JP2012157365A - 移植用皮膚組織材料 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 複数の毛包を含む皮膚試料を摘出し;成長期にある前記複数の毛包を含む前記皮膚試料、前記毛包含有皮膚試料をコラゲナーゼ溶液を含む培地で処理し;コントロール配列と結合させた核酸分子を、ベクターを用いるか又はリポフェクションによって前記毛包中に導入して作製された、イクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料を提供する。また、上述した移植用皮膚組織材料を含む、移植用組織培養物を提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、異種遺伝子を含むように哺乳動物被験体を改変することに関する。
更に特定すると本発明は、毛包を含む組織培養された組織をイクスビボ(ex vivo)で処理し、レシピエントに組織または毛包を再移植することを含む。
しかしながら、毛包がなくなっている皮膚は、ワクチン接種に対する適当な標的ではなかった。
また、前記核酸分子は、免疫原、ホルモン、及び毛髪の成長に影響を与える産生物、及び毛髪の質に影響を与える産生物からなる群から選ばれるいずれかをコードするものであることが好ましい。
さらにまた、前記皮膚試料は、皮膚組織又はリンパ組織であることが好ましい。
本発明の別の実施態様は、上述した移植用皮膚組織材料を含む、移植用組織培養物である。
毛包とGFP陽性毛包の数を、自然光視野の顕微鏡及び蛍光視野の顕微鏡下で測定した。0.581mm2の視野(200×倍率の1視野)をカバーする5カ所の無作為に選択した顕微鏡視野から得られる毛髪の平均数に基づいて計算を行った。1つの群あたり少なくとも500本の毛髪を、GFP陽性毛包のパーセントを得るためにカウントした。毛球または毛幹のどこかでGFPが明視化されている毛包をGFP陽性として数えた。
それから逆転写の生成物をPCRによって増幅した。マウスβ-アクチンのmRNAを標準物質として用いた。比較参照としてマウスβ-アクチン(514bp)を、GFP陽性およびGFP陰性である皮膚の両方から抽出したRNAでRT-PCRによって増幅した。GFP上流のプライマーの配列は、
5'-ATG GCT AGC AAA GGA GAA GAA CT-3'(配列番号1)
であった。
下流側のプライマーは、
5'-TCA GTT GTA CAG TTC ATC ACT G-3'(配列番号2)
であった。GFPとβ-アクチンの両方のPCR条件は以下のとおりである。即ち、97℃で30秒間の変性;55℃で30秒間のアニール化;そして72℃で45秒間の伸張;続いて72℃で10分間の最終的な伸張である。
C57BL/10とアルビノのマウスをこの研究では用いた。修飾される場合の毛包は成長期にあった。この研究で使用した6日齢のマウスの毛包は、天然には成長期にあった。この研究で使用した8週齢のマウスは、ピンク色を示すことから休止期にあることが判断される。これらのマウスに麻酔をかけ、3×5cmの背部領域を、ワックスを用いて脱毛することによって、毛包が同期した成長期となるように処理した。これはつまり、8週齢のマウスの毛包は天然には休止期であったが、背部領域から脱毛を行った6日後に、成長期に切り替わったということである。
アデノウイルスGFP処理の7日後には、組織培養した皮膚の毛幹でGFPが可視化された。図3A参照。GFP陽性毛幹、GFP陰性毛幹、および部分的にGFP陽性である毛幹は、イクスビボでアデノウイルス-GFP遺伝子治療を行った3日後には特異的なGFP蛍光によって明瞭に識別され、GFP蛍光はコラゲナーゼ処理を行って組織培養された皮膚に存在する毛包の79%で可視化された。対照的に、処理を行わなかった組織培養された皮膚においては、わずか12%の毛包しかGFP蛍光を有しなかった。図3Aを参照のこと。組織培養物においては少なくとも35日間にわたり、高いGFP蛍光が毛包において維持されていた。
毛包が休止期にある8週齢のメスのC57BL/10マウスを、ドナーとして用いた。その背部領域をワックスにより脱毛することによって、脱毛後6日で起こる成長を誘導した。組織を背部領域から採取し、小片に切断してから、培養、コラゲナーゼを用いた処理、及びGFPを含むアデノウイルスを用いた感染を実施例1に記載されたように行った。それからその皮膚片を7週齢/3日齢のメスのヌードマウスの背部領域に移植した。移植後の移植皮膚を観察すると、毛包においてGFPが広範囲に発現すること、およびその発現はコラゲナーゼで前処理することにより増強されることが示された。
ストレプトマイセス・アンチビオティカス(Streptomyces antibioticus)のチロシナーゼ遺伝子およびORF-438をエンコードする配列を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)より入手したプラスミドpIJ702 (ATCC #35287) からPCRによって増幅した。Katz, E.らのJ. Gen. Microbiol. (1983) 129: 2703-2714。
5'-CGGAATTCGCCGCCACCATGCCGGAACTCACCCGTC-3'(配列番号3)
であった。下流側プライマーの配列は、
5'-GGCTGATCATTAGTTGGAGGGGAAGGGGAGGAGC-3'(配列番号4)
であった。
コザック共通配列を含むチロシナーゼの上流側プライマーの配列は、
5'-CTCGAGGCCGCCGCCATGACCGTCCGCAAGAACCA-3'(配列番号5)
であった。
5'-GGATCCTTAGACGTCGAAGGTGTAGTGC-3'(配列番号6)
であった。ORF-438とチロシナーゼの両方について、PCR反応条件は以下のとおりであった。即ち、97℃で10分間の変性;次に97℃で30秒間の変性、66℃で30秒間のアニーリング、および72℃で45秒間の伸長を10サイクル;それから72℃で10分間の最後の伸長。
