JP2011523643A5

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Publication number: JP2011523643A5
Application number: JP2011510067A
Authority: JP
Filing date: 2009-05-26
Publication date: 2012-07-19
Anticipated expiration: 2029-05-26

Description

〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
さらに別の局面では、有効量の本明細書に記載の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、ある疾患または状態を治療する方法が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの薬物誘導体：

〔式中、
Ｄは、薬物であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｚは、式ＩＩのリポソーム可溶化単位であり

ここで、
［Ｌ］は、カルボキシ、カルボキシアミド、アルキルシリルからなる群より選択されるリンカーであり、
［Ｓ］は、
Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル（それぞれハロ；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；シクロアルキル；−ＹＲ ^２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ ^２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
−ＹＲ ^２で任意選択的に１箇所以上置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアルキル
（ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ ^２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
からなる群より選択されるスペーサーであり；
［Ｎ］は、一般式ＩＩＩの可溶化ドメイン

であり、式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；プロトン化可能な窒素を含有するヘテロ環系からなる群より選択されるか；または
ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
（項目２）
［Ｎ］が、少なくとも約５．５のｐＫａを有する、項目１に記載の薬物誘導体。
（項目３）
［Ｎ］が、約１２．０以下のｐＫａを有する、項目１に記載の薬物誘導体。
（項目４）
水性の内側を有するリポソームナノ粒子に能動的に充填させるのに適した、項目１に記載の薬物誘導体。
（項目５）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側に、能動的に充填させるのに適した、項目４に記載の薬物誘導体。
（項目６）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側が、その外側媒体よりも酸性のｐＨを有する、項目５に記載の薬物誘導体。
（項目７）
前記薬物誘導体が、前記リポソームナノ粒子の膜内にあるか、前記リポソームナノ粒子の膜に安定して会合するように、能動的に充填させるのに適した、項目４に記載の薬物誘導体。
（項目８）
［Ｎ］が、式ＩＶａまたはＩＶｂの基から選択される、項目７に記載の薬物誘導体、

〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ _１〜Ｃ _３０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _３０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ ^３およびＲ ^４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ ^３およびＲ ^４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
（項目９）
項目１に記載の薬物誘導体のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１０）
水性の内側を有するリポソームナノ粒子に、前記薬物誘導体を能動的に充填させることによって形成される、項目９に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１１）
前記薬物誘導体が、前記リポソームナノ粒子の水性の内側にある、項目１０に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１２）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側が、その外側媒体よりも酸性のｐＨを有する、項目１１に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１３）
前記薬物誘導体が、前記リポソームナノ粒子の膜内にあるか、前記リポソームナノ粒子の膜に安定して会合している、項目１０に記載のリポソームナノ粒子配合物。
（項目１４）
［Ｎ］が、式ＩＶａまたはＩＶｂの基である、項目１３に記載のリポソームナノ粒子配合物、

〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ _１〜Ｃ _３０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _３０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ ^３およびＲ ^４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ ^３およびＲ ^４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
（項目１５）
項目９に記載のリポソームナノ粒子配合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目１６）
薬物をＬＮに充填させやすくするために薬物を修飾する方法であって、該方法は、
式ＩＩのリポソーム可溶化単位（Ｚ）

〔式中、
［Ｌ］は、カルボキシ、カルボキシアミド、アルキルシリルからなる群より選択されるリンカーであり、
［Ｓ］は、
Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル（それぞれハロ；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；シクロアルキル；−ＹＲ ^２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ ^２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
−ＹＲ ^２で任意選択的に１箇所以上置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアルキル
（ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ ^２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される
）；
それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
からなる群より選択されるスペーサーであり；
［Ｎ］は、一般式ＩＩＩの可溶化ドメイン

であり、式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；プロトン化可能な窒素を含有するヘテロ環系からなる群より選択されるか；または
ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕
を前記薬物に接合させる工程を含む、方法。
（項目１７）
薬物をリポソームナノ粒子に充填させる方法であって、該方法は、
式ＩＩのリポソーム可溶化単位（Ｚ）を前記薬物に接合させ、薬物誘導体を形成させる工程と；
水性の内側を有するリポソームナノ粒子に、前記薬物誘導体を能動的に充填させる工程とを含み、
ここで、
式ＩＩは、

であり、
［Ｌ］は、カルボキシ、カルボキシアミド、アルキルシリルからなる群より選択されるリンカーであり、
［Ｓ］は、
Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル（それぞれハロ；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；シクロアルキル；−ＹＲ ^２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ ^２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
−ＹＲ ^２で任意選択的に１箇所以上置換されたＣ _１〜Ｃ _１０ヘテロアルキル
（ここで、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ ^２は、Ｈ；Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子；Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル；それぞれハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルからなる群より選択される）；
それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
からなる群より選択されるスペーサーであり；
［Ｎ］は、一般式ＩＩＩの可溶化ドメイン

