JP2011524376A - N−脱メチル化モルフィナン化合物を合成する方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
【選択図】なし
Description
(a)N-メチルモルフィナンN-オキシドまたはその保護形態を提供する段階;
(b)前記N-メチルモルフィナンN-オキシドまたはその保護形態を還元条件下で還元反応において固定化還元剤と反応させて、N-デメチルモルフィナンまたはその保護形態を形成する段階;
を含む、N-デメチルモルフィナンまたはその保護形態の製造方法を提供する。
Rは、H、メチル、エチル、プロピル、OCH3およびOCH2CH3からなる群から選択され;
nは、0、1、2および3からなる群から選択される整数であり;
Si部分は固体支持体に結合しており、CH2部分は配位子に結合している。]
具体的な実施形態において、連結基は、下記式の基である。
1. 4,4'-ジメチル-2,2'-ビピリジン(10.0g)を、乾燥テトラヒドロフラン(250mL)中-78℃で30分間にわたって1当量のリチウムジイソプロピルアミンと反応させた。臭化アリル(1当量)を加え、反応混合物をさらに1時間撹拌した。溶液を昇温させて室温とし、水10mLを反応混合物に加え、次にロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去した。残った粘稠材料をジエチルエーテルで3回抽出し(50mLで3回)、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータにかけ、黄色油状物の4-(3-ブテニル)-4'-メチル-2,2'-ビピリジルを収率95%で得た。
テバイン-N-オキシド(210mg、6.4×10-4mol)をメタノール20mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造した鉄官能化シリカ5g(8.1×10-4molの鉄)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は、127%であった。反応混合物を撹拌・加熱して50℃として24時間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過した。触媒を追加のメタノールで洗浄した。合わせた液体およびメタノール洗液をエバポレータにかけて乾固させ、HPLC-UVおよびNMRスペクトル測定による分析を行った。アルカロイドの回収重量は195mgであり、それは65%のノルテバインおよび35%のテバインからなるものであった。
テバイン-N-オキシド(50mg、1.5×10-4mol)をアセトニトリル5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造した鉄官能化シリカ1g(2.0×10-4molの鉄)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は125%であった。反応混合物を撹拌・加熱して75℃として2時間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、50%のノルテバインおよび42%のテバインからなるものであり、8%のテバイン-N-オキシドが未反応で残った。
テバイン-N-オキシド(50mg、1.5×10-4mol)を酢酸エチル5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造した鉄官能化シリカ1g(2.0×10-4molの鉄)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は125%であった。反応混合物を撹拌・加熱して75℃として2.5時間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、68%のノルテバインおよび22%のテバインからなるものであり、10%のテバイン-N-オキシドが未反応で残った。
テバイン-N-オキシド(50mg、1.5×10-4mol)をエタノール5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造した鉄官能化シリカ1g(2.0×10-4molの鉄)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は125%であった。反応混合物を撹拌・加熱して75℃として2.5時間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、69%のノルテバインおよび31%のテバインからなるものであった。
テバイン-N-オキシド(500mg、1.5×10-3mol)をエタノール12.5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造したバナジウム官能化シリカ1g(2.0×10-4molのバナジウム)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は13.3%であった。反応混合物を撹拌・加熱して125℃として15分間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、38%のノルテバインおよび62%のテバインからなるものであった。
テバイン-N-オキシド(500mg、1.5×10-3mol)をエタノール12.5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造した鉄官能化シリカ1g(2.0×10-4molの鉄)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は13.3%であった。反応混合物を撹拌・加熱して125℃として15分間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過した。触媒を追加のエタノールで洗浄した。合わせた液体およびエタノール洗液をエバポレータにかけて乾固させ、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、38%のノルテバインおよび62%のテバインからなるものであった。
テバイン-N-オキシド(500mg、1.5×10-3mol)を水5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造したバナジウム官能化シリカ50mg(1.0×10-5molのバナジウム)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は0.67%であった。反応混合物を撹拌・加熱して100℃として16時間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、19%のノルテバインおよび72%のテバインからなるものであり、9%のノルテバインが未反応で残った。
テバイン-N-オキシド(500mg、1.5×10-3mol)をn-ブタノール5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造したバナジウム官能化シリカ500mg(1.0×10-4molのバナジウム)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は6.7%であった。反応混合物を撹拌・加熱して70℃として90分間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、45%のノルテバインおよび55%のテバインからなるものであった。
オキシコドン-N-オキシド(500mg、1.5×10-3mol)をエタノール10mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造したバナジウム官能化シリカ500mg((1.0×10-4molのバナジウム)、アセチルアセトネート配位子)を加えた。分析物に対する触媒の%モル比は6.7%であった。反応混合物を撹拌・加熱して70℃として180分間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は、65%のノルオキシコドンおよび35%のオキシコドンからなるものであり、全ての原料が反応していた。
