JP2012065675A - インスリンを補った乳児用調製乳 - Google Patents
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Abstract
【課題】インスリンが補われた乳児用調製乳を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する粉末または液状の乳児用調製乳に関し、さらに、乳児に食餌を摂取させる方法であって、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する乳児用調製乳粉末を水に溶解させることによって前記複数種の栄養補給成分と前記インスリンサプリメントとを含有する溶液を得るステップと、前記溶液を前記乳児に摂取させるステップと、を含む方法に関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する粉末または液状の乳児用調製乳に関し、さらに、乳児に食餌を摂取させる方法であって、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する乳児用調製乳粉末を水に溶解させることによって前記複数種の栄養補給成分と前記インスリンサプリメントとを含有する溶液を得るステップと、前記溶液を前記乳児に摂取させるステップと、を含む方法に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、乳児用調製乳に関する。より詳細には、インスリンを補った乳児用調製乳に関する。
自然の摂理に従った栄養補給方法である母乳育児は、乳児に様々な有益な効果をもたらす。第１に、母乳は、乳児が必要とする栄養素を含む最適な食餌であることが周知である。第２に、母乳は、感染に由来する多種多様な疾病から乳児を守るための免疫を授ける（非特許文献１）。第３に、母乳は活性インスリン分子を含有するため、１型糖尿病の発症から乳児を守る（非特許文献２、３）。第４に、乳が含有するインスリンは小腸の成長と発達を促す（非特許文献４）。
インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）である１型糖尿病は、膵β細胞の自己免疫性破壊が初期の無症候期間中に進行した結果、発現するものであり、この無症候期間は何年間にも及ぶ場合がある（非特許文献５、６）。この病因は、β細胞の自己免疫性破壊を誘発する遺伝的素因と環境因子との複合的な作用にある。一卵性双生児に見られるＩＤＤＭの一致は３０〜５０％以下であるという事実（非特許文献７）と、最近になってＩＤＤＭであると診断された患者の９０％は、親兄弟にＩＤＤＭ発症者がいないという事実（非特許文献８）がある。これに加えて、過去１０年間におけるＩＤＤＭの発症率に急激な増加が見られる（非特許文献９）。これらの事実は、遺伝的にＩＤＤＭを発症しやすい人に対し自己免疫プロセスの発現を誘発する環境因子の重要性を示唆していると考えられている。
多くの研究結果から、１型糖尿病は、牛乳の消費と、新生児の食習慣とに関連があることが示されている（非特許文献２、１０）。症例対照法（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｕｎｉｔ
ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｍｂａｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｈａｉｆａ，Ｉｓｒａｅｌにおける研究を含む）によると、１型糖尿病患者は、母乳を摂取した期間が３ヶ月間未満であり、かつ生後３ヶ月未満で牛乳蛋白に接触していた傾向がより高かった（非特許文献３）。さらに、抗体試験とリンパ球活性試験とによって、ＩＤＤＭ患者の免疫系が牛乳蛋白を認識することが実証された（非特許文献１１）。上記データは、食餌と、経口投与される蛋白質とが、自己免疫性糖尿病の発現に重要な関わりを持つことを強調するものである。
ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｍｂａｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｈａｉｆａ，Ｉｓｒａｅｌにおける研究を含む）によると、１型糖尿病患者は、母乳を摂取した期間が３ヶ月間未満であり、かつ生後３ヶ月未満で牛乳蛋白に接触していた傾向がより高かった（非特許文献３）。さらに、抗体試験とリンパ球活性試験とによって、ＩＤＤＭ患者の免疫系が牛乳蛋白を認識することが実証された（非特許文献１１）。上記データは、食餌と、経口投与される蛋白質とが、自己免疫性糖尿病の発現に重要な関わりを持つことを強調するものである。
動物モデルにおいて、特定の抗原を経口摂取させることによって免疫系の抑制が可能になり、また、Ｔ細胞増殖、遅延型過敏症および抗体産生を含む多くのタイプの免疫応答を抗原特異的に低下させられることが示された（非特許文献１２〜１５）。インスリンの経口投与によって、自己免疫性糖尿病の発症を抑制する活性細胞機序が発現する（非特許文献１６）。これらの結果によって、「経口寛容アプローチ」への道が拓かれた。また、インスリンの経口投与治療に関し、ハイリスクグループにおける１型糖尿病予防に向けた人体への治験が既に実施されている（非特許文献１７）。
