JP2011521909A - 誘導体化トリアジンをアフィニティーリガンドとして使用する抗体フラグメントの精製法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Qは、固体の支持マトリックスへの、所望によりスペーサー基を介していてもよい付着を表し;A及びBは、それぞれ独立して、水素結合が可能な一つ又は複数の置換基、好ましくは一つ又は複数の−OH、−SH又は−CO2H基で置換されている−Y−フェニル又は−Y−ナフチル基であり;各Yは、独立して、−NR、−O−又は−S−を表し;そして各Rは、独立して、H又はC1−4アルキル基を表す]を有する。
【選択図】 図1
Description
Qは、固体の支持マトリックスへの、所望によりスペーサー基を介していてもよい付着を表し;
A及びBは、それぞれ独立して、水素結合が可能な一つ又は複数の置換基、好ましくは一つ又は複数の−OH、−SH又は−CO2H基で置換されている−Y−フェニル又は−Y−ナフチル基であり;
各Yは、独立して、−NR、−O−又は−S−を表し;そして
各Rは、独立して、H又はC1−4アルキル基を表す]
を有する。
a)組換え技術によってfAbを製造して、fAbを含む培地を製造し;
b)fAbを含む培地を、支持マトリックスに付着させた合成アフィニティーリガンドと、fAbが合成アフィニティーリガンドに結合する条件下で接触させることを含む方法によってfAbを培地から分離し、ここで、前記合成アフィニティーリガンドは、式:
Qは、固体の支持マトリックスへの、所望によりスペーサー基を介していてもよい付着を表し;
A及びBは、それぞれ独立して、水素結合が可能な一つ又は複数の置換基、好ましくは一つ又は複数の−OH、−SH又は−CO2H基で置換されている−Y−フェニル又は−Y−ナフチル基であり;
各Yは、独立して、−NR、−O−又は−S−を表し;そして
各Rは、独立して、H又はC1−4アルキル基を表す]
を有し;そして
c)fAbをアフィニティーリガンドから放出させる
ことを含む。
fAb(モノクローナル抗リゾチーム抗体D1.3由来)を組換え大腸菌株でペリプラズム発現によって製造した。総分子量47.4kDaのfAb(二本鎖−コンテスタント(contestent)ドメイン付きの可変軽鎖ドメインを含む重鎖及び定常ドメイン付きの可変軽鎖ドメインを含む重鎖)を細胞のペリプラズム(周辺腔)に分泌させ、次いで発酵増殖培地中に分泌させた。発酵終了時、発酵槽の上清中に存在するD1.3の量はおよそ100mg/Lであった。
D1.3の結合化
ロード後洗浄 50mM リン酸ナトリウム pH7
溶離 50mM クエン酸ナトリウム pH3
再生 0.5M NaOH
いずれの場合も、D1.3のロード物質のコンディショニングは、pHを7に調整する以外は行わなかった。いずれの場合も、50mMクエン酸塩の溶離緩衝液で単一の溶出ピークが得られた。
fAbD1.3をプロテインA媒体に結合させようとする比較実験を実施した。実施例1で使用したのと同じfAbD1.3のサンプルを1mlのMabSelect(GE Healthcare)のプロテインAカラムに適用した。fAbD1.3の発酵槽上清を遠心分離して細胞を除去し、0.45/0.2ミクロンフィルタに通してろ過し、pHを7に調整した。ロード物質の導電率は29mS/cmであった。
D1.3のローディング
ロード後洗浄 10mM リン酸ナトリウム、150mM NaCl pH7
溶離 100mM クエン酸ナトリウム pH3
再生 10mM NaOH
100mMクエン酸塩の溶離緩衝液を適用したが溶出ピークは見られなかった。SDS PAGEによる溶出画分の検査で、溶出洗浄画分中にfAbD1.3は検出できず、fAbD1.3はプロテインA媒体には結合していないことが確認された。
VL系ドメインのフラグメント(抗TNFドメイン、TAR1−5−19 −国際特許出願WO2005035572A2の図12中、配列ID番号16)を組換え大腸菌株でのペリプラズム発現によって製造した。総分子量11.9kDaのドメインを細胞のペリプラズム(周辺腔)に分泌させ、次いで発酵増殖培地中に分泌させた。発酵終了時、発酵槽の上清中に存在する抗TNFドメインの量はおよそ2.4g/Lであった。
TAR1−5−19ドメインの結合化
ロード後洗浄 25mM リン酸ナトリウム pH7
溶離 25mM リン酸ナトリウム pH7から25mM クエン酸ナトリウム pH3への15CVにわたるリニアグラジエント
再生 0.5M NaOH
いずれの場合も、抗TNFドメインのロード物質のコンディショニングは、pHを7に調整する以外は行わなかった。抗TNFドメインの結合は、SDS PAGEゲルによって評価され、10〜20mg/mlの量であると評価された。
VH系ドメインのフラグメント(抗ニワトリ卵白リゾチームドメインHEL4 −Jespersら、J Mol Biol(2004)337 893−903)を組換え大腸菌株中でのペリプラズム発現によって製造した。分子量12.8kDaのドメインを細胞のペリプラズム(周辺腔)に分泌させ、次いで発酵増殖培地中に分泌させた。発酵終了時、発酵槽の上清中に存在するHEL4ドメインの量はおよそ1.5g/Lであった。
HEL4ドメインの結合化
ロード後洗浄 25mM リン酸ナトリウム pH7
溶離 25mM リン酸ナトリウム pH7から25mM クエン酸ナトリウム pH3への15CVにわたるリニアグラジエント
