 - ((2-ethoxyethoxy) methyl) -6-methyl-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine

(a) (2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチルアセテート 例えば、WO2005110416に記載の方法に準じて合成した化合物10A (1.01 g, 4.78 mmol) のアセトン (24 ml) 溶液に、ヨウ化ナトリウム (0.86 g, 5.74 mmol)を加えた。 (A) (-5-2,4-dichloro-6-methylpyrimidine-yl) methyl acetate example, compound 10A, which was synthesized according to the method described in WO2005110416 (1.01 g, 4.78 mmol) in acetone (24 ml) solution of It was added sodium iodide (0.86 g, 5.74 mmol) and. 室温で2時間撹拌した後、酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物12Aを粗精製物として得た。 After stirring for 2 hours at room temperature, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, evaporated under reduced pressure to give compound 12A as a crude product. 得られた化合物12Aのアセトン (24 ml) 溶液に、酢酸銀 (957 mg, 5.74 mmol)を加えた。 To the resulting compound 12A acetone (24 ml) solution, silver acetate (957 mg, 5.74 mmol) was added. 室温で終夜撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After stirring overnight at room temperature, filtered through Celite, ethyl acetate and the filtrate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物12Bを得た (1.05 g、収率93%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 12B by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (1.05 g, 93% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 5.21 (2H, s), 2.61 (3H, s), 2.07 (3H, s). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 5.21 (2H, s), 2.61 (3H, s), 2.07 (3H, s).

(b) (2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチルアセテート 上記で得られた化合物12B (1.05 g, 4.47 mmol) のイソプロパノール (22 ml) 溶液に、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (1.45 ml, 8.94 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.56 ml, 8.94 mmol) を加え、90℃にて撹拌した。 (B) (2-chloro-4- (3,3-diethoxy-propylamino) -6-methyl-5-yl) methyl acetate obtained above compound 12B (1.05 g, 4.47 mmol) in isopropanol (22 in ml) solution, 3,3-diethoxy-1-amine (1.45 ml, 8.94 mmol), diisopropylethylamine (1.56 ml, a 8.94 mmol) was added and stirred at 90 ° C.. 4時間後、酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 4 hours, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物12Cを得た (914 mg、収率59%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 12C by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (914 mg, 59% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.40 (1H, m), 4.99 (2H, s), 4.60 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.91 (2H, q, J = 5.7 Hz), 1.20 (6H, t, J = 6.9 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.40 (1H, m), 4.99 (2H, s), 4.60 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.91 (2H, q, J = 5.7 Hz), 1.20 (6H, t, J = 6.9 Hz).

(c) (2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メタノール 上記で得られた化合物12C (883 mg, 2.55 mmol)のメタノール (13 ml) 溶液に、炭酸カリウム (706 mg, 5.11 mmol)を加えた。 (C) (2-chloro-4- (3,3-diethoxy-propylamino) -6-methyl-5-yl) Compound 12C (883 mg, 2.55 mmol) obtained in methanol above methanol (13 ml of ) solution was added potassium carbonate (706 mg, a 5.11 mmol). 室温で1.5時間撹拌した後、酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After stirring for 1.5 hours at room temperature, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物12Dを得た (585 mg、収率75%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 12D by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (585 mg, 75% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.54 (1H, m), 4.58-4.62 (3H, m), 3.45-3.72 (6H, m), 2.32 (3H, s), 1.89-1.95 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 6.9 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.54 (1H, m), 4.58-4.62 (3H, m), 3.45-3.72 (6H, m), 2.32 (3H, s), 1.89-1.95 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 6.9 Hz).

(d) 2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチルピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物12D (106 mg, 0.349 mmol)のDMF (4 ml) 溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム (55% 含有, 20.9 mg, 0.523 mmol)を加えた。 (D) 2-Chloro-N-(3,3-diethoxy-propyl) -5 - ((2-ethoxyethoxy) methyl) -6-methyl-pyrimidin-4-amine obtained above compound 12D (106 mg, the DMF (4 ml) solution of 0.349 mmol) was cooled to 0 ° C., sodium hydride (55% content, 20.9 mg, was added 0.523 mmol). 0.5時間撹拌した後、ブロモエチルエチルエーテル (119 ul, 1.05 mmol)を加え、3時間撹拌した。 After stirring for 0.5 h, bromoethyl ethyl ether (119 ul, 1.05 mmol) and the mixture was stirred for 3 hours. 酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 Ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物12Eを得た (86.9 mg、収率66%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 12E by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (86.9 mg, 66% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.49 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.44-3.56 (10H, m), 2.33 (3H, s), 1.91 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.17-1.23 (9H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.49 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.44-3.56 (10H, m), 2.33 (3H, s), 1.91 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.17-1.23 (9H, m).

(e) 3-(2-クロロ-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール 上記で得られた化合物12E (82 mg, 0.218 mmol)のアセトン・水(1:1)(2 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸・1水和物 (8.3 mg, 0.044 mmol)を加え、終夜撹拌した。 (E) 3- (2-chloro-5 - ((2-ethoxyethoxy) methyl) -6-methyl-pyrimidin-4-ylamino) acetone-propanal above obtained compound 12E (82 mg, 0.218 mmol) water (1: 1) to (2 ml) solution, p- toluenesulfonic acid monohydrate (8.3 mg, 0.044 mmol) and stirred overnight. 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物12Fを得た (45.8 mg、収率70%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 12F by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (45.8 mg, 70% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 9.80 (1H, s), 6.65 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.75 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.51-3.60 (6H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 9.80 (1H, s), 6.65 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.75 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.51-3.60 (6H , m), 2.78-2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz).

(f) 2-クロロ-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物12F (45.0 mg, 0.149 mmol)のメタノール (2 ml) 溶液に、ピロリジン (62.3 ul, 0.746 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18.7 mg, 0.298 mmol)、酢酸(34 ul, 0.745 mmol)を加え、8時間撹拌した。 (F) 2-chloro-5 - ((2-ethoxyethoxy) methyl) -6-methyl-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) compound 12F obtained in pyrimidin-4-amine above ( 45.0 mg, in methanol (2 ml) solution of 0.149 mmol), pyrrolidine (62.3 ul, 0.746 mmol), sodium cyanoborohydride (18.7 mg, 0.298 mmol), acetic acid (34 ul, the 0.745 mmol) was added, 8 hours It stirred. 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物12Gを得た (41.2 mg、収率77%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: to give compound 12G purified by (elution solvent hexane-ethyl acetate) (41.2 mg, 77% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.89 (1H, m), 4.49 (2H, s), 3.47-3.55 (8H, m), 2.50-3.55 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.77-1.81 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.89 (1H, m), 4.49 (2H, s), 3.47-3.55 (8H, m), 2.50-3.55 (6H, m), 2.33 (3H, s) , 1.77-1.81 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).