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後述するように、従来技術において、乳児用調製乳を母乳に可能な限り近づけようという試みがなされているものの、免疫学的に認識可能なインスリンは人乳のそれに比べ非常に少ない。製造過程に伴う過酷な条件を鑑みれば、これらの調製乳における活性インスリンレベルは恐らくゼロであろう。
上述したように、インスリンが補われた乳児用調製乳の必要性は多方面で認識されており、インスリンが補われた乳児用調製乳が実現されれば非常に有益であろう。
本発明の１つの態様によって、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する、粉末状または液状の乳児用調製乳が得られる。
本発明の他の態様によって、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する乳児用調製乳粉末を水に溶解させて前記複数種の栄養補給成分と前記インスリンサプリメントとを含有する溶液を得るステップと、前記溶液を乳児に摂取させるステップとを含む、前記乳児に食餌を摂取させる方法が得られる。
後述する本発明の好ましい実施態様によれば、前記インスリンが組換えインスリンであることをさらに特徴とする。
さらに説明する好ましい実施態様によれば、前記インスリンが合成インスリンであることをさらに特徴とする。
さらに説明する好ましい実施態様によれば、前記インスリンが天然インスリン精製物であることをさらに特徴とする。
さらに説明する好ましい実施態様によれば、前記インスリンが生物的に活性なものであることをさらに特徴とする。
さらに説明する好ましい実施態様によれば、前記インスリンの濃度範囲が、前記粉末１００ｇに対して約２５０００〜７５０００μＵまたは前記溶液１００ｍｌに対して３０００〜１００００μＵであることをさらに特徴とする。
さらに説明する好ましい実施態様によれば、前記インスリンは、ヒトインスリンのアミノ酸配列を有することをさらに特徴とする。
さらに説明する好ましい実施態様によれば、前記複数種の栄養補給成分のうち少なくとも数種は、乳由来または大豆由来であることをさらに特徴とする。
本発明は、人乳により類似し、１型糖尿病の発症を予防し、かつ乳児の腸の発達および成熟を促す乳児用調製乳を提供することによって、現状において周知の形態における課題を好首尾に解決するものである。
本発明は、インスリン、好ましくはヒトインスリンを補った、乳児に摂取させることが可能な乳児用調製乳に関する。具体的には、本発明は、インスリンが欠乏した食餌を生後１年間に摂取したことに由来する症候群から乳児を守る目的で用いることができる。本発明によって、乳児用調製乳がより人乳に近いものとなる。
本発明の本質および本発明による乳児用調製乳の効果は、図面および以下の説明を検討することによって、より明瞭に理解されるであろう。
本発明の少なくとも１つの実施態様を詳細に説明するが、その前に、本発明の適用は、以下の説明に記載するか或いは図面に例示する構成の詳細および成分の処方に何ら限定されないことを理解されなければならない。本発明は、他の実施態様または様々な方法で実施若しくは実行することが可能である。また、本明細書において用いる表現および用語は説明を目的とするものであって、制約的なものであると認識されるべきでないことを理解されよう。
疫学および動物実験データにおいて、乳児の食餌におけるインスリン含有量が、自己免疫性糖尿病の予防および腸の発達の促進に重要な役割を果たす可能性が示されている。
実施例の項において後述するが、通常用いられる各種乳児用調製乳における免疫学的に認識されるインスリンレベルは極めて低い。そのレベルは人乳の少なくとも４分の１から１０分の１であるか、恐らくそれ以下である。検査を実施したわけではないが、製造過程に伴う過酷な条件を鑑みれば、この種の調製乳における活性インスリンレベルはゼロであると予想される。大豆ベースの乳児用調製乳は乳成分を含有しないため、免疫学的に認識可能なインスリンは一切含まれず、活性インスリンについては言うまでもない。
さらに、新鮮な牛乳に含まれるウシインスリンは、わずか３種のアミノ酸がヒトインスリンと異なるのみであるが、ウシインスリンと接触することでインスリンに対する寛容が破綻し、自己免疫性糖尿病が誘発される可能性が示されている（非特許文献１８）。
乳児用の食餌に関する上記２つの障害を克服するべく、乳児用調製乳にヒトインスリンを添加することを本明細書によって初めて提案する。上記２つの障害とは、乳児用調製乳におけるインスリン不足と、未加工の牛乳を使用することによってインスリンに対する免疫寛容が破綻するリスクである。
乳児用調製乳にインスリンを添加することは以下に示す有益な効果をもたらす。第１に、インスリン添加によって乳児用調製乳が人乳により近いものとなる。第２に、インスリン添加によって１型糖尿病の発症が予防される。第３に、インスリン添加によって乳児の腸の発達と成熟が促される。乳児用調製乳へのヒトインスリン添加は安全であり、それには少なくとも２点の根拠がある。第１の根拠は、人乳のインスリン濃度に近似するようなインスリン濃度が選択されている点である。第２の根拠は、数件の人間への治験において、インスリンの経口投与が既に実施されている点である（非特許文献１７）。
