JP2012516850A

JP2012516850A - Ｃ型肝炎感染を予防または治療するためのシクロスポリンアナログ

Info

Publication number: JP2012516850A
Application number: JP2011548361A
Authority: JP
Inventors: オア，ヤット，サン; ワン，クオチアン; ロン，チアン; カオ，シューリ
Original assignee: エナンタファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2009-01-30
Filing date: 2010-01-30
Publication date: 2012-07-26
Anticipated expiration: 2030-01-30
Also published as: AU2010208071B2; WO2010088573A1; JP5406943B2; US20130183267A1; RU2492181C2; KR20110111321A; IL214278A0; NZ594755A; CN102365094A; US9156886B2; US8367618B2; CA2751210C; CA2751210A1; MX2011008000A; RU2011133900A; AU2010208071C1; US20160051625A1; BRPI1007476A2; AU2010208071A1; SG173180A1

Abstract

本発明は、HCVに対して抗ウイルス活性を有し、HCV感染の治療に有用なシクロスポリンアナログに関する。より詳しくは、本発明は、新規なシクロスポリンアナログ化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法、ならびにかかる化合物の作製方法に関する。

Description

関連出願
本願は、2009年1月30日に出願された米国特許仮出願第61/148,583号の恩典を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。

技術分野
本発明は、HCVに対する抗ウイルス活性を有し、HCV感染の治療に有用な新規のシクロスポリンアナログに関する。より具体的に、本発明は、新規シクロスポリンアナログ化合物、かかる化合物を含む組成物およびその使用方法、ならびにかかる化合物の作製方法に関する。

発明の背景
HCVの感染は、世界中でヒト肝増疾患の主な原因である。米国では、推定450万人が慢性的にHCVに感染している。急性感染のわずか30%が徴候を現すが、感染個体の85%より多くが、慢性で持続性の感染を発症する。HCVの治療コストは、1997年に米国で54億6000万ドルであったと推定される。世界規模では、2億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。HCV感染は、全慢性肝臓疾患の40〜60%、および全肝臓移植の30%を占める。慢性HCV感染は、米国では、全肝硬変、末期肝臓疾患、および肝臓癌の30%の原因である。CDCは、HCVによる死亡者の数は2010年までに最小でも38,000人/年まで増加していると推定している。

抗HCV治療薬の開発までにはかなりの障害があり、限定されないが、ウイルスの持続性、宿主中での複製の際のウイルスの遺伝的多様性、薬剤耐性変異を生じるウイルスの高い発生率、ならびにHCV複製および病因のための再現性の高い感染培養系および小さな動物モデルの欠如が挙げられる。ほとんどの場合、感染の緩やかな推移および肝臓の複雑な生物学が示されるので、重大な副作用を有すると思われる抗ウイルス薬に対して注意深い考慮がなされる必要がある。

ウイルス表面抗原の高度な変動性、多くのウイルス遺伝子型の存在、および示される免疫の特異性のために、近い将来の成功裡のワクチンの開発の可能性は低い。HCV感染については、わずか2つの承認された治療が現在利用可能である。最初の治療計画は、一般的に3〜12ヶ月の静脈内インターフェロンα（IFN-α）を含み、新しく承認された第2の第2世代の治療は、IFN-αとリバビリンなどの一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣物の共治療を含む。これらの治療は両方、インターフェロン関連副作用およびHCV感染に対する低い効果に苦しんでいる。既存の治療の不充分な許容性および期待はずれの効果のために、HCV感染の治療のための効果的な抗ウイルス剤を開発する必要性がある。

真菌Tolypocladium injlaturnから単離され現在ネオーラルおよびサンディミュン(Novartis, Basel, Switzerland)として販売されているシクロスポリンA (CsA)、中性環状ウンデカペプチドは、臓器移植拒絶の予防のために広く使用されている。シクロスポリンAおよびシクロスポリンアナログの免疫抑制活性についての分子基盤は、シクロスポリン（Cs）分子の細胞内への受動拡散から始まり、次いでその細胞内受容体シクロフィリンA (CypA)に結合する。CypAはシス-トランスペプチジル-プロリル異性化、すなわちPPIアーゼ、タンパク質折りたたみの律速段階を触媒するタンパク質のファミリーに属する。CsAおよび他のシクロスポリンアナログは、CypAの活性部位に結合する。しかし、免疫抑制は、CypA PPIアーゼ活性の阻害のためのであるとは考えられていない。CsA-CypA複合体の標的は、Ca²⁺-カルモジュリン依存的セリン-トレオニン特異的タンパク質リン酸化酵素、カルシニューリンである。抗原提示に応答するT細胞において、細胞内Ca²⁺の増加はカルシニューリンを活性化し、次いで、活性化T細胞の核因子（「NFAT」）と称される転写因子を脱リン酸化する。脱リン酸化されたNFATは分子変化、例えばホモ二量体化を起こし、それにより核に侵入できるようになり、T細胞活性化遺伝子の発現が促進される。CsAおよび他の免疫抑制シクロスポリン誘導体は、T細胞活性化および増殖を促進するサイトカイン遺伝子、例えばインターロイキン-2（IL-2）の発現の阻害、すなわち免疫抑制活性をもたらすカルシニューリンを阻害する。

シクロスポリンAおよび特定の誘導体は、抗HCV活性を有すると報告されている、Watashi et al., Hepatology, 2003, Volume 38, pp 1282-1288、Nakagawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, Volume 3 13, pp 42-7、およびShimotohno and K. Watashi, 2004 American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation 2004, Volume 4, Issue s8, Pages 1-653)参照。Nakagawa et al.の論文の著者は、シクロスポリンなどの特定のシャペロン活性が、ウイルスタンパク質のプロセッシングおよび成熟、ならびにウイルス複製に重要であり得ると述べている。HCV活性を有するシクロスポリン誘導体は、国際公開公報WO 2005/021028、WO 2006/039668、WO 2006/038088、WO 2006/039688、WO 2007/112352、WO 2007/112357、WO 2007/112345およびWO 2007/041631から公知である。

その後の対照比較臨床試験により、シクロスポリンAとインターフェロンα2bの組合せが特にウイルス負荷を有する患者において、インターフェロン単独療法よりも効果的であることを示している（Inoue et al., "Combined interferron α2b nd cyclosporin A in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Controlled Trial," J.Gastroenterol. 38:567-572 (2003)）。

近年、PCT国際特許公開公報WO 2006/005610には、シクロスポリンAとペグ化インターフェロンのC型肝炎ウイルス感染の治療のための併用が記載されている。また、PCT国際特許公開公報WO 2005/021028は、HVC障害の治療のための非免疫抑制性シクロスポリンの使用に関するものである。また、近年、Paeshuyseら「Potent and Selective Inhibition of Hepatitis C Virus Replication by the Non-immunosuppressive Cyclosporin Analogue DEBIO-025」、Antiviral Research 65(3):A41 (2005)は、効果的で選択的なC型肝炎ウイルス複製の阻害を示す非免疫抑制性シクロスポリンアナログDEBIO-025の結果を公表している。Debio-025はシクロスポリンAに対して潜在的な結合親和性を有する。

発明の概要
本発明は、本明細書の以下に示されるシクロスポリンアナログ、かかる化合物を含む医薬組成物、前記化合物によるウイルス（特にC型肝炎ウイルス）感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス（特にC型肝炎ウイルス）感染の治療のための方法に関する。

主要な態様において、本発明は、式(I)；

（式中、
Xは、OHまたはOAcであり；
Bは、

であり、
R₁は：
a)
1) 水素;
2) 重水素;
3) C₁〜C₈アルキル;
4) 置換C₁〜C₈アルキル；
5) C₂〜C₈アルケニル；
6) 置換C₂〜C₈アルケニル；
7) C₂〜C₈アルキニル；
8) 置換C₂〜C₈アルキニル；
9) C₃〜C₁₂シクロアルキル；
10) 置換C₃〜C₁₂シクロアルキル；
11) アリール；
12) 置換アリール；
13) ヘテロシクロアルキル；
14) 置換ヘテロシクロアルキル；
15) ヘテロアリール；および
16) 置換ヘテロアリール
から選択されるR₁₁；
b) R₁₁が先に規定されたとおりである-C(O)OR₁₁；
c) R₁₁が先に規定されたとおりである-C(O)R₁₁；
d) Tが-O-または-S-でありR₁₂が：
1) C₁〜C₈アルキル；
2) 置換C₁〜C₈アルキル；
3) C₂〜C₈アルケニル；
4) 置換C₂〜C₈アルケニル；
5) C₂〜C₈アルキニル；
6) 置換C₂〜C₈アルキニル；
7) C₃〜C₁₂シクロアルキル；
8) 置換C₃〜C₁₂シクロアルキル；
9) アリール；
10) 置換アリール；
11) ヘテロシクロアルキル；
12) 置換ヘテロシクロアルキル；
13) ヘテロアリール；または
14) 置換ヘテロアリール
から選択される-C(O)OCH₂-T-R₁₂；
e) -C(O)N(R₁₃)(R₁₄)（R₁₃およびR₁₄は独立してR₁₁（R₁₁は先に規定されたとおりである）から選択されるか、またはR₁₃およびR₁₄は、それらが結合する窒素原子と共に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する）
f) -C(O)SR₁₁（R₁₁は先に規定されたとおりである）；
g) -C(S)OR₁₁（R₁₁は先に規定されたとおりである）；
h) -C(O)OCH₂OC(O)R₁₂（R₁₂は先に規定されたとおりである）；
i) -C(S)SR₁₁（R₁₁は先に規定されたとおりである）；
j) 1) -M-R₁₁（R₁₁は先に規定されたとおりであり、Mは：
i. C₁〜C₈アルキル；
ii. 置換C₁〜C₈アルキル；
iii. C₂〜C₈アルケニル；
iv. 置換C₂〜C₈アルケニル；
v. C₂〜C₈アルキニル；
vi. 置換C₂〜C₈アルキニル；
vii. C₃〜C₁₂シクロアルキル；および
viii. 置換C₃〜C₁₂シクロアルキル
から選択される）；
2) -M-NR₁₆R₁₁（R₁₆はR₁₁であるか、R₁₆およびR₁₁はそれらが結合する窒素原子と共に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、Mは先に規定されたとおりである）；
3) -M-S(O)_mR₁₁（m=0、1または2であり；MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
4) -M-OR₁₁（MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
5) -M-C(O)R₁₁（MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
6) -M-OC(O)R₁₂（MおよびR₁₂は先に規定されたとおりである）；
7) -M-OC(O)OR₁₂（MおよびR₁₂は先に規定されたとおりである）；
8) -M-NR₁₇C(O)R₁₂（R₁₇はR₁₁であり、MおよびR₁₂は先に規定されたとおりである）；
9) -MNR₁₇C(O)OR₁₂（R₁₇、MおよびR₁₂は先に規定されたとおりである）；
10) -M-C(O)NR₁₆R₁₁（R₁₆、MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
11) -M-C(O)N(R₁₆)-OR₁₁（R₁₆、MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
12) -M-OC(O)NR₁₆R₁₁（R₁₆、MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
13) -M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁（M、R₁₁、R₁₇およびR₁₆は先に規定されたとおりであるか、またはR₁₆およびR₁₁はそれらが結合する窒素原子と共に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する）；
14) -M-C(S)SR₁₁（MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
15) -M-OC(S)SR₁₂（MおよびR₁₂は先に規定されたとおりである）；
16) -M-NR₁₇C(O)SR₁₂（M、R₁₇およびR₁₂は先に規定されたとおりである）；
17) -M-SC(O)NR₁₆R₁₁（M、R₁₁およびR₁₆は先に規定されたとおりであるかまたはR₁₆およびR₁₁は、それらが結合する窒素原子と共に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する）；
18) -M-CH=N-OR₁₁（MおよびR₁₁は先に規定されたとおりである）；
19) -M-CH=N-NR₁₆R₁₁（M、R₁₁およびR₁₆は先に規定されたとおりであるか、またはR₁₆およびR₁₁は、それらが結合する窒素原子と共に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する）
から選択されるR₁₅
から選択され；
Aは、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルであり；
WおよびVはそれぞれ独立して、非存在、-O-または-S(O)_m-であり、m=0、1または2であり；
R₂は、R₁であり（R₁は先に規定されたとおりである）；
R₃は、メチル、エチルまたはアリルまたはプロピルから選択され；
R₄およびR₅は、独立して：水素またはメチルまたはエチルまたはアリルまたはプロピルまたはイソプロピルから選択され；
R₆は、R₁であり（R₁は先に規定されたとおりである）；
nおよびn'はそれぞれ独立して0、1または2である）
の化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せもしくは薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはその組合せを薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、RNA含有ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、該方法は、前記ウイルスと治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せ、もしくは薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはその組合せを接触させる工程を含む。特に、本発明は、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。

