JP2011182798A - Cd19を標的とする最適化抗体 - Google Patents
Cd19を標的とする最適化抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011182798A JP2011182798A JP2011103488A JP2011103488A JP2011182798A JP 2011182798 A JP2011182798 A JP 2011182798A JP 2011103488 A JP2011103488 A JP 2011103488A JP 2011103488 A JP2011103488 A JP 2011103488A JP 2011182798 A JP2011182798 A JP 2011182798A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antibodies
- cell
- cells
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 36
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 20
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 14
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 116
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 107
- 239000012636 effector Substances 0.000 abstract description 89
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 224
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 142
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 128
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 123
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 115
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 110
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 91
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 83
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 83
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 83
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 83
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 80
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 80
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 80
- 230000006870 function Effects 0.000 description 74
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 74
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 71
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 68
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 57
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 55
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 51
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 51
- -1 C1q Proteins 0.000 description 44
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 40
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 36
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 35
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 35
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 32
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 31
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 30
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 26
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 25
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 24
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 24
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 20
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 20
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 19
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 17
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 17
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 17
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 16
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 13
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 13
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 12
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 11
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 9
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 8
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 8
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 7
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000012552 review Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 6
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 5
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 4
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 4
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 4
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 4
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000001685 time-resolved fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 3
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 3
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 3
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 3
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 3
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- LQEBEXMHBLQMDB-UHFFFAOYSA-N GDP-L-fucose Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O1 LQEBEXMHBLQMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQEBEXMHBLQMDB-JGQUBWHWSA-N GDP-beta-L-fucose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1 LQEBEXMHBLQMDB-JGQUBWHWSA-N 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 2
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 244000207740 Lemna minor Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 2
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101000686934 Mus musculus Prolactin-7D1 Proteins 0.000 description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 2
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 2
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 241000288935 Platyrrhini Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 2
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007614 Thrombospondin 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 108010044310 beta 1,2-xylosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 108010001671 galactoside 3-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 108040006859 interleukin-5 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 2
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- LHZGINQTXBBMKG-PYHIIVFHSA-N (4S,5R,6R)-5-amino-2,4-dihydroxy-5-(2-hydroxyacetyl)-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OCC(=O)[C@@]1(N)[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO LHZGINQTXBBMKG-PYHIIVFHSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZJNLYGOUHDJHMG-UHFFFAOYSA-N 1-n,4-n-bis(5-methylhexan-2-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound CC(C)CCC(C)NC1=CC=C(NC(C)CCC(C)C)C=C1 ZJNLYGOUHDJHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010082340 Arginine deiminase Proteins 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001272559 Cercopithecoidea Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000006579 Chemokine CXCL10 Human genes 0.000 description 1
- 108010008978 Chemokine CXCL10 Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N Chromium-51 Chemical compound [51Cr] VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010001463 Collagen Type XVIII Proteins 0.000 description 1
