JP2012001543A - 造血細胞移植に伴う生着症候群の予防及び/又は治療のための医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】例えば可溶性トロンボモジュリンなどのトロンボモジュリンを有効成分として含む造血細胞移植に伴う生着症候群の予防及び/又は治療するための医薬。
【選択図】なし
Description
〔1〕トロンボモジュリンを有効成分として含む医薬であって、造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための該医薬。
〔2〕該トロンボモジュリンが、可溶性トロンボモジュリンである前記〔1〕に記載の医薬。
〔3〕該トロンボモジュリンが、配列番号9または配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞より取得されるペプチドである前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬。
〔3−2〕該トロンボモジュリンが、1、3、5、7、9、または配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞より取得されるペプチドである前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬。
〔3−3〕該トロンボモジュリンが、配列番号1または配列番号3に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬。
〔3−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号5または配列番号7に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞により取得されるペプチドである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬。
(i−1)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜516位のアミノ酸配列、又は
(i−2)上記(i−1)のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列。
〔4−2〕該トロンボモジュリンが、下記(i−1)又は(i−2)のいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドがトロンボモジュリン活性を有するペプチドである前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬;
(i−1)配列番号1又は配列番号3のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜132位のアミノ酸配列、又は
(i−2)上記(i−1)のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列。
(i−1)配列番号5又は配列番号7のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜480位のアミノ酸配列、又は
(i−2)上記(i−1)のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列。
〔4−4〕該トロンボモジュリンが、配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜516位の配列を有するペプチドである前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬。
(i−1)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列を含むペプチド、
(i−2)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むペプチド、又は
(i−3)上記(i−1)に記載のペプチド及び上記(i−2)に記載のペプチドからなる群から選ばれる2つ以上のペプチドの混合物。
〔4−7〕該トロンボモジュリンが、配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜516位、第19〜515位、第17〜516位、もしくは第17〜515位の配列からなるペプチド、またはそれらの混合物である前記〔1〕又は〔2〕に記載の医薬。
(1)トロンビンと選択的に結合する作用、
(2)トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用、
(3)トロンビンによる凝固時間を延長する作用、及び
(4)トロンビンによる血小板凝集を抑制する作用;
〔5〕生着症候群が、皮疹、肺水腫、及び下痢からなる群から選ばれる少なくとも1つを伴う病態である前記〔1〕〜〔4−8〕のいずれかに記載の医薬。
なお、前記〔1〕〜〔4−8〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔4−2〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔4−2〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔5−3〕生着症候群が、肺水腫の病態である前記〔1〕〜〔4−8〕のいずれかに記載の医薬。
〔5−4〕生着症候群が、肺水腫及び体重増加の病態である前記〔1〕〜〔4−8〕のいずれかに記載の医薬。
〔6−2〕前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬と、免疫抑制剤とを組み合わせてなる医薬であって、造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための該医薬。
〔6−3〕前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬と、免疫抑制剤及び造血器悪性腫瘍治療剤とを組み合わせてなる医薬であって、造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための該医薬。
〔6−4〕前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬と、免疫抑制剤、造血器悪性腫瘍治療剤、ならびに造血細胞移植に伴う合併症の予防及び/又は治療剤からなる群から選ばれる少なくとも1つを組み合わせてなる医薬であって、造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための該医薬。
〔7−2〕免疫抑制剤と共に投与するための前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬。
