JP2011525189A - 多発性硬化症を治療するための小児科の組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関し、また、小児科の患者または特定の状態に苦しんでいる患者において、多発性硬化症を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせるためのその使用に関する。

Description

本発明は、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物に関し、また、その使用に関する。特に、本発明は、患者、例えば小児科の患者または特定の状態に苦しんでいる患者において、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせるための２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物の使用に関する。
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物は、ＥＰ−Ａ−０６２７４０６において開示されており、その関連する開示は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。観察された活性に基づき、当該化合物は、免疫抑制剤として有用であるということが分かっている。したがって、当該化合物は、多発性硬化症を含む種々の自己免疫状態の治療または予防に有用であり得る。この類の具体的な化合物は、ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド）であり、これは以下の構造を有する：
Figure 2011525189
化合物ＦＴＹ７２０リン酸塩もこの類の化合物であり、以下の構造を有する：
Figure 2011525189
ＦＴＹ７２０はスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体のモジュレータとして作用し、その結果、リンパ節およびパイエル板からのリンパ球の移出が阻害され、それにより、リンパ球の、中枢神経系を含む組織および血液への再循環が減少する。ＦＴＹ７２０は、再発性ＭＳを患っている成人患者において行なわれた研究において、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による炎症および再発の測定に関して、有意かつ一貫した効果が示されてきた（Kappos, et al 2006, Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med; 355(11):1124-1140）。
本明細書で用いられているように、多発性硬化症（ＭＳ）という語には、当該疾患の種々の形態が包含され、再発寛解型多発性硬化症、二次進行型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症、および進行性再発性多発性硬化症が含まれる。
多発性硬化症は一般的には若年成人を冒すものであるが、青年でも、また、小児でさえも発症する。今日では、小児科の患者におけるＭＳの治療のための承認されている治療法は限られている。これらの治療法にはインターフェロンベータが含まれ、例えば筋肉内注射または皮下注射などの注射によって行われている。従って、現在の安全な第一線の治療法よりも効果的である新しい薬剤を用いて、ＭＳを患う小児のケアを改善するための、現在利用可能で注射可能な治療法よりも利便性の良い、多発性硬化症における医療上の大きなニーズが存在している。
本発明は、後述のように約１．２５ｍｇ以下の、例えば０．５ｍｇの２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物（以下「化合物」と称する）、例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩、またはその薬剤的に許容できる塩を含む、医薬組成物、例えば医薬製剤の使用に関する。本発明によれば、当該組成物は、患者において多発性硬化症を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせるために、患者に経口投与されてもよく、ここで患者とは、例えば小児科の患者であるか、または、呼吸困難、下痢もしくは悪心から選択される慢性的状態もしくは再発状態に苦しんでいる者である。本発明の一実施形態では、当該組成物は、１日に１回投与されてもよい。
化合物は、例えばＥＰ−Ａ−０６２７４０６に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であってもよい。この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。
化合物はリン酸塩の形であってもよく、例えば当該分子のジオール部分を形成するヒドロキシ基のうちの少なくとも１つがリン酸化されているリン酸塩の形態であってよい。
化合物は、遊離型で、または薬剤的に許容できる塩の形態で投与してもよい。かかる塩は、従来法により調製してもよく、また、遊離型化合物と同程度の活性を示すものであってもよい。薬剤的に許容できる塩の例として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、あるいは、適切な場合には例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム（alumnium）などの金属塩、例えばトリエチルアミンなどのアミン塩、ならびに、例えばリシンなどの二塩基性アミノ酸塩が挙げられる。特に言及すべきは塩酸塩である。本発明の化合物および塩には、水和物および溶媒和物の形態が包含される。
特定の一実施形態では、化合物は、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩である。別の特定の実施形態では、化合物は、ＦＴＹ７２０の塩酸塩である。別の具体的な実施形態では、化合物は、ＦＴＹ７２０リン酸塩である。
医薬組成物は、約１．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたはそれ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。一実施形態では、組成物は、約１．２５ｍｇの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。別の実施形態では、組成物は、約１ｍｇ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。別の実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。これらの実施形態のそれぞれについて、化合物は、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩である組成物が含まれる。
本発明の組成物は、当該組成物の総重量を基準に、好ましくは０．０１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、例えば０．５〜５重量％の化合物、例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩を含有する。
医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤またはカプセル剤などの固体の医薬組成物であってもよい。別の実施形態では、組成物は液体であってもよい。組成物は従来法により製造してもよく、例えば化合物（例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩）を、薬剤的に許容できる担体または希釈剤とともに混合することにより製造してもよい。
特定の一実施形態では、組成物は、化合物（例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩）と糖アルコールとを含む固体の医薬組成物である。この種の組成物は、国際公開第２００４／０８９３４１号において開示されている。この内容は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。この文献において開示されている固体組成物は、特に、本発明の化合物、例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩の経口投与に十分適したものである。当該組成物は、化合物の全身投与に便利な手段を提供し、注射または経口使用に対する液体組成物の欠点を持たず、また、良好な物理化学的特性および保存特性を有する。特に、本発明の組成物は、高い安定性のみならず、組成物全体にわたる化合物の分布において高レベルの均一性も示し得る。したがって、組成物は高速自動化装置上で製造してもよく、従って手作業によるカプセル化は必要ない。