(参考例34) (Reference Example 34)
N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン N-(3,3-diethoxy-propyl) -6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrimidin-4-amine

(a) 2-クロロ-5-(クロロメチル)-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチルピリミジン-4-アミン 例えば、WO2005110416に記載の方法に準じて合成した化合物10A (322 mg, 1.52 mmol) のテトラヒドロフラン (8 ml) 溶液を0℃に冷却し、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (0.49 ml, 3.04 mmol)、炭酸カリウム (630 mg, 4.56 mmol) を加えた。 (A) 2-chloro-5- (chloromethyl)-N-(3,3-diethoxy-propyl) -6-methyl-pyrimidin-4-amine for example, the compound was synthesized according to the method described in WO2005110416 10A (322 mg, tetrahydrofuran (8 ml) solution of 1.52 mmol) was cooled to 0 ° C., 3,3-diethoxy-1-amine (0.49 ml, 3.04 mmol), potassium carbonate (630 mg, was added 4.56 mmol) . 3時間撹拌した後、酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After stirring for 3 hours, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物13Aを得た (141 mg、収率29%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 13A by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (141 mg, 29% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 6.08-6.16 (1H, m), 4.64 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 3.48-3.78 (6H, m), 2.40 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 6.08-6.16 (1H, m), 4.64 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 3.48-3.78 (6H, m), 2.40 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz).

(b) 2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物13A (128 mg, 0.397 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2 ml) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.35 ml, 1.99 mmol)、ピロリジン (0.33 ml, 3.97 mmol) を加えた。 (B) 2-Chloro-N-(3,3-diethoxy-propyl) -6-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrimidin-4-amine obtained above compound 13A (128 mg, 0.397 mmol N, N- dimethylformamide (2 ml) solution of), was added N, N- diisopropylethylamine (0.35 ml, 1.99 mmol), pyrrolidine (0.33 ml, a 3.97 mmol). 2時間、50℃にて撹拌した後、酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 2 hours, after stirring at 50 ° C., ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより化合物13Bを得た (121 mg、収率85%) 。 The resulting residue was purified by silica gel column chromatography;: to give compound 13B by purification (eluent hexane-ethyl acetate) (121 mg, 85% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.10-8.19 (1H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.59-3.73 (2H, m), 3.43-3.56 (6H, m), 2.39-2.50 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.83-1.92 (2H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.10-8.19 (1H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.59-3.73 (2H, m), 3.43-3.56 (6H, m) , 2.39-2.50 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.83-1.92 (2H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz).

(c) N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン 上記で得られた化合物13B (114.2 mg, 0.320 mmol) の1,4-ジオキサン (1.2 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (116.0 mg, 0.384 mmol)、3mol/l−炭酸ナトリウム水溶液 (0.32 ml, 0.96 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (37.0 mg、0.032 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃にて攪拌した。 (C) N-(3,3-diethoxy-propyl) -6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrimidin-4 amine obtained above compound 13B (114.2 mg, 0.320 mmol) in 1,4-dioxane (1.2 ml) solution of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (116.0 mg, 0.384 mmol), 3 mol / l-aqueous solution of sodium carbonate (0.32 ml, 0.96 mmol), tetrakis triphenylphosphine palladium (37.0 mg, 0.032 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 0.99 ° C.. 1時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とした。 After 1 hour, ethyl acetate - to separatory extraction with aqueous hydrochloric acid to obtain a pH = 10 with aqueous sodium hydroxide and the aqueous layer. これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより表題化合物13Cを得た (163 mg、収率100%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane) to give the title compound 13C purified by (163 mg, 100% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.44-3.72 (8H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 1.71-1.78 (4H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.60 (1H, t , J = 5.7 Hz), 3.44-3.72 (8H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 1.71-1.78 (4H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz).

(実施例1) (Example 1)
5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン 5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine

参考例2で得た化合物 (77.5 mg, 0.288 mmol) の 1,4-ジオキサン (2.0 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (104.6 mg, 0.346 mmol)、3mol/l炭酸ナトリウム水溶液 (0.29 ml, 0.87 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (49.9 mg、0.432 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。 Reference Example 2 To a solution of the compound obtained in (77.5 mg, 0.288 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) solution of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (104.6 mg, 0.346 mmol ), 3 mol / l sodium carbonate aqueous solution (0.29 ml, 0.87 mmol), tetrakis triphenylphosphine palladium (49.9 mg, 0.432 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 120 ° C.. 2時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とした。 After 2 hours, ethyl acetate - to separatory extraction with aqueous hydrochloric acid to obtain a pH = 10 with aqueous sodium hydroxide and the aqueous layer. これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This was separatory extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (78 mg、収率66%) 。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: chloroform) to give the title compound purified by (78 mg, 66% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.57-6.65 (1H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.51-2.62 (8H, m), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.75-1.89 (6H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.57-6.65 (1H, m), 3.64-3.73 (2H , m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.51-2.62 (8H, m), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.96 (3H, s ), 1.75-1.89 (6H, m).

実施例2−28 Example 2-28:
対応する原料化合物を用いて実施例1と同様に反応・処理し、表4に示す化合物を得た。 Similarly, reactions and treatment as in Example 1 using the corresponding starting compound to give the compounds shown in Table 4.

(実施例29) (Example 29)
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン 二塩酸塩 Nl-(5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) propane-1,3-diamine dihydrochloride

参考例19で得た化合物4B (33.0 mg, 0.0726 mmol) のメタノール (2 ml)溶液に2mol/l−塩酸メタノール溶液 (0.22 ml, 0.44 mmol)を加え、60℃で5時間攪拌した。 Compound 4B (33.0 mg, 0.0726 mmol) obtained in Reference Example 19 in methanol (2 ml) was added 2 mol / l-hydrochloric acid methanol solution (0.22 ml, 0.44 mmol) and the mixture was stirred for 5 hours at 60 ° C.. 析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄し表題化合物を得た (31 mg、収率81%)。 The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound were washed with ether (31 mg, 81% yield).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ,δ ppm): 13.32 (1H, brs), 11.08 (1H, brs), 8.72 (1H, brs), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 3.66-3.68 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.23-3.34 (5H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 2.81-2.84 (5H, m), 2.51 (3H, s), 1.93-1.97 (2H, m). 1 H-NMR (DMSO-d 6, δ ppm): 13.32 (1H, brs), 11.08 (1H, brs), 8.72 (1H, brs), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H , d, J = 8.7 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 3.66-3.68 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.23-3.34 (5H, m), 3.10-3.13 (2H , m), 2.81-2.84 (5H, m), 2.51 (3H, s), 1.93-1.97 (2H, m).

