JP2011516572A - アクチン細胞骨格再編成及び細胞間ギャップ形成調節の方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
この発明は、アクチン細胞骨格再編成及び細胞間ギャップ形成を減少させ又は防止するための方法及び組成物に関する。この方法は、虚血事象又は虚血−再還流障害に応答して生ずるアクチン細胞骨格再編成を防止するために用いることができる。
虚血から間をおいた再還流により、生得の免疫系の構成要素を巻き込んで、補体及び凝集カスケードを含む炎症応答が生ずる。実質細胞及び骨髄細胞は、フリーラジカル、一酸化窒素、及び炎症誘発性及び抗炎症性サイトカインを産生する(非特許文献2〜4)。
幾つかの実施形態において、その方法は、細胞を、有効量の化合物又は医薬的に許容されたこの化合物の塩と接触させることから成り、この化合物は下記化学式(I)で表される。
nは、1〜6の整数を表し、
X1は酸素原子又はイオウ原子を表し、
X2は酸素原子又はイオウ原子を表し、
R1,R2及びR3は、それぞれ独立して、C2〜C16アシル基を表し、ここでR1,R2及びR3のうち少なくとも1つはC2〜C7アシル基を表し、
R4は、水素原子,ヒドロキシルアルキル基、−C(=O)NH2、及び(CH2)mC(=O)OH(式中、mは0〜2の整数を表す。)からなる群より選択され、
R5,R6及びR7は、それぞれ独立して、C10〜C12アルキル基を表す。
幾つかの実施形態において、アクチン細胞骨格再編成の防止又は減少は、細胞及びこの細胞を取り囲む1以上の細胞間の細胞間ギャップ形成を防止する、又は減少させる。
幾つかの実施形態において、細胞との接触は、虚血又は虚血−再還流関連事象以前に、虚血の間に、又は虚血期間後に起こり、及びアクチン細胞骨格再編成の防止又は減少は虚血又は虚血−再還流関連事象に関わるアクチン細胞骨格再編成の防止又は減少を含む。
幾つかの実施形態において、患者における1以上の細胞におけるアクチン細胞骨格再編成の防止又は減少は、患者におけるアクチン細胞骨格再編成の増加に関連する疾患又は病態、又はその症候を予防又は緩和する。幾つかの実施形態において、患者は哺乳動物である。
本発明を、代表的実施形態を示す、添付した実施例を参考に本明細書で詳細に説明する。しかしながら、本発明は、異なる形式に具体化することができる、また本明細書に記載された実施形態に制限されると考えるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が充分であり完全であり、及び当業者にとって実施形態の範囲を完全に伝達するために提供されている。
もし、別なやり方で定義しなければ、本明細書に用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を持つ。本明細書で述べた全ての出版物、特許申請、特許、及び他の参照をその全体について参考文献として取り込む。
明細書及び特許請求の範囲を通して、与えられた化学式、又は化学名は、全ての光学的、及び立体的異性体、及びこれらの異性体及び混合物が存在するラセミ体を包含する。
℃=摂氏温度、AG=アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩、ARDS=成人急性呼吸窮迫症候群、ATP=アデノシン三リン酸、CI=冷虚血、CO2=二酸化炭素、HMVECs=ヒト肺微少血管内皮細胞、hr=時間、IRI=虚血−再還流障害、LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ、kg=キログラム、μmol=マイクロモル、mg=ミリグラム、min=分、O2=酸素、PBS=リン酸緩衝食塩水、SIRS=全身性炎症応答症候群、WI=温虚血
以下の用語は、当業者により良く理解されると信ずるが、以下の定義は本発明の説明を円滑にするために示すものである。
長年の特許法慣習に従い用語"a(1つ、ある)"、"an(1つ、ある)"及び"the(その、この)"は、請求の範囲を含めて本申請で用いる際"1以上"を表す。従って、例えば、"a compound(ある化合物)"又は"a cell(ある細胞)"に関しては、複数のこのような化合物又は細胞等々を含む。