糖アルコールは、希釈剤、担体、充填剤または増量剤として作用するものであってもよく、また、適宜、マンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトールであってもよく、好ましくは実質的に非吸湿性の糖アルコール、例えばマンニトール（Ｄ−マンニトール）、であってもよい。１種類の糖アルコールを用いてもよく、または、２種類以上の糖アルコールの混合物を用いてもよく、例えばマンニトールとキシリトールとの混合物を、例えば１：１〜４．１の比率で用いてもよい。
特に好ましい一実施形態では、糖アルコールは、高比表面積を有する噴霧乾燥させた組成物、例えばマンニトール組成物から調製する。この種のマンニトール組成物の使用により、当該組成物中のマンニトール全体にわたる化合物の均一な分布の促進が援助され得る。より小さな平均サイズおよび／または各粒子上に、より粗い表面を有する粒子からなる糖アルコール、例えばマンニトールの製剤を提供することによって、より大きい表面積を達成してもよい。また、例えば３００μｍ以下の平均粒子サイズを有する、噴霧乾燥させた糖アルコール、例えばマンニトールを使用することによって、組成物から形成した錠剤の圧縮性および硬度が改善するということも分かっている。
好ましくは、糖アルコール製剤（例えばマンニトール）の単点表面積（single point surface area）は、１〜７ｍ２／ｇ、例えば２〜６ｍ２／ｇまたは３〜５ｍ２／ｇである。当該マンニトール製剤は、適宜、１００〜３００μｍ、例えば１５０〜２５０μｍの平均粒子サイズ、および、０．４〜０．６ｇ／ｍＬ、例えば０．４５〜０．５５ｇ／ｍＬの嵩密度を有していてよい。適切な高表面積マンニトールは、E. Merck社から市販されているParteck M200である。
組成物は、当該組成物の総重量を基準に、好ましくは、７５〜９９．９９重量％、より好ましくは８５〜９９．９重量％、例えば９０〜９９．５重量％、の糖アルコールを含有する。
組成物は、好ましくは滑沢剤をさらに含む。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、キャノーラ油、例えば硬化ヒマシ油などの硬化植物油（例えばCutina（登録商標）またはLubriwax（登録商標）101）、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン液、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、タルク、ポロクサマー、または、上記のいずれかの混合物が挙げられる。好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、または鉱油を含む。コロイド状二酸化ケイ素およびポリエチレングリコールは、滑沢剤としてこれらほど好ましくはない。
組成物は、当該組成物の総重量を基準に、好ましくは、０．０１〜５重量％、より好ましくは１〜３重量％、例えば約２重量％の滑沢剤を含有する。
組成物は、例えば担体、結合剤または希釈剤などの１種類以上のさらなる賦形剤を含んでもよい。特に、組成物は、微結晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン（例えばコーンスターチ）またはリン酸二カルシウムを、当該組成物の総重量を基準に、好ましくは０．１〜９０重量％、例えば１〜３０重量％の量で含んでもよい。結合剤、例えば微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを用いる場合には、組成物の総重量を基準に、１〜８重量％、例えば３〜６重量％の量で含まれることが好ましい。結合剤を用いることにより、微細な顆粒化に特に重要な、組成物の顆粒強度が増加する。微結晶性セルロースおよびメチルセルロースは、高い錠剤硬度および／またはより長い崩壊時間が要求される場合に、特に好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースは、より速い崩壊（distintegration）が要求される場合に好ましい。また、適切な場合には、キシリトールを、追加の結合剤として、例えば微結晶性セルロースのほかに例えば糖アルコール（例えばキシリトール）の２０重量％までの量で添加してもよい。
一実施形態では、組成物は、安定剤、好ましくはグリシンＨＣｌまたは炭酸水素ナトリウムをさらに含む。安定剤は、例えば０．１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％の量で存在してもよい。
組成物は、粉末、顆粒もしくはペレットの形であってよく、または、例えば錠剤もしくはカプセル剤などの単位剤形であってもよい。本発明の組成物は、経口投与可能なカプセルシェル、特に硬ゼラチンシェルへのカプセル化に十分適合している。
あるいは、組成物は、圧縮して錠剤にしてもよい。当該錠剤は、所望により、例えばタルクまたは多糖（例えばセルロース）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース・コーティングなどによりコーティングしてもよい。
医薬カプセル剤が単位剤形である場合には、各単位投与量は、例えば約０．５〜約１．２５ｍｇの化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩、またはその薬剤的に許容できる塩）を含有してもよい。
本発明の組成物は、標準的な安定性試験によって示されるような、良好な安定特性を示してもよく、例えば、１年、２年または３年まで、そしてさらにより長期の保存寿命安定性を有していてもよい。安定特性は、例えば特定の期間にわたり、特定の温度（例えば２０、４０または６０℃）で保存した後にＨＰＬＣ分析により分解生成物を測定することによって決定してもよい。
本発明の医薬組成物は、標準的なプロセスにより製造してもよく、例えば、従来の、混合プロセス、顆粒化プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスにより製造してもよい。用いることができる手順は当該分野において公知であり、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986、H Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991、Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Veriag, 1971)、および、Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)、またはそれ以降の版において記述されている。
一実施形態では、医薬組成物は、以下を含むプロセスにより製造する：
（ａ） 化合物を糖アルコールと混合すること；
（ｂ） （ａ）において得た混合物を、粉砕および／または顆粒化すること；ならびに
（ｃ） （ｂ）において得た、粉砕および／または顆粒化した混合物を、滑沢剤と混合すること。
このプロセスを用いることにより、良好なレベルの含有量および混合均一性（すなわち、当該組成物全体にわたる当該化合物の実質的に均一な分布）、溶解時間および安定性を有する製剤を得る。
化合物（例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩）は、所望により、塊を除去するために、工程（ａ）の前に微粒子化してもよく、および／または、例えば４００〜５００μｍメッシュスクリーンなどを用いて事前にふるいにかけてもよい。混合工程（ａ）は、当該化合物と糖アルコール（例えばマンニトール）とを、任意の適切なブレンダーまたはミキサー中で、例えば１００〜４００回転させて、混合することを適切に含んでもよい。
当該プロセスは、これら成分を乾式混合することにより行なってもよい。この実施形態では、粉砕工程（ｂ）は、（ａ）において得た混合物を、好ましくは４００〜５００μｍのメッシュサイズを有する篩に通すことを適切に含んでもよい。処理工程（ａ）は、プレミックスを形成するために、化合物の全量を、まず少量の糖アルコール（例えば糖アルコール）の総重量の５〜２５重量％と混合する工程を含んでもよい。続いて、糖アルコールの残りの量をこのプレミックスに添加する。また、工程（ａ）は、この混合物に、例えばメチルセルロースおよび／またはキシリトールなどの結合剤溶液（例えば水溶液）を添加する工程をも含んでもよい。あるいは、乾いた混合物に結合剤を添加し、顆粒化工程において水を添加する。
（ｂ）において得た粉砕混合物は、所望により、滑沢剤と混合する前に再度混合してもよい。滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）は、混合する前に、例えば８００〜９００μｍスクリーンなどを用いて事前にふるいにかけることが好ましい。