なお別の態様において、本発明は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せもしくは薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、もしくは互変異性体、溶媒和物またはその組合せの組合せを投与する工程を含む。特に、本発明は、C型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染の治療または予防方法に関する。

本発明のさらに別の態様は、RNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルス（HCV）により引き起こされる感染の治療または予防のための医薬の調製における、後述される、本発明の化合物または化合物の組合せもしくは治療的に許容され得る塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体もしくは互変異性体、溶媒和物またはその組合せの使用を提供する。

発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は、上述の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグである。

本発明の代表的な亜属としては：
式(IIa)または(IIb)；

（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、VおよびWは先に規定されたとおりであり、

は単結合または二重結合を表す）
で表される式(I)の化合物；
式(IIIa)または(IIIb)；

（式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、VおよびWは先に規定されたとおりであり、

は単結合または二重結合を表す）
で表される式(I)の化合物
式(IV)；

（式中R_3、R₄、R₅、R₆およびWは上述のとおりである）
で表される式(I)の化合物；
式(V)または(VI)：

（式中R₃、R₄、R₅およびR₆は上述のとおりである）
で表される式(I)の化合物が挙げられる。

本発明の代表的な種としては、式(V)または(VI)の以下の化合物：
実施例1: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=Acの化合物；
実施例2: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリルの化合物；
実施例3: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジルの化合物；
実施例4: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例5: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例6: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例7: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例8: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例9: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例10: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例11: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例12: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例13: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例14: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例15: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例16: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例17: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例18: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例19: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例20: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例21: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例22: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例23: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例24: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例25: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例26: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例27: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例28: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例29: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例30: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例31: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例32: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例33: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例34: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例35: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例36: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例37: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例38: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例39: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例40: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例41: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例42: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例43: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例44: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例45: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例46: 式V: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例47: 式V: R₃=アリル、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例48: 式V: R₃=CH₃、R₄=CH₃、R₅=HおよびR₆=アリルの化合物；
実施例49: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=Hの化合物；
実施例50: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリルの化合物；
実施例51: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジルの化合物；
実施例52: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例53: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例54: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例55: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例56: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例57: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例58: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例59: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例60: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例61: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例62: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例63: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例64: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例65: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例66: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例67: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例68: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例69: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例70: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例71: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例72: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例73: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例74: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例75: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例76: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例77: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例78: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例79: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例80: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例81: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例82: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例83: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例84: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例85: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例86: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例87: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例88: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例89: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例90: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例91: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例92: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例93: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例94: 式VI: R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例95: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例96: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例97: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例98: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例99: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例100: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例101: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例102: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例103: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例104: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例105: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例106: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例107: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例108: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例109: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例110: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例111: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例112: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例113: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例114: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例115: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例116: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例117: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例118: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例119: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例120: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例121: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例122: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例123: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例124: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例125: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例126: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例127: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例128: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例129: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；
実施例130: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物；および
実施例131: 式VI: R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
の化合物
が挙げられる。

本発明のさらなる態様は、本明細書に示される任意の単一化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグと共に薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を含む。

本発明のなお別の態様は、本明細書に示される2つ以上の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグと共に薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤の組合せを含む医薬組成物である。

本発明のなおさらなる態様は、当該技術分野で公知の1つ以上のHCV化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグとともに薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤を組み合わせた本明細書に示される任意の単一化合物を含む医薬組成物である。

治療および/または処置についての本明細書における言及としては限定されないが、疾患の予防（prevention）、遅延、予防（prophylaxis）、治療および治癒が挙げられることが理解されよう。HCV感染の処置または予防についての本明細書の参照としては、肝臓線維症、肝硬変および肝細胞癌などのHCV関連疾患の処置または予防が挙げられることがさらに理解されよう。

本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ形態、ジアステレオマー形態、および光学活性形態で存在し得ることがさらに理解されよう。本発明の特定の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることがさらに理解されよう。全ての互変異性体は本発明の範囲内にあることが企図される。

本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたはプロドラッグの塩が、単独の活性薬剤として投与され得るか、またはC型肝炎感染もしくはHCV感染に関連する症状を治療もしくは予防するための1つ以上の薬剤と併用され得ることがさらに理解されよう。本発明の化合物または化合物の組合せと併用して投与される他の薬剤としては、HCVウイルス複製を直接または間接的な機構により抑制する、HCV感染により引き起こされる疾患のための治療剤が挙げられる。これらには、宿主免疫調節剤（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、CpGオリゴヌクレオチド等）などの薬剤、または宿主細胞機能を阻害するイノシンモノホスフェート脱水素酵素（例えば、リバビリン等）などの抗ウイルス化合物が含まれる。また、免疫機能を調節するサイトカインも含まれる。また、HCV抗原またはHCVに対する抗原アジュバントの組合せを含むワクチンも含まれる。また、内部リボソーム侵入部位（IRES）により開始されるHCVウイルス複製の翻訳段階を阻害することによりウイルスタンパク質合成をブロックするか、またはウイルス粒子成熟および放出を膜タンパク質のビロポリンファミリー、例えばHCV P7等に対して標的化される薬剤によりブロックする、宿主細胞成分と相互作用する薬剤も含まれる。本発明の化合物と併用して投与される他の薬剤としては、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムのタンパク質を標的化することによりHCVの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤としては限定されないが、HCV RNA依存RNAポリメラーゼの他のインヒビター、例えばWO 01/90121(A2)もしくはUS 6348587B1もしくはWO 01/60315もしくはWO 01/32153に記載されるヌクレオシド型ポリメラーゼインヒビター、または非ヌクレオシドインヒビター、例えばEP1 162196A1もしくはWO 02/04425に記載されるベンズイミダゾールポリメラーゼインヒビターが挙げられる。

従って、本発明の一局面は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、宿主免疫調節剤および第二の抗ウイルス剤またはその組合せからなる群より選択される1つ以上の薬剤と、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せもしくは薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組合せを共投与する工程を含む。宿主免疫調節剤の例は、限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチンならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的化することのいずれかにより、HCVの複製を阻害する。

本発明のさらなる局面は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、肝硬変および肝臓の炎症などのHCV感染の症状を治療または緩和する薬剤または薬剤の組合せと、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せもしくは薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組合せを共投与する工程を含む。本発明のなお別の局面は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、B型肝炎（HBV）により引き起こされる疾患について患者を治療する1つ以上の薬剤と、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せもしくは薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組合せを共投与する工程を含む。B型肝炎（HBV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する薬剤は、例えば限定されないが、L-デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンもしくはテンフォビルまたはその任意の組合せであり得る。RNA含有ウイルスの例としては限定されないが、C型肝炎ウイルス（HCV）が挙げられる。

本発明の別の局面は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する1つ以上の薬剤と、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組合せもしくは薬学的に許容され得る塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組合せを共投与する工程を含む。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する薬剤としては、限定されないが、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、TMC-114、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、TMC-125、L-870812、S-1360、エンフビルチド(T-20)もしくはT-1249、またはその任意の組合せが挙げられる。RNA含有ウイルスの例としては、限定されないが、C型肝炎ウイルス（HCV）が挙げられる。また、本発明は、患者におけるRNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染の治療のための医薬の調製のための、本発明の化合物または化合物の組合せもしくは治療的に許容され得る塩形態、立体異性体、もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組合せ、ならびに宿主免疫調節剤および第二の抗ウイルス剤からなる群より選択される1つ以上の薬剤またはその組合せの使用を提供する。宿主免疫調節剤の例は、限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチンならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的化することのいずれかによりHCVの複製を阻害する。

上述または他の治療において使用する場合、本発明の化合物または化合物と、本明細書に上述の1つ以上の薬剤との組合せは、薬学的に許容される塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはその組合せで存在する純粋な形態で使用され得る。代替的に、治療剤のかかる組合せは、治療有効量の目的の化合物または化合物の組合せもしくはその薬学的に許容され得る塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩と1つ以上の上述の薬剤ならびに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物として投与され得る。かかる医薬組成物は、RNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルス(HCV)の複製を、前記ウイルスと、前記医薬組成物を接触させることにより阻害するために使用され得る。また、かかる組成物は、RNA含有ウイルス特にC型肝炎ウイルス（HCV）により引き起こされる感染の治療または予防に有用である。

よって、本発明のさらなる局面は、RNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルス（HCV）により引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、本発明の化合物または化合物の組合せまたは薬学的に許容され得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはその組合せ、本明細書に上述の1つ以上の薬剤および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を共投与する工程を含む。

組合せとして投与する場合、該治療剤は、同時もしくは指定の時間内に与えられる別々の組成物として調製され得るか、または該治療剤は、一単位用量形態として与えられ得る。

かかる併用療法における使用に企図される抗ウイルス剤としては、哺乳動物におけるウイルスの形成および/または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物製剤）例えば限定されないが哺乳動物におけるウイルスの形成および/または複製に必要な宿主機構またはウイルス機構のいずれかを障害する薬剤が挙げられる。かかる薬剤は、別の抗HCV剤、HIVインヒビター、HAVインヒビターおよびHBVインヒビターから選択され得る。

他の抗HCV剤としては、C型肝炎関連症状または疾患の進行を低減または予防するのに効果的な薬剤が挙げられる。かかる薬剤としては限定されないが、免疫調節剤、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HVCポリメラーゼの他のインヒビターHCV生活環における別の標的のインヒビターおよび他の抗HCV剤、例えば限定されないがリバビリン、アマンタジン、レノビリン（levovirin）およびビラミジン（viramidine）が挙げられる。

免疫調節剤としては、哺乳動物における免疫系を促進または増強するために効果的な薬剤(化合物または生物製剤)が挙げられる。免疫調節剤としては限定されないが、イノシンモノホスフェート脱水素酵素インヒビター例えばVX-497（merimepodib, Vertex Pharmaceuticals)、クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロインターフェロンペグ化インターフェロンおよびコンジュゲートインターフェロン、例えば限定されないが、限定されないがヒトアルブミンなどの他のタンパク質とコンジュゲートされたインターフェロンが挙げられる。クラスIインターフェロンは全て、天然および合成により生成されクラスIインターフェロンの両方を含むI型受容体に結合するインターフェロンの群であり、クラスIIインターフェロンは全て、II型受容体に結合する。クラスIインターフェロンの例としては、限定されないが、[α]-、[β]-、[δ]-、[ω]-および[τ]-インターフェロンが挙げられ、クラスIIインターフェロンの例としては限定されないが、[γ]-インターフェロンが挙げられる。

HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとしては、哺乳動物におけるHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとしては、限定されないが、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700およびWO 2006/007708（全てBoehringer Ingelheimによる)、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430（全てBMSによる)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029（全てEnantaによる）、WO 2005/037214（Intermune）およびWO 2005/051980（Schering）に記載される化合物が挙げられ、候補はVX-950、ITMN-191およびSCH 503034で特定される。

HCVポリメラーゼのインヒビターとしては、HCVポリメラーゼの機能の阻害に有効な薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。かかるインヒビターとしては、限定されないが、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシドインヒビターが挙げられる。HCVポリメラーゼのインヒビターの例としては、限定されないが、WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388およびWO 2006/007693（全てBoehringer Ingelheim）、WO 2005/049622（Japan Tobacco）、WO 2005/014543（Japan Tobacco）、WO 2005/012288（Genelabs）、WO 2004/087714（IRBM）、WO 03/101993（Neogenesis）、WO 03/026587（BMS）、WO 03/000254（Japan Tobacco）ならびにWO 01/47883（Japan Tobacco）に記載される化合物、ならび臨床候補XTL-2125、HCV 796、R-1626およびNM 283が挙げられる。