〔7−3〕免疫抑制剤及び造血器悪性腫瘍治療剤と共に投与するための前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬。
〔7−4〕免疫抑制剤、造血器悪性腫瘍治療剤、ならびに造血細胞移植に伴う合併症の予防及び/又は治療剤からなる群から選ばれる少なくとも1つと共に投与するための前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬。
〔7−5〕免疫抑制剤、造血器悪性腫瘍治療剤、ならびに造血細胞移植に伴う合併症の予防及び/又は治療剤と共に投与するための前記〔1〕〜〔5−4〕のいずれかに記載の医薬。
〔9〕造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための医薬の製造のためのトロンボモジュリンの使用。
〔9−2〕造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための医薬の製造のためのトロンボモジュリンの使用であって、前記〔1〕〜〔7−5〕いずれかに記載の特徴を有する該使用。
〔10〕造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療する方法であって、哺乳動物にトロンボモジュリンを投与する工程を含む該方法。
〔10−2〕造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療する方法であって、哺乳動物にトロンボモジュリンを投与する工程を含む方法であって、前記〔1〕〜〔7−5〕のいずれかに記載の特徴を有する該方法。
本発明におけるトロンボモジュリンは、(1)トロンビンと選択的に結合して(2)トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用を有することが知られている。また、(3)トロンビンによる凝固時間を延長する作用、及び/又は(4)トロンビンによる血小板凝集を抑制する作用が通常認められることが好ましい。これらトロンボモジュリンの持つ作用をトロンボモジュリン活性と呼ぶことがある。トロンボモジュリン活性としては、上記(1)および(2)の作用を有し、さらに上記(1)〜(4)の作用を全て備えていることが好ましい。
配列番号11の配列は、配列番号9の第473位のアミノ酸であるValがAlaに変異したものであるが、本発明におけるトロンボモジュリンとして、配列番号11の第19〜515位のアミノ酸配列を包含していることも好ましい。
これらペプチドの混合割合は、通常の方法により求めることができる。
上記細胞培養方法により本発明におけるトロンボモジュリンを製造する場合、タンパク質の翻訳後修飾により、N末端アミノ酸に多様性が認められる場合がある。例えば、配列番号9における第17位、18位、19位、もしくは22位のアミノ酸がN末端となる場合がある。また、例えば第22位のグルタミン酸がピログルタミン酸に変換されるように、N末端アミノ酸が修飾される場合もある。第17位または19位のアミノ酸がN末端となることが好ましく、第19位のアミノ酸がN末端となることがより好ましい。また、第17位のアミノ酸がN末端となることが好ましい別の態様もある。以上の修飾や多様性等については配列番号11についても同様な例が挙げられる。
本発明における発熱としては、例えば体温が38℃を超えた状態であることが挙げられる。体温は、例えば直腸温、口腔温、腋窩温、鼓膜温の少なくともいずれかを1つを測定すればよく、それぞれの部位の測定に応じた体温計またはサーモグラフィーを用いて測定することができる。
本発明における末梢血血球数としては、全血中の赤血球数、白血球数、および血小板数が挙げられる。また、末梢血血球数を正常化することとしては、造血器作成腫瘍の病状が改善されていると判断できる状態に末梢血血球数を上昇させることであれば特に限定されない。
一度に所望の量を投与する方法は投与時間が短い点で好ましい。一度に投与する場合には、注射器での投与に要する時間に通常幅があるが、投与に要する時間としては、投与する液量にもよるが、通常は2分以下が好ましく、1分以下がより好ましく、30秒以下がさらに好ましい。また下限としては特に限定されないが、1秒以上が好ましく、5秒以上がより好ましく、10秒以上がさらに好ましい。投与量は上記の好ましい投与量であれば特に限定されない。また、点滴静脈内投与はトロンボモジュリンの血中濃度を一定に保つことが容易な点で好ましい。
配列番号1:TME456の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号2:配列番号1のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号3:TME456Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号4:配列番号3のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号5:TMD12の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号6:配列番号5のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号7:TMD12Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号8:配列番号7のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号9:TMD123の生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号10:配列番号9のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号11:TMD123Mの生産に用いた遺伝子がコードするアミノ酸配列
配列番号12:配列番号11のアミノ酸配列をコードする塩基配列
配列番号13:部位特異的変異を行う際に使用する変異用合成DNA
<トロンボモジュリンの取得>
上記の方法、すなわち、配列番号9のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号10の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて、50mmol/L NaClを含む20mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH7.3)で活性画分を回収した高純度精製品を取得した。さらに限外濾過を行って濃度が11.2mg/mLのトロンボモジュリン(本明細書においてTMD123と略すことがある)溶液を取得した。
10Lのステンレス製容器に、塩酸アルギニン(味の素社製)480gを量り入れ、注射用水を5L加えて溶解した。1mol/L水酸化ナトリウム溶液を添加して、pHを7.3に調整した。