(実施例30) (Example 30)
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン Nl-(5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl)-N3- methyl-l, 3-diamine

参考例19で得た化合物4B (31 mg, 0.068 mmol) のテトラヒドロフラン (1 ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム (13 mg, 0.34 mmol)を加え、4時間加熱還流を行った。 Reference Example 19 Compound 4B (31 mg, 0.068 mmol) obtained in tetrahydrofuran (1 ml) was added lithium aluminum hydride (13 mg, 0.34 mmol), followed by heating to reflux for 4 hours. 室温に冷却後、水 (0.3 ml)、5mol/l−水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 ml)、水 (0.9 ml)を加え、反応溶液を濾過した後、減圧留去した。 After cooling to room temperature, water (0.3 ml), 5mol / l- aqueous sodium hydroxide (0.3 ml), water (0.9 ml) was added, The reaction solution was filtered and evaporated in vacuo. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (12 mg、収率48%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol) to give to give the title compound (12 mg, 48% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.79-5.88 (1H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 3.23-3.31 (4H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.79-5.88 (1H, m), 3.63-3.73 (2H , m), 3.23-3.31 (4H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s ), 1.97 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m).

(実施例31) (Example 31)
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン Nl-(5,6-dimethyl-2- (4 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) pyrimidin-4-yl) --N3, N3-dimethylpropane-1,3-diamine

参考例20で得た化合物5B (37 mg, 0.120 mmol)のテトラヒドロフラン(1 ml)溶液に、1-メチルピペラジン (39 ul, 0.352 mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (38 mg, 0.18 mmol)を加え、室温にて攪拌した。 Compound 5B (37 mg, 0.120 mmol) obtained in Reference Example 20 in tetrahydrofuran (1 ml) was added 1-methylpiperazine (39 ul, 0.352 mmol), sodium triacetoxyborohydride (38 mg, 0.18 mmol) and in addition, the mixture was stirred at room temperature. 終夜反応後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After overnight reaction, ethyl acetate - to separatory extraction with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (14.5 mg、収率30%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: chloroform) to give the title compound purified by (14.5 mg, 30% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.60-6.64 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.52 (2H, s), 2.37-2.55 (13H, m), 2.28 (6H, s), 2.26 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.60-6.64 (1H, m), 3.64-3.71 (2H , m), 3.52 (2H, s), 2.37-2.55 (13H, m), 2.28 (6H, s), 2.26 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m).

実施例32−41 Example 32-41:
対応する原料化合物を用いて実施例31と同様に反応・処理し、表5に示す化合物を得た。 Similarly, reactions and treatment as in Example 31 using the corresponding starting compound to give the compounds shown in Table 5.

(実施例42) (Example 42)
2-((5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)(3-モルホリノプロピル)アミノ)エタノール 2 - ((5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) (3-morpholino-propyl) amino) ethanol

参考例25で得た化合物7C (40 mg, 0.069 mmol) のメタノール (1 ml)溶液に2mol/l−塩酸メタノール溶液 (0.40 ml, 0.80 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。 Compound 7C (40 mg, 0.069 mmol) obtained in Reference Example 25 in methanol (1 ml) was added 2 mol / l-hydrochloric acid methanol solution (0.40 ml, 0.80 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. クロロホルム−水酸化ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 Chloroform - was separated and extracted with sodium hydroxide solution, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (22.1 mg、収率68%) 。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: chloroform) to give the title compound purified by (22.1 mg, 68% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.89-3.92 (2H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42-3.45 (2H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 2.54-2.58 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.39 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.79-1.86 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.89-3.92 (2H, m), 3.70-3.73 (4H , m), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42-3.45 (2H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 2.54-2.58 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.39 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.79-1.86 (2H, m).

(実施例43) (Example 43)
6-クロロ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-chloro-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

参考例31で得た化合物 (521 mg, 1.79 mmol) の 1,4-ジオキサン (5.0 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (541 mg, 1.79 mmol)、3mol/l-炭酸ナトリウム水溶液 (1.8 ml, 5.4 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (207 mg、0.018 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。 Compound (521 mg, 1.79 mmol) obtained in Reference Example 31 in 1,4-dioxane (5.0 ml) solution of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (541 mg, 1.79 mmol ), 3 mol / l-aqueous solution of sodium carbonate (1.8 ml, 5.4 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (207 mg, 0.018 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 120 ° C.. 2時間後、クロロホルム−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とした。 After 2 hours, chloroform - to separatory extraction with aqueous hydrochloric acid to obtain a pH = 10 with aqueous sodium hydroxide and the aqueous layer. これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This was separatory extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (231 mg、収率30%) 。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: chloroform) to give the title compound purified by (231 mg, 30% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz ), 6.30 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3,26-3.35 (4H, m), 2.52-2.58 (4H, m), 2.42-2.52 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.73-1.83 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.30 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3,26-3.35 (4H, m), 2.52-2.58 (4H, m), 2.42-2.52 (6H, m), 2.33 (3H , s), 1.73-1.83 (2H, m).

(実施例44) (Example 44)
6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

実施例43で得た化合物 (30 mg, 0.070 mmol) のテトラヒドロフラン (1 ml) 溶液に、ビス(トリ t-ブチルホスフィン)パラジウム (7.1 mg, 0.014 mmol)、1mol/l-ジメチル亜鉛 テトラヒドロフラン溶液 (0.42 ml, 0.42 mmol)を加え、室温にて攪拌した。 Of the compound obtained in Example 43 (30 mg, 0.070 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) solution of bis (tri-t- butylphosphine) palladium (7.1 mg, 0.014 mmol), 1mol / l- dimethyl zinc in tetrahydrofuran (0.42 ml, 0.42 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. 8時間後、クロロホルム−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 8 hours, chloroform - was separated and extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (9.2 mg、収率32%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol) to give the title compound purified by (9.2 mg, 32% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.00 (1H, s), 5.79 (1H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 2.43-2.53 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.76-1.86 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.00 (1H, s), 5.79 (1H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 2.43-2.53 (6H, m), 2.37 (3H, s ), 2.36 (3H, s), 1.76-1.86 (2H, m).

(実施例45) (Example 45)
6-シアノ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-cyano-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

実施例43で得た化合物 (35.0 mg, 0.081 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に、シアン化亜鉛 (28.6 mg, 0.244 mmol)、ビス(トリ t-ブチルホスフィン)パラジウム (4.2 mg、0.0081 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃にて攪拌した。 Of the compound obtained in Example 43 (35.0 mg, 0.081 mmol) N, and N- dimethylformamide (1 ml) solution, zinc cyanide (28.6 mg, 0.244 mmol), bis (tri-t- butylphosphine) palladium (4.2 mg, 0.0081 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 0.99 ° C.. 2時間後、クロロホルム−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 2 hours, chloroform - separated and extracted with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸エチル:クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (4.1 mg、収率12%) 。 Amino The resulting residue by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: chloroform) to give the title compound purified by (4.1 mg, 12% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, m), 6.43 (1H, s), 3.57-3.81 (6H, m), 3.31-3.39 (4H, m), 2.46-2.65 (10H, m), 2.38 (3H, s), 1.77-1.87 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, m), 6.43 (1H, s), 3.57-3.81 (6H, m), 3.31-3.39 (4H, m), 2.46-2.65 (10H, m), 2.38 (3H, s), 1.77-1.87 (2H, m).