- 102000047200 Collagen Type XVIII Human genes 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100285408 Danio rerio eng2a gene Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 101150014361 Delta gene Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 101150067056 Epsilon gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031508 Fc receptor-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010062427 GDP-mannose 4,6-dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 102000002312 GDPmannose 4,6-dehydratase Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102220467552 HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 5 chain_F96I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000846906 Homo sapiens Fc receptor-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000961156 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961146 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000961145 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000904787 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ATR Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000836150 Homo sapiens Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150007193 IFNB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102100039345 Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039346 Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000191 Inhibitor of growth protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003781 Inhibitor of growth protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 238000012375 Ion exchange chromatography - high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 241000194034 Lactococcus lactis subsp. cremoris Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023791 Large granular lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 235000006439 Lemna minor Nutrition 0.000 description 1
- 241000288903 Lemuridae Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000283960 Leporidae Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 108010066345 MHC binding peptide Chemical group 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009112 Mannose-Binding Lectin Human genes 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101000846907 Mus musculus Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 1
- 101000913071 Mus musculus Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-PGIATKPXSA-M N-glycoloylneuraminate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)(C([O-])=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-PGIATKPXSA-M 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000195887 Physcomitrella patens Species 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000001855 Portulaca oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 208000017414 Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010051739 Pulmonary sepsis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N Rufloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100023921 Serine/threonine-protein kinase ATR Human genes 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108700011201 Streptococcus IgG Fc-binding Proteins 0.000 description 1
- 235000014962 Streptococcus cremoris Nutrition 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042970 T-cell chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241001523006 Talaromyces marneffei Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102100027048 Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010071763 Viral myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- JZMHCANOTJFLQJ-IEQBYLOXSA-A affinitac Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([S-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 JZMHCANOTJFLQJ-IEQBYLOXSA-A 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009484 amifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000941 anti-staphylcoccal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036923 autoimmune primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002278 azidamfenicol Drugs 0.000 description 1
- SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N azidamfenicol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N benfluralin Chemical compound CCCCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 1
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000093 cytochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075234 cytogam Drugs 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- GVSJQNRGSCOSNJ-KBHRXELFSA-N demeclocycline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GVSJQNRGSCOSNJ-KBHRXELFSA-N 0.000 description 1
- 229960005104 demeclocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007673 developmental toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000415 developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 108010067071 duramycin Proteins 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 210000004667 early pro-b cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N fenbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N 0.000 description 1
- 229950002965 fenbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009629 growth pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 206010066957 hepatosplenic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 108040002014 interleukin-18 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008625 interleukin-18 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N lancovutide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCNC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)NCC(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)N[C@H]([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSC3C)CSC2)C(=O)N4)C)C(=O)N1)C(O)=O)[C@@H](O)C(O)=O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000014 large pre-b cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 210000002202 late pro-b cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000002898 library design Methods 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2NC=CC=2C=1NC1=CC=CC=C1 YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060932 nabi-hb Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000013364 oligosaccharide-mapping technique Methods 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- MEGKRPMNPGTIIG-VNYBMUHKSA-N penimepicycline Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCN(CCO)CC1 MEGKRPMNPGTIIG-VNYBMUHKSA-N 0.000 description 1
- 229960003187 penimepicycline Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N phenoxymethylpenicillin hydrabamine Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)C[NH2+]CC[NH2+]C[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 210000001978 pro-t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000028466 reproductive system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 102220275250 rs1555756363 Human genes 0.000 description 1
- 102220082166 rs201392711 Human genes 0.000 description 1
- 102220056407 rs730880213 Human genes 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004062 rufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000009781 safety test method Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229950004951 sevirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000345 small pre-b cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010060757 vasostatin Proteins 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【解決手段】親抗体と比較して少なくとも1つの改変を含む抗体であって、前記改変は、親抗体と比較してFcγRに対する親和性を改変するか、又はエフェクター機能を改変する、前記抗体、及びこれら抗体を用いる方法を開示する。