本明細書で用いる用語"アリール基"は、単一芳香族環、又は互いに融合した、又は共有結合で連結した、又はメチレン基又はエチレン基部分のような、しかしこれらに制限されない、一般的な置換基に結合した多芳香族環芳香族置換基を表す。一般的な連結基はまた、ベンゾフェノンにおける様なカルボニル基、又はジフェニルエーテルにおける様な酸素原子、又はジフェニルアミンにおける様な窒素原子であることができる。用語"アリール基"は、とりわけ複素環式芳香族化合物を含む。この芳香族環(複数もあり)は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジフェニルエーテル基、ジフェニルアミン基及びベンゾフェノン基を含むことができる。特別の実施形態において、用語"アリール基"は、約5から10炭素原子、即ち5,6,7,8,9又は10炭素原子を含む環状芳香族基を意味し、及び5−及び6−員環の炭化水素、及び複素環式芳香族環を含む。
アリール基の特別な例としては、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、イソチアゾール基、イソクサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基等々が含まれるが、これらに制限されない。
用語"ヒドロキシアルキル基"は、ヒドロキシ末端を有するアルキル基を表す。幾つかの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、-(CH2)nOH構造を有する。
用語"カルボン酸基"は、-C(=O)OH基を表す。用語"カルボン酸イオン基"は、カルボン酸基の水素原子が除去されたアニオン型を表す。従って、"カルボン酸イオン基"は-C(=O)O-基を表す。カルボン酸イオン基は、カチオン基と共に塩(例えば、カルボン酸塩)を形成する。用語"アルキレンカルボン酸塩"及び"アルキレンカルボン酸"は、アルキレン基の1個の空の付加点にカルボン酸基又はカルボン酸イオン基の付加により形成される1価置換基を表す(例えば、-(CH2)nC(=O)OH 及び-(CH2)nC(=O)O-基)。
用語"チオール基"は、-S-R構造を有し、Rがアルキル基、アシル基又はアリール基である置換基を表わす。用語"チオール基"はまた、H-S-R構造を有し、Rがアルキル基、アシル基又はアリール基である化合物を表すことができる。
用語"アミノ基"は、構造-NR1R2を有し、ここでR1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、及びアリール基から選択される、置換基を表す。
用語"カルバモイル基"は、-C(=O)NH2基を表す。
用語"アミノ糖"は、単糖の1以上のヒドロキシル基がアミン基により置き換えられた単糖類似体を表わす。アミノ糖の例としては、グルコサミン(即ち、2−デオキシ−2−アミノ−α−D−グルコピラノース)がある。
一般的に、用語"減少させる"は、以前からの病態、又は疾患を治療する方法を表し、例えば、程度はともかく、この病態、又は疾患の症候又は影響を減少させる、又は緩和させる。
効果が生じないようにする方法を表す。従って、"防止する"は、医学的及び獣医学的治療の予防的方法である。
虚血器官又は虚血組織に対する再還流(血流の回復、Reperfusion)は、過剰量の活性酸素種(ROS)及び活性窒素種(RNS)の産生をもたらし、その結果、酸化ストレスを引き起こし、これはミトコンドリア酸化的リン酸化の変化、ATPの枯渇(これは虚血の間及び結果としても生ずる)、細胞間カルシウムの増加及びタンパク質キナーゼ、ホスファターゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、及びヌクレアーゼの活性化をもたらし、細胞機能/全体性の喪失に至る。
"内皮細胞透過性の増加"は、器官又は組織中の血管の、血液中の液体及び/又はタンパク質に対する透過性の増加を表し、水腫を引き起こし、これは、成人急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、全身性炎症応答症候群(SIRS)、及び様々な微生物による感染の場合のような、しかしこれらに制限されない、多くの臨床シナリオに生ずることができる。