(実施例46) (Example 46)
6-ジメチルアミノ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-dimethylamino-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

実施例43で得た化合物 (25.0 mg, 0.058 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に、9.5mol/l-ジメチルアミン水溶液 (0.061 ml, 0.58 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.052 ml, 0.29 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下140℃にて攪拌した。 Example 43 To a solution of the compound obtained in (25.0 mg, 0.058 mmol) N of, N- dimethylformamide (1 ml) solution, 9.5 mol / l-aqueous solution of dimethylamine (0.061 ml, 0.58 mmol), N, N- diisopropylethylamine (0.052 ml, 0.29 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 140 ° C.. 1.5時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とした。 After 1.5 h, ethyl acetate - to separatory extraction with aqueous hydrochloric acid to obtain a pH = 10 with aqueous sodium hydroxide and the aqueous layer. これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し表題化合物を得た (5.8 mg、収率23%) 。 This was separatory extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, evaporated under reduced pressure to give the title compound (5.8 mg, 23% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.19 (1H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.23-3.37 (6H, m), 3.15 (6H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.75-1.85 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.19 (1H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.23-3.37 (6H, m), 3.15 (6H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.75-1.85 (2H, m).

(実施例47) (Example 47)
6-エトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-ethoxy-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

実施例43で得た化合物 (20 mg, 0.046 mmol) のエタノール (1 ml) 溶液に、20%ナトリウムエトキシド エタノール溶液 (0.10 ml) を加え、加熱還流した。 Of the compound obtained in Example 43 (20 mg, 0.046 mmol) in ethanol (1 ml) was added 20% sodium ethoxide ethanol solution (0.10 ml) was added and heated to reflux. 14時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 14 hours, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (14.5 mg、収率72%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: The title compound was obtained by purification (eluent chloroform-ethyl acetate) (14.5 mg, 72% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.65-5.67 (1H, m), 5.48 (1H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71-3.77 (4H, m), 3.26-3.40 (6H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.35 (3H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.65-5.67 (1H, m), 5.48 (1H, s ), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71-3.77 (4H, m), 3.26-3.40 (6H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.35 (3H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).

(実施例48) (Example 48)
6-クロロ-5-シクロペンチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-chloro-5-cyclopentyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

参考例32で得られた化合物11Cを用いて、実施例43と同様の方法にて合成し、表題化合物を得た。 Using compound 11C obtained in Reference Example 32 was synthesized in the same manner as in Example 43 to give the title compound.
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.52-5.58 (1H, m), 3.63-3.75 (6H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.24-3.34 (4H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.42-2.50 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.67-1.95 (10H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.52-5.58 (1H, m), 3.63-3.75 (6H , m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.24-3.34 (4H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.42-2.50 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.67-1.95 (10H, m).

実施例49−50 Example 49-50:
実施例48で得た化合物を用いて実施例44と同様に反応・処理し、表6に示す化合物を得た。 Example Similarly, reactions and treatment as in Example 44 using the compound obtained in 48 to give the compounds shown in Table 6.

(実施例51) (Example 51)
6-エトキシ-5-シクロペンチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 6-ethoxy-5-cyclopentyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine

実施例48で得た化合物を用いて実施例47と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。 Similarly, reactions and treatment as in Example 47 using the compound obtained in Example 48, the title compound was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.66-5.70 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.25-3.31 (4H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 2.55-2.62 (4H, m), 2.44-2.53 (6H, m), 2.35 (3H, s), 1.73-1.94 (10H, m) 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.66-5.70 (1H, m), 4.46 (2H, q , J = 6.9 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.25-3.31 (4H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 2.55-2.62 (4H, m ), 2.44-2.53 (6H, m), 2.35 (3H, s), 1.73-1.94 (10H, m) 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz).

(実施例52) (Example 52)
6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン 6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- morpholinopropyl) -5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrimidin-4-amine

参考例34で得られた化合物13C (161 mg, 0.32 mmol) のテトラヒドロフラン (3 ml) 溶液に5mol/l−塩酸水溶液 (0.25 ml, 1.25 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。 Compound 13C (161 mg, 0.32 mmol) obtained in Reference Example 34 in tetrahydrofuran (3 ml) was added 5 mol / l-hydrochloric acid (0.25 ml, 1.25 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After neutralization with sodium hydroxide solution, was separated by extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた粗生成物のメタノール (1 ml) 溶液に、モルホリン (0.062 ml, 0.71 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (26.8 mg, 0.42 mmol)、酢酸 (0.043 ml) を加えた。 In methanol (1 ml) solution of the resulting crude product morpholine (0.062 ml, 0.71 mmol), sodium cyanoborohydride (26.8 mg, 0.42 mmol), acetic acid (0.043 ml) was added. 4時間室温にて撹拌した後、酢酸エチル-水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After stirring at room temperature for 4 hours, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (8.3 mg、収率11%) 。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography;: The title compound was obtained by purification (elution solvent hexane-ethyl acetate) (8.3 mg, 11% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.69-3.73 (4H, m), 3.55-3.63 (4H, m), 3.25-3.31 (4H, m), 2.54-2.60 (4H, m), 2.40-2.50 (10H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.73-1.87 (6H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.69-3.73 (4H , m), 3.55-3.63 (4H, m), 3.25-3.31 (4H, m), 2.54-2.60 (4H, m), 2.40-2.50 (10H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H , s), 1.73-1.87 (6H, m).

(実施例53) (Example 53)
6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン 6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl)-N-(3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) -5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrimidin-4 amine

実施例52と同様の方法にて、導入するアミンとしてピロリジンを用いることにより表題化合物を得た。 In the same manner as in Example 52, the title compound was obtained by using pyrrolidine as the amine to be introduced.
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.56-3.63 (4H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 2.45-2.59 (12H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.73-1.98 (10H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.56-3.63 (4H , m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 2.45-2.59 (12H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.73-1.98 (10H , m).