HCV生活環における別の標的のインヒビターとしては、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害する以外のことによりHCVの形成および/または複製を阻害することに効果的な薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。かかる薬剤は、HCVの形成および/または複製に必要な宿主またはHCVウイルスの機構のいずれかを妨害し得る。HCV生活環における別の標的のインヒビターとしては、限定されないが、侵入インヒビター、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼおよび内部リボソーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、ならびに限定されないがNS5Aタンパク質およびNS4Aタンパク質を含む他のウイルス標的の形成を妨害する薬剤が挙げられる。

患者は、C型肝炎ウイルスならびに限定されないがヒト免疫不全ウイルス（HIV）、A型肝炎ウイルス（HAV）およびB型肝炎ウイルス（HBV）などの1つ以上の他のウイルスに同時に感染するということが起こり得る。従って、本発明の化合物と、HIVインヒビター、HAVインヒビターおよびHBVインヒビターの少なくとも1つを同時投与することにより、かかる同時感染を治療する併用療法も企図される。

定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、個々にまたは大きな群の一部としてのいずれかで、特定の例に限定されることなく用語に適用される。

用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、限定されないがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等の、1つまたは2つの芳香族環を有する単環または多環式の炭素環系のことをいう。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、S、OおよびNから選択される1個以上の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、環に含まれる任意のNまたはSは任意に酸化され得る、単環または多環式の芳香族基もしくは芳香族環のことをいう。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられる。

本発明によると、本明細書に記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は置換されても置換されなくてもよい。

用語「C₁〜C₈アルキル」または「C₁〜C₁₂アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜8個、または1〜12個それぞれの炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基のことをいう。C₁〜C₈アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられ、C₁〜C₁₂アルキル基の例としては、限定されないが、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基が挙げられる。

用語「C₂〜C₈アルケニル」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子の除去により少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜8個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基のことをいう。アルケニル基としては、限定されないが例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。

用語「C₂〜C₈アルキニル」は、本明細書で使用される場合、1つの水素原子の除去により少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2〜8個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素基のことをいう。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。

用語「C₃〜C₈シクロアルキル」または「C₃〜C₁₂シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単環式または多環式飽和炭素環式環状化合物のことをいう。C₃〜C₈シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ、C₃〜C₁₂シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。

用語「C₃〜C₈シクロアルケニル」または「C₃〜C₁₂シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環式環状化合物のことをいう。C₃〜C₈シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられ、C₃〜C₁₂シクロアルケニルの例としては、限定されないがシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。

本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル部分は、脂肪族基、脂環式基または複素環式基でもあり得ることが理解されよう。「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せを含み得、任意に1つ以上の不飽和単位、例えば二重および/または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐または環式であり得、好ましくは約1〜約24個の炭素原子、より典型的には約1〜約12個の炭素原子を含み得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては例えば、ポリアルコキシアルキル、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換されてもよい。

用語「脂環式」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子を除去することによる単環式または二環式飽和炭素環状化合物由来の一価の基を示す。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。かかる脂環式基はさらに置換されてもよい。

用語「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、互換的に使用され得、非芳香族環または二もしくは三環式基縮合系をいい、ここで(i) それぞれの環系は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、(ii) それぞれの環系は、飽和されても飽和されなくても良く、(iii) 窒素および硫黄へテロ原子はさらに酸化されても良く、(iv) 窒素へテロ原子は任意に第四級化されてもよく、(v) 上記環のいずれかは芳香族環に縮合されてもよく、(vi) 残りの環原子は、任意にオキソ置換されてもよい炭素原子である。代表的な複素環式基としては、限定されないが、1,3-ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。かかる複素環式基はさらに置換されてもよい。

用語「置換された」は、化合物上の1個、2個または3個以上の水素原子を、限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO₂、-CN、-N₃、-NH₂、保護アミノ、オキソ、チオキソ、-NH-C₁〜C₁₂-アルキル、-NH-C₂〜C₈-アルケニル、-NH-C₂〜C₈-アルキニル、-NH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C₁〜C₁₂-アルキル、-O-C₂〜C₈-アルケニル、-O-C₂〜C₈-アルキニル、-O-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C₁〜C₁₂-アルキル、-C(O)-C₂〜C₈-アルケニル、-C(O)-C₂〜C₈-アルキニル、-C(O)-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH₂、-CONH-C₁〜C₁₂-アルキル、-CONH-C₂〜C₈-アルケニル、-CONH-C₂〜C₈-アルキニル、-CONH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO₂-C₁〜C₁₂-アルキル、-OCO₂-C₂〜C₈-アルケニル、-OCO₂-C₂〜C₈-アルキニル、-OCO₂-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-OCO₂-アリール、-OCO₂-ヘテロアリール、-OCO₂-ヘテロシクロアルキル、-OCONH₂、-OCONH-C₁〜C₁₂-アルキル、-OCONH-C₂〜C₈-アルケニル、-OCONH-C₂〜C₈-アルキニル、-OCONH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHC(O)-C₂〜C₈-アルケニル、-NHC(O)-C₂〜C₈-アルキニル、-NHC(O)-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO₂-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHCO₂-C₂〜C₈-アルケニル、-NHCO₂-C₂〜C₈-アルキニル、-NHCO₂-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHC0₂-アリール、-NHCO₂-ヘテロアリール、-NHCO₂-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHC(O)NH-C₂〜C₈-アルケニル、-NHC(O)NH-C₂〜C₈-アルキニル、-NHC(O)NH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHC(S)NH-C₂〜C₈-アルケニル、-NHC(S)NH-C₂〜C₈-アルキニル、-NHC(S)NH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHC(NH)NH-C₂〜C₈-アルケニル、-NHC(NH)NH-C₂〜C₈-アルキニル、-NHC(NH)NH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHC(NH)-C₂〜C₈-アルケニル、-NHC(NH)-C₂〜C₈-アルキニル、-NHC(NH)-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C₁〜C₁₂-アルキル、-C(NH)NH-C₂〜C₈-アルケニル、-C(NH)NH-C₂〜C₈-アルキニル、-C(NH)NH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C₁〜C₁₂-アルキル、-S(O)-C₂〜C₈-アルケニル、-S(O)-C₂〜C₈-アルキニル、-S(O)-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-S(O)-アリール、- S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-SO₂NH-C₁〜C₁₂-アルキル、-SO₂NH-C₂〜C₈-アルケニル、-SO₂NH-C₂〜C₈-アルキニル、-SO₂NH-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-SO₂NH-アリール、-SO₂NH-ヘテロアリール、-SO₂NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO₂-C₁〜C₁₂-アルキル、-NHSO₂-C₂〜C₈-アルケニル、-NHSO₂-C₂〜C₈-アルキニル、-NHSO₂-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-NHSO₂-アリール、-NHSO₂-ヘテロアリール、-NHSO₂-ヘテロシクロアルキル、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C₁〜C₁₂-アルキル、-S-C₂〜C₈-アルケニル、-S-C₂〜C₈-アルキニル、-S-C₃〜C₁₂-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチルなどの置換基で独立して置き換えた置換のことをいう。アリール、ヘテロアリール、アルキル等はさらに置換され得ることが理解されよう。

用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。

用語「ヒドロキシ活性化基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において、ヒドロキシル基を活性化し、該ヒドロキシル基が置換反応または脱離反応などの合成手順の間に分離されることが知られている不安定化学部分のこという。ヒドロキシル活性化基の例としては限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート等が挙げられる。

用語「活性化ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、上述のヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基のことをいい、例えばメシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスフェート基が挙げられる。

用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野で合成手順の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが公知の不安定な化学部分のことをいう。前記合成手順（1つまたは複数）の後、本明細書に上述されるヒドロキシ保護基は、選択的に除去され得る。当該技術分野において公知のヒドロキシ保護基は、一般的にT. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版、John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシル保護基は、アセチル(Acまたは-C(O)CH₃)、ベンゾイル(Bzまたは-C(O)C₆H₃)およびトリメチルシリル(TMSまたは-Si(CH₃)₃)である。

用語「保護ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、上述のヒドロキシ保護基、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基で保護されたヒドロキシ基のことをいう。

用語「ヒドロキシプロドラッグ基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において、物理化学的性質を変更し、それによりヒドロキシ基を被覆またはマスキングすることにより一過的な様式で親薬物の生物学的性質を変更することが公知であるプロ部分（promoiety）基のことをいう。前記合成手順（1つまたは複数）の後、上述のヒドロキシプロドラッグ基はインビボにおいてヒドロキシ基に戻ることができることを必要とする。当該技術分野において公知のヒドロキシプロドラッグ基は、一般的にKenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)に記載される。

用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において合成手順の好ましくない反応に対してアミノ基を保護することが公知の不安定な化学部分のことをいう。前記合成手順（1つまたは複数）の後、上述のアミノ保護基は選択的に除去され得る。当該技術分野において公知のアミノ保護基は、一般的にT. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。アミノ保護基の例としては、限定されないが、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。

用語「脱離基」は、置換反応、例えば求核性置換反応において、別の官能基または原子により置き換えられ得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基、スルホンエステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート等、ならびにアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等が挙げられる。

用語「保護アミノ」は、本明細書で使用する場合、上述のアミノ保護基で保護されるアミノ基のことをいう。

用語「非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトン活性に対して比較的不活性、すなわちプロトン供与体として機能しない溶媒のことをいう。例としては、限定されないが、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えばハロゲン化炭素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等、複素環式化合物、例えばテトラヒドロフランおよびN-メチルピロリジノンおよびエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス-メトキシメチルエーテルが挙げられる。かかる化合物は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件に好ましいことが当業者には明らかであろう。さらなる非プロトン性溶媒の記載は、有機化学の教科書または専門的な研究論文、例えばTechniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986のOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版、John A. Riddick et al.編、Vol. IIに見ることができる。

用語「プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトンを供給する傾向にあるアルコールなどの溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールイソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール等のことをいう。かかる溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物は、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて特定の化合物および反応条件に好ましいであろうことが当業者に明らかであろう。プロトン性溶媒のさらなる記載は、有機化学の教科書または専門的な研究論文、例えばTechniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986のOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版、John A. Riddick et al.ら、Vol. IIに見られ得る。

本発明に構想される置換および変形の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書で使用する場合、製造が可能な充分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（たとえば、治療的または予防的な被験体への投与）に有用であるのに充分な時間、化合物の完全性を維持する化合物のことをいう。

合成される化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法によりさらに精製され得る。当業者に理解されるように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法が、当業者に明らかである。さらに、所望の化合物を得るための代替的な流れまたは順序で、種々の合成工程が行なわれてもよい。本明細書に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野において公知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, 編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの以降の版に記載されるものなどが挙げられる。

用語「被験体」は、本明細書で使用される場合、動物のことをいう。好ましくは該動物は哺乳動物である。より好ましくは該哺乳動物はヒトである。被験体はまた、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類等のことをいう。

本発明の化合物は、選択的生物学特性を向上させるために、適切な官能性を付け加えることにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過性を増加させ、経口利用能を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させ、代謝を改変させ、排出速度を改変させるものが挙げられる。

本明細書に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、そのため絶対立体化学に関して、アミノ酸について(R)-もしくは(S)-、または(D)-もしくは(L)-と規定され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じる。本発明は、全てのかかる可能な異性体ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、それぞれの光学的に活性な前駆体から上述の手順により、またはラセミ混合物を分割することにより調製され得る。分解は、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せにより、分割剤の存在下で行われ得る。分割に関するさらなる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、または他の幾何学中心を含む場合、他に特定されなければ、該化合物は、EおよびZ幾何異性体またはシスおよびトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。互変異性体は、環状または非環状であり得る。本明細書に見られる任意の炭素-炭素二重結合のコンホメーションは、利便性のためだけに選択され、そのように記載がなければ特定の立体配置が指定されることは意図されず、従って本明細書において任意にトランスと示される炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合の2つの混合物であり得る。