あるいは、湿式顆粒化プロセスを用いる。この実施形態では、化合物（例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩）は、好ましくは、まず所望の糖アルコール（例えばマンニトール）と乾式混合し、次いで、得られた糖アルコール／化合物混合物を、例えばヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤と乾式混合する。次いで水を添加し、この混合物を、例えば自動造粒機などを用いて顆粒化する。次いで、この顆粒を乾燥させ、粉砕する。
所望する場合には、工程（ｃ）において、さらなる量の結合剤を、（ｂ）において得た混合物に添加してもよい。
当該プロセスは、例えば自動カプセル化装置を用いて硬ゼラチンカプセル剤にするなどの、（ｃ）において得た混合物を錠剤化またはカプセル化するさらなる工程を含んでもよい。個々の外観を与えるため、かつ、カプセル剤を即座に認識できるようにするために、カプセル剤は、着色するか、または印をつけてもよい。色素の使用は、カプセル剤の識別にのみならず、外観の向上にも役立ち得る。調剤における使用に適した色素としては、通常、カロチノイド、酸化鉄、およびクロロフィルが挙げられる。好ましくは、本発明の当該カプセル剤には、コードを使用した印をつける。
医薬組成物は、別の活性医薬成分、例えば免疫調節剤または抗炎症剤を含むか、またはこれらと共に投与してもよい。例えば、化合物は、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ ９８１などのカルシニューリン阻害剤；ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８もしくはＡＰ２３５７３等のｍＴＯＲ阻害剤；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；ＦＴＹ７２０もしくはその類似体などの他のＳ１Ｐ受容体アゴニスト；レフルノミドもしくはその類似体；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスパガリンもしくはその類似体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体（例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢなど）もしくはそれらのリガンド（例えばＣＤ１５４など）に対するモノクローナル抗体；または、
他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組換え結合分子（例えばＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分、または非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合するその変異体など、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ ６８６２９と称されるもの）またはその変異体（例えばＬＥＡ２９Ｙなど））、または、他の接着分子阻害剤（例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤またはｍＡｂなど）と共に使用してもよい。同時投与する免疫調節剤または抗炎症剤の投与量は、当然のことながら、使用する併用薬（co-drug）の種類、および、処置しようとする状態、などに応じて変動する。
本発明の医薬組成物は、小児科の患者における多発性硬化症の治療および予防に有用であり得る。本明細書において使用されている「小児科の患者」という語は、１８歳以下、例えば１６歳以下の患者を言うものとする。０〜１７歳、例えば０〜１５歳、１１〜１６歳、特に５〜１２歳、または１０〜１２歳の範囲の患者を含むものとする。
本発明によれば、化合物（例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩）の一日投与量は、約１．２５ｍｇ以下であり、例えば約１．２５ｍｇ〜約０．０１ｍｇであり、例えば約１．２５ｍｇ、例えば１．２０ｍｇ、例えば１．１５ｍｇ、例えば１．１０ｍｇ、例えば１．０５ｍｇ、例えば１．００ｍｇ、例えば０．９５ｍｇ、例えば０．９０ｍｇ、例えば０．８５ｍｇ、例えば０．８０ｍｇ、例えば０．７５ｍｇ、例えば０．７０ｍｇ、例えば０．６５ｍｇ、例えば０．６０ｍｇ、例えば０．５５ｍｇ、例えば０．５０ｍｇ、例えば０．４５ｍｇ、例えば０．４０ｍｇ、例えば０．３５ｍｇ、例えば０．３０ｍｇ、例えば０．２５ｍｇ、例えば０．２０ｍｇ、例えば０．１５ｍｇ、例えば０．１２５ｍｇ、例えば０．１２ｍｇ、例えば０．１１５ｍｇ、例えば０．１１ｍｇ、例えば１０５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ、例えば０．０５５ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、例えば０．０４５ｍｇ、例えば０．０４ｍｇ、例えば０．０３５ｍｇ、例えば０．０３ｍｇ、例えば０．０２５ｍｇ、例えば０．０２ｍｇ、例えば０．０１ｍｇである。好ましくは、化合物（例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩）の一日投与量は、０．５ｍｇである。
これらの個々の実施形態のそれぞれについて、化合物の一日投与量の投与が含まれ、ここで化合物は、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩である。特に、後述のＦＴＹ７２０リン酸塩またはＦＴＹ７２０の塩酸塩の一日投与量が含まれる。
具体的な一実施形態では、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩の一日投与量は、約０．５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ、または約０．１２５ｍｇである。別の実施形態では、ＦＴＹ７２０リン酸塩またはＦＴＹ７２０の塩酸塩の一日投与量は、約０．５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ、または約０．１２５ｍｇである。
したがって、本発明は、以下を提供する：
１． 患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延における使用のための、本明細書において上記で記載した約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、当該組成物は例えば１日に１回、経口投与され、また、当該患者は小児科の患者である、前記医薬組成物。
２． 患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延における、約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用であって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与され、また、当該患者は小児科の患者である、前記使用。
３． 患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延のための医薬の製造のための、約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用であって、当該医薬は、例えば１日に１回、経口投与され、また、当該患者は小児科の患者である、前記使用。
４． 約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物；および、患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延のために当該組成物を使用するための使用説明付きラベルを含むパッケージ（package）であって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与されるものであり、また、当該患者は小児科の患者である、前記パッケージ。
５． 約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む、患者において、多発性硬化症を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる方法であって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与され、また、当該患者は小児科の患者である、前記方法。
一実施形態では、小児科の患者へ投与するための組成物は、約１．２５ｍｇの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。別の実施形態では、当該組成物は、約１ｍｇ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。別の実施形態では、当該組成物は、約０．５ｍｇ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。さらに別の実施形態では、当該組成物は、約０．５ｍｇの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。これらの実施形態のそれぞれについて、当該化合物が、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩である組成物が含まれる。