内皮細胞細胞骨格、特にアクチンストレスファイバーは、肺血管透過性の調節を行う。Dudek 及び Garcia, J. Appl. Physiol., 91(4), 1487-1500 (2001)を参照のこと。また、細胞骨格は細胞間コミュニケーションシステム又はシグナリングの足場として機能することができると言うことが主張されている。Ingber, Faseb J., 20 (7), 811-827, (2006)を参照のこと。本発明は、アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩、CRX-526、が模擬虚血後の細胞骨格再編成を減少させるという観察に関係する。
幾つかの実施形態において、本発明は、単糖類又は単糖類類似体を含むリピドA模擬化合物の使用に関する。幾つかの実施形態において、単糖類類似体はアミノ糖である。幾つかの実施形態において、アミノ糖はグルコサミンである。幾つかの実施形態において、本発明は、アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩(AGP)又はこれらの医薬的に許容された塩の使用に関する。
一般的に、AGPは、合成(即ち、化学合成した)リピドA模擬体を表し、化学式(I):
nは、1〜6の整数を表し、
X1は酸素原子又はイオウ原子を表し、
X2は酸素原子又はイオウ原子を表し、
R1,R2,及びR3は、それぞれ独立して、C2〜C16アシル基を表し、
R4は、H,ヒドロキシルアルキル基、-C(=O)NH2、及び(CH2)mC(=O)OHからなる群より選択され、ここでmは0〜2の整数を表し、及び
R5,R6及びR7が、それぞれ独立して、C10〜C12アルキル基である、構造、又は医薬的に許容されたこの塩の構造を持つことができる。
様々なAGPの合成及び活性は、以前に記載した。Cluff 他, Infection and Immunity, 73(5), 3044-3052 (2005); Stover 他, J. Biol. Chem., 279(6), 4440-4449 (2004) 及びこの中に引用された参考文献を参照のこと。Johnson他に対する米国特許No. 6,113,918も参照のこと。
本発明の化合物(例えば、化学式(I)の化合物)との関連で、本明細書で用いる表現"医薬的に許容された塩"は、医薬的に許容されたカチオン性の塩を含む。表現"医薬的に許容されたカチオン性の塩"は以下の塩を定義することを意図するがこれらに限らない;アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム)、アルカリ土金属塩(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、アルミニウム塩、アンモニア塩、及びベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン),コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、エタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリエタノールアミン、(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)及びプロカインのような有機アミンの塩のような塩である。幾つかの実施形態において、本明細書で用いるように用語"医薬的に許容された塩"は、ヒトにおいて医薬的に許容された塩を表す。
幾つかの実施形態において、本発明は、アクチン細胞骨格再編成を防止する、又は減少させる方法に関する。幾つかの実施形態において、本発明は、細胞においてアクチン細胞骨格再編成を防止する、又は減少させる方法を提供し、この方法は細胞を有効量の化学式(I):
nは、1〜6の整数を表し、
X1は酸素原子又はイオウ原子を表し、
X2は酸素原子又はイオウ原子を表し、