(実施例54) (Example 54)
5,6-ジメチル-N-(3-モルホリンプロピル)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン 5,6-dimethyl-N-(3- morpholin-propyl) -2- (4- (piperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-amine

参考例1で得た化合物1B (115 mg, 0.40 mmol) の 1,4-ジオキサン (4 ml)溶液に、4-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (220 mg, 0.57 mmol)、3mol/l−炭酸ナトリウム水溶液 (0.40, 1.2 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (46 mg、0.040 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。 Compound 1B (115 mg, 0.40 mmol) obtained in Reference Example 1 in 1,4-dioxane (4 ml) solution of, 4- (4-Boc- piperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (220 mg, 0.57 mmol), 3mol / l- aqueous sodium carbonate (0.40, 1.2 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (46 mg, 0.040 mmol) and the mixture was stirred at microwave irradiation under 120 ° C.. 1.5時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 After 1.5 h, ethyl acetate - to separatory extraction with water, the organic layer was washed with saturated brine, and then evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル) で精製した。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography; was purified (eluent hexane-ethyl acetate). 得られた化合物をメタノール (1 ml) に溶かし、2mol/l-塩酸メタノール (2.5 ml)を加えた。 The obtained compound was dissolved in methanol (1 ml), was added 2 mol / l-hydrochloric acid methanol (2.5 ml). 終夜、室温で攪拌後、クロロホルム−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とした。 Overnight, after stirring at room temperature, chloroform - to separatory extraction with aqueous hydrochloric acid to obtain a pH = 10 with aqueous sodium hydroxide and the aqueous layer. これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。 This was separatory extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine and evaporated under reduced pressure. 得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (90 mg、収率60%)。 The resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol) to give to give the title compound (90 mg, 60% yield).
1 H-NMR (CDCl 3 ,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.85-5.89 (1H, m), 3.64-3.82 (6H, m), 3.17-3.25 (4H, m), 2.99-3.08 (4H, m), 2.45-2.58 (6H, m), 2.40 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.79-1.89 (2H, m). 1 H-NMR (CDCl 3, δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.85-5.89 (1H, m), 3.64-3.82 (6H , m), 3.17-3.25 (4H, m), 2.99-3.08 (4H, m), 2.45-2.58 (6H, m), 2.40 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.79-1.89 (2H , m).

次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 Next, specifically described with reference to Test Examples for the pharmacological activities of representative compounds of the present invention.
試験例1 :ヒトTLR9 レポータージーン試験 HEK293細胞安定ヒトTLR9発現株(ヒトTLR9-293細胞)を起眠し、細胞の状態が安定するまで継代を繰り返した。 Test Example 1: Human TLR9 reporter gene test HEK293 cells stably human TLR9 expression strain (human TLR9-293 cells) caused Nemushi, the state of the cells was repeated passaging to stabilize. 細胞の培養は、CO 2インキュベーター内(37℃、5% CO 2 )に放置した。 Cultured cells, CO 2 incubator (37 ℃, 5% CO 2 ) was left. 細胞の回収はトリプシン-EDTAを用いて細胞を剥離し、遠心後の細胞ペレットを増殖培地に懸濁した。 Recovery of the cells the cells were detached using trypsin-EDTA, the cells were suspended pellet after centrifugation in growth medium. 3×10 5 cells/mLに調製したヒトTLR9-293細胞を6穴コラーゲンプレートに播種し、一晩培養した。 3 × 10 5 cells / mL human TLR9-293 cells prepared in the seeded on 6 well collagen plates and cultured overnight. NF-κB-ルシフェラーゼ遺伝子を細胞に導入し、一晩培養した。 NF-KB-luciferase gene was introduced into cells, and cultured overnight. NF-κB-ルシフェラーゼ遺伝子導入細胞を6.25×10 5 cells/mLに調製し、96穴ブラックプレートに80 μL/wellで播種した(5×10 4 cells/well)。 The NF-KB-luciferase gene introduced cells were prepared in 6.25 × 10 5 cells / mL, and seeded in 80 [mu] L / well in 96-well black plate (5 × 10 4 cells / well ). 被験物質(最終濃度:1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)及び、CpG2006(最終濃度150 nM)を各々10 μLずつ添加後、6時間培養した。 Test substance (final concentration: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM) and, after the addition by each 10 [mu] L of CpG2006 (final concentration 0.99 nM), and incubated 6 hours. Bright-Glo調製液を100 μL/well添加し、遮光下で1分間放置した。 Bright-Glo prepared solution was added 100 μL / well, and allowed to stand for one minute in the dark. ルミノメーターを用いて発光を測定し、各被験物質の50%阻害率(IC 50値)を算出し、表7に示した。 The light emission was measured using a luminometer, was calculated 50% inhibition rate of each test substance (IC 50 values) are shown in Table 7.

表7に示すように、本発明の化合物はNF-kB阻害試験において強い阻害作用を示した。 As shown in Table 7, the compounds of the present invention showed strong inhibitory effect in a NF-kB inhibition test. 実施例1、2、3、9、12、13、15、17、20、21、23、30、52、53および54の化合物は、特に強い阻害作用を示した。 The compounds of Examples 1,2,3,9,12,13,15,17,20,21,23,30,52,53 and 54 exhibited particularly strong inhibitory effect.

試験例2 :マウス脾臓細胞を用いたCpG誘発IL-6産生阻害試験 マウス脾臓細胞を以下の通り調製した。 Test Example 2: CpG-induced IL-6 production inhibition test mouse spleen cells with mouse spleen cells were prepared as follows. C57BL/6マウス(♀)から摘出した脾臓を外科用はさみで分割し、スライドガラスのすり部分ですりつぶした。 The removed spleen from C57BL / 6 mice (♀) divided by surgical scissors, mashed with frosted part of glass slide. 遠心後、ACKを用いて溶血処理を行った。 After centrifugation, it was subjected to hemolysis treatment with ACK. 培地を加えてACKの反応を止め、遠心を行った。 Quenched the ACK by adding media, centrifugation was carried out. 細胞を1×10 7 cells/mLに調製し、96穴プレートに100 μL/wellで播種した(1×10 6 cells/well)。 Cells were adjusted to 1 × 10 7 cells / mL, and seeded at 100 [mu] L / well in 96-well plates (1 × 10 6 cells / well ). 被験物質(最終濃度:1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)及びCpG1826(最終濃度100 nM)を各々50 μLずつ添加し、CO 2インキュベーター(37℃、5% CO 2 )内で24時間培養した。 Test substance (final concentration: 1, 3, 10, 30 , 100, 300, 1000 nM) and CpG1826 (final concentration 100 nM) was added in each 50 [mu] L, CO 2 incubator (37 ℃, 5% CO 2 ) in the in were cultured for 24 hours. ELISA kitを用いて培養上清中のIL-6産生量を測定し、各被験物質の50%阻害率(IC 50値)を算出し、表8に示した。 Using ELISA kit to measure the IL-6 production in the culture supernatant was calculated 50% inhibition rate of each test substance (IC 50 values) are shown in Table 8.

表8に示すように、本発明の化合物はIL-6産生阻害試験において強い阻害作用を示した。 As shown in Table 8, the compounds of the present invention showed strong inhibitory effects in IL-6 production inhibition test. また、表7に示したNF-kB阻害試験で高い活性値を示した化合物も上記実施例3、12および17と同様に強いIL-6産生阻害作用を示した。 Also showed compound similarly strong IL-6 production inhibitory effect as Example 3, 12 and 17 showed high activity values ​​in NF-kB inhibition test shown in Table 7.