5'-GGCTGATCATTCGCCCCTCTCCCTCCCC-3'(配列番号7)
であった。下流側プライマーの配列は、
5'-AGCGGCCATTATCATCGTGTTTTTCAAAGG-3'(配列番号8)
であった。
pLmelSNの構築を記述する。レトロウイルスベクターpLXSN(Clonetech, Palo Alto, CA)は、二つのプロモーター、即ち、挿入遺伝子を調節する5'-長末端反復配列(5'-LTR)と、ネオマイシンリン酸転移酵素(neoR)を調節するSV40プロモーター、とを含むマウス白血病ウイルス系ベクターである。800-bpのチロシナーゼPCR産物をXholによって切断し、pLXSNのHapI/XhoIクローニング部位に挿入することによってpLtyrSNが得られた。ORF-438とIRES PCR産物をBcl I部位で連結し、その後pLtyrSNのEcoRI/Xholクローニング部位に挿入することによって、pLmelSNが得られた。ORF-438とチロシナーゼ遺伝子はどちらも、pLmelSN中のモロニーマウス白血病ウイルスの5'-LTRによって駆動される。5'-LTRプロモーターの制御下にあるORF-438、IRES及びチロシナーゼ遺伝子を含む二シストロン配列がそのベクター中に存在している。
ORF-438遺伝子とチロシナーゼ遺伝子の両方の発現を確認するために、RT-PCR分析を用いてトランスフェクトされたパッケージング細胞において各mRNAを検出した。RT-PCR産物は、S. antibioticus由来のチロシナーゼ遺伝子とORF-438遺伝子がpLmelSN形質導入したPT7-細胞の全RNAから特異的に増幅された産物であることを示していた。比較対照として、PT67-melとPT67細胞の両方から得られるマウスのβ-アクチンをRT-PCRによって増幅した。電気泳動分析は、RT67-mel細胞から得られる増幅産物の予測サイズが、チロシナーゼとORF-438に対してそれぞれ800bpと438bpであることを示した。感染を行わなかったPT67細胞から得られる全RNAを用いたRT-PCR反応では、これらの断片は増幅しなかった。
トランスフェクトしたパッケージング細胞を、G418-耐性パッケージング細胞のクローンの溶解物に含まれるチロシナーゼ活性を測定することによって、活性を有するチロシナーゼタンパク質の発現についてスクリーニングした。チロシナーゼ活性は、NakajimaらのPigment Cell Res (1998) 11: 12-17によって記載された方法で評価した。pLmelSN感染したPT67パッケージング細胞を、96ウェルプレートに2,000細胞/ウェルの密度で植え付けた。培養を24時間行った後、そのパッケージング細胞をPBSを用いて洗浄し、1%のトリトン-100(45μ/ウェル)を用いて溶解した。振とうしてその溶解物を混合した後、5μlの10mM L-DOPAをそれぞれのウェルに添加した。その培養物を37℃で30分間インキュベートしてから、490nmでの吸光度を分光光度測定法で測定した。
メスのアルビノマウスC57BL/6J-チロシナーゼ(c-2J)(8週齢)は、Jackson Laboratoryから購入した。全ての毛包が毛髪サイクルの休止期(テロゲン期)に入っている背部の皮膚に、毛髪サイクルの成長期(組織再生期)を誘導した。全身麻酔を行った後、温かいワックス/ロジン混合液を適用してから皮膚を剥離し、全ての休止期の毛幹を脱毛し、それによって成長期に入るように毛包を誘導した。Schilli J Invest Dermatol (1998) 111: 598-604参照。
実施例7の組織培養したアルビノマウスの皮膚を、PT67-mel細胞とともに以下のとおりに共培養した。
Claims (7)
- 複数の毛包を含む皮膚試料を摘出し;
成長期にある前記複数の毛包を含む前記皮膚試料を三次元マトリックス中で培養し;
次いで、前記毛包の三次元構造を保持するように、前記毛包含有皮膚試料をコラゲナーゼ溶液を含む培地で処理し;
コントロール配列と結合させた核酸分子を、ベクターを用いるか又はリポフェクションによって前記毛包中に導入して作製された、イクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料。 - 前記ベクターは、ウイルスベクター又はパッケージング細胞の上澄である、請求項1に記載のイクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料。
- 前記ベクターが、レトロウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである、請求項1又は2のいずれかに記載のイクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料。
- 前記核酸分子は、免疫原、ホルモン、及び毛髪の成長に影響を与える産生物、及び毛髪の質に影響を与える産生物からなる群から選ばれるいずれかをコードする、請求項1〜3のいずれかに記載のイクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料。
- 前記コントロール配列は、CMVプロモーター、HSVプロモーター、アデノウイルス由来のLTR、及びメタロチオニンプロモーターからなる群から選ばれるいずれかのプロモーターを含む、請求項1〜4のいずれかに記載のイクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料。
- 前記皮膚試料は、皮膚組織又はリンパ組織である、請求項1〜5のいずれかに記載のイクスビボで改変された無傷の毛包を含む移植用皮膚組織材料。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の無傷の毛包を含む移植用組織培養物。
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