R1,R2,及びR3は、それぞれ独立して、C2〜C16アシル基を表し、
R4は、水素原子,ヒドロキシルアルキル基、-C(=O)NH2、及び(CH2)mC(=O)OHからなる群より選択され、ここでmは0〜2の整数を表し、及び
R5,R6及びR7が、それぞれ独立して、C10〜C12アルキル基である、化合物、又は医薬的に許容されたこの塩との接触を含む。
幾つかの実施形態において、nは1である。幾つかの実施形態において、X1及びX2は、それぞれ酸素原子を表す。幾つかの実施形態において、R4は-C(=O)OHを表す。幾つかの実施形態において、R1、R2及びR3は、それぞれC2〜C7アシル基を表す。
幾つかの実施形態において、この化合物は、CRX-526、即ち化学式(I)、ここでnは1;X1及びX2の各々は、酸素原子を表し、R1,R2及びR3の各々は、-C(=O)(CH2)4CH3を表し、R4は、-C(=O)OHを表し、及びR5,R6及びR7は、それぞれ、-(CH2)10CH3である、化合物又は医薬的に許容されたこの塩である。
幾つかの実施形態において、アクチン細胞骨格再編成の防止法又は減少法は、細胞及びその細胞の周囲の1以上の他の細胞との間の細胞間ギャップ形成を防止する、又は減少させる。
幾つかの実施形態において、細胞は生ある有機体に存在する。従って、幾つかの実施形態において、本発明は、患者における1以上の細胞内のアクチン細胞骨格再編成を防止する、又は減少させる方法を提供し、その方法は、有効量の化学式(I):
nは、1〜6の整数を表し、
X1は酸素原子又はイオウ原子を表し、
X2は酸素原子又はイオウ原子を表し、
R1,R2,及びR3は、それぞれ独立して、C2〜C16アシル基を表し、
R4は、水素原子,ヒドロキシルアルキル基、-C(=O)NH2、及び(CH2)mC(=O)OHからなる群より選択され、ここでmは0〜2の整数を表し、及び
R5,R6及びR7が、それぞれ独立して、C10〜C12アルキル基である、化合物、又は医薬的に許容されたこの塩の患者への投与を含む。
幾つかの実施形態において、nは1である。幾つかの実施形態において、X1及びX2は、それぞれ酸素原子を表す。幾つかの実施形態において、R4は-C(=O)OHを表す。幾つかの実施形態において、R1、R2及びR3は、それぞれC2〜C7アシル基を表す。
幾つかの実施形態において、この化合物は、CRX-526、即ち化学式(I)、ここでnは1;X1及びX2の各々は、酸素原子を表し、R1,R2及びR3の各々は、-C(=O)(CH2)4CH3を表し、R4は、-C(=O)OHを表し、及びR5,R6及びR7は、それぞれ、-(CH2)10CH3である、化合物又は医薬的に許容されたこの塩である。
幾つかの実施形態において、患者は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。幾つかの実施形態において、細胞は腎臓又はその部分、肝臓又はその部分、心臓又はその部分、網膜、膵臓又はその部分、腸管又はその部分、脳組織、骨格筋、又は肺又はその部分を含む、がこれらに制限されない、群から選択される器官又は組織に存在する。
本明細書で用いるように、用語"活性化合物"は、細胞骨格再編成及び/又は細胞間ギャップ形成を阻害することができる何れの化合物でも表わす。特に、この用語は、化学式(I)の化合物及びこの塩を表す。この活性化合物は、何れかの適切な処方により細胞と接触又は患者に投与することができる。本明細書で用いるように、用語"有効量"は、本明細書に記載した、様々な病理学的状態及び後遺症を阻害又は防止できる活性化合物又は複数の活性化合物の量を表わす。用語"阻害"又は"阻害する"は、細胞骨格再編成の増加に関係する疾患又は病態のある患者の組織障害(例えば、肺組織障害)に関係又は帰因する病態のような、しかしこれに制限されない、病理的病態の制止、防止、治療、緩和、改善、停止、抑制、減少、減速、又は進行の逆転、又は重篤性の減少を表す。従って、本発明の活性化合物投与法は、必要に応じて、医学的治療(急性)及び/又は予防(防止)投与の両者を含む。