以上で説明したように、式(I)で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、自己免疫疾患の予防および/または治療、具体的には自己免疫疾が関与する患(炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌)、免疫不全症または神経変性疾患(アルツハイマー、パーキンソン病など)の予防薬および/または治療薬として利用しうる。 As described above, derivatives of formula (I) or acceptable salt thereof pharmaceutically, the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, in particular autoimmune sputum involving patients ( inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease, infectious diseases, cancer), may be utilized as a prophylactic and / or therapeutic agent for immunodeficiency or neurodegenerative disease (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.). また、選択的にTLRを阻害するようなTLR阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および/または治療にも有効な医薬品として利用しうる。 Further, by selectively finding TLR inhibitors to inhibit TLR, sepsis, may in particular use as a pharmaceutical agent effective in the prevention and / or treatment of severe sepsis.

Claims (15)

  1. 式(1): Equation (1):
    [式中、A 1は、下記式(A)または(B)を表し、 Wherein, A 1 represents formula (A) or (B),
    1が式(A)のとき、A 2は式 (B)を表し、 When A 1 is Formula (A), A 2 represents formula (B),
    1が式(B)のとき、A 2は式(A)を表し、 When A 1 is Formula (B), A 2 represents formula (A),
    Xは、−X 1 −、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −、−X 1 −CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −を表し、 X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 -, - X 1 -CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 - X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - represents,
    1は、置換されていてもよいC 1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Xが−X 1 −のとき、X 1は無置換のC 2-3アルキレンまたは置換されていてもよいC 4-8アルキレンであり、Xが−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −のとき、X 1は置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 1 represents an optionally C 1-8 alkylene optionally substituted, wherein, X is -X 1 - when, X 1 is optionally C 4 be C 2-3 alkylene or substituted unsubstituted -8 alkylene, X is -X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O- X 2 - when, X 1 is a good C 2-8 alkylene optionally substituted,
    2は、置換されていてもよいC 1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Xが、−X 1 −CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −のとき、X 2は置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 2 represents an optionally C 1-8 alkylene optionally substituted, wherein, X is, -X 1 -CONR 5 -X 2 - , - X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - when, X 2 is optionally C 2-8 alkylene optionally substituted,
    Yは、水素原子、置換されていてもよいC 1-10アルキルまたは置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルを表し、 Y represents a hydrogen atom, optionally substituted C 1-10 alkyl or optionally substituted C 3-8 cycloalkyl,
    Wは、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −、−NR 7 CO−W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −を表し、 W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 -, - NR 7 CO-W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - represents,
    1は、置換されていてもよいC 1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Wが−NR 7 −W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −のときW 1は置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 W 1 is an optionally substituted C 1-8 alkylene, wherein, W is -NR 7 -W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - W 1 when the optionally substituted is optionally C 2-8 alkylene,
    1およびZ 2は、それぞれ独立して、水素原子;置換されていてもよいC 1-10アルキル;置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;置換されていてもよいアリール;シアノ;置換されていてもよいC 1-5アルコキシカルボニル;置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲン;置換されていてもよいC 1-5アルコキシ;または−NR 89を表し、 Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-10 alkyl optionally; optionally substituted C 3-8 also be cycloalkyl; optionally substituted aryl; cyano; optionally substituted C 1-5 alkoxycarbonyl; heteroaryl optionally substituted, halogen, optionally substituted C 1-5 alkoxy; or an -NR 8 R 9,
    3およびZ 4は、それぞれ独立して、水素原子;置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;または置換されていてもよいC 1-5アルコキシを表すか、Z 3およびZ 4が一緒になって置換されていてもよい5〜8員の飽和または不飽和の複素環または飽和または不飽和の炭素環を形成していてもよく、 Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-10 alkyl, halogen, or represents or optionally substituted C 1-5 alkoxy, Z 3 and Z 4 There may form a carbocyclic ring, heterocyclic or saturated or unsaturated, saturated or unsaturated may also be 5-8 membered substituted together,
    1 、R 2 、R 3およびR 4は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC 1-10アルキル、置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環を表し、 R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl, optionally be a good C 3-8 cycloalkyl or substituted or optionally substituted refers to a saturated heterocyclic ring may also be 4-10 membered,
    5 、R 6 、R 7 、R 8およびR 9は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC 1-10アルキルを表し、 R 5, R 6, R 7 , R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl,
    1 −R 2 、X 1 −Y、R 1 −R 5 、R 5 −X 2 、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 3 −R 4 、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよく(形成される含窒素飽和複素環の数は、式(A)および式(B)において、それぞれ独立して0〜2個である)、ここにおいて、Xが−X 1 −であり、R 1 −X 1の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、X 1は置換されていてもよいC 4-8アルキレン、または、X 1がn−プロピレン(但し、環を形成する位置は1位また R 1 -R 2, X 1 -Y , R 1 -R 5, R 5 -X 2, R 1 -X 1, R 1 -X 2, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 - each set of W 1 or R 7 -W 1, the carbon atoms of the respective groups are bonded, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 10 membered optionally substituted (ring substituents, the ring may form the same in a) and the substituent which may be substituted in each group constituting (the number of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed has the formula (a) in and formula (B), respectively independently is 0-2), wherein, X is -X 1 - is, by bonding a carbon atom of the respective groups of pairs of R 1 -X 1, may be substituted 4 when forming a nitrogen-containing saturated heterocycle 10-membered, X 1 is or optionally C 4-8 alkylene, optionally substituted, X 1 is n- propylene (where position 1 of forming the ring also 3位の炭素原子である)である] Third place is of a carbon atom)]
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 In compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  2. 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルのそれぞれの基のアルキル部分が、 Optionally substituted alkyl, the alkyl moiety of each group of the optionally substituted alkoxy and optionally substituted alkoxycarbonyl,
    (1)ハロゲン原子、 (1) a halogen atom,
    (2)水酸基、 (2) a hydroxyl group,
    (3)シアノ、 (3) cyano,
    (4)カルボキシル、 (4) a carboxyl,
    (5)置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル、 (5) an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl,
    (6)置換されていてもよいアリール、 (6) aryl which may be substituted,
    (7)置換されていてもよいヘテロアリール、 (7) heteroaryl optionally substituted,
    (8)C 1-5アルコキシ、 (8) C 1-5 alkoxy,
    (9)置換されていてもよいC 3-8シクロアルコキシ、 (9) an optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy,
    (10)C 1-5アルコキシカルボニル、 (10) C 1-5 alkoxycarbonyl,
    (11)−NR 1011 (11) -NR 10 R 11,
    (12)−CONR 1011 (12) -CONR 10 R 11,
    (13)置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環、および (14)置換されていてもよいC 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、 (13) a saturated heterocycle substituted 4-10 may membered, and (14) substituted the same or different 1 to 5 selected from the group consisting of optionally substituted C 1-5 also be alkylcarbonyl It may be substituted with a group,
    置換されていてもよいアルキレンが、前記(1)〜(14)、および (15)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく(ここにおいて、前記(6)および(7)に示す基は、 Alkylene which may be substituted are selected from the (1) to (14), and (15) the group consisting of one to five fluorine atom or C 1-10 alkyl optionally substituted by hydroxyl may be substituted with same or different 1 to 5 substituents (wherein, the group shown in (6) and (7),
    (a)水酸基、 (A) a hydroxyl group,
    (b)ハロゲン、 (B) halogen,
    (c)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキル、 (C) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-10 alkyl,
    (d)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ、 (D) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-5 alkoxy,
    (e)シアノ、 (E) cyano,
    (f)カルボキシル、 (F) carboxyl,
    (g)−NR 1011 (G) -NR 10 R 11
    (h)−CONR 1011 (H) -CONR 10 R 11,
    (i)C 1-5アルコキシカルボニル、および (j)C 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、 (I) means C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl,
    (5)、(9)、(13)および(14)に示す基は、前記 (a)水酸基、 (5), (9), groups shown in (13) and (14), said (a) hydroxyl group,
    (b)ハロゲン、 (B) halogen,
    (c)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-10アルキル、 (C) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-10 alkyl,
    (d)1〜5個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ、 (D) 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl group optionally substituted C 1-5 alkoxy,
    (h)−CONR 1011 (H) -CONR 10 R 11,
    (i)C 1-5アルコキシカルボニル、および (j)C 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基を意味する); (I) means C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl);
    置換されていてもよいシクロアルキル(飽和の炭素環)および置換されていてもよい飽和複素環が、前記(a)、(b)、(c)、(d)、(h)、(i)および(j)からなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基であり; Optionally substituted cycloalkyl and optionally substituted saturated heterocyclic ring (saturated carbocyclic ring) comprises (a), (b), (c), (d), (h), (i) and be the same or different 1-5 is substituted with a substituent which may be groups selected from the group consisting of (j);
    置換されていてもよいアリール(不飽和の炭素環)および置換されていてもよいヘテロアリール(不飽和の複素環)が、それぞれの基のアリール部分が、前記(a)〜(j) からなる群から選択される同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい基であり; Optionally substituted aryl (unsaturated carbocyclic ring), and optionally substituted heteroaryl (unsaturated heterocyclic ring), aryl moiety of each group is comprised of the (a) ~ (j) It is the same or different 1 to 5 substituents group which may be substituted by groups selected from the group;
    10およびR 11が、それぞれ独立して、水素原子または1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC 1-10アルキルであるか、あるいは、R 10とR 11は一緒になって4〜10員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、 R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom or 1-5 optionally C 1-10 alkyl optionally substituted with fluorine atoms, or, R 10 and R 11 together it may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring of 4 to 10 members,