上記添加剤溶液全量を20Lのステンレス製容器に入れ、上記得られたTMD123溶液2398mL(可溶性トロンボモジュリンのたん白質量として26.88gに相当。ただし12%過量仕込み。)加え混合攪拌した。さらに注射用水を加えて全量を12Lとして均一に混合撹拌した。この薬液を、孔径が0.22μmのフィルター(ミリポア製MCGL10S)で濾過滅菌した。濾過液を1mLずつバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓した。
凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓全打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン2mg、塩酸アルギニン40mgを含むTMD123含有製剤を得た。
予備冷却(15分かけて室温から15℃)→ 本冷却(2時間かけて15℃から−45℃)→ 保持(2時間 −45℃)→ 真空開始(18時間 −45℃)→ 昇温(20時間かけて−45℃から25℃)→ 保持(15時間25℃)→ 昇温(1時間かけて25℃から45℃)→ 保持(5時間45℃)→ 室温(2時間かけて45℃から25℃)→ 復圧窒素充填(−100mmHgまで)→ 全打栓 → キャップ巻締め
配列番号11のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号12の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(本明細書においてTMD123Mと略すことがある)溶液を取得し、上記と同様の方法によりTMD123Mの凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号2の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(本明細書においてTME456と略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTME456の凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号3のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号4の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TME456Mと略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTME456Mの凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号5のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号6の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(本明細書においてTMD12と略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTMD12の凍結乾燥製剤を取得する。
配列番号7のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号8の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より前述した定法の精製法にて精製されたトロンボモジュリン(以下、TMD12Mと略すことがある)を取得し、上記と同様の方法によりTMD12Mの凍結乾燥製剤を取得する。
<MDS患者の造血細胞移植に対する効果>
MDSを発症した68歳の男性に対して全身放射線照射とフルダラビンとブスルファンを投与した後、HLAニ座不一致の非血縁者から造血細胞移植を行った。移植片対宿主病(Graft−versus host disease;GVHD)予防としてタクロリムスとミコフェノール酸を使用した。移植後13日目より体重が増加し、移植後第18日目には体重の増加は6%に達した。呼吸困難と湿性ラ音の発現とともに、胸部X線とコンピューター断層撮影で両側の中下肺野全体に浸潤影を認め、非心原性の肺水腫を合併したESと診断した。凝固異常を合併したためATIII製剤(1,500U/day)の投与を開始したが悪化を続け過凝固状態にあったため、移植第18日目よりTMD123投与を開始した。TMD123投与開始4日目に動脈血酸素分圧の上昇、TMD投与開始6日目には湿性ラ音の消失し、肺水腫の改善が認められた。TMD123投与開始8日目には肺野の浸潤影の減少、TMD123投与開始14日目(TMD123投与終了日)には肺野の浸潤影は正常化した。また、投与投与開始5日目以降に体重とSFMCが減少に転じ、TMD123投与終了翌日の体重は、造血細胞移植前と同程度まで減少した。
なお、TMD123は製造例1に準じて製造したものを用いた。
Claims (8)
- トロンボモジュリンを有効成分として含む医薬であって、造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための該医薬。
- 該トロンボモジュリンが可溶性トロンボモジュリンである請求項1に記載の医薬。
- 該トロンボモジュリンが、配列番号9または配列番号11に記載のアミノ酸配列をコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞より取得されるペプチドである請求項1又は2に記載の医薬。
- 該トロンボモジュリンが、下記(i−1)又は(i−2)のいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドがトロンボモジュリン活性を有するペプチドである請求項1〜3のいずれかに記載の医薬;
(i−1)配列番号9又は配列番号11のいずれかに記載のアミノ酸配列における第19〜516位のアミノ酸配列、又は
(i−2)上記(i−1)のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列。 - 生着症候群が、皮疹、肺水腫、及び下痢からなる群から選ばれる少なくとも1つを伴う病態である請求項1〜4のいずれかに記載の医薬。
- 造血細胞移植が、造血器悪性腫瘍における造血細胞移植である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の医薬と、免疫抑制剤及び造血器悪性腫瘍治療剤からなる群から選ばれる少なくとも1つを組み合わせてなる医薬であって、造血細胞移植に伴う生着症候群を予防及び/又は治療するための該医薬。
- 免疫抑制剤及び造血器悪性腫瘍治療剤からなる群から選ばれる少なくとも1つと共に投与するための請求項1〜6のいずれかに記載の医薬。
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