幾つかの実施形態において、本発明において治療される患者は、好ましくはヒトであるが、本明細書に記載した方法は、用語"患者"に含めることを意図している、あらゆる脊椎動物種に関して有効であるということを理解すべきである。本明細書に記載した方法は、温血脊椎動物の細胞におけるアクチン細胞骨格再編成の治療及び/又は防止において特に有用である。従って、この方法は、哺乳動物及び鳥の治療として用いることができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示した方法の患者は、器官移植受給者である。
温肺IRIの細胞培養モデル
虚血をモデル化するために、密封したPLEXIGLAS(R)容器内の培養ディッシュに新鮮な培地の供給によりモデル化した再還流を伴う、100%酸素中で栄養の枯渇を用いるIRIのin vitro正常温(37℃)モデルを開発した。
5%CO2の加湿インキュベーターの中で37℃でCLONETICS(R)EGM-2MV BULLETKITS(R)(Cambrex Bio Science, Walkersville, Maryland, USA)内に維持したヒト肺微少血管内皮細胞(HMVEC)(Cambrex Bio Science, Walkersville, Maryland、USA)を、コラーゲンを塗布した直径30mmのガラス底ディッシュのカバースリップ(Mattek Corp., Ashland, Massachusetts、USA)上に2000細胞/cm2の密度で蒔種し、100%コンフルエンス(集密状態)になるまで増殖させた。37℃の培養皿を収容する密閉したPLEXIGLAS(R)容器を、95%O2/5%CO2でガス交換した。温虚血(WI)をモデル化するために、細胞培地を突然2mLの栄養を枯渇させたパイロジェンフリー(パイロジェンを含まない)の臨床級の乳酸リンゲル液に置き変えた。温虚血(WI)の1時間前に、ディッシュを、1μg/mLのCRX-526(GlaxoSmithKline, Duluth, Minnesota、USA)又は媒体(2%グリセリン)で前処理した。CRX-526及び媒体を、培地交換の際いつも加えた。1時間の模擬虚血の後、模擬再還流を行うために、乳酸リンゲル液をEGM2-MVパイロジェンフリー培地に置き換え、容器内を5%CO2を含む大気でガス交換した。温虚血(WI)及び再還流の間に3組のディッシュを取り出し、直ちにファロディアン染色のために4%パラホルムアルデヒドで固定した。阻害剤又は媒体処理の細胞を、加湿した5%CO2インキュベーター中で、37℃でEGM2-MV培地中に対照として維持した。実験ディッシュにおける培地交換と同時に培養培地を交換した。密封したポートを通して挿入したプローブで、PicoRecordedソフトウェア(Pico Technology, St. Neots、英国)を用いて記録するデータ出力を備えた電圧計により連続的にPLEXIGLAS(R)ボックス中の代表的ディッシュの温度及びpHを記録した。
ヒト肺微少血管内皮細胞(HMVEC)を4%パラホルムアルデヒド中、室温、10分間で固定し、PBSで3回洗浄した。細胞を1%BSA及び0.05%Tween 20を溶かしたPBS中でALEXAFLOR(R)568 ファロイジン(Invitrogen, Carlsbad, California、USA)の1/100稀釈液で1時間インキュベートした。F−アクチンに対して染色したカバースリップを、Leica DMIRB 倒立蛍光/DIC 顕微鏡(Leica Microsystems, Inc., Bannockburn, Illinois、USA)を用いて倍率20倍及び40倍で直ちに調べ、細胞の形及びF−アクチン細胞骨格の変化を評価した。各ディッシュに対し、同一露光時間でKodak (Rochester, New York, USA)デジタルカメラを用いて、倍率40倍で、ディッシュの中心近くの連続視野から3組の画像を撮影した。覆面観察者が、各細胞のアクチンストレスファイバーが正常であるか、又は異常であるか判定した。ギャップ領域の定量解析は、METAMORPH(R)ソフトウェア(MDS Analytical Technologies, Inc., Sunnyvale, California、USA)を用いて行った。