従って、本発明の１つの実施態様によって、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する、粉末または液状の乳児用調製乳が得られる。
本発明の他の実施態様によって、乳児に食餌を摂取させる方法が得られる。前記方法は、以下のステップを実施することにより達成される。まず、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する乳児用調製乳粉末を水に溶解させることによって前記複数種の栄養補給成分と前記インスリンサプリメントとを含有する溶液を得る。次いで、前記溶液を前記乳児に摂取させる。
以下の実施例の項で例示するが、前記複数種の栄養補給成分は、乳由来または大豆由来の複数種の栄養補給成分を含んでもよい。さらに１種以上含有してもよい成分として、ラクト−ス、野菜油、脱脂乳粉末、ホエー蛋白濃縮物、ナトリウム、カルシウム、リン、カリウム、塩化物、鉄、マグネシウム、タウリン、ビタミン類、ブドウ糖シロップ、大豆蛋白単離物、ショ糖、マルトオリゴ糖、メチオニン、タウリン、カルニチンおよび微量元素が挙げられる。
本発明の好ましい実施態様によれば、前記インスリンは、以下のインスリンタイプ：組換え型インスリン、合成インスリン、天然インスリン精製物、生物活性を有するインスリンおよびヒトインスリンアミノ酸配列を有するインスリン（例えばヒトインスリン）、から選択される。これらのタイプには重複しているものがあるため、前記インスリンは、上に列挙したインスリンタイプから１種以上のタイプが選択される、としてもよい。精製された形態の組換えヒトインスリンは、米国所在のＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏより入手可能である。精製された形態の天然ヒトインスリンは、デンマーク所在のＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋより入手可能である。製造方法にもよるが、粗抽出物も有用な場合がある。合成インスリンは、従来技術において周知の、ＢｏｃおよびＦｍｏｃ化学ペプチド合成用の市販の組み立てユニットを用いて製造してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、前記溶液に含まれる前記インスリンの濃度は人乳のインスリン濃度に近似している。従って、好ましい実施態様によれば、前記インスリン濃度は、前記粉末１００ｇに対して約２５０００〜７５０００μＵ（前記粉末を約７．５倍に希釈することによって前記溶液を形成する）または前記溶液１００ｍｌに対して３０００〜１００００μＵの範囲にあり、好ましくは前記溶液１００ｍｌに対して３０００〜６０００μＵの範囲にあり、最適には前記溶液１００ｍｌに対して約４２００μＵである。
以下の実施例をもってここに参考例を示す。以下の実施例と上記説明とをもって本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜原料および方法＞
乳サンプルおよびインスリン測定：人間の母乳サンプルは、正常な妊娠期間を経て分娩した、分娩後２日目以上３０日目以内の母親から収集した。牛乳サンプルは、貯蔵されている未加工の市販の乳から採取した。牛乳調製乳は製造業者の指示に従って調製した。全サンプルをポリプロピレン管内で−２０℃に保管した。乳サンプルを、ＰＢＳ（ＫＨ２ＰＯ４ １０ｍＭ、ＮａＣｌ ０．１５Ｍ、ｐＨ７．４）を用いて希釈することにより脂肪を含まない下清みを得、次いで１０００００ｇで６０分間遠心分離した。透明な下清みを吸引し、−２０℃で保管した。インスリン濃度は、ヒトインスリンを基準物質とし、市販のキット（Ｂｉｏ Ｄａｔａ，Ｓｏｒｉｎ）を用いてラジオイムノアッセイにて決定した。
乳サンプルおよびインスリン測定：人間の母乳サンプルは、正常な妊娠期間を経て分娩した、分娩後２日目以上３０日目以内の母親から収集した。牛乳サンプルは、貯蔵されている未加工の市販の乳から採取した。牛乳調製乳は製造業者の指示に従って調製した。全サンプルをポリプロピレン管内で−２０℃に保管した。乳サンプルを、ＰＢＳ（ＫＨ２ＰＯ４ １０ｍＭ、ＮａＣｌ ０．１５Ｍ、ｐＨ７．４）を用いて希釈することにより脂肪を含まない下清みを得、次いで１０００００ｇで６０分間遠心分離した。透明な下清みを吸引し、−２０℃で保管した。インスリン濃度は、ヒトインスリンを基準物質とし、市販のキット（Ｂｉｏ Ｄａｔａ，Ｓｏｒｉｎ）を用いてラジオイムノアッセイにて決定した。
＜実験結果＞
表１に示すように、人乳のインスリン濃度（約４２μＵ／ｍｌ）は、市販の未加工牛乳（約１７μＵ／ｍｌ）や乳児用調製乳（約４〜１２μＵ／ｍｌ）に比し著しく高い。乳児用調製乳のインスリンレベルは非常に低く、このレベルはネガティブコントロール溶液（０．５％ウシ血清アルブミン溶液、約６μＵ／ｍｌ）で記録されたレベルに近い。
表１に示すように、人乳のインスリン濃度（約４２μＵ／ｍｌ）は、市販の未加工牛乳（約１７μＵ／ｍｌ）や乳児用調製乳（約４〜１２μＵ／ｍｌ）に比し著しく高い。乳児用調製乳のインスリンレベルは非常に低く、このレベルはネガティブコントロール溶液（０．５％ウシ血清アルブミン溶液、約６μＵ／ｍｌ）で記録されたレベルに近い。
以下の表２と表３に、本発明による乾燥および溶液状態の、乳ベースおよび大豆ベースの、乳児用調製乳の組成例を示す。