本発明は、小児科の患者における、再発性／寛解型多発性硬化症の治療、予防、またはその進行の遅延を含む。当該小児科の患者は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される状態に苦しんでいる者であってもよい。当該状態は、慢性的なものであってもよく、または再発性のものであってもよい。
また、本発明の当該医薬組成物は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる患者における多発性硬化症の治療および予防に有用であり得る。慢性的な状態は、例えば、約１週間以上、例えば２週間以上、特に約４週間以上にわたり持続する可能性がある。再発状態に苦しんでいる患者は、毎年、例えば少なくとも半年毎に、特に少なくとも４ヶ月毎に、当該状態の複数の出現（出現は休止期によって分けられる）を経験する可能性がある。
したがって、本発明は、以下もまた、提供する：
１．患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延における使用のための、約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与されるものであり、また、当該患者は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる者である、前記医薬組成物。
２． 患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延における、約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用であって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与されるものであり、また、当該患者は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる者である、前記使用。
３． 患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延のための医薬の製造のための、約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用であって、当該医薬は、例えば１日に１回、経口投与されるものであり、また、当該患者は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる者である、前記使用。
４． 約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物；および、患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延のために当該組成物を使用するための使用説明付きラベルを含むパッケージであって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与されるものであり、また、当該患者は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる者である、前記パッケージ。
５． 約１．２５ｍｇ以下、例えば約０．５ｍｇ以下（例えば約０．５ｍｇ）の化合物（例えばＦＴＹ７２０もしくはＦＴＹ７２０リン酸塩）またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む、患者において、多発性硬化症を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる方法であって、当該組成物は、例えば１日に１回、経口投与されるものであり、また、当該患者は、呼吸困難、下痢および悪心から選択される慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる者である、前記方法。
一実施形態では、慢性的な状態または再発状態に苦しんでいる患者に投与される医薬組成物は、約１．２５ｍｇの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。別の実施形態では、当該組成物は、約１ｍｇ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。別の実施形態では、当該組成物は、約０．５ｍｇ以下の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。さらに別の実施形態では、当該組成物は、約０．５ｍｇの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。これらの実施形態のそれぞれについて、当該化合物が、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩である組成物が含まれる。
本発明は、上述した慢性的な状態または再発状態のうちの１つに苦しんでいる患者における、再発性／寛解型多発性硬化症の治療、予防、またはその進行の遅延を含む。当該患者は、上述した状態のうちの１つ以上に苦しんでいる者であってもよく、また、小児科の患者であってもよい。
本発明によれば、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物（例えばＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩）、または、いずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩は、例えば同時にまたは順に、脱髄疾患の少なくとも１つの症状に対して臨床的活性を有することが示されている少なくとも１種類の併用剤（co-agent）と共に同時投与してもよい。
併用剤ｂ）は以下の化合物群から選択されてもよい：
ｉ） 例えば皮下、筋肉内または経口経路により投与されるインターフェロン類、例えばペグ化もしくは非ペグ化α−インターフェロン、またはβ−インターフェロン（例えばインターフェロンベータ−１ａもしくはインターフェロンベータ−１ｂなど）、またはτ−インターフェロンなど、好ましくはβ−インターフェロン；
ｉｉ） 例えばグラチラマーなどの改変ペプチドリガンド（例えば酢酸塩の形態）、；
ｉｉｉ） 例えばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、またはステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾンもしくはデキサメサゾンなど）、所望により抗増殖性活性／抗腫瘍性活性を有する免疫抑制剤、またはステロイド分泌剤（例えばＡＣＴＨなど）；
ｉｖ） アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えばクラドリビンなど）；
ｖ） ＩＶ免疫グロブリンＧ（例えばNeurology, 1998, May 50(5):1273-81において開示されているようなもの）；
ｖｉ） 種々のＴ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、例えばナタリズマブ（ANTEGREN（登録商標））またはアレムツズマブなど；
ｖｉｉ） ＴＨ２促進性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０など）、または、ＴＨ１促進性サイトカインの発現を阻害する化合物（例えばペントキシフィリンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤）；
ｖｉｉｉ） バクロフェン、ジアゼパム、ピラセタム、ダントロレン、ラモトリギン、リフルゾール（rifluzole）、チザニジン、クロニジン、ベータ遮断薬、シプロヘプタジン、オルフェナドリンまたはカンナビノイドを含む、抗痙縮剤（antispasticity agent）；
ｉｘ） ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン、［１，２，３，４，−テトラヒドロ−７−モルホリン−イル−２，３−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−１−イル］メチルホスホネート、１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレン−ジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、または（−）１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレン−ジオキシ−４，５−ジヒドロ−３−メチルカルバモイル−２，３−ベンゾジアゼピンなど；