【選択図】なし
Description
本発明はCD19を標的とする抗体に関する。より具体的には、本発明は、親抗体に対して少なくとも1つの改変を含み、親抗体と比較してFcgγRに対する親和性が改変されてあるか、又はエフェクター機能が改変されてある抗体に関する。本発明のこれら抗体を用いる方法もまた開示される。
B細胞は液性免疫応答で大きな役割を果たすリンパ球である。それらは、ほとんどの哺乳動物の骨髄で生産され、循環性類リンパ球プールの5−15%を占める。B細胞の主要機能は種々の抗原に対する抗体を作ることであり、適応免疫系の必須の成分である。
人間の体は何百万もの異なるタイプのB細胞を毎日産生し、これらは、免疫監視の役割を果たしながら血液及びリンパを循環する。B細胞(Bリンパ球とも称される)は、それらが完全に活性化されるまで抗体を産生しない。各B細胞は、1つの特定の抗原と結合する固有のレセプタータンパク質(B細胞レセプター(BCR)と称される)をその表面に有する。BCRは膜結合免疫グロブリンであり、B細胞活性化に必要であるとともに他のタイプのリンパ球からB細胞を区別することを可能にするのはこの分子である。B細胞がその同族抗原と出会い、さらにTヘルパー細胞から追加シグナルを受け取るやいなや、前記細胞は、下記に列挙する多様なB細胞タイプへと更なる分化を遂げることができる。B細胞は直接的にこれら細胞タイプの1つになるか、又は中間分化工程(胚中心反応)を経ることができ、この工程でB細胞はその免疫グロブリン遺伝子の可変領域に高度変異が導入され、さらにおそらくはクラススイッチを受けるであろう。
B細胞発達はいくつかのステージを通して生じる(各ステージは抗体遺伝子座のゲノム組成における変化を表す)。B細胞の発達ステージは、B幹細胞(Progenitor B cell)、初期プロ-B細胞、後期プロ-B細胞、大プレ-B細胞、小プレ-B細胞、未成熟B細胞及び成熟B細胞を含む。
B-1細胞はCD5(T細胞で通常的に見出されるマーカー)を発現する。B-1細胞はまた、IgGよりも大量にIgMを発現する。それらは、血清中で見出される天然の低親和性多反応性抗体を分泌し、しばしば自己抗原及び一般的細菌多糖類に対する特異性を有する。B-1細胞はリンパ節及び脾臓に小数存在するが、むしろ腹腔及び胸膜腔内にもっぱら見出される。
B-2細胞は、ほとんどの教科書が言及している一般的なB細胞である。それらは、骨髄、脾臓及びリンパ節に存在する。それらは短命で、抗原によって始動させられるときIgG産生メモリーB細胞に分化しえる。これらの抗体応答過程で、IgGは実質的なアフィニティー成熟を経ることができる。
プラズマB細胞(形質細胞としても知られている)は、抗原に暴露されて大量の抗体を産生する大きなB細胞であり、前記は、結合及び食細胞の標的到達の促進とともに補体系の活性化により微生物の破壊を支援する。
メモリーB細胞は、一次免疫応答時に遭遇した抗原に特異的な、活性化B細胞から形成される。これらの細胞は長期間生存し、同じ抗原に対する二回目の暴露後に迅速に応答することができる。
B細胞が前記成熟プロセスのいずれかの工程で不完全であるとき、その細胞はアポトーシスと呼ばれるメカニズムによって死滅する。前記が成熟過程で自己抗原を認識すると、このB細胞はサプレス状態(アネルギーとして知られている)になるか、アポトーシスを経る。B細胞は持続的に骨髄で産生されるが、新しく作られたB細胞のわずかな部分のみが生存し、長命の抹消B-細胞プールに加えられる。
近年、Bリンパ球が免疫応答でより広い役割を果たし、抗体産生血液細胞への分化をもたらすシグナルの単なる受動的な受取り手ではないことを提唱するデータが得られている。抗原提示細胞及び抗体産生血液細胞としてのそれらの伝統的な役割とともに、B細胞はまた、抗原提示細胞(APC)及びT細胞機能を調節し、サイトカインを産生し、さらに以前に他の細胞タイプに限定されると考えられていたレセプター/リガンドペアを発現することが判明した。
免疫系の調節におけるそれらの重要な役割のために、B細胞の調整異常は多様な障害を伴う。B-細胞障害(本明細書ではまたB-細胞関連疾患と呼ぶ)は、過剰又は無制御増殖(リンパ腫、白血病)とB-細胞発達/免疫グロブリン産生の欠陥(免疫不全)とに分類される。リンパ腫症例の大半(80%)がB-細胞起源である。これらには非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び自己免疫関連疾患が含まれる。
NHLはリンパ球に由来する不均質性悪性疾患である。米国では、その発生率は年間65,000人、死亡率は20,000人と概算されている(アメリカ癌学会(2006);及びSEER癌統計便覧)。前記疾患は全ての年齢で発生し、通常は、発生は40歳を超える成人で始まり、発症率は年齢とともに増加する。NHLは、リンパ節、血液、骨髄及び脾臓に蓄積する(ただし主要器官はいずれも含まれえる)、リンパ球のクローン性増殖を特徴とする。
NHLの診断及び組織学的特徴の決定は、形態学的基準及び免疫表現型基準の組合せを用いて実施される。病理検査技師及び医師が用いる従来の分類系は世界保健機構(WHO)の腫瘍分類であり、前記は、NHLを前駆及び成熟B-細胞又はT-細胞新形成に系統立てる。PDQは、これまでNHLを臨床試験への登録のために不活性型又は攻撃型に分類している。統一のために、本明細書もまた同様な分類を用いる。不活性NHL群は、主として濾胞性NHL亜型、小リンパ球性リンパ腫、MALT、及び辺縁帯(marginal zone)NHLを含み、不活性型は、新規に診断されるB-細胞NHL患者のほぼ50%を占める。攻撃型NHLは、主としてびまん性大型B細胞(新規に診断された患者の40%がびまん性大型細胞を有する)、バーキット細胞及びマントル細胞の組織学的診断を受けた患者を含む。
NHLの他に、B細胞の脱調整により生じるくつかのタイプの白血病が存在する。慢性リンパ球性白血病(“慢性類リンパ性白血病”又は“CLC”としても知られている)は、Bリンパ球の異常な蓄積によって引き起こされる成人白血病の一タイプである。CLLでは、悪性リンパ球は正常で成熟しているように見えるかもしれないが、それらは感染に有効に対処できない。CLLは成人の白血病のもっとも一般的な型である。男性は女性よりも2倍CLLを発症しやすい。しかしながら、重要なリスク因子は年齢である。75%を越える新規症例が50歳を超える患者で診断されている。毎年、10,000人を越える症例が診断され、死亡率はほぼ5000人/年である(アメリカ癌学会(2006);及びSEER癌統計便覧)。
“難治性”CLLは、治療に対してもはや良好に応答しない疾患である。この症例では、より攻撃的な治療方法(骨髄移植を含む)が考慮される。モノクローナル抗体アレムツズマブ(CD52に対して作成)は、難治性の骨髄系疾患に罹患した患者で用いられる。
また別のタイプの白血病は急性リンパ芽球性白血病(ALL)(急性リンパ球性白血病としても知られている)である。ALLは、骨髄中での悪性で未成熟な白血球細胞(リンパ芽球としてもまた知られている)の過剰生産及び持続的増殖を特徴とする。“急性”とは、循環リンパ球の未分化で未成熟状態(“芽細胞”)を意味し、もし治療されなければ数週間から数ヶ月の余命で疾患が急速に進行することを意味する。ALLは、4−5歳を発症率のピークとし小児でもっとも一般的である。12−16歳の小児は、他の者よりALLでより死亡しやすい。これまでのところ、少なくとも80%の小児のALLが治癒可能と考えられている。毎年4000症例未満が診断され、死亡率はほぼ1500人/年である(アメリカ癌学会(2006);及びSEER癌統計便覧)。