本明細書使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答性等がなく接触における使用に適切であり、かつ妥当な益/不益比に釣り合った塩のことをいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において詳細に薬学的に許容される塩を記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、または遊離塩官能基と適切な有機酸を反応させることにより、調製し得る。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、非毒性酸付加塩および塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いてまたは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロホスフェート、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適当な場合、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウムおよび、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含むエステルのことをいう。適切なエステル基としては、例えば各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有している、例えば薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されたものが挙げられる。特定のエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルスクシン酸エステルが挙げられる。

用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒトおよびより下等動物の組織と接触した状態で使用するのに適し、合理的な益/不益比にふさわしく、かつその意図された用途のために有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態のことをいう。本明細書中で使用する「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段（例えば加水分解）によって、本発明の化合物へと転換可能である化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で公知であり、例えばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)に記載される。

本発明はまた、式(I)の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物およびかかるプロドラッグを投与することによってウイルス感染を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグに転換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基または2つ以上の（例えば2、3または4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を通して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合により結合されている化合物を含む。アミノ酸残基としては、限定されることなく、3文字記号で一般的に呼称される20の天然に発生するアミノ酸が挙げられ、また、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミドまたはアルキルエステルとして、遊離カルボキシル基を誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115で概説されるように、ヘミコハク酸塩類、リン酸エステル類、酢酸ジメチルアミノ類およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含む（ただしこれらに限定されない）基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む（ただしこれらに限定されない）基で任意に置換されているアルキルエステルであってよい、またはアシル基が上述の通りのアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよびアシルオキシ）エチルエーテルなどのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記述される。遊離アミンを、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む（ただしこれらに限定されない）基を取込み得る。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に調剤された、治療有効量の本発明の化合物を含む。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、非毒性の不活性の固形、半固形もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入物質、または任意の種類の調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として作用し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱源非含有水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料および抗酸化剤も、調製者の判断に従って組成物中に存在し得る。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口内、膣内、または埋め込みレザバー、好ましくは経口投与または注射により投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。いくつかの場合において、該製剤のpHは、薬学的に許容され得る酸、塩または緩衝化剤により調整され得、調製化合物またはその送達形態の安定性が向上される。用語非経口としては、本明細書で使用される場合、経皮、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が挙げられる。

経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤ならびにそれらの混合物のような当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料などのアジュバントを含み得る。

注射用調製物、例えば滅菌注射用液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の当該技術に従って調製され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液中の滅菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。この中で、使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒または懸濁媒体としては、滅菌性の固定油が従来から使用されている。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、任意の刺激の弱い固定油が使用され得る。また、注射物の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が使用される。

注射用調製物は、例えば、細菌保持フィルターを用いたろ過、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を含ませることにより滅菌され得る。

薬物の効果を長くするために、しばしば、皮下または筋内注射で薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解性の低い結晶性物質または非結晶性物質の液体懸濁物を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度は、その後、薬物の溶解速度に依存し、次いで、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用のデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物の微小封入マトリクスを形成して作製される。薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が調節され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。貯蔵型注射用製剤はまた、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物をトラップすることで調製される。

直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温では固体であるが体内では液体であるために直腸または膣内で溶解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体を混合することで調製され得る坐剤である。

経口投与用の固形投与形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投与形態において、活性化合物と、少なくとも1つの、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、および/または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)アガー-アガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸湿剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物を混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、投薬形態には緩衝化剤も含まれ得る。

また、同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。

錠剤、糖剤、カプセル、丸薬、および顆粒の固形投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬調製分野に周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは任意に不透明化剤を含んでもよく、さらに（1つ以上の）活性成分のみを放出する組成物であり得るか、または優先的に腸管の特定の部分、遅延様式で存在し得る。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。滅菌条件下で活性成分と、薬学的に許容され得る担体および任意に必要な保存剤または必要とされ得るバッファとを混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲に包含される。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性油脂または植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの組み合わせなどの賦形剤を含み得る。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常のプロペラントを含み得る。

経皮パッチは、化合物の体への制御送達をもたらすという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することで作製され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を増加することも可能である。この速度は、速度調節膜を施すかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することで調節できる。

肺送達について、本発明の医薬組成物は固体または液体粒状形態に調製されて、直接投与、例えば呼吸器系への吸入により患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体の粒状形態は、呼吸可能な大きさの粒子、例えば吸入時に口および咽頭を、肺の気管支および肺胞まで通過できるほどに充分に小さい大きさの粒子を含む。エーロゾル化された治療薬、特にエーロゾル化された抗生物質の送達は、当該技術分野において公知である（例えばVanDevanter et alに対する米国特許第5,767,068号、Smith et alに対する米国特許第5,508,269号、MontgomeryによるWO 98/43650参照、その全ては参照により本明細書に援用される）。抗生物質の肺系送達の記載は、参照により本明細書に援用される米国特許第6,014,969号にも見られる。

本発明の治療方法によると、ウイルス感染、症状は、ヒトまたは別の動物などの患者において、該患者に治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果を達成するのに必要な量および時間で投与することにより、治療または予防される。

本発明の化合物の「治療有効量」は、治療される被験体に、任意の医学治療について合理的な益/リスク比で、治療効果を付与する化合物の量を意味する。治療効果は客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能）であり得るか、または主観的（すなわち、被験体が指標を示すかまたは効果を感じる）であり得る。上述の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜50mg/Kgの範囲であり得る。有効用量は、投与経路、および他の薬剤の併用の可能性に応じても変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総日用量は、適切な医学的判断の範囲内でかかりつけ医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効用量レベルは、治療対象の障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用される薬物；ならびに当業者に公知の同様の因子などの種々の因子に依存する。

単回用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の総日用量は、例えば、0.01〜50mg/kg体重、またはより一般的には0.1〜25mg/kg体重の量であり得る。単回用量組成物は、かかる用量またはそれを複数回に分けて日用量にした量を含み得る。一般的に、本発明の治療計画は、かかる治療を必要とする患者への、単回用量または複数回用量で1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物（1つまたは複数）の投与を含む。

本明細書に記載される式の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内もしくは皮下；または経口、口内、経鼻、経粘膜、局所、眼用調製物、または吸入により、約0.1〜約500mg/kg体重の範囲の用量で、あるいは1mg〜1000mg/投薬の用量で4〜120時間ごとに、特定の薬物の要件に従って投与され得る。本発明の方法は、所望の効果または上述の効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回投与されるか、あるいは連続注入として投与される。かかる投与は、慢性または急性治療として使用され得る。単回用量形態を生じるために薬学的な賦形剤または担体と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主、および投与の具体的な形態に応じて変動する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含む。代替的に、かかる調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含み得る。

上述のものよりも低いかまたは高い投与量が必要である場合もある。任意の特定の患者に対する具体的な用量および治療計画は、種々の因子、例えば使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、疾患、状態もしくは症状の重症度および経過、疾患、状態もしくは症状に対する患者の素因、ならびに治療を行う医師の判断に依存する。

患者の状態が改善されたら、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の用量もしくは頻度またはその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和された場合に、改善された状態が維持されるレベルまで、低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の任意の再発に長期に基づいて、中間治療を必要とし得る。

本発明の組成物が、本明細書に記載の本発明の化合物の組合せおよび1つ以上のさらなる治療または予防剤を含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単一治療計画において通常投与される用量の約1〜100%、より好ましくは約5〜95%の用量レベルで存在するべきである。さらなる薬剤は、本発明の化合物とは別々に、複数投薬計画の一部として投与され得る。代替的に、これらの薬剤は、単一用量形態の一部であり得るか、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合され得る。

前記「さらなる治療または予防剤」としては、限定されないが、免疫治療薬（例えば、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維症剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはNSAID、気管支拡張剤、例えばβ-2アドレナリン作動性アゴニストおよびキサンチン（例えば、テオフィリン）、ムコ多糖加水分解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞接着のインヒビター（例えば、ICAMアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えば、N-アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および/または抗微生物および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン）が挙げられる。本発明の組成物はまた、遺伝子置換療法とも併用され得る。

他に規定されなければ、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者に一般的に知られている意味に従う。本明細書に引用される全ての文献、特許、特許出願公開公報、および他の参考文献は、その全体において参照により本明細書に援用される。

略語
スキームおよび実施例の説明に使用され得る略語は以下の通り：
Ac アセチル;
Boc₂O ジ-tert-ブチル-ジカーボネート;
Boc t-ブトキシカルボニル;
Bz ベンゾイル;
Bn ベンジル;
BocNHOH tert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート;
t-BuOK カリウムtert-ブトキシド;
BOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
ブライン塩化ナトリウム水溶液;
CDI カルボニルジイミダゾール;
CH₂Cl₂ ジクロロメタン;
CH₃ メチル;
CH₃CN アセトニトリル;
Cs₂CO₃ 炭酸セシウム;
dba ジベンジリデンアセトン;
dppb ジフェニルホスフィノブタン;
dppe ジフェニルホスフィノエタン;
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート;
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DIPEAまたは(i-Pr)₂EtN N,N,-ジイソプロピルエチルアミン;
Dess-Martinペルヨージナン 1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-3-(1H)-オン;
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン;
DME 1,2-ジメトキシエタン;
DMF N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
DPPA ジフェニルホスホリルアジド;
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド;
EDC HCl 塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド;
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
Et₂O ジエチルエーテル;
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HCl 塩化水素;
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;
K₂CO₃ 炭酸カリウム;
MeOH メタノール;
Ms メシルまたは-SO₂-CH₃;
Ms₂O 無水メタンスルホン酸またはメシル酸無水物;
NaHCO₃ 重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム;
Na₂CO₃ 炭酸ナトリウム;
NaOH 水酸化ナトリウム;
Na₂SO₄ 硫酸ナトリウム;
NaHSO₃ 亜硫酸水素ナトリウムまたは硫酸水素ナトリウム;
Na₂S₂O₃ チオ硫酸ナトリウム;
NH₂NH₂ ヒドラジン;
NH₄HCO₃ 重炭酸アンモニウム;
NH₄Cl 塩化アンモニウム;
NMMO N-メチルモルホリンN-オキシド;
NaIO₄ 過ヨウ素酸ナトリウム;
OH ヒドロキシ;
OsO₄ 四酸化オスミウム;
TEAまたはEt₃N トリエチルアミン;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン;
TPPまたはPPh₃ トリフェニルホスフィン;
Ts トシルまたは-SO₂-C₆H₄CH₃;
Ts₂O 無水トルイルスルホン酸またはトシル無水物;
TsOH p-トルイルスルホン酸;
Pd パラジウム;
Ph フェニル;
Pd₂(dba)₃ トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Pd(PPh₃)₄ テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);
TBS tert-ブチルジメチルシリル; または
TMS トリメチルシリル;
TMSCl 塩化トリメチルシリル; および
CsA シクロスポリンA
である。

合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物が調製され得る方法を図示する以下の合成スキームと組み合わせるとよりよく理解されよう。

本発明の新規のシクロスポリンアナログは、シクロスポリンAに由来する。スキーム1に示されるように、式(1-3)の中心的中間体は、シクロスポリンAの4位のアミノ酸N-メチルロイシンを選択的に除去することで調製された（Roland Wenger et al, 「Synthetic routes to NEtXaa⁴-cycloporin A derivatives as potential anti-HIV I drugs」, Tetrahedron Letters, 2000, 41, 7193参照、その全体において参照により本明細書に援用される）。従って、シクロスポリンAは、任意にピリジンまたはCH₂Cl₂中DMAPの存在下で、無水酢酸と反応し、アセチル化中間体(1-1)が得られ、その後CH₂Cl₂中トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸により3位と4位のアミノ酸の間のアミド結合を選択的に切断して、中間体(1-2)を得た。(1-2)のエドマン分解により、中心的中間体(1-3)を得た。