であり、式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；プロトン化可能な窒素を含有するヘテロ環系からなる群より選択されるか；または
ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい、方法。
（項目１８）
前記薬物誘導体を、前記リポソームナノ粒子の水性の内側に、能動的に充填させる、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記リポソームナノ粒子の水性の内側が、その外側媒体よりも酸性のｐＨを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記薬物誘導体を、前記リポソームナノ粒子の膜内にあるか、前記リポソームナノ粒子の膜に安定して会合するように、能動的に充填させる、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
［Ｎ］が、式ＩＶａまたはＩＶｂの基である、項目２０に記載の方法。

〔式中、
Ａは、カルボニル、メチレン、ＮＲ−Ｃ＝Ｏ（Ｒは、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _５アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ ^１およびＲ ^２は、独立して、直鎖または分枝鎖のＣ _１〜Ｃ _３０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _３０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _３０アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ ^３およびＲ ^４は、独立して、Ｈ；それぞれハロで任意選択的に置換された、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _１０アルキニル；それぞれハロで任意選択的に置換された、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ ^３およびＲ ^４は、これらが結合している窒素原子とともに、４〜５個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成し、環系に、複数の環の１つが含まれていてもよい。〕

ある局面では、弱塩基部分は、イオン化可能なアミノ基であり、例えば、Ｎ−メチル−ピペラジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ビス−ピペリジノ基、またはジメチルアミノ基である。弱塩基薬物誘導体を合成するための修飾基の例としては、限定されないが、Ｎ−メチル−ピペラジノ基（例えば、抗癌剤Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）の場合）、ビス−ピペラジノ基、ビス−ピペリジノ基（例えば、抗癌剤イリノテカンの場合）、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル（グリシン）基、アミノエチル（アラニン）基、アミノブチリル基、およびプロトン化可能なアミン基を有する脂質が挙げられる。

ここで、
（ｉ）波線は、式ＩＩＡを、薬物（例えば、上の化合物３および／または４）の反応性基（例えば、遊離Ｏ原子）に接続する結合をあらわし；
（ｉｉ）［Ｓ］は、
（ａ）（ＣＨ_２）_ｎ型の鎖（ｎは、１〜１０の範囲であってよい）、または
（ｂ）上述の（ＣＨ_２）_ｎの誘導体（１つ以上のＨ原子が、１〜１０個のＣ原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉのようなヘテロ原子とを含有する、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基と置換されており、さらに、Ｈ原子；または、Ｎ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子：または、１〜１０個のＣ原子と、任意で、１つ以上のハロゲン原子、１個のハロゲン原子が組み込まれた、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基と接続していてもよい）；または
（ｃ）上述の（ＣＨ_２）_ｎの誘導体（１つ以上のＣＨ_２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉのようなヘテロ原子と置き換えられており、これらは、Ｈ原子；または、Ｎ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子；または、１〜１０個のＣ原子と、任意で、１つ以上のハロゲン原子とが組み込まれた、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、３〜１０個の炭素原子と、任意で、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉおよびハロゲンのような一つ以上のヘテロ原子と、原子対の間にある多重結合とからなる環構造にさらに接続していてもよい）；または
（ｄ）上述の（ＣＨ_２）_ｎの誘導体（隣接するＣ原子の対の１つ以上が、Ｅ−幾何学またはＺ−幾何学を有する二重結合となっているか、または三重結合となっている）
を含む「スペーサー」である。

Claims

以下の式：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
［Ｎ］は、Ｎ−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ビス−ピペラジノ、およびビス−ピペリジノからなる群より選択される弱塩基部分であり、そして
（スペーサー）は、２’位の酸素原子に結合するカルボニルを［Ｎ］に接続する連結基である、化合物。
［Ｎ］は、Ｎ−メチル−ピペラジノ、モルホリノ、およびピペリジノからなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（スペーサー）は、以下：
（ｉ）Ｃ _１〜１０アルキレン基、（ｉｉ）Ｃ _２〜１０アルキレン基であって、１つ以上のＣＨ _２がＯ、ＮＨ、またはＳと置き換えられている、Ｃ _２〜１０アルキレン基、および（ｉｉｉ）Ｃ _２〜１０アルキレン基であって、隣接するＣ原子の対の１つ以上が、Ｅ−幾何学またはＺ−幾何学を有する二重結合となっているか、または三重結合となっている、Ｃ _２〜１０アルキレン基、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（スペーサー）は、Ｃ _１〜１０アルキレン基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（スペーサー）は、−ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ −および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ −からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、以下：

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、以下：

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
−Ｃ（＝Ｏ）−（スペーサー）−［Ｎ］は、以下：

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
医薬的に許容されるキャリアと一緒に混合された請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
前記医薬的に許容されるキャリアは、リポソームを含む、請求項１８に記載の組成物。