残念なことに、どの作用メカニズムが、ある標的抗原について最適でありえるかについての演繹的な推論は得られていない。さらにまた、どの抗体が標的細胞に対しある作用メカニズムを仲介することができるのかも不明である。いくつかの症例では、抗体活性(Fv仲介であれ又はFc仲介であれ)の欠如は、標的へのエピトープの標的到達がそのような活性を仲介するには貧弱であることによるのかもしれない。他の症例では、標的到達エピトープは所望のFv仲介又はFc仲介活性に服することができるとしても、親和性(抗原に対するFv領域の親和性又はFcレセプターに対するFc領域の親和性)はなお不十分であるのかもしれない。この問題に注目して、本発明は、最適化されたFv仲介及びFc仲介活性を提供する抗CD19抗体の改変について開示する。これら最適化抗体の一連の幅広い適用も熟考される。
ある特徴では、本発明はCD19と結合する抗体を目的とし、ここで前記抗体は親抗体と比較して定常領域に少なくとも1つの改変を含む。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、親抗体と比較したとき改変された親和性でFcレセプターと結合するか、又はエフェクター機能を改変する。
ある特徴では、本発明は、抗CD19親抗体と比較して定常領域に少なくとも1つの改変を含む、CD19と結合する抗体を目的とし、ここで前記抗体は、親抗体と比較したとき増強された親和性でFcγRIIIaレセプターと結合する。
他の特徴では、改変は、親抗体と比較してフコースレベルが低下した糖型改変である。さらに他の特徴では、本発明は複数のグリコシル化抗体を含む組成物を目的とし、この場合、前記組成物中のグリコシル化抗体の80−100%が、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む。
さらに別の実施態様では、前記抗体は、親の抗CD19抗体と比較したときFcγRIIbとの結合が低下する。
別の特徴では、本発明は、CD19と結合し重鎖及び/又は軽鎖を含む抗体を目的とする。前記重鎖は、配列番号:132及び138から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:111−115から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:116−118から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する。前記軽鎖は、配列番号:119−128から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:129のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:130−131から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する。
さらに別の変型では、前記抗体は、配列番号:13−16、20−23、及び27−44から成る群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号:17−19、24−26、及び45−79から成る群から選択される可変軽鎖配列を有する。
さらに別の変型では、前記抗体は、配列番号:86−95から成る群から選択される重鎖配列、及び/又は配列番号:96−110から成る群から選択される軽鎖配列を含む。
また別の種々の特徴では、本発明は、本明細書に開示される抗体のいずれかをコードする核酸配列を目的とする。
さらに別の特徴では、本発明は、請求項1に記載の抗体を投与することによってB細胞関連疾患を治療する方法を目的とする。ある種の変型では、前記疾患には、非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫(B-ALL)、及びマントル細胞リンパ腫(MCL)が含まれる。ある種の特徴では、前記疾患は、自己免疫関連疾患、例えば慢性関節リウマチ(RA)、全身性紅斑性狼瘡(SLE又は狼瘡)、多発性硬化症、ショーグレン症候群、及び特発性血小板減少性紫斑病(ITP)である。
さらに別の特徴では、本発明は、本明細書に記載される抗体及び許容可能な担体を含む組成物を目的とする。
本開示は、改変抗CD19抗体及び前記を用いる方法を目的とする。種々の特徴で、本抗体は、改変されたFc領域、特異的CDR配列、及び/又は定常領域改変を有することができる。多様な実施態様では、前記抗体はヒト化される。本開示はさらに、多様な疾患適応において本抗体を用いる方法を目的とする。前記適応症には、B細胞起源のもの、例えばB細胞起源非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び自己免疫関連疾患が含まれる。
本発明がより完全に理解されえるように、いくつかの定義が下記で説明される。そのような定義は文法的同等物も包含しようとするものである。
本明細書で用いられる、“ADCC”又は“抗体依存性細胞媒介性細胞傷害”は、FcγRを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて前記標的細胞の溶解を引き起こす細胞仲介性反応を意味する。種々の特徴では、強化されたADCCエフェクター機能は効力強化又は有効性強化を意味することができる。実験的関係で用いられる“効力”は、具体的な治療効果が観察される抗体の濃度、EC50(半数有効最高濃度)を意味する。実験的関係で用いられる“有効性”は、抗体の飽和レベルにおける可能な最大エフェクター機能を意味する。
本明細書で用いられる、“ADCP”又は“抗体依存性細胞媒介ファゴサイトーシス”は、FcγRを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて前記標的細胞のファゴサイトーシスを引き起こす細胞仲介性反応を意味する。
本明細書で用いられる“アミノ酸”及び“アミノ酸実体”は、天然に存在する20のアミノ酸の1つ又は特定の限定された位置に存在しえる任意の非天然類似体を意味する。したがって、本明細書で用いられる“アミノ酸”は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸の両方を意味する。例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、及びノルロイシンは、本発明の目的のためのアミノ酸と考えられる。“アミノ酸”はまたイミノ酸残基、例えばプロリン及びヒドロキシプロリンを含む。側鎖は(R)又は(S)立体配置のどちらかでありえる。好ましい実施態様では、アミノ酸は(S)又はL-立体配置で存在する。天然には存在しない側鎖が用いられる場合は、非アミノ酸置換基を、例えばin vivo分解を防ぐために又は前記を遅らせるために用いることができる。
本明細書で用いられる“B細胞抗原”又は“B細胞マーカー”は、B細胞上で発現される任意のタンパク質を意味する。
本明細書で用いられる“CD19”は、配列番号:1(図1に示される)のタンパク質を意味する。CD19はまた、B細胞表面抗原B4、B細胞抗原CD19、CD19抗原、及びLeu-12としてもまた知られている。ヒトCD19は、Entrez GeneではGeneID:930、HGNCではHGNC:1633と称される。CD19は、CD19と称される遺伝子によってコードされえる。本明細書での“CD19”の使用は、CD19の全ての既知の又は未だ発見すらされていない対立遺伝子座及びCD19の多形性型を含むことを意図する。