    請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
  3. 1が式(A)のとき、A 2は式 (B)であり、 When A 1 is Formula (A), A 2 is the formula (B),
    1が式(B)のとき、A 2は式(A)であり、 When A 1 is Formula (B), A 2 is the formula (A),
    Xが、−X 1 −、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −、−X 1 −CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −であり、 X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 -, - X 1 -CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 - X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - is and,
    1が、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-8アルキレンであり、ここにおいて、Xが−X 1 −のとき、X 1は無置換のC 2-3アルキレンまたは水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 4-8アルキレンであり、Xが−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −NR 6 CONR 5 −X 2 −、−X 1 −NR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −のとき、X 1は水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 1 is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-8 alkylene selected from the group consisting of alkyl, wherein, X There -X 1 - when, X 1 is substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of unsubstituted C 2-3 alkylene or hydroxyl, fluorine atom and C 1-10 alkyl it is also good C 4-8 alkylene optionally, X is -X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2 -, - X 1 -NR 5 -X 2 - , or -X 1 -O-X 2 - when, X 1 is hydroxy group optionally, substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-10 alkyl C 2-8 is an alkylene,
    2が、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 X 2 is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different 1-3 good C 2-8 alkylene optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl,
    Yが、水素原子;水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;または水酸基、フッ素原子およびC 1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルであり、 Y is a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 same or different 1-3 is substituted with a substituent is C 1-10 optionally alkyl is selected from the group consisting of alkoxy; or a hydroxyl group, fluorine be substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of atoms and C 1-3 alkoxy is optionally C 3-8 cycloalkyl,
    Wが、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −、−NR 7 CO−W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −であり、 W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 -, - NR 7 CO-W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a and,
    1が、水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-8アルキレンであり、ここにおいて、Wが−NR 7 −W 1 −、−CONR 7 −W 1 −または−O−W 1 −のときW 1は水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 2-8アルキレンであり、 W 1 is a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 identical or different one to three optionally substituted with a substituent C 1-8 alkylene selected from the group consisting of alkyl, wherein, W There -NR 7 -W 1 -, - CONR 7 -W 1 - or -O-W 1 - W 1 is hydroxyl group, the same or different 1 to be selected from the group consisting of fluorine atoms and C 1-10 alkyl when optionally substituted with 1-3 substituents is optionally C 2-8 alkylene,
    1およびZ 2が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ(該基は、C 1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)および4〜10員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基、フッ素原子およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;シアノ;1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC 1-5アルコキシカルボニル;ハロゲンおよびC 1-10アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一または異なる1〜 Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy (in which are the same or different 1 to be selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and fluorine atoms 3 may be substituted with a substituent) and 4-10 membered nitrogen-containing saturated same or different 1-3 substituents may be substituted with a group C 1 is selected from the group consisting of heterocyclic -10 alkyl; hydroxyl, fluorine atom and C 1-5 optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy C 3-8 cycloalkyl, cyano, 1-3 number of which may C 1-5 also be alkoxycarbonyl substituted with a fluorine atom; halogen and C 1-10 alkyl (said group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms) selected from the group consisting of the same or different 1 to be 3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;ハロゲンおよびC 1-10アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシ;または−NR 89であり、 Three heteroaryl optionally substituted with a substituent; (this group may be substituted with one to three fluorine atoms) halogen and C 1-10 alkyl identical selected from the group consisting of or different 1-3 aryl which may be substituted with a substituent; a halogen; a hydroxyl group and the same or different 1-3 substituents may be substituted with a group C 1 is selected from the group consisting of fluorine atoms -5 alkoxy; or a -NR 8 R 9,
    3およびZ 4が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-5アルコキシであり、 Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group and fluorine same or different 1-3 which may C 1-10 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of atom, a halogen a or hydroxyl and the same or different 1-3 substituents optionally C 1-5 alkoxy optionally substituted by is selected from the group consisting of fluorine atom;
    1 、R 2 、R 3およびR 4が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ、C 1-5アルキルカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;または水酸基、フッ素原子、C 1-10アルキル、C 1-5アルコキシカルボニルおよびC 1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環であり、 R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy, same or different from selected from the group consisting of C 1-5 alkyl carbonyl and carbamoyl optionally substituted with 1-3 substituents C 1-10 alkyl; hydroxyl and the same or different one to three optionally substituted with a substituent C 3 is selected from the group consisting of fluorine atoms -8 cycloalkyl; or a hydroxyl group is substituted with a fluorine atom, C 1-10 alkyl, same or different one to three substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxycarbonyl, and C 1-5 alkylcarbonyl even if the saturated heterocyclic ring may 4-10 membered,
    5 、R 6 、R 7 、R 8およびR 9が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素、水酸基およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであり、 R 5, R 6, R 7 , R 8 and R 9 are each, independently, the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom or a fluorine, hydroxyl and C 1-5 alkoxy optionally substituted is optionally C 1-10 alkyl,
    1 −R 2 、X 1 −Y、R 1 −R 5 、R 5 −X 2 、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 3 −R 4 、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよく(形成される含窒素飽和複素環の数は、式(A)および式(B)において、それぞれ独立して0〜2個である)、ここにおいて、Xが−X 1 −であり、R 1 −X 1の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環を形成するとき、X 1は水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換 R 1 -R 2, X 1 -Y , R 1 -R 5, R 5 -X 2, R 1 -X 1, R 1 -X 2, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 - each set of W 1 or R 7 -W 1, the carbon atoms of the respective groups are bonded, a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 10 membered optionally substituted (ring substituents, the ring may form the same in a) and the substituent which may be substituted in each group constituting (the number of nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed has the formula (a) in and formula (B), respectively independently is 0-2), wherein, X is -X 1 - is, by bonding a carbon atom of the respective groups of pairs of R 1 -X 1, may be substituted 4 when forming a nitrogen-containing saturated heterocycle 10-membered, X 1 is substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxyl, fluorine atom and C 1-10 alkyl されていてもよいC 4-8アルキレン、または、X 1はn−プロピレン(但し、環を形成する位置は1位または3位の炭素原子である)である、 Which may C 4-8 alkylene optionally or,, X 1 is n- propylene (provided that the position of forming the ring is a carbon atom of 1-position or 3-position),
    請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2.
  4. 1が式(A)であり、A 2が式 (B)である、 A 1 is Formula (A), A 2 is the formula (B),
    請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3.
  5. 1およびZ 2が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-5アルコキシ(該基は、C 1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)および4〜10員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基、フッ素原子およびC 1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキルである、 Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy (in which are the same or different 1 to be selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and fluorine atoms 3 may be substituted with a substituent) and 4-10 membered nitrogen-containing saturated same or different 1-3 substituents may be substituted with a group C 1 is selected from the group consisting of heterocyclic -10 alkyl; hydroxyl, fluorine atom and C 1-5 same or different 1-3 good C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with substituents selected from the group consisting of alkoxy,
    請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-4.
  6. 1 、R 2 、R 3およびR 4が、それぞれ独立して、水素原子;水酸基、フッ素原子、C 1-3アルコキシ、C 1-5アルキルカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキル;水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 3-8シクロアルキル;または水酸基、フッ素原子およびC 1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい4〜10員の飽和複素環であり、 R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-3 alkoxy, same or different from selected from the group consisting of C 1-5 alkyl carbonyl and carbamoyl optionally substituted with 1-3 substituents C 1-10 alkyl; hydroxyl and the same or different one to three optionally substituted with a substituent C 3 is selected from the group consisting of fluorine atoms be or hydroxyl, fluorine atom and C 1-10 identical or different 1-3 also may 4-10 membered substituted with a substituent a saturated heterocyclic ring selected from the group consisting of alkyl; -8 cycloalkyl ,
    1 −R 2またはR 3 −R 4の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜7員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 R 1 -R 2 or each set of R 3 -R 4 is bonded carbon atoms in each group, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (the ring substituents 4-7 membered optionally substituted in , substituted in each group constituting the ring is the same as also substituents) may be in the form,
    請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5.
  7. 式(B)が、下記式 Formula (B) is a compound represented by the following formula