再生 0.5M NaOH
いずれの場合も、HEL4ドメインのロード物質のコンディショニングは、pHを7に調整する以外は行わなかった。HEL4ドメインの結合は、SDS PAGEゲルによって示された。
タンデム抗体フラグメントから誘導されたタンデム抗体フラグメント(二本鎖で構成されるタンダブ、各鎖は4個のドメイン(国際特許出願WO2007/088371の実施例15に記載のような(VHVLVHVL)2の形式の2個のVH及び2個のVLドメイン)を含有する)を組換え大腸菌株中でのペリプラズム発現によって製造した。総分子量約100kDaのタンダブを細胞のペリプラズム(周辺腔)に分泌させ、次いで発酵増殖培地中に分泌させた。発酵終了時、発酵槽の上清中に存在するタンダブの量は約100mg/Lと推定された。
タンダブ抗体フラグメントの結合化
ロード後洗浄 25mM リン酸ナトリウム pH7
溶離 25mM クエン酸ナトリウム pH3
再生 0.5M NaOH
いずれの場合も、タンダブ抗体フラグメントのロード物質のコンディショニングは、pHを7に調整する以外は行わなかった。タンダブ抗体フラグメントの結合は、SDS PAGEゲルによって評価され、特異的結合及び溶出が検出された。
Claims (13)
- 培地からのフラグメント抗体の分離法であって、フラグメント抗体を含む培地を、支持マトリックスに付着させた合成アフィニティーリガンドと、フラグメント抗体が合成アフィニティーリガンドに結合する条件下で接触させることを含み、前記合成アフィニティーリガンドは、式:
Qは、固体の支持マトリックスへの、所望によりスペーサー基を介していてもよい付着を表し;
A及びBは、それぞれ独立して、水素結合が可能な一つ又は複数の置換基で置換されている−Y−フェニル又は−Y−ナフチル基であり;
各Yは、独立して、−NR、−O−又は−S−を表し;そして
各Rは、独立して、H又はC1−4アルキル基を表す]
を有する方法。 - フラグメント抗体の製造法であって、
a)組換え技術によってフラグメント抗体を製造して、フラグメント抗体を含む培地を製造し;
b)フラグメント抗体を含む培地を、支持マトリックスに付着させた合成アフィニティーリガンドと、フラグメント抗体が合成アフィニティーリガンドに結合する条件下で接触させることを含む方法によって、フラグメント抗体を培地から分離し、ここで、前記合成アフィニティーリガンドは、式:
Qは、固体の支持マトリックスへの、所望によりスペーサー基を介していてもよい付着を表し;
A及びBは、それぞれ独立して、水素結合が可能な一つ又は複数の置換基で置換されている−Y−フェニル又は−Y−ナフチル基であり;
各Yは、独立して、−NR、−O−又は−S−を表し;そして
各Rは、独立して、H又はC1−4アルキル基を表す]
を有し;そして
c)フラグメント抗体をアフィニティーリガンドから放出させる
ことを含む方法。 - 前記フラグメント抗体が、大腸菌又はピキア・パストリス宿主細胞の発現によって製造される、請求項2に記載の方法。
- 水素結合が可能な置換基が、−OH、−SH又は−CO2H基から独立して選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 支持マトリックスに付着させた合成アフィニティーリガンドが、式:
- Qが、式−NH−(CH2)nNH−G;−NH−(CH2)nO−G;−O−(CH2)nO−G;−O−(CH2CH2)nO−G;−NH−(CH2)nO−G;及び−NH−(CH2)nNH−(CH2)xO−G
[式中、nは12までの正の整数であり;
xは1〜6であり;そして
Gは固体の支持マトリックスである]の基からなる群から選ばれるスペーサー基を表す、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - nが2〜6である、請求項6に記載の方法。
- 前記フラグメント抗体が6〜8のpHでリガンドに結合している、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記フラグメント抗体が6.5〜7.5のpHでリガンドに結合している、請求項8に記載の方法。
- 前記フラグメント抗体が、50mS/cm未満、好ましくは10〜40mS/cmのイオン強度を有する溶液中を用いてリガンドに結合される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記フラグメント抗体が、10〜40mS/cmのイオン強度を有する溶液中を用いてリガンドに結合される、請求項10に記載の方法。
- 前記フラグメント抗体が、Fab;scFv;単一ドメイン、又はそのフラグメント;ビスscFv、Fab2、Fab3、ミニボディ(minibody)、ダイアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)又はタンダブ(tandab)である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記フラグメント抗体が、可変重鎖からの単一ドメイン又はそのフラグメント、あるいは可変軽鎖からの単一ドメイン又はそのフラグメントである、請求項12に記載の方法。
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