乳児用調製乳Ｉ（乳ベース）
該調製乳は以下の成分を含有する：ラクト−ス、野菜油、脱脂乳粉末、ホエー蛋白濃縮物、ナトリウム、カルシウム、リン、カリウム、塩化物、鉄、マグネシウム、タウリン、ビタミン類およびインスリン。
該調製乳は以下の成分を含有する：ラクト−ス、野菜油、脱脂乳粉末、ホエー蛋白濃縮物、ナトリウム、カルシウム、リン、カリウム、塩化物、鉄、マグネシウム、タウリン、ビタミン類およびインスリン。
乳児用調製乳ＩＩ（大豆ベース）
該調製乳は以下の成分を含有する：ブドウ糖シロップ、野菜油、大豆蛋白単離物、ショ糖、マルトオリゴ糖、ナトリウム、カルシウム、リン、カリウム、塩化物、鉄、マグネシウム、ビタミン類、メチオニン、タウリン、カルニチン、微量元素およびインスリン。
該調製乳は以下の成分を含有する：ブドウ糖シロップ、野菜油、大豆蛋白単離物、ショ糖、マルトオリゴ糖、ナトリウム、カルシウム、リン、カリウム、塩化物、鉄、マグネシウム、ビタミン類、メチオニン、タウリン、カルニチン、微量元素およびインスリン。
以上、具体的な実施態様と併せて本発明を説明してきたが、当業者にとって多くの代替物使用、修正および変更が容易であることは明らかである。従って、添付の請求の範囲に記載する趣旨および広い範囲内のあらゆる代替物使用、修正および変更を包含することを意図するものである。
Claims (24)
- 複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する、粉末状または液状の乳児用調製乳であって、前記乳児用調製乳を乳児が摂取することによって前記乳児が糖尿病を発症する可能性が低下する、乳児用調製乳。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンが組換えインスリンである、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンが合成インスリンである、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンが天然インスリン精製物である、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンが生物学的に活性なものである、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記インスリンの濃度範囲が粉末１００ｇに対して約２５０００〜７５０００μＵまたは溶液１００ｍｌに対して３０００〜１００００μＵである、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記複数種の栄養補給成分のうち少なくとも数種が乳由来である、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 前記複数種の栄養補給成分のうち少なくとも数種が大豆由来である、請求項１に記載の乳児用調製乳。
- 乳児に食餌を摂取させる方法であって、複数種の栄養補給成分と、インスリンサプリメントとを含有する乳児用調製乳粉末を水に溶解し、前記複数種の栄養補給成分と前記インスリンサプリメントとを含有する溶液を得るステップと、前記溶液を前記乳児に摂取させることによって、前記乳児が糖尿病を発症する可能性を低下させるステップと、を含む方法。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記インスリンが組換えインスリンである、請求項１３に記載の方法。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の方法。
- 前記インスリンが合成インスリンである、請求項１３に記載の方法。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載の方法。
- 前記インスリンが天然インスリン精製物である、請求項１３に記載の方法。
- 前記インスリンがヒトインスリンのアミノ酸配列を有する、請求項１９に記載の方法。
- 前記インスリンが生物的に活性なものである、請求項１３に記載の方法。
- 前記インスリンの濃度範囲が、前記粉末１００ｇに対して約２５０００〜７５０００μＵまたは前記溶液１００ｍｌに対して３０００〜１００００μＵである、請求項１３に記載の方法。
- 前記複数種の栄養補給成分のうち少なくとも数種が乳由来である、請求項１３に記載の方法。
- 前記複数種の栄養補給成分のうち少なくとも数種が大豆由来である、請求項１３に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9090998A | 1998-06-05 | 1998-06-05 | |
| US09/090,909 | 1998-06-05 |
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|---|---|---|---|
| JP2000551812A Division JP2002516880A (ja) | 1998-06-05 | 1999-06-03 | インスリンを補った乳児用調製乳 |
Publications (2)
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