ｘ） ＶＣＡＭ−１発現の阻害薬またはＶＣＡＭ−１のリガンドのアンタゴニスト、例えばα４β１インテグリンＶＬＡ−４および／もしくはアルファ−４−ベータ−７インテグリンのアンタゴニスト（例えばナタリズマブ（ANTEGREN（登録商標）など）；
ｘｉ） 抗マクロファージ遊走阻止因子（抗−ＭＩＦ）；
ｘｉｉ） カテプシンＳ阻害剤；
ｘｉｉｉ） ｍＴｏｒ阻害剤。
カテプシンＳ阻害剤は、例えば以下を含む：
ａ） 国際公開第０３／２０７２１号において開示されている化合物、例えば以下の式の化合物：
Figure 2011525189
式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ２、−ＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であり、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、また、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２によって置換されるか、または、所望により、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノであり；
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｚ）−であり、
ここで、Ｚは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ５、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル−カルボニル、または−Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ４であり、
ここで、
ＰおよびＱのそれぞれは、独立して、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、アリール、アリール低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、Ｎ−ヘテロシクリル基を形成し、
ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択されるさらなる１個、２個または３個のヘテロ原子を所望により含有する、３〜８個の環原子を有する、窒素原子を介して結合した複素環部分を含有する、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の窒素を表し、ここで、Ｒ６は、Ｈであるか、または、所望により置換され（低級アルキル、カルボキシ、アシル（例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオニルなどの低級アルキルアシル、または、例えばベンゾイルなどのアリールアシルの両方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）、ここで、当該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望により例えばベンゼン環またはピリジン環と二環構造で融合され、また、当該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望により３〜８員のシクロアルキルまたは複素環とスピロ構造で結合され、ここで当該複素環は、３〜１０個の環員を有し、かつ、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２（Ｒ６は上記で定義した通りである）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、
ここで、ヘテロシクリルは、３〜１０個の環員を有し、かつ、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２（Ｒ６は、上記で定義した通りである）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する環を表し、
ここで、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮもしくはＮＯ２から選択される１個以上の基（例えば１〜３個の基）によって置換されるか、または所望により置換され（所望によりモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、アリール、アリール低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル低級アルキル（ここで、当該所望により選択される置換は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノから選択される１〜３個の置換基を含む））、そして
Ｒ５は、アリール、アリール低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたは上記で定義したＮ−ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ５は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２もしくはオキソから選択される１〜５個の置換基（substitutent）を表すＲ７によって置換されるか、または所望により置換され（低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、もしくはＮ−ヘテロシクリル、またはＮ−ヘテロシクリル低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義した通りである）、
ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、所望により、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシまたは低級アルキルアミドから選択される１〜３個の置換基（substitutent）によって置換され；
Ｒ１３は、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル低級アルキルであり、これらはすべて、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノによって所望により置換され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈであるか、または所望により置換され（アリール、アリール−Ｗ−、アリール低級アルキル−Ｗ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｗ−、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−Ｗ−（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義した通りである）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または２，６−ジオキソ−ピペラジン）、
ここで、−Ｗ−は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｒ６）−、−ＮＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒ６は上記で定義した通りである）、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、
ここで、Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、アミド、カルボニル、スルホンアミド、低級アルキルジオキシメチレンから選択される１〜１０個の置換基（substitutent）を表すＲ１８によって所望により置換されるか、または所望により置換され（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、所望により、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義した通りである）、ヘテロシクリル、または、アリールを含むＲ１４は、ヘテロ原子含有環と融合したアリールを有し、
ここで、Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２またはオキソから選択される１〜４個の置換基を表すＲ１９によって所望により置換されるか、または所望により置換され（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、ハロ低級アルキル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、アリール、アリールオキシ、アロイル（例えばベンゾイル）、アシル（例えば低級アルキルカルボニル）、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくはＮ−ヘテロシクリル、またはＮ−ヘテロシクリル低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義した通りである））、