3組の別々の実験において、P35ディッシュ上にコンフルエンス(集密状態)にまで増殖したHMEVCに模擬IRIを行った。製造者の取扱説明書に従い、同一時点で、細胞及び培養培地又は乳酸リンゲル液の乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性をCytoTox96非放射活性細胞毒性検定(Promega, Madison, Wisconsin、USA)を用いて検定した。ゼロ時点及び24時間時点で、実験モデルとは別に細胞生存率を検定するために、また対照試料を採取した。培養培地及び乳酸リンゲル液をバックグランド対照として用いて、他の試料からの吸光度を基準化した。細胞毒性を、培地LDH活性/全LDH活性(細胞ペレットと培地の和)として計算した。生存率は細胞毒性の逆数であり、各時点における%生存率として表した。
全てのデータを平均値±SEMで報告する。各群を、STATISTICA(R)(StatSoft, Inc., Tulsa, Oklahoma、USA)を使いTukeyの事後t検定を用いたANOVAを用いて、又は両側t検定又は片側t−検定を用いて比較した。
虚血のin vitroモデルを用いて、肺微少血管内皮細胞に焦点を当てて、細胞骨格再編成の阻害を探求した。以前の虚血関連の研究は、1時間の虚血後ラット肺の濾過計数及びW/Dの著しい増加を示し、肺上皮液の除去の変化もまた、肺水腫に寄与しているが、これは内皮細胞機能不全(Jones 他, J. Appl. Physiol. 83, 247-252 (1997)を参照のこと。)に帰因する。Matthay 他, Proc. Am. Thorac. Soc., 2(3), 206-213 (2005)を参照のこと。他の以前の研究は、IRIの細胞培養モデルとして低酸素−再酸素送入を用いた。Powell 及びJackson, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 285(1), L189-198 (2003); 及び Zhang, 他, J. Biol. Chem., 278(2), 1248-1258 (2003)を参照のこと。しかしながら、pH6.8までの肺アシドーシスが、顕著な低酸素のない心臓停止後1時間37℃in situに放置されたラット肺に観察された。Koukoulis 他, J. Heart Lung Transplant, 24(12), 2218-2225 (2005)を参照のこと。従って、低酸素は、特に100%酸素で膨張した肺においては、肺虚血の一般的特徴とは見えない様である。従って、栄養枯渇及びアシドーシスの進行は、in vivoではもっと漸進的であろうが、本明細書に開示したin vitroモデルは、in vivo事象を正確に反映していると信じられる。
1時間後、乳酸リンゲル液を温細胞培養培地に置き変えて、容器を95%室温/5%CO2でガス交換することにより、模擬再還流を行った。
模擬温虚血の間アクチンストレスファイバーは消失し又は細胞内でより周辺に移り(図1A灰色矢印を参照のこと。)、内皮単層培養におけるギャップ形成と関係する(図1A白色矢印を参照のこと。)。模擬再還流4時間後及び模擬再還流24時間後、単層はコンフルエンス(集密状態)になり、アクチン細胞骨格パターンは対照と同様になった。
上記実施例2に記載した模擬温IRIに曝したヒト肺微少血管内皮細胞(HMVEC)におけるアクチン細胞骨格再編成及びギャップ形成へのCRX-526の目覚ましい効果を考慮して、CRX-526の模擬冷IRIモデルへの効果もまた研究した。
図2Aは、温細胞培養培地を、ヒト肺微少血管内皮細胞(HMVEC)に対して世界中で最も普通に使われる肺保存溶液である冷PERFADEX(TM)(媒体)に置き変えた効果を示す。細胞培養ディッシュが4℃に達するために約1時間要するので、図2Aにおいて、4時間の冷"虚血"(CI)後の細胞写真は、温培地を冷PERFADEX(TM)又は培地に置き換えた後5時間の細胞の様子を示す。アクチン細胞骨格は、全てのディッシュにおいて乱れているにもかかわらず、CRX-526処理細胞においてギャップはずっと少ない(図2B)。