スキーム2には、本発明の化合物の調製のための本発明のプロセスを示す。式(1-3)の中間体は、次いで、無機塩、例えば限定されないがナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等により促進された加水分解により式(2-1)の化合物に変換される。該反応は、限定されないが、メタノール、エタノール、THF、DMF、CH₃CNなどの溶媒中で行なわれる。最も好ましい溶媒はメタノールである。反応温度は0℃〜約50℃で変化し得る。

次いで、式(2-1)の化合物を式(2-2)の保護アミノ酸（式中、R₆、R₃、R₄およびR₅は先に規定されたとおりである）とカップリングさせて、式(2-3)の化合物を得る。カップリング試薬は、限定されないが、DCC、EDC、ジイソプロピルカルボジイミド、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFHおよびHATUから選択され得る。適切な塩としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N-メチルモルホリンおよびDMAPが挙げられる。カップリング反応は、限定されないが、CH₂Cl₂、DMFおよびTHFなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は0℃〜約50℃で変化し得る。

式(2-2)の保護アミノ酸を、Hu, T. and Panek, J.S.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11372に記載される方法により調製する。

式(2-3)の化合物のメチルエステルを、プロトン性溶媒中のアルカリ加水分解により、対応する式(2-4)の酸性化合物に変換する。代表的なアルカリ化合物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。適切な溶媒としては、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、THF、1,4-ジオキサンおよびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、好ましくは0〜35℃である。

式(2-4)の化合物を、酸性Boc脱保護により式(2-5)の化合物に変換する。酸は、限定されないが、TFA、HCl含有ジオキサン、メタンスルホン酸から選択され得る。保護基除去のための手順、試薬および条件のさらなる記載は、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in 「Pretective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Son, Inc., 1999による文献に記載される。

分子内アミド形成反応により、式(2-6)の化合物を調製する。試薬は、限定されないが、DCC、EDC、ジイソプロピルカルボジイミド、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFHおよびHATUから選択され得る。適切な塩としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N-メチルモルホリンおよびDMAPが挙げられる。カップリング反応は、限定されないが、CH₂Cl₂、DMFおよびTHFなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は0℃〜約50℃で変化し得る。

また、本発明の新規のシクロスポリンアナログの調製のための代替的な方法をスキーム3に示す。

式(2-1)の化合物のアミノ基を、限定されないが、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン等の塩基の存在下でBoc₂Oと反応させて保護する。該反応は、CH₂Cl₂、トルエン、Et₂O、EtOAcおよびクロロホルムなどの種々の有機溶媒中で行なわれ得る。次いで、ヒドロキシル基を、有機塩基の存在下で、限定されないが、TMSCl、TBSCl、TESCl、TMSOTfおよびN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドなどのシリル化試薬で保護する。好ましくは、シリル化試薬はTMSClおよびN,O-ビス-(トリメチルシリル)アセトアミドであり、有機塩基は1-メチルイミダゾールである。ヒドロキシル基保護のための手順、試薬および条件のさらなる記載は、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in 「Pretective Groups in Organic Synthesis」第3版、John Wiley & Son, Inc., 1999による文献に記載される。

式(3-1)の化合物を、(1-3)から(2-1)への変換に記載されるもとの実質的に同じ条件による加水分解により、式(3-2)の化合物に変換する。式(3-3)の保護アミノ酸と(3-2)のさらなるカップリングを、(2-1)から(2-3)への変換に記載されるものと実質的に同じ条件を使用して進行させ、式(3-4)の化合物を得る。

式(3-4)の化合物を、酸性N-Boc脱保護の後、エステル脱保護により、式(3-5)の化合物に変換する。保護基の除去のための手順、試薬および条件の記載は、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in 「Pretective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Son, Inc., 1999による文献に記載される。

(2-5)から(2-6)への変換に記載される分子内アミド形成反応により式(3-6)の化合物を調製する。

スキーム4には、本発明の化合物の調製のための本発明のプロセスが示される。限定されないが、NaBH₄などの還元剤による式(1-3)の化合物の還元後、Fmocによるアミノ基の保護を行ない、式(4-1)の化合物を得る。還元は、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはtert-ブタノールなどのプロトン性溶媒または2種類のプロトン性溶媒の混合物中で行なわれる。反応温度は0℃〜約50℃で変化し得る。限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N-メチルモルホリンまたはDMAPなどの有機塩の存在下で、Fmoc-Clによるアミノ基の保護を行い、式(4-1)の化合物を得る。該反応は、限定されないが、CH₂Cl₂、DMFまたはTHFなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は0℃〜約50℃で変化し得る。酸の存在下での式(4-1)の化合物のさらなる転位の後、アセチル保護を行い、式(4-2)の化合物を得る。適切な酸としては限定されないが、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。転位反応は、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはtert-ブタノールなどのプロトン性溶媒中で行なわれる。

アセチル保護反応は、限定されないが、CH₂Cl₂、ClCH₂CH₂Cl、DMFまたはTHFなどの非プロトン性溶媒中、無水酢酸を伴い、塩基の存在下で行なわれる。適当な塩基としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N-メチルモルホリンおよびDMAPが挙げられる。ナトリウムメトキシドをメタノール中で用いて、式（4-2）の化合物を式（4-3）の化合物に変換する。

次いで、式（4-3）の化合物を式（4-4）の保護ジペプチドとカップリングさせ、式（4-5）の化合物を得る。カップリング試薬は、限定されないが、DCC、EDC、ジイソプロピルカルボジイミド、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFHおよびHATUから選択され得る。適当な塩基としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N-メチルモルホリンおよびDMAPが挙げられる。カップリング反応は、限定されないが、CH₂Cl₂、DMFまたはTHFなどの非プロトン性溶媒中で行なわれる。反応温度は0℃〜約50℃で異なり得る。

式（4-4）の保護ジペプチドは、Hu，T. and Panek，J.S.；J. Am. Chem. Soc. 2002、124、11372に記載の方法によって調製され得る。

式（4-5）の化合物を酸性Boc脱保護によって式（4-6）の化合物に変換する。酸は、限定されないが、TFA、HCl含有ジオキサン、メタンスルホン酸から選択され得る。保護基を除去するための手順、試薬および条件のより詳細な記載は、文献、例えば、 “Protective Groups in Organic Synthesis”第3版、John Wiley & Son，Inc.、1999のT. W. Greene and P. G.M. Wutsに記載されている。

式（4-6）の化合物のメチルエステルを、プロトン性溶媒中でのアルカリ加水分解によって式（4-7）の対応する酸化合物に変換する。代表的なアルカリ化合物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。適当な溶媒としては、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、THF、1,4-ジオキサンおよびその混合物が挙げられる。反応温度は好ましくは0〜35℃である。式（4-8）の化合物は、分子内アミド形成反応によって調製される。試薬は、限定されないが、DCC、EDC、ジイソプロピルカルボジイミド、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFHおよびHATUから選択され得る。適当な塩基としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N-メチルモルホリンおよびDMAPが挙げられる。カップリング反応は、限定されないが、CH₂Cl₂、DMFおよびTHFなどの非プロトン性溶媒中で行なわれる。反応温度は0℃〜約50℃で異なり得る。

実施例
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてより良好に理解されよう。実施例は単なる例示を意図し、本発明の限定を意図しない。開示した態様に対する種々の変更および修正は当業者に自明であり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合物および／または方法に関するものなどのかかる変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。

本発明を、種々の好ましい態様に関して記載したが、本発明はこれらに限定されることを意図せず、むしろ、当業者には、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲内において本発明において変性および修正が行なわれ得ることが認識されよう。

実施例1：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=Ac.

工程1a：式（1-1）の化合物：
CsA（481g、0.4mol）を無水CH₂Cl₂に溶解した（1.8L）。無水酢酸（163.3g、1.6mol）を添加した後、窒素下、室温でDMAP（48.86g、0.4mol）を添加した。反応混合物を36時間攪拌した。反応混合物を6Lの酢酸イソプロピルで希釈した後、8Lの水で希釈し、30分間攪拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃（4 x 6L）およびブライン（6L）で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮した。得られた白色泡状物を真空乾燥し、式（1-1）の化合物（520g、95.5%HPLC純度）を得た。
MS（ESI）：1244.8 m/z（M+1）.

工程1b：式（1-2）の化合物：
式（1-1）の化合物（250g、0.2モル）を無水CH₂Cl₂（2L）に溶解した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（89.12g、0.6mol）を0℃で添加し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。メタノールおよび水（1：1混合物、2.5L）を滴下漏斗によって15分間にわたって0℃で添加し、次いで、室温で3時間攪拌した。反応混合物を2LのCH₂Cl₂および2Lの水でさらに希釈した。有機層を分離し、飽和Na₂CO₃（2L）およびブライン（2L）で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、式（1-2）の化合物（170g、92.5%HPLC純度）を得た。
MS（ESI）：1276.8 m/z（M+1）.

工程1c：式（1-3）の化合物：
式（1-2）の化合物（230g、0.18モル）を無水THF（1.5L）に溶解し、フェニルチオイソシアネート（24.35g、0.18モル）を15分間にわたって 0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、1Lの水および2.5Lの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブライン（1L）で洗浄し、次いで、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。24時間真空乾燥後、残渣を無水CH₂Cl₂（2.66L）に溶解した。TFA（455mL）を0℃で30分間にわたって添加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応を-15℃にて飽和Na₂CO₃（3L）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（3L）で洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥した。濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、式（1-3）の化合物（130g）を得た。
MS（ESI）：1149.7 m/z（M+1）.

工程1d：式（2-1）の化合物：
式（1-3）の化合物（11.6g、10mmol））を無水MeOH（100ml）に溶解した。溶液をナトリウムメトキシド（1.62g、30mmol）に添加し、室温で6時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、1N HCl（pH約5）でクエンチした。有機層を分離し、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥した。濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、式（2-1）の化合物（9.8g）を得た。
MS（ESI）：1107.8 m/z（M+1）.

工程1e：式（2-3）の化合物：
250mL丸底フラスコに、工程1dの化合物（0.91g、0.82mmol）、式（2-2）の化合物（式中、R₃はメチルであり、R₄はHであり、R₅はメチルであり、R₆はアセチルである）（276mg、1mmol）、CH₂Cl₂（20mL）、BOP（437.9mg、0.99mmol）、およびDMAP（241.9mg、1.98mmol）をそれぞれ添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。CH₂Cl₂で希釈し、10%クエン酸、水、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中MeOH、0〜20%、v/v）によって精製し、白色固体1.1gを得た。
MS（ESI）：1364.8 m/z（M+1）.

工程1f：式（2-4）の化合物：
50mL丸底フラスコに、工程1eの化合物（1.08g、0.79mmol）、THF（7mL）および水（3mL）をそれぞれ添加し、溶液を0℃に冷却した後、水酸化リチウム一水和物（100mg、2.4mmol）を添加した。0℃で3時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、10%クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物1.0gを白色泡状物として得、これを次の工程反応に、さらに精製せずに使用した。
MS（ESI）：1350.8 m/z（M+1）.

工程1g：式（2-5）の化合物：
50mL丸底フラスコに、工程1fの工程1fの化合物（380mg、0.26mmol）を添加し、CH₂Cl₂（3mL）を添加し、溶液を0℃に冷却した後、TFA（3mL）を滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をCH₂Cl₂（30mL）に溶解した。飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/CH₂Cl₂、1〜10%、v/v）によって精製し、無色の油状物380mgを得た。
MS（ESI）：1250.8 m/z（M+1）.

工程1h：式（2-6）の化合物：
滴下漏斗を備えた500ml丸底フラスコに、BOP（141.5mg、0.32mmol）、CH₂Cl₂（250ml）を添加した後、CH₂Cl₂（100mL）中DMAP（39.1mg、0.32mmol）および工程1gの化合物（200mg、0.16mmol）の溶液を室温で2時間添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。反応を飽和NaHCO₃でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/CH₂Cl₂、1〜10%、v/v）によって精製し、白色固体134mgを得た。
MS（ESI）：1232.9 m/z（M+1）.

実施例2：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリル.