    で表される基である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6 in a group represented by.
  8. Yが、水素原子;または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC 1-10アルキルであり、X 1 −Yが、それぞれの基の炭素原子が結合して窒素原子をちょうど1個含む置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 Y is a hydrogen atom; a or hydroxyl and the same or different 1-3 good C 1-10 alkyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine atom, X 1 -Y are each exactly one comprising nitrogen-containing saturated heterocyclic ring substituted 4-10 may membered (ring substituents carbon atom bonded to the nitrogen atom of the group is substituted in each group constituting the ring may form the same in a) and may also be substituent,
    請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7.
  9. Wが、−W 1 −、−NR 7 −W 1 −または−O−W 1 −であり、R 3 −R 7 、R 3 −W 1またはR 7 −W 1のいずれか1組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a and, R 3 -R 7, R 3 -W 1 or any one pair of R 7 -W 1, respectively bonded to the group carbon atoms, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring of 4 to 10-membered optionally substituted (ring substituents, the substituent which may be substituted in each group constituting the ring may form a same as a),
    請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-8.
  10. Xが、−X 1 −、、−X 1 −NR 5 CO−X 2 −、−X 1 −CONR 5 −X 2 −または−X 1 −O−X 2 −であり、X 1 −Y、R 1 −X 1 、R 1 −X 2 、R 1 −R 5またはR 5 −X 2のいずれか1組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい4〜10員の含窒素飽和複素環(該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである)を形成していてもよい、 X is, -X 1 - ,, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - is and, X 1 -Y, R 1 -X 1, R 1 -X 2 , R 1 -R 5 or any one pair of R 5 -X 2 is bonded carbon atoms in each group may 4-10 membered substituted nitrogen-containing saturated heterocycle (ring substituents substituted in each group constituting the ring is the same as also substituents) may be in the form,
    請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9.
  11. 1が、C 1-4アルキレンであり、X 2が、C 2-4アルキレンである、 X 1 is a C 1-4 alkylene, X 2 is a C 2-4 alkylene,
    請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10.
  12. 3およびZ 4が、それぞれ独立して、水素原子;フッ素で置換されていてもよいC 1-10アルキル;ハロゲン;またはフッ素で置換されていてもよいC 1-5アルコキシである、 Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; or optionally C 1-5 alkoxy optionally substituted by fluorine; fluorine may be substituted with C 1-10 alkyl; halogen
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11.
  13. 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 A compound or a pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition containing a salt according to any one of claims 1 to 12.
  14. 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および/または予防剤。 Compounds or therapeutic and / or prophylactic agent for diseases in which Toll-like receptor associated to a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to any one of claims 1 to 12.
  15. トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である請求項14に記載の治療剤および/または予防剤。 Therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 14 disease sepsis, an autoimmune disease or neurodegenerative disease toll-like receptor relates.
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