テバイン-N-オキシド(200mg、6.1×10-4mol)をエタノール5mLに溶かし、実施例1に記載の手順を用いて製造したバナジウム官能化シリカ200mg((0.5×10-4molのバナジウム)、オキサレート配位子)に加えた。分析物に対する触媒の%モル比は8.2%であった。混合物に、酢酸アンモニウム(1モル当量)も加えた。反応混合物を撹拌・加熱して90℃として45分間経過させた。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮し、HPLC-UVによって分析した。反応生成物は50%のノルテバインおよび50%のテバインからなるものであり、原料は全て反応していた。酢酸アンモニウムを添加せずに同一条件下で実施した同じ反応との比較では、39%のノルテバインおよび61%のテバインという反応混合物比が得られ、酢酸アンモニウムを用いることで所望のノル生成物の相対的な生成が増加することが明瞭に示された。
Claims (32)
- (a)N-メチルモルフィナンN-オキシドまたはその保護形態を提供する段階;
(b)前記N-メチルモルフィナンN-オキシドまたはその保護形態を還元条件下で還元反応において固定化還元剤と反応させて、N-デメチルモルフィナンまたはその保護形態を形成する段階
を含む、N-デメチルモルフィナンまたはその保護形態の製造方法。 - N-メチルモルフィナンN-オキシドまたはその保護形態を提供する段階が、N-メチルモルフィナンまたはその保護形態を酸化条件下に酸化反応において酸化剤と反応させて、前記N-メチルモルフィナンN-オキシドまたはその保護形態を形成する段階を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記N-メチルモルフィナンが、ケシ科のケシ属の植物から抽出されたアルカロイドである、請求項2に記載の方法。
- 前記N-メチルモルフィナンがモルヒネ、オリパビン、コデイン、テバインおよびヘロインからなる群から選択される、請求項2または3に記載の方法。
- 前記N-メチルモルフィナンがテバインである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記N-メチルモルフィナンがオリパビンである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化剤が過酸化水素、m-クロロ過安息香酸および過酢酸からなる群から選択される、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化反応でモル過剰の酸化剤を用いる、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記固定化還元剤が固体支持体に結合した金属イオンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記金属イオンがFe(II)またはV(II)である、請求項9に記載の方法。
- 前記金属イオンが、前記固体支持体に結合している配位子に対して錯形成されていることで、前記固体支持体に結合している、請求項9または10に記載の方法。
- 前記配位子が、エチレンジアミン、2,2'-ビピリジン、1,10-フェナントロリン、アセチルアセトネート、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、コロール、クラウンエーテル、クリプテート、シクロペンタジエニル、ジエチレントリアミン、ジメチルグリオキシマート、エチレンジアミン4酢酸、エチレンジアミン3酢酸、グリシナート、ポルフィリン、2,2',5',2-ターピリジン、トリアザシクロノナン、トリエチレンテトラミン、トリス(2-アミノエチル)アミンおよびトリス(2-ジフェニルホスフィンエチル)アミンからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記配位子が窒素含有部分である、請求項11に記載の方法。
- 前記配位子が2,2'-ビピリジンまたはその誘導体である、請求項11、12または13に記載の方法。
- 前記配位子が、連結基を介して前記固体支持体に結合している、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記固体支持体がシリカ粒子である、請求項9〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記粒子が100〜700μmの粒径を有する、請求項18に記載の方法。
- 前記還元反応後に、反応混合物を濾過して、前記固定化還元剤から前記N-デメチルモルフィナンを分離する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を、脱水アルコール溶媒中で実施する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を、10℃〜120℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を、50℃〜10℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜22請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を、40℃〜90℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を、40℃〜60℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を15分〜48時間の期間にわたって実施する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を15分〜4時間の期間にわたって実施する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元反応を12〜24時間の期間にわたって実施する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 使用される還元剤の量が0.1モル%〜100モル%である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 使用される還元剤の量が0.1モル%〜20モル%である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 使用される還元剤の量が0.1モル%〜10モル%である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 使用される還元剤の量が1モル%〜5モル%である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
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---|---|---|---|---|
JPH0471646A (ja) * | 1990-07-10 | 1992-03-06 | Agency Of Ind Science & Technol | 固定化金属錯体 |
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---|---|---|---|---|
JPH0471646A (ja) * | 1990-07-10 | 1992-03-06 | Agency Of Ind Science & Technol | 固定化金属錯体 |
JPH05115787A (ja) * | 1991-10-30 | 1993-05-14 | Tosoh Corp | アスコルビン酸の酸化触媒物質 |
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JP2004537584A (ja) * | 2001-08-06 | 2004-12-16 | ビーピー ケミカルズ リミテッド | 連鎖生長反応方法 |
Non-Patent Citations (3)
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JPN6013056625; Journal of Organic Chemistry Vol.72, No.26, 2007, pp.9881-9885 * |
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