工程2a：式中、R₃がHであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆がアリルである式（2-2）の化合物：
DMF（35ml）中N-Bocトレオニン（2.19g、9.98mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液、0.88g）を-15℃で添加した。-15℃で2時間攪拌した後、臭化アリル（1.33g、10.98mmol）を添加し、混合物室温で一晩を攪拌した。反応混合物を水（100ml）に注入し、ジエチルエーテル（2 x 100ml）で抽出した。水層を10%クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（3 x 100ml）で抽出した。合わせた有機層を水（6 x 100ml）次いでブライン（2 x 100ml）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中40%酢酸エチル）によって精製し、薄(pail)黄色シロップ2.09g（収率：80.8%）を得た。
¹H-NMR（500 MHz，CDCl₃）：δ1.23（d，3H，J=6.5 Hz），1.46（s，9H），3.94（dd，1H，J=5.5，7.0 Hz），4.06-4.14（m，2H），4.34（dd，1H，J=2.0，7.0 Hz）5.17（dd，1H，J=0.9，8.5 Hz），5.23-5.27（m，1H），5.30（d，1H，J=8.5 Hz），5.81-5.86（m，1H）。

工程2b：式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆がアリルである式（2-2）の化合物：
THF：DMF（17：1、24ml）混合物中、工程2aの化合物（1.96g、7.57mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液、1.0g）を0℃で添加した。0℃で20分間攪拌した後、ヨウ化メチル（1.41ml、22.7mmol）を添加し、反応混合物を0℃で2時間、次いで、室温で17時間攪拌した。反応混合物を氷水（100ml）に注入し、10%クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（3 x 100ml）で抽出した。合わせた有機層を水（3 x100ml）、ブライン（2 x 100ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中25%酢酸エチル）上で精製し、薄黄色シロップ（1.6g、77.3%）を得た。
¹H-NMR（500 MHz，CDCl₃）：δ1.20（t，3H，J=6.5 Hz），1.44（s，3H），1.47（s，6H），3.00（d，3H，J=7.5 Hz），3.89-3.93（m，1H），4.05-4.23（m，3H），4.64（d，0.3H J=5.0 Hz），4.85（d，0.6 H，J=5 Hz），5.12（dd，1H，J=0.9，8.5 Hz），5.20-5.25（m，1H），5.82-5.88（m，1H）。

次いで、実施例1の化合物の調製の工程1e〜工程1hと本質的に同じ手順を使用し、工程1dの化合物と、工程2bで調製される式中、R₃がメチルであり、R₆がアリルである式（2-2）の化合物を用いて、実施例2の化合物を調製した。
MS（ESI）：1230.7 m/z（M+1）.

実施例3：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジル

実施例1の化合物の調製の工程1e〜工程1hと本質的に同じ手順を使用し、工程1dの化合物と、式中、R₃がメチルであり、R₆がベンジルである式（2-2）の化合物を用いて、実施例3の化合物を調製した。
MS（ESI）：1280.8 m/z（M+1）.

実施例4：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

2mLバイアルに、実施例2の化合物（10mg）、ブロモベンゼン（100μL）、Pd（OAc）₂（4.5mg）、PPh₃（25mg）、CH₃CN（0.5mL）、Et₃N（110μL）をN₂下で添加し、バイアルを密封し、次いで、マイクロ波反応器で混合物に150℃で5分間放射線照射した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM中5%MeOH）によって精製し、所望の生成物を得た。
ESI MS m/z=1306.91 [M+H]⁺.

実施例5：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

工程5a：式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物：
250mL丸底フラスコに、工程2bの化合物（1.8g、6.59mmol）、1,4-ジアセトキシ-2-ブテン（16.2g、56.2mmol）、Hoveyda-Grubbs第2世代触媒（413.6mg、0.66mmol）を添加し、フラスコにゴム栓ストッパーで蓋をした。真空を適用し、N₂を3回逆流した。脱気した1,2-ジクロロエタン（70mL）を添加し、反応混合物を40℃で16時間攪拌した。濃縮し、水（100mL）を加えた。二相混合物を0℃に冷却した後、2N NaOH（6.5mL）を添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、Et₂O（100mL X 2）で抽出した。水層を2N HClで0°にて酸性化し、Et₂O（250mL X 3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、薄褐色シロップ2.2gを得た。83%収率。

次いで、実施例1の化合物の調製の工程1e〜工程1hと本質的に同じ手順を使用し、工程1dの化合物と、工程5aで調製した式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物を用いて、実施例5の化合物を調製した。
ESI MS m/z=1302.8 [M+H]⁺.

実施例6：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

THF（2mL）中、実施例5の化合物（22mg）、Pd2（dba）₃（18mg）、dppb（16mg）の溶液に、ジエチルアミン（0.6mL）をN₂下で添加した。混合物を脱気し、4時間還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、明褐色泡状物（20mg）を得た。
ESIMS m/z=1315.9 [M+H]⁺.

実施例7：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例6の化合物の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例5の化合物とモルホリンを用いて実施例7の化合物を調製した。
ESI MS m/z=1329.9 [M+H]⁺.

実施例8：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例6の化合物の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例5の化合物とトリス-（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例8の化合物を調製した。
ESI MS m/z=1363.9 [M+H]⁺.

実施例9：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

MeOH（2mL）中実施例5の化合物（47mg、0.038mmol）の溶液に、K₂CO₃（30mg、0.22mmol）を0℃で添加した。0℃で2時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製し、白色固体25mgを得た。
ESI MS m/z=1260.8 [M+H]⁺.

実施例10：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

CH₂Cl₂（10ml）中実施例9の化合物（330mg、0.26mmol）の溶液に、Boc₂O（114mg、0.52mmol）、DMAP（16.5mg）を室温で添加した。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体300mgを得た。
ESI MS m/z=1360.8 [M+H]⁺.

実施例11：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例6の化合物の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例10の化合物と2-モルホリン-4-イル-エタノールを用いて実施例11の化合物を調製した。
ESI MS m/z=1373.9 [M+H]⁺.

実施例12：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

工程12a：式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物：
無水THF中、工程5aで調製した式中、R₃がメチルであり、R₄がHであり、R₅がCH₃であり、R₂が

である式（2-2）の化合物（2.76g、8mmol）の溶液に、モルホリン（6.76g、80mmol）、Pd₂（dba）₂（460mmol、0.5mmol）およびdppb（424mg、1mmol）を室温で添加した。混合物を脱気し、65℃に加熱した。65℃で4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物（2.5g）を得た。

工程12b：式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物：
MeOH（10ml）中、工程12aで調製した式中、R₃がメチルであり、R₆が

である式（2-2）の化合物（350mg）および炭素上10%パラジウム（40mg）の混合物をH₂下、室温で13時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た（350mg）。

次いで、実施例1の化合物の調製の工程1e〜工程1hと本質的に同じ手順を使用し、工程1dの化合物と、工程12bで調製した式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

式（2-2）の化合物を用いて実施例12の化合物を調製した。
ESI MS m/z=1331.9 [M+H]⁺.

実施例13：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

工程13a：式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物：
酢酸エチル（40ml）中、工程5aで調製した式中、R₃がメチルであり、R₄が

である式（2-2）の化合物（2.76g、8mmol）の溶液に、炭素上5%パラジウム（400mg）を添加した。混合物をH2下（1気圧）、0℃で2時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（2.0g）。

次いで、実施例1の化合物の調製の工程1e〜工程1hと本質的に同じ手順を使用し、工程1dの化合物と、工程13aで調製した式中、R₃がメチルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物を用いて実施例13の化合物を調製した。
ESI MS m/z=1304.8 [M+H]⁺.

実施例14：式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

MeOH（20mL）中、実施例13の化合物（1.3g、1mmol）の溶液をK₂CO₃（152mg、1.1mmol）に0℃で添加した。0℃で2時間攪拌した後、反応混合物を10%クエン酸（5ml）でクエンチした。混合物を飽和NaHCO₃（50ml）に添加し、酢酸エチル（50ml X2）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（1.0g）。
ESI MS m/z=1262.8 [M+H]⁺.

実施例15：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

CH₂Cl₂（1mL）中、実施例12の化合物（40mg、0.03mmol）の溶液に、m-CPBA（0.033mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌し、CH₂Cl₂（10mL）で希釈し、10%Na₂CO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、次いで、HPLCによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（32mg）。
ESIMS m/z=1278.8 [M+H]⁺.

実施例16：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₅=CH₃およびR₆=

4-ドラムバイアルに、実施例14の化合物（100mg、0.079mmol）、THF（2mL）、トリフェニルホスフィン（過剰）、DEAD（過剰）およびDPPA（過剰）をそれぞれ添加し、溶液を50℃で一晩攪拌した。CH₂Cl₂（0〜10%）中MeOHの混合溶媒で溶出することにより粗製物を短いカラムに通し、次いで、さらにHPLCによって精製し、表題化合物（20mg）を得た。
ESI MS m/z=1287.6 [M+H]⁺.

実施例17：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例14の化合物（100mg、0.079mmol）、CH₂Cl₂（2mL）、CDI（25.6mg、0.158mmol）をそれぞれ添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。モルホリン（100μL）を加え、反応を40℃で16時間加熱した。CH₂Cl₂（0〜10%）中MeOHの混合溶媒で溶出することにより粗生成物混合物を短いカラムに通し、次いで、さらにHPLCによって精製し、表題化合物を得た（30mg）。
ESI MS m/z=1375.8 [M+H]⁺.

実施例18：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例17の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例18の化合物を調製した（30mg）。
ESI MS m/z=1319.8 [M+H]⁺.

実施例19：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

CH₂Cl₂（1mL）中、実施例14の化合物（50mg、0.040mmol）、Boc-Val-OH（43mg、0.20mmol）、HATU（75mg、0.20mmol）、DIPEA（34.5μL、0.20mmol）、DMAP（4.8mg、0.040mmol）の混合物を室温で2時間攪拌した。粗反応混合物を直接シリカゲルカラム上で精製し、表題化合物を得た（13.6mg）。
ESI MS m/z=1461.7 [M+H]⁺.

実施例20：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例19の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例18の化合物を調製した（18mg）。
ESI MS m/z=1347.6 [M+H]⁺.

実施例21：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

TFA/CH₂C1₂（2.4mL、1：2、v/v）中、実施例19の化合物（4mg、0.0027mmol）の溶液を室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（3.5mg）。
ESI MS m/z=1361.6 [M+H]⁺.

実施例22：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例14の化合物（20mg、0.016mmol）、THF（1mL）、トリフェニルホスフィン（55mg、0.21mmol）、DEAD（32.6μL、0.21mmol）およびアセトンシアノヒドリン（43.9μL、0.48mmol）をそれぞれ添加し、溶液を50℃で0.5時間攪拌した。CH₂Cl₂（0〜10%）中MeOHの混合溶媒で溶出することにより粗生成物混合物を短いカラムに通した。分取用TLC精製により、表題化合物を白色泡状物として得た（12mg）。
ESI MS m/z=1271.8 [M+H]⁺.

実施例23：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、アセトニトリル（0.48mmol）中、実施例14の化合物（20mg、0.016mmol）、THF（1mL）、トリフェニルホスフィン（55mg、0.21mmol）、DEAD（32.6μL、0.21mmol）およびテトラゾールをそれぞれ添加し、溶液を50℃で0.5時間攪拌した。CH₂Cl₂（0〜10%）中MeOHの混合溶媒で溶出することにより粗生成物混合物を短いカラムに通した。HPLC精製により表題化合物を白色泡状物として得た（8mg）。
ESI MS m/z=1314.8 [M+H]⁺.

実施例24：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、アセトニトリル（0.48mmol）中、実施例14の化合物（20mg、0.016mmol）、THF（1mL）、トリフェニルホスフィン（55mg、0.21mmol）、DEAD（32.6μL、0.21mmol）およびテトラゾールをそれぞれ添加し、溶液を50℃で0.5時間攪拌した。CH₂Cl₂（0〜10%）中MeOHの混合溶媒で溶出することにより粗生成物混合物を短いカラムに通した。HPLC精製により表題化合物を白色泡状物として得た（6mg）。
ESI MS m/z=1314.8 [M+H]⁺.