ここで、Ｒ１９は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルキル、または低級アルコキシから選択される１〜４個の置換基によって所望により置換される；
ｂ） 国際公開第００／６９８５５号において開示されている化合物、例えばＮ２−（３−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシン−２（Ｓ）−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イルアミド；
ｃ） 国際公開第０１／１９７９６号、国際公開第０１／１９８０８号、国際公開第０２／５１９８３号、国際公開第０３／２４９２３号、国際公開第０３／２４９２４号、国際公開第０３／４１６４９号または国際公開第０３／４２１９７号において開示されている化合物、例えばＮ−（２−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１（Ｒ）−（２−ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）チオフェン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボキサミド、またはＮ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
ｄ） 国際公開第００／５１９９８号、国際公開第０３／２９２００号または国際公開第０３／３７８９２号において開示されている化合物、例えばＮ−（１（Ｓ）−（Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−１（Ｒ）−シアノエチル）カルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
ｅ） 国際公開第０２／１４３１４号、国際公開第０２／１４３１５号または国際公開第０２／１４３１７号において開示されている化合物、例えばＮ１−（３−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−（５−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（４，３−ピリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ３−メチル尿素、１−（１−（３−（３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｃ）ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン、または１−（５−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｃ）ピリジン−１−イル）−３−（４−（６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ピロロ（３，２−ｃ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
ｆ） 国際公開第０１／８９４５１号において開示されている化合物、例えば５−（２−モルホリン−４イルエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オキソ−１−（２−（３−ピリジン−２−イルフェニル）−アセチル）アゼパン−４−イルカルバモイル）ブチルアミド；
ｇ） 国際公開第０２／３２８７９号、国際公開第０１／０９１６９号または国際公開第００／５９８８１号Ａ１において開示されている化合物、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
ｈ） 国際公開第００／４８９９２号、国際公開第００／４９００７号または国際公開第００／４９００８号において開示されている化合物。
本明細書において使用されている「ｍＴＯＲ阻害剤」という語には、ラパマイシン（シロリムス）またはその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される公知のマクロライド系抗生物質である。適切なラパマイシンの誘導体としては、例えば、以下の式Ａの化合物が挙げられる。
Figure 2011525189
式中、
Ｒ１ａａは、ＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２ａａは、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、および
Ｘａａは、＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）であり、
ただし、Ｒ２ａａは、Ｘａａが＝Ｏ、かつ、Ｒ１ａａがＣＨ３である場合には、Ｈ以外であるか、
または、Ｒ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである場合には、そのプロドラッグ、例えばその生理学的に加水分解可能なエーテルであるものとする。
式Ａの化合物は、例えば国際公開第９４／０９０１０号、国際公開第９５／１６６９１号、国際公開第９６／４１８０７号、米国特許第５，３６２，７１８号または国際公開第９９／１５５３０号において開示されており、これらは参照により本明細書に組み入れられるものとする。これらは、これらの参照文献において開示されている通りに調製されてもよく、または、これらの参照文献において開示されている手順に類似する手順によって調製されてもよい。
好ましいラパマイシン誘導体は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンであり、より好ましくは、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである。さらなるラパマイシン誘導体の例として、例えば、米国特許第５，３６２，７１８号において開示されているＣＣＩ７７９もしくは４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシンまたはその薬剤的に許容できる塩、例えば国際公開第９９／１５５３０号において開示されているＡＢＴ５７８もしくは４０−（テトラゾリル）−ラパマイシン、特に４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、または、例えば国際公開第９８／０２４４１号および国際公開第０１／１４３８７号において開示されているラパログ（rapalogs）（例えばＡＰ２３５７３もしくはＴＡＦＡ−９３など）が挙げられる。
本発明の一実施形態では、本明細書において上記で記載したように、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物（例えばＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩）またはいずれの場合にも、例えば塩酸塩などの薬剤的に許容できる塩を、例えば同時にまたは順に、少なくとも１種類のインターフェロンと共に同時投与する。例えば、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物（例えばＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩）または、いずれの場合にも薬剤的に許容できる塩を、例えばインターフェロンベータ−１ａまたはインターフェロンベータ−１ｂなどのβ−インターフェロンと共に、同時投与し、例えば皮下、筋肉内または経口経路により投与される。
本発明の当該併用において活性成分として使用される当該化合物は、それぞれ、引用文献において開示されている通りに調製してもよく、また、投与してもよい。また、上記に記載した２種類以上の別々の活性成分の併用は、本発明の範囲内である。すなわち、本発明の範囲内の薬剤の併用には、３種類の活性成分またはそれ以上が含まれ得る。さらに、第一の薬剤と併用剤とは、同一の成分ではないものとする。
本発明の薬剤の併用投与により、例えば症状の緩和、症状の進行の遅延、または症状の抑制に関して例えば相乗的な治療効果などの有利な効果がもたらされるのみならず、本発明の併用において使用される薬剤的に活性な成分のうちの１種類のみを適用する単剤療法と比べ、例えば副作用がより少なくなる、クオリティ・オブ・ライフが改善される、または罹病率が減少するなどの、さらに驚くべき有利な効果ももたらされる。
さらなる利点は、より低用量の、本発明の併用の活性成分を用いることができるという点であり、例えば、多くの場合に、必要な投与量がより少なくて済むのみならず、適用する頻度がより少なくて済むという点であり、このことにより、副作用の発生率または重症度が減少し得る。これは、処置される患者の所望および要求に一致するものである。