なお、本発明の様々な詳細は、本発明の範囲から離れることなく変えることができることを理解すべきである。さらに、上記の記載は、例証だけを目的にしており、制限を目的にしたものではない。
Claims (18)
- 細胞を、有効量の化合物又は医薬的に許容されたこの化合物の塩と接触させることから成る、細胞におけるアクチン細胞骨格再編成を防止する又は減少させる方法であって、この化合物が下記化学式(I)で表される方法。
nは、1〜6の整数を表し、
X1は酸素原子又はイオウ原子を表し、
X2は酸素原子又はイオウ原子を表し、
R1,R2及びR3は、それぞれ独立して、C2〜C16アシル基を表し、ここでR1,R2及びR3のうち少なくとも1つはC2〜C7アシル基を表し、
R4は、水素原子,ヒドロキシルアルキル基、−C(=O)NH2、及び(CH2)mC(=O)OH(式中、mは0〜2の整数を表す。)からなる群より選択され、
R5,R6及びR7は、それぞれ独立して、C10〜C12アルキル基を表す。 - nが1である請求項1に記載の方法。
- X1及びX2が、それぞれ、酸素原子である請求項1に記載の方法。
- R4が、−C(=O)OHである請求項1に記載の方法。
- R1,R2及びR3が、それぞれ、C2〜C7アシル基を表す請求項1に記載の方法。
- 前記化学式(I)で表される化合物において、
nが1を表し、
X1が酸素原子を表し、
X2が酸素原子を表し、
R1,R2及びR3が、それぞれ、−C(=O)(CH2)4CH3を表し、
R4が−C(=O)OHを表し、及び
R5,R6及びR7が、それぞれ、−(CH2)10CH3を表す、
請求項1に記載の方法。 - 前記細胞が哺乳動物細胞である請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が内皮細胞である請求項7に記載の方法。
- 前記細胞におけるアクチン細胞骨格再編成を防止する又は減少させることが、この細胞と、この細胞を取り巻く1以上の他の細胞との間の細胞間ギャップ形成を防止する又は減少させる請求項1に記載の方法。
- 前記細胞との接触が、虚血又は虚血−再還流関連事象以前、虚血の間、又は虚血期間後に起こり、且つ前記細胞におけるアクチン細胞骨格再編成を防止する又は減少させることが、虚血又は虚血−再還流関連事象に関わるアクチン細胞骨格再編成を防止する又は減少させる請求項1に記載の方法。
- 患者に、有効量の化合物又は医薬的に許容されたこの化合物の塩を投与することから成る、患者における1以上の細胞におけるアクチン細胞骨格再編成を防止する又は減少させる方法であって、この化合物が下記化学式(I)で表される方法。
nは、1〜6の整数を表し、
X1は酸素原子又はイオウ原子を表し、
X2は酸素原子又はイオウ原子を表し、
R1,R2及びR3は、それぞれ独立して、C2〜C16アシル基を表し、ここでR1,R2及びR3のうち少なくとも1つはC2〜C7アシル基を表し、
R4は、水素原子,ヒドロキシルアルキル基、−C(=O)NH2、及び(CH2)mC(=O)OH(式中、mは0〜2の整数を表す。)からなる群より選択され、
R5,R6及びR7は、それぞれ独立して、C10〜C12アルキル基を表す。 - nが1である請求項11に記載の方法。
- X1及びX2が、それぞれ、酸素原子である請求項11に記載の方法。
- R4が、−C(=O)OHである請求項11に記載の方法。
- R1,R2及びR3が、それぞれ、C2〜C7アシル基を表す請求項11に記載の方法。
- 前記化学式(I)で表される化合物において、
nが1を表し、
X1が酸素原子を表し、
X2が酸素原子を表し、
R1,R2及びR3が、それぞれ、−C(=O)(CH2)4CH3を表し、
R4が−C(=O)OHを表し、及び
R5,R6及びR7が、それぞれ、−(CH2)10CH3を表す、
請求項11に記載の方法。 - 前記患者における1以上の細胞におけるアクチン細胞骨格再編成を防止する又は減少させることが、この患者におけるアクチン細胞骨格再編成の増加に関連する疾患又は病態又はその症候を予防又は緩和する請求項11に記載の方法。
- 前記患者が哺乳動物である請求項11に記載の方法。
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