実施例25：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例16の化合物（50mg、0.039mmol）、PPh₃（20.4mg、0.078mmol）、THF（1mL）をそれぞれ添加し、次いで、溶液を60℃で1時間加熱した。水（14μL、0.78mmol）を添加し、反応を60℃で0.5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/TEA、4/1）によって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（46.8mg）。
ESI MS m/z=1261.4 [M+H]⁺.

実施例26：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例17の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例26の化合物を調製した（20mg）。
ESI MS m/z=1305.6 [M+H]⁺.

実施例27：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、トリホスゲン（19.2mg、0.065mmol）、CH₂Cl₂（1mL）、モルホリン（16.6μL、0.19mmol）をそれぞれ添加し、混濁混合物を室温で20分間攪拌した後、実施例25の化合物（20mg、0.016mmol）およびDIPEA（50μL、0.29mmol）を添加した。混合物を40℃で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物混合物をHPLCによって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（6.0mg）。
ESI MS m/z=1374.7 [M+H]⁺.

実施例28：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例14の化合物（100mg、0.079mmol）、CH₂Cl₂（2mL）、デス-マーチン過ヨウ素酸塩(periodinane)（40.3mg、0.095mmol）をそれぞれ添加し、反応を室温で20分間攪拌した。CH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濾過し、濃縮し、HPLCによって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（47mg）。
ESI MS m/z=1260.6 [M+H]⁺.

実施例29：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例28の化合物（10mg、0.0079mmol）、EtOH（1mL）、HONH₂・HCl（過剰）をそれぞれ添加し、反応を室温で1時間攪拌した。粗反応混合物を直接HPLCによって精製し、表題化合物を得た（5.5mg）。
ESI MS m/z=1276.6 [M+H]⁺.

実施例30：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例30の化合物を調製した（9mg）。ESI MS m/z=1289.8 [M+H]⁺.

実施例31：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例31の化合物を調製した（10mg）。
ESI MS m/z=1351.8[M+H]⁺.

実施例32：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例32の化合物を調製した（10mg）。
ESI MS m/z=1365.7 [M+H]⁺.

実施例33：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例33の化合物を調製した（11mg）。
ESI MS m/z=1432.8 [M+H]⁺.

実施例34：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例34の化合物を調製した（11mg）。
ESI MS m/z=1433.8 [M+H]⁺.

実施例35：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例35の化合物を調製した（11mg）。
ESI MS m/z=1421.8 [M+H]⁺.

実施例36：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例36の化合物を調製した（11mg）。
ESI MS m/z=1464.9 [M+H]⁺.

実施例37：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例28の化合物（10mg、0.0079mmol）、EtOH（1mL）、Et₃N・HCl（過剰）をそれぞれ添加し、反応を室温で1時間攪拌した。粗反応混合物を直接HPLCによって精製し、表題化合物を得た（8.5mg）。
ESI MS m/z=1334.9 [M+H]⁺.

実施例38：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例29の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例38の化合物を調製した（11mg）。
ESI MS m/z=1464.9 [M+H]⁺.

実施例39：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

MeOH（2mL）中7N NH₃中、実施例39の化合物（10mg、0.0076mmol）の溶液を室温で0.5時間攪拌した。濃縮し、シリカゲルカラム（CH₂Cl₂中7%MeOH）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た（6.0mg）。
ESI MS m/z=1278.8 [M+H]⁺.

実施例40：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

2-ドラムバイアルに、実施例14の化合物（100mg、0.079mmol）、CH₂Cl₂（1mL）、TEA（48.4μL、0.35mmol）をそれぞれ添加し、溶液を0℃に冷却した後、塩化メシル（13.5μL、0.174mmol）を添加した。反応を0℃で2時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。CH₂Cl₂で抽出し、乾燥し、濃縮し、粗生成物の一部13mgをシリカゲルカラム（CH₂Cl₂中10%MeOH）によって精製し、表題化合物を白色粉末として得た（10mg）。
ESI MS m/z=1340.7 [M+H]⁺.

実施例41：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例40の化合物（45mg、0.034mmol）、DMF（1.5mL）およびNaSMe（過剰）をそれぞれ添加し、反応を0℃で0.5時間攪拌した。CH₂Cl₂で希釈し、次いで、酢酸でクエンチした。CH₂Cl₂で抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、分取用TLCによって精製し、表題化合物を白色粉末として得た（26.2mg）。ESI MS m/z=1292.6 [M+H]⁺.

実施例42：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

2-ドラムバイアルに、実施例28の化合物（104mg、0.083mmol）、アセトニトリル（2mL）、2-メチル-2-ブテン（0.5mL）、45mg（0.4mmol）の80%NaClO₂の新たに調製した溶液、45mg（0.3mmol）のNaH₂PO₄・H₂O、および1.5mLのH₂Oを添加した。0℃で15分間攪拌した後、反応をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄した。乾燥し、濃縮し、MeOH/CH₂Cl₂（1〜10%）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（70mg）。
ESI MS m/z=1276.6 [M+H]⁺.

実施例43：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

CH₂Cl₂（1mL）中、実施例42の化合物（20mg、0.016mmol）、HONH₂・HCl（11mg、0.16mmol）、HATU（60.8mg、0.16mmol）、およびDIPEA（56μL、0.32mmol）の混合物を室温で0.5時間攪拌した。濃縮し、HPLCによって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（4.4mg）。
ESI MS m/z=1291.6 [M+H]⁺.

実施例44：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

実施例43の調製と本質的に同じ手順を使用し、実施例44の化合物を調製した（5.0mg）。
ESI MS m/z=1305.7 [M+H]⁺.

実施例45：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

10mLのSchlenkチューブに実施例14の化合物（15mg、0.011mmol）、CH₂Cl₂（1mL）を添加し、溶液をN₂下で-78℃に冷却した後、DAST（6.1μL、0.046mmol）を添加した。反応を室温にゆっくりと上げ、一晩攪拌した。水でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出し、乾燥し、濃縮し、分取用TLC（CH₂Cl₂中4%MeOH）によって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（7.0mg）。
ESIMS m/z=1264.4 [M+H]⁺.

実施例46：
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

1-ドラムバイアルに、実施例29の化合物（10mg、0.0078mmol）、CH₂Cl₂（1mL）、CDI（3.8mg、0.024mmol）、TEA（11μL、0.078mmol）をそれぞれ添加し、溶液を室温で19時間攪拌した。濃縮し、分取用TLC（CH₂Cl₂中5%MeOH）によって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（6.2mg）。
ES IMS m/z=1257.8 [M+H]⁺.

実施例47：
式Vの化合物：R₃=アリル、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

工程47a：式中、R₃がHであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物：
500mL丸底フラスコに、工程2aで調製した式中、R₃がHであり、R₆がアリルである式（2-2）の化合物（6.4g、24.7mmol）、シス-1,4-ジアセトキシ(Diactoxy)-2-ブテン（42.5g、247mmol）、Hoveyda-Grubbs第2世代触媒（770mg、1.23mmol）を添加し、フラスコにゴム栓ストッパーで蓋をした。真空を適用し、N₂を3回逆流した。脱気したDCE（250mL）を添加し、反応を40℃で18時間加熱した。濃縮し、水（100mL）を加えた。二相混合物を0℃に冷却した後、2N NaOH（12.4mL）を添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで、分液漏斗に移した。水（150mL）およびEt₂O（300mL）を添加した。エーテル層を廃棄し、水層をEt₂O（200mL）で再度抽出した。水層を1Lフラスコに注入し、2N HCl（20mL）で0℃にて酸性化した。Et₂O（250mL X 3）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色泡状物として得た（6.5g、79.5%収率）。
ESI MS m/z=332.25 [M+H]⁺.

工程47b：式中、R₃がHであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₂が

である式（2-2）の化合物：
100mL丸底フラスコに、工程47aで調製した式中、R₃がHであり、R₆が

である式（2-2）の化合物（3.4g、10.2mmol）、Pd₂（dba）₃（748mg、0.8mmol）、dppe（650mg、1.6mmol）、THF（50mL）、モルホリン（8.7g、100mmol）をN₂下で添加し、65℃で2時間混合物を攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色泡状物として得た（3.4g（モルホリンが混入）。
ESI MS m/z=359.30 [M+H]⁺.

工程47c：
式中、R₃がHであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（2-2）の化合物：
工程47bで調製した式中、R₃がHであり、R₂が

である式（2-2）の化合物（1.7g、4.7mmol）およびMeOH（50mL）中10%Pd/C（110mg）の混合物をH₂下、室温で20時間攪拌した後、セライトパッドに通した。濃縮し、表題化合物を油状物として得た（1.7g 、100%収率）。
ESI MS m/z=361.35 [M+H]⁺.

工程47d：R₃がアリルであり、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆が

である式（3-3）の化合物：
25mL丸底フラスコに、工程47cで調製したR₃がHであり、R₆が

である式（2-2）の化合物（238mg、0.66mmol）、THF（2mL）、^tBuOK（78.5mg、0.70mmol）、Pd₂（dba）₃（60.4mg、0.066mmol）、dppe（52.6mg、0.13mmol）、およびtert-ブトキシ炭酸アリル（418mg、2.64mmol）を添加した。溶液を75℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を次いで、室温冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（アセトン/ヘキサン、0〜10%、v/v）によって精製し、化合物を油状物として得た（148mg、51%収率）。
ESI MS m/z=441.27 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂（3mL）中、上記の化合物（138mg、0.31mmol）の溶液に、TFA（2mL）を0℃で滴下した。0℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残渣をCH₂Cl₂に溶解した。10%Na₂CO₃、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（100%収率で111mg）。
ESI MS m/z=341.27 [M+H]⁺.

工程47e：式中、R_pがTMSである式（3-1）の化合物：
1,4-ジオキサン（140mL）中、式（2-l）の化合物（3.5g、3.16mmol）およびDIPEA（1.22g、9.5mmol）の溶液に、1,4-ジオキサン（30mL）中Boc₂O（1.37g、6.32mmol）の溶液を0℃で滴下した。0℃で10分間および室温で2時間攪拌した後、反応をMeOHでクエンチした。溶媒を真空除去し、残渣をEtOAcに溶解した。飽和KHSO₄溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/CH₂Cl₂、0〜10%、v/v）によって精製し、化合物3.3gを87%収率で白色泡状物として得た。
ESI MS m/z=1208.37 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂（2mL）中、上記の化合物（1.2g、1.0mmol）、1-メチルイミダゾール（246mg、3mmol）およびN,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（2.03g、10mmol）の溶液に、TMSCl（107mg、1.0mmol）を0℃で滴下した。0℃で10分間および室温で1時間攪拌した後、反応をMeOHでクエンチした。溶媒を真空除去し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和KHSO₄溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン、90-50%、v/v）によって精製し、表題化合物を白色泡状物として得た（921mg 、72%収率）。
ESIMS m/z=1280.45 [M+H]⁺.

工程47f：式（3-2）の化合物：
THF（10mL）および水（5mL）中、式中、R_pがTMSである式（3-1）の化合物（0.66g、0.52mmol）の溶液に、0℃で、LiOH溶液（2.0mmol、4mL 水中0.5M溶液）を添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和KHSO₄溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色泡状物として得た（603mg）。
ESI MS m/z=1194.21 [M+H]⁺.

工程47g：式中、R₃がアリルであり、R₆が

である式（3-4）の化合物：
DMF（2mL）、工程47fで調製した式（3-2）の化合物（500mg、0.40mmol）、
工程47dで調製した式中、R₃がアリルであり、R₆が

である式（3-3）の化合物（110mg、0.32mmol）およびDMAP（138mg、1.12mmol）の溶液に、HATU（307mg、0.81mmol）を室温で添加した。室温で48時間および40℃で4時間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチした。得られた混合物をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を飽和KHSO₄溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/Me0H、100〜90%、v/v）によって精製し、表題化合物120mgを25%収率で白色泡状物として得た。
ESI MS m/z=1516.71 [M+H]⁺.