本明細書において使用される、「同時投与」という語、または「併用投与」という語、または同様の語は、選択された複数の治療薬の、１人の患者への投与を包含することを意味し、また、それらの薬剤が必ずしも同一投与経路によってまたは同一時間において投与されるわけではない治療計画を含むことが意図されているものとする。
小児科の患者、または、例えば呼吸困難、下痢、悪心、喘息などの慢性的状態に苦しんでいる患者において、多発性硬化症を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせることにおける、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物（例えばＦＴＹ７２０およびＦＴＹ７２０−リン酸塩）の有用性は、臨床において、例えば以下に記載する方法などに従い、実証され得る。
適切な臨床試験は、例えば多発性硬化症を患っている１０〜１８歳の小児および青年などの患者における、例えばオープンラベルの用量増量試験である。このような試験によって、特に、本発明の併用の活性成分の相乗作用が証明される。多発性硬化症に対する有利な効果を、これらの試験の結果により直接判定することができる。これらの試験は、当業者にとってはそれ自体公知である。このような試験は、特に、当該活性成分を用いた単剤療法の効果と、本発明の併用の効果とを比較するのに適している。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を、最大許容投与量に達するまで増量し、かつ、併用剤（ｂ）を固定用量で投与する。あるいは、薬剤（ａ）を固定用量で投与し、かつ、併用剤（ｂ）の用量を増量する。各患者は、薬剤（ａ）の用量を毎日または間欠的のいずれかで受ける。このような試験において、例えば、１２週間、１８週間または２４週間後に６週間毎の症状スコアを評価することにより、治療の有効性を判定することができる。
あるいは、本明細書において言及した本発明の利点を証明するために、プラセボ対照二重盲検試験を用いることができる。
ここで、以下の具体的な実施形態を参照して、本発明を説明する。
実施例１
微粒子化した化合物Ａ、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）をふるいにかけ、このふるいにかけた化合物１１６．７ｇを、９６８３．３ｇのマンニトール（E. Merck社製Parteck M200）と混合する。次いで、３０メッシュスクリーンを用い、Frewitt MGI装置（米国のKey International Inc.製）中で、この混合物を粉砕する。２０メッシュスクリーンを用いてステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、このふるいにかけた化合物２００ｇを、ＦＴＹ７２０／マンニトール混合物と混合し、生成組成物を得る。
次いで、この生成組成物を、７ｍｍのダイを用いた錠剤プレス上で圧縮し、１２０ｍｇの錠剤を形成する。この錠剤は、それぞれ、以下を含有する：
化合物Ａ、例えばＦＴＹ７２０＊ １．４ｍｇ
マンニトールM200 １１６．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．４ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
＊１ｍｇの遊離型化合物Ａは、１．１２ｍｇのＦＴＹ７２０に相当する。
実施例２
さらなる一実施例では、ステアリン酸マグネシウムをCutina（登録商標）（硬化ヒマシ油）に置き換える以外は、実施例１のプロセスを繰り返す。
実施例３
化合物Ａ（例えばＦＴＹ７２０）とマンニトール（E. Merck社製Parteck M200）とを、１８メッシュスクリーンを用い、それぞれ別々にふるいにかける。ふるいにかけたＦＴＹ７２０の１．９ｇを、ふるいにかけたマンニトール４０ｇと、３２ｒｐｍのブレンダー内で１２０回転させて混合する。次いで、このＦＴＹ７２０／マンニトール混合物を、３５メッシュスクリーンに通してふるいにかける。
このふるいにかけたＦＴＹ７２０／マンニトール混合物を、さらなる３４０．１ｇのマンニトールおよび１２ｇのヒドロキシプロピルセルロースと共に、造粒機に添加する。この混合物を３分間混合する。次いで、水を１００ｍｌ／分の速度で添加し、この混合物を２分間顆粒化する。この顆粒を、箱形乾燥機（tray dryer）の中へと移し、５０℃で１５０分間乾燥させる。
次いで、３５メッシュスクリーンを用い、Frewitt MGI装置中でこの混合物を粉砕する。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、このふるいにかけた化合物６ｇを、３２ｒｐｍで９０回転させてＦＴＹ７２０／マンニトール（manntol）混合物と混合し、この混合物において当該マンニトール全体にわたる当該化合物が実質的に均一な分布を示す生成組成物を得る。
次いで、この生成組成物を、Hoflinger & Karg 400カプセル化装置上で、３号サイズの硬ゼラチンシェルの中に充填する。生成組成物１２０ｍｇを、各カプセルに添加する。したがって、各カプセルは、以下を含有する：
ＦＴＹ７２０＊ ０．５６ｍｇ
マンニトールM200 １１４．０４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
実施例４
再発性多発性硬化症（ＭＳ）を患っている２８１人の患者の６ヶ月にわたるプラセボ対照試験の間に、１日に１回の経口ＦＴＹ７２０ １．２５または５．０ｍｇによって、プラセボに対し、年率換算再発率（annualized relapse rate：ＡＲＲ）が＞５０％減少し、ガドリニウム増強（gadolinium-enhancing：Ｇｄ＋）病変の累積数が８０％まで減少した。引き続き当該試験の長期延長期間に入ることを選択したすべての患者は、３６ヶ月までＦＴＹ７２０を１日に１回投与された。
プラセボ群から当該延長期間に入った患者は、フィンゴリモド１．２５ｍｇまたは５．０ｍｇに再ランダム化され、他のすべての患者は、最初の用量（１．２５ｍｇまたは５．０ｍｇ）でＦＴＹ７２０治療を継続した。第１５ヶ月目〜第２４ヶ月目の間に、ＦＴＹ７２０ ５．０ｍｇを受けていた患者を１．２５ｍｇに切り替えた。
延長期間に入った２５０人の患者のうち１７３人が３６ヶ月目を完了した。第２４ヶ月目〜第３６ヶ月目の間の中断率（８．０％）は、第１２ヶ月目〜第２４ヶ月目の間（１７．２％）よりも著しく低かった。３６ヶ月の継続治療の後、ＡＲＲは低い（０．２０〜０．２１）ままであり、また、患者の６８〜７３％が無再発のままであった。第３６ヶ月目では、各群の患者の大部分で、Ｇｄ＋病変（８８〜８９％）または新たなＴ２病変（７０〜７８％）が見られなかった。また、患者の大部分（７６〜８０％）で、第３６ヶ月目において、６ヶ月にわたる持続性の能力障害の進行も見られなかった。最も頻繁に報告された有害事象（adverse event：ＡＥ；患者の＞１５％）は、鼻咽頭炎、頭痛、疲労、およびインフルエンザであった。ＦＴＹ７２０に関連する、第０ヶ月目〜第６ヶ月目の間に頻繁に報告されたＡＥ（呼吸困難、下痢、および悪心）は、第２４ヶ月目〜第３６ヶ月目の間に報告されることはまれであった（それぞれ、１．１％、２．７％、および２．１％）。
３年間の経過観察の後、１．２５ｍｇ用量または５．０ｍｇ用量での継続的な経口ＦＴＹ７２０治療を受けた患者において、臨床的活性およびＭＲＩ活性の持続性の阻害が見られた。１．２５ｍｇ用量の安全性プロファイルは良好であった。
ＭＳに関するハンブルグのクオリティ・オブ・ライフ・アンケート（Hamburg Quality of Life Questionnaire in MS：ＨＡＱＵＡＭＳ）のスコアを、核となる６ヶ月にわたる試験の間は、ベースライン、第３ヶ月目（Ｍ３）、およびＭ６において記録し、当該核となる試験の延長期間の間は、Ｍ１２およびＭ２４において記録した。このＨＡＱＵＡＭＳは３８項目からなり、そのうちの２８項目は５つの下位領域（sub-domain)を与える。領域スコアは１〜５の範囲であり、より低いスコアであるほどＨＲＱＬが改善されていることを示す。トータルスコアは、この５つの下位領域のスコアを平均することによって算出した。
ベースラインにおける平均トータルスコアは、経口ＦＴＹ７２０ １．２５ｍｇ、５ｍｇおよびプラセボについては１．９であり、Ｍ６における対応するスコアは１．９（ベースラインからの平均変化、−０．０２）、１．９（平均変化、−０．０１）および２．０（平均変化、＋０．１２）であった。ベースラインからＭ６までのトータルスコアの変化の群比較においては、プラセボに比べると１．２５ｍｇで治療した患者の方が好ましかった（ｐ＝０．０４４）。特定の領域についてのＨＡＱＵＡＭＳスコアは、通常、３つの治療群（treatment arm）すべてにおいてベースラインからＭ６まで安定していたが、経口ＦＴＹ７２０ １．２５ｍｇを受けた患者は、プラセボの患者に比べ、疲労／思考の領域における改善を示した（−０．０５対＋０．１４；ｐ＝０．０３０）。経口フィンゴリモドで治療した患者については、Ｍ２４を通じて安定したトータルＨＡＱＵＡＭＳスコアが維持された。