工程47h：式中、R₃がアリルであり、R₆が

である式（3-5）の化合物：
THF（1mL）中、工程47gで調製したR₃がアリルであり、R₆が

である式（3-4）の化合物（60mg、0.04mmol）、ジメドン（11.2mg、0.08mmol）の溶液に、Pd（Ph₃P）₄（4.6mg、0.004mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で20分間攪拌し、EtOAcで希釈した。セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/Me0H、5%、v/v）によって精製し、化合物24mgを40%収率で油状物として得た。
ESI MS m/z=1476.47 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂（1mL）中、上記の化合物（24mg、0.016mmol）の溶液に、TFA（1mL）を0℃で滴下した。0℃で2時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、次いで、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を薄黄色泡状物として得た（14mg、64%収率）。
ESI MS m/z=1376.47 [M+H]⁺.

工程47i：式中、R₃がアリルであり、R₆が

である式（3-6）の化合物
CH₂Cl₂（50mL）中、TFFH（5.4mg、0.021mmol）、2,4,6-sym-コリジン（2.5mg、0.021mmol）の溶液に、CH₂Cl₂（20mL）中、工程47hで調製したR₃がアリルであり、R₆が

である式（3-5）の化合物（14mg、0.010mmol）を室温で添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物をKHSO₄水溶液、10% Na₂CO₃水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、HPLCによって精製し、題化合物2.2mgを16%収率で白色泡状物として得た。
ESI MS m/z=1357.54 [M+H]⁺.

実施例48：式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=CH₃、R₅=HおよびR₆=アリル.
実施例2の化合物の調製と本質的に同じ手順を使用し、工程1dの化合物と、式中、R₃=CH₃、R₄=CH₃、R₅=HおよびR₆=アリルである式（2-2）の化合物を用いて、実施例48の化合物を調製した。
MS（ESI）：1230.7 m/z（M+1）.

実施例49：式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=H；
工程49a：式（4-1）の化合物：

式（1-3）の化合物（61g、53mmol）をイソプロパノール（450ml）とメタノール（50ml）に溶解し、NaBH₄（9.0g、266mmol）を1時間1中、0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチル（50ml）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、1N HClで0℃にてクエンチした。飽和NaHCO₃およびNa₂CO₃を添加することにより、混合物のpHをpH約9に調整した。酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を真空乾燥し、アルコール化合物を得た（59.7g）。次いで、得られた化合物をDCM（500ml）に溶解した。FmocCl（11.7g、45mmol）およびDIPEA（12.9g、100mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。DCM（500ml）で希釈し、10%クエン酸、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した。
Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、式（4-1）の化合物を得た（46g）。MS：（ESI）m/z（M+H）1343.8.

工程49b：式（4-2）の化合物：

式（4-1）の化合物（13.4g、10mmol）をイソプロパノール（100ml）に溶解した。メタンスルホン酸（100mmol）を室温で添加した。反応混合物を50℃で8時間攪拌した。反応混合物を約40mlに濃縮し、酢酸エチル（500ml）で希釈し、飽和NaHCO₃でクエンチした。飽和Na₂CO₃を添加することにより混合物のpHを約9にさらに調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をDCM（100ml）に溶解し、無水酢酸（2.04g、20mmol）を添加した後、TEA（4.04g、40mmol）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、式（4-2）の化合物を得た（10g）。MS：（ESI）m/z（M+H）1385.8.

工程49c：式（4-3）の化合物：

式（4-2）の化合物（6.9g、5mmol）をメタノール（50ml）に溶解した。NaOMe（メタノール中2N、25ml）を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。飽和Na₂CO₃を添加することにより混合物のpHを約9にさらに調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、式（4-3）の化合物を得た（4.2g）。MS：（ESI）m/z（M+H）1036.7.

工程49d：式（4-5）の化合物：

250mL丸底フラスコに、式（4-3）の化合物（1.04g、1.0mmol）、式中、R₁₁が

である式（4-4）の化合物（475mg、1.1mmol）、CH₂Cl₂（20mL）、BOP（531mg、1.2mmol）、およびDMAP（241.9mg、1.98mmol）をそれぞれ添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。CH₂Cl₂で希釈し、10%クエン酸、水、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂中MeOH、0〜20%、v/v）によって精製し、白色固体1.4gを得た。
MS（ESI）：1450.8 m/z（M+1）

工程49e：式（4-6）の化合物：

50mL丸底フラスコに、工程2dの式（4-5）の化合物（725mg、0.50mmol）を添加し、CH₂Cl₂（3mL）を添加し、溶液を0℃に冷却した後、TFA（3mL）を滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をCH₂Cl₂（30mL）に溶解した。飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/CH₂Cl₂、1〜10%、v/v）によって精製し、無色の油状物730mgを得た。
MS（ESI）：1350.8 m/z（M+1）

工程49f：式（4-7）の化合物：

50mL丸底フラスコに、工程2eの化合物（675mg、0.5mmol）、THF（7mL）および水（3mL）をそれぞれ添加し、溶液を0℃に冷却した後、水酸化リチウム一水和物（100mg、2.4mmol）を添加した。0℃で3時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、10%クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物650mgを白色泡状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程反応に使用した。
MS（ESI）：1294.8 m/z（M+1）

工程49g：式（4-8）の化合物：

滴下漏斗を備えた500ml丸底フラスコに、BOP（141.5mg、0.32mmol）、CH₂Cl₂（250ml）を添加した後、CH₂Cl₂（100mL）中、DMAP（39.1mg、0.32mmol）および工程2fの化合物（200mg、0.16mmol）の溶液を室温で2時間、添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。反応を飽和NaHCO₃でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（MeOH/CH₂Cl₂、1〜10%、v/v）によって精製し、白色固体134mgを得た。
MS（ESI）：1276.9 m/z（M+1）

実施例50〜実施例131の化合物は、実施例1〜49に記載の一般的な方法を用いて合成した。

本発明を、その好ましい態様を参照して具体的に示し、記載したが、形態および詳細における種々の変形が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることは、当業者によって理解されよう。

Claims

式:

（式中、
Xは、OHまたはOAcであり；
Bは、

（R₁は、
a）R₁₁、ここで、R₁₁は、
1）水素；
2）重水素；
3）C₁〜C₈アルキル；
4）置換C₁〜C₈アルキル；
5）C₂〜C₈アルケニル；
6）置換C₂〜C₈アルケニル；
7）C₂〜C₈アルキニル；
8）置換C₂〜C₈アルキニル；
9）C₃〜C₁₂シクロアルキル；
10）置換C₃〜C₁₂シクロアルキル；
11）アリール；
12）置換アリール；
13）ヘテロシクロアルキル；
14）置換ヘテロシクロアルキル；
15）ヘテロアリール；または
16）置換ヘテロアリール
から選択される；
b）-C（O）OR₁₁；
c）-C（O）R₁₁；
d）-C（O）OCH₂-T-R₁₂、ここで、Tは-O-または-S-であり、R₁₂は、
1）C₁〜C₈アルキル；
2）置換C₁〜C₈アルキル；
3）C₂〜C₈アルケニル；
4）置換C₂〜C₈アルケニル；
5）C₂〜C₈アルキニル；
6）置換C₂〜C₈アルキニル；
7）C₃〜C₁₂シクロアルキル；
8）置換C₃〜C₁₂シクロアルキル；
9）アリール；
10）置換アリール；
11）ヘテロシクロアルキル；
12）置換ヘテロシクロアルキル；
13）ヘテロアリール；または
14）置換ヘテロアリール
から選択される；
e）-C（O）N（R₁₃）（R₁₄）、式中、R₁₃およびR₁₄は、独立してR₁₁から選択され、R₁₁は先に規定したとおりであるか、またはR₁₃とR₁₄は、これらが結合しているNと一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである；
f）-C（O）SR₁₁；
g）-C（S）OR₁₁；
h）-C（O）OCH₂OC（O）R₁₂；
i）-C（S）SR₁₁；および
j）R₁₅、式中、R₁₅は、
1）-M-R₁₁、式中、Mは、
i. C₁〜C₈アルキル；
ii. 置換C₁〜C₈アルキル；
iii. C₂〜C₈アルケニル；
iv. 置換C₂〜C₈アルケニル；
v. C₂〜C₈アルキニル；
vi. 置換C₂〜C₈アルキニル；
vii. C₃〜C₁₂シクロアルキル；および
viii. 置換C₃〜C₁₂シクロアルキル
から選択される；
2）-M-NR₁₆R₁₁、式中、R₁₆はR₁₁であり、R₁₁は先に規定したとおりであるか、またはR₁₆とR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである；
3）-M-S（O）_mR₁₁、式中、m=0、1もしくは2；
4）-M-OR₁₁；
5）-M-C（O）R₁₁；
6）-M-OC（O）R₁₂；
7）-M-OC（O）OR₁₂；
8）-M-NR₁₇C（O）R₁₂、式中、R₁₇はR₁₁である；
9）-MNR₁₇C（O）OR₁₂；
10）-M-C(O)NR₁₆R₁₁；
11）-M-C（0）N（R₁₆）-0R₁₁；
12）-M-OC(O)NR₁₆R₁₁；
13）-M-NR₁₇C（O）NR₁₆ R₁₁、式中、R₁₁およびR₁₆は先に規定したとおりであるか、または
R₁₆とR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している；
14）-M-C（S）SR₁₁；
15）-M-OC（S）SR₁₂；
16）-M-NR₁₇C（O）SR₁₂；
17）-M-SC（O）NR₁₆ R₁₁、式中、R₁₁およびR₁₆は先に規定したとおりであるか、または R₁₆およびR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している；
18）-M-CH=N-OR₁₁；
19）-M-CH=N-NR₁₆R₁₁、式中、R₁₁およびR₁₆は先に規定したとおりであるか、または R₁₆とR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、
から選択される、
から選択される）
であり；
Aは、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルであり；
WおよびVは各々、独立して、非存在、-O-または-S（O）_m-（式中、m=0、1もしくは2）であり；
R₂はR₁であり；
R₃は、メチル、エチル、アリルおよびプロピルから選択され；
R₄およびR₅は、独立して、水素、メチル、エチル、アリル、プロピルおよびイソプロピルから選択され；
R₆はR₁であり；
nおよびn’は各々、独立して、0、1または2である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
式（IIa）または（IIb）:

（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、VおよびWは請求項１で定義したとおりである）
で表される、請求項１記載の化合物。
式（IIIa）または（IIIb）:

（式中、R₁、R₃、R₄、Rs₁ R₆およびWは請求項１で定義したとおりであり、

は単結合または二重結合を表す）
で表される、請求項１記載の化合物。
式（IV）:

（式中、R₃、R₄、R₅、R₆およびWは請求項１で定義したとおりである）
で表される、請求項１記載の化合物。
式（V）または式VI:

（式中、R₃、R₄、R₅およびR₆は請求項１で定義したとおりである）
で表される、請求項１記載の化合物。
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=Ac；
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリル；
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジル；
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=アリル、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=CH₃、R₅=HおよびR₆=アリル；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=H；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリル；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジル；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=
ならびに
式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
治療有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物。
被検体に治療有効量の請求項７記載の医薬組成物を投与する工程を含む、ウイルス感染の治療方法を必要とする被検体のウイルス感染の治療方法。
前記ウイルス感染がHCV、HBV、HAVおよびHIVの感染から選択される、請求項８記載の方法。
さらに、1種類以上のさらなる抗ウイルス剤を共投与する工程を含む、請求項８記載の方法。
前記さらなる抗ウイルス剤が、peg-インターフェロン、リバビリン、ウイルス酵素標的化化合物、ウイルスゲノム標的化療法、免疫調節剤およびToll-受容体アゴニストを含む、請求項８記載の方法。
前記さらなる抗ウイルス剤が、peg-インターフェロン、ウイルス酵素標的化化合物、ウイルスゲノム(genomre)標的化療法、免疫調節剤およびtoll-受容体アゴニストまたはその組合せから選択される、請求項１１記載の方法。
前記ウイルスゲノム標的化療法がRNA干渉およびRNAiから選択される、請求項１２記載の方法。
前記免疫調節剤が、リバビリン(ribavarin)およびインターフェロンから選択される、請求項１３記載の方法。