実施例５
小児科における、ＦＴＹ７２０の、オープンラベルの、単一用量での２８日にわたる薬物動態学的な安全性／忍容性（tolerability）試験を行う（１１〜１７歳の患者８人、６〜１０歳の患者５人、および１〜５歳の患者５人）。０．５ｍｇカプセルの内容物を水に分散させ、経口液剤として用量０．０７ｍｇ／ｋｇ〜最大用量５ｍｇで投与する。当該用量は、試験実施者により、ガラス製の混合バイアルから直接または経口シリンジを用いてのいずれかによって投与し、次いで、そのバイアルまたはシリンジを２回すすいだ水と、さらなる５０〜２００ｍＬの水とを飲む。
投与後２８日間にわたり血液試料を回収し、フィンゴリモドおよびフィンゴリモド−リン酸塩の血中濃度について、タンデム質量分析と共に、実証された（validated）液体クロマトグラフィー法を用いて分析する。標準非コンパートメント薬物動態学的パラメータ（standard noncompartmental pharmacokinetic parameters）を導き出す。リンパ球の絶対数を２８日間にわたって測定し、リンパ球の減少および回復に対するＦＴＹ７２０の効果を特徴づける。投与後２４時間の間に心拍数を頻繁に記録する。
安全性および忍容性の評価には、有害事象、身長および体重、仰臥位の収縮期および拡張期血圧、ならびに橈骨動脈脈拍数（radial pulse rate）；eResearchTechnology, Inc（米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）において読み取られた標準１２誘導心電図（ＥＣＧ）；標準的な血液学、生化学、および尿検査パラメータ；Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体、およびＨＩＶのスクリーニング；ならびに妊娠検査に関する情報が含まれる。
結果は、単一用量のＦＴＹ７２０が青年において十分忍容性があるということを示している。
リンパ球応答：青年において、平均リンパ球数は、投与前の数２．６４±１．０４×１０９／Ｌから、中央値である投与後２日において最下点０．３７±０．１７×１０９／Ｌまで８５％減少している。その後、リンパ球数は、第２８日目の試験終了時の来院までに、ベースラインまで回復する。このパターンは、成人における複数の試験において以前測定したパターンに類似している。
実施例６
２４ヶ月にわたるオープンラベルの（盲検による有効性評価を伴う）ランダム化した活性対照平行群（parallel-group）多施設試験を行い、再発寛解型経過を有する１１８人の小児／青年患者（１０〜１８歳）における、炎症および臨床的再発のＭＲＩ測定に対するＦＴＹ７２０の安全性および有効性を評価する。これらの患者は１：１の比率でランダム化されて、１日に１回経口投与されるＦＴＹ７２０を受けるか、または週に１回筋肉内注射によって投与されるAvonexを受ける。２年目において新たな／新たに拡大したＴ２のＭＲＩ病変が見られない患者の割合および再発率を評価する。
実施例７
中等度の喘息を患っている患者において、ランダム化した二重盲検プラセボ対照平行（parallel）時間差（time-lagged）上行性（ascending）複数経口用量試験を行う：ここで、３コホートには患者３６人（１コホートにつき患者１２人）である。各コホートにおいて、患者は、ＦＴＹ７２０群（患者９人）とプラセボ群（患者３人）との間でランダム化される。
コホート１：ＦＴＹ７２０ ０．５ｍｇまたはプラセボ
コホート２：ＦＴＹ７２０ １．２５ｍｇまたはプラセボ
コホート３：ＦＴＹ７２０ ２．５ｍｇまたはプラセボ
治療期間：１０日間。
患者は、この試験の間中、中断することなく、標準１日用量の、長時間作用性β２アゴニストおよび吸入コルチコステロイドの摂取を継続する。
肺機能検査（ＦＥＶ１、ＦＥＦ２５−７５）：第１日目の１２時間にわたるプロファイル（投与前、投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、および１２時間）で、ベースライン（第１日目）における６時間にわたるプロファイルで、および第１０日目に、行う。さらなるＰＦＴを、第２日目、第３日目、および第７日目の、投与後６時間に行う。結果は、ＦＴＹ７２０による治療開始には、十分忍容性があった、ということを示している。

Claims (10)

  1. 患者における、多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延における使用のための、約１．２５ｍｇ以下の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記組成物は経口投与されるものであり、また、前記患者は小児科の患者であるか、または、例えば呼吸困難、下痢、悪心および喘息から選択される慢性的状態もしくは再発状態に苦しんでいる者である、前記医薬組成物。
  2. 約１．２５ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 約０．５ｍｇ以下の前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記患者が小児科の患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 患者における、前記多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延のための医薬の製造のための、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用であって、前記医薬は経口投与されるものであり、また、前記患者は小児科の患者であるか、または、例えば呼吸困難、下痢、悪心および喘息から選択される慢性的状態もしくは再発状態に苦しんでいる者である、前記使用。
  6. 約１．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたはそれ以下の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物；および、患者における、前記多発性硬化症の治療、予防またはその進行の遅延のために前記組成物を使用するための使用説明付きラベルを含むパッケージ（package）であって、前記組成物は経口投与されるものであり、また、前記患者は小児科の患者であるか、または、例えば呼吸困難、下痢、悪心および喘息から選択される、慢性的状態もしくは再発状態に苦しんでいる者である、前記パッケージ。
  7. 約１．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたはそれ以下の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む、患者において、多発性硬化症を治療するか、予防するか、またはその進行を遅らせる方法であって、前記組成物は経口投与され、また、前記患者は小児科の患者であるか、または、呼吸困難、下痢、悪心および喘息から選択される慢性的状態もしくは再発状態に苦しんでいる者である、前記方法。
  8. 前記化合物が１日に１回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物、使用、パッケージまたは方法。
  9. インターフェロン、改変ペプチドリガンド、免疫抑制剤、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ＩＶ免疫グロブリンＧ、種々のＴ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、ＴＨ２促進性サイトカイン、抗痙縮剤（antispasticity agent）、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−１発現の阻害剤またはＶＣＡＭ−１のリガンドのアンタゴニスト、抗マクロファージ遊走阻止因子（抗−ＭＩＦ）、カテプシンＳ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤から選択される併用剤（co-agent）と共に前記化合物が投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物、使用、パッケージまたは方法。
  10. 前記化合物が、遊離型のもしくは薬剤的に許容できる塩の形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、またはＦＴＹ７２０リン酸塩であり、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物、使用、パッケージまたは方法。
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