本明細書で用いられる“CDC”又は“補体依存細胞傷害”は、1つ以上の補体タンパク質成分が標的細胞上の結合抗体を認識し、さらにその後の標的細胞の溶解を引き起こす反応を意味する。
本明細書で用いられる“Fab”又は“Fab領域”は、VH、CH1、VH及びCL免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Fabは、単離されてあるこの領域、又は完全長抗体若しくは抗体フラグメントの環境内にあるこの領域に適用されえる。
本明細書で用いられる、“Fc”又は“Fc領域”は、第一の定常領域の免疫グロブリンドメインを除く、抗体の定常領域を含むポリペプチドを意味する。したがって、Fcは、IgA、IgD及びIgDの最後の2つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、並びにIgE及びIgMの最後の3つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、並びにこれらのドメインのN末端の可撓性ヒンジに適用される。IgA及びIgMについては、FcはJ鎖を含むことができる。IgGについては、Fc、免疫グロブリンドメインCガンマ2及びCガンマ3(Cγ2及びCγ3)、並びにCガンマ1(Cγ1)及びCガンマ2(Cγ2)の間のヒンジを含む。Fc領域の境界は変動しえるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は通常は残基C226又はP230からそのカルボキシ末端を含むと定義され、この場合その番号付与は、Kabat記載のEUインデックスによる。Fcは、単離されてあるこの領域、又はFcポリペプチド(例えばある抗体)の環境内に存在するこの領域に適用されえる。本明細書で用いられる“Fcポリペプチド”は、Fc領域の全部又は部分を含むポリペプチドを意味する。Fcポリペプチドには、抗体、Fc融合物、単離Fc、及びFcフラグメントが含まれる。
本明細書で用いられる“Fcリガンド”又は“Fcレセプター”は、抗体のFc領域と結合しFc-リガンド複合体を形成する、任意の生物由来の分子、好ましくはポリペプチドを意味する。Fcリガンドには、FcγR、FcRn、C1q、マンナン結合レクチン、マンノースレセプター、スタヒロコッカスタンパク質A、ストレプトコッカスタンパク質G、及びウイルスFcγRが含まれる(ただしこれらに限定されない)。FcリガンドはまたFcレセプターホモローグ(FcRH)を含み、前記は、FcγRと同種のFcレセプターファミリーである(Davis et al. 2002, Immunological Reviews 190:123-136、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。Fcリガンドは、Fcと結合する未発見分子を含むことができる。
本明細書の“改変”は、タンパク質、ポリペプチド、抗体又は免疫グロブリンの物質的、化学的又は配列特性の変更を意味する。本発明の好ましい改変はアミノ酸改変及び糖型改変である。
本明細書で用いられる“糖型改変”又は“改変糖型”又は“操作糖型”は、タンパク質(例えば抗体)と共有結合される炭水化物組成物を意味し、この場合、前記炭水化物組成物は親タンパク質のそれとは化学的に異なる。改変糖型は、典型的には異なる炭水化物又はオリゴ糖に適用され、したがって、例えば抗体は改変糖型を含むことができる。また別には、改変糖型は、異なる炭水化物又はオリゴ糖を含む抗体を意味することができる。
本明細書で用いられる“親ポリペプチド”、“親タンパク質”、“前駆体ポリペプチド”又は“前駆体タンパク質”は、後に改変されて変種を生じる未改変ポリペプチドを意味する。前記親ポリペプチドは天然に存在するポリペプチドであっても、天然に存在するポリペプチドの変種若しくは操作型であってもよい。親ポリペプチドは、ポリペプチドそのもの、親ポリペプチドを含む組成物、又は前記をコードするアミノ酸配列を意味することができる。したがって、本明細書で用いられる“親抗体”又は“親免疫グロブリン”は、改変されて変種を生じる抗体又は免疫グロブリンを意味する。本明細書で用いられる“親抗CD19抗体”又は“親抗CD19免疫グロブリン”は、CD19と結合し、さらに改変されて変種を生じる抗体又は免疫グロブリンを意味する。
本明細書で用いられる“位置”は、タンパク質配列内の場所を意味する。位置は、確立された様式、例えばKabat記載のEUインデックスにしたがって、連続的に番号を付与することができる。対応する位置は、一般的には他の親配列とのアラインメントにより、本明細書の概略のように決定される。
本明細書で用いられる“残基”は、タンパク質内の位置及びその付随するアミノ酸実体を意味する。例えば、アスパラギン297(Asn297及びN297とも称される)はヒト抗体IgG1の297位の残基である。
本明細書で用いられる“標的抗原”又は“標的”又は“抗原”は、ある抗体の可変領域と特異的に結合する分子を意味する。標的抗原は、タンパク質でも炭水化物でも脂質でも又は他の化学的化合物でもよい。本明細書で用いられる“標的細胞”は、標的抗原を発現する細胞を意味する。
“可変領域”は、抗体重鎖又は軽鎖の可変領域を意味する。本明細書に定義する、重鎖可変領域(VH)は、VHドメインのN-末端からC-末端に該当し、Kabatの番号付与取決めにしたがって残基1−113と定義される。本明細書に定義する、軽鎖可変領域(VL)は、VLドメインのN-末端からC-末端に該当し、Kabatの番号付与取決めにしたがって残基1−107と定義される。Kabatの可変領域番号付与取決めは、CDRの変動可能な長さの説明に文字を利用する。したがって、VHがKabat残基1−113と定義されるということ、及びVLがKabat残基1−107と定義されるということは、VHドメインが厳密に113残基を含むということを必ずしも意味するわけではなく、VLが厳密に107残基を含むことを意味するわけでもない。そうではなくて、KabatによるVHの残基1−113及びVLの1−107は、多様な長さをもつ、長さが変動しえる抗体可変領域を含む大きなセットの配列アラインメントによって決定された構造ドメインを包含することを意味する(Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda;前記文献は参照により本明細書に含まれる)。ある種の実施態様では、可変領域は、カッパ、ラムダ及び重鎖免疫グロブリンの遺伝子座をそれぞれ構成するVκ、Vλ及び/又はVH遺伝子によって実質的にコードされる1つ以上のIgドメインを含むことができる。
本明細書の“野生型又はWT”は、天然に見出されるアミノ酸配列又はヌクレオチド配列(対立遺伝子変種を含む)を意味する。WTタンパク質、ポリペプチド、抗体、免疫グロブリン、IgGなどは、意図して改変されなかったアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を有する。
本発明で考察される全ての免疫グロブリン重鎖定常領域の位置について、番号付与はKabat記載のEUインデックスにしたがう(Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda;前記文献は参照により本明細書に含まれる)。“Kabat記載のEUインデックス”は、Edelmanら(Biocemistry, 1969, 63:78-85;前記文献は参照により本明細書に含まれる)が記載したヒトIgG1 EU抗体残基の番号付与に該当する。
本明細書で用いられる、“抗体”という用語は、1つ以上のポリペプチド鎖を含むモノマー又はマルチマータンパク質に適用される。抗体は、特異的に抗原(例えばCD19)と結合し、抗原の生物学的活性を調節することができるであろう。本明細書で用いられる、“抗体”という用語は、“完全長抗体”及び“Fcポリペプチド”を含むことができる。
本明細書の“完全長抗体”は、抗体の天然の生物学的形態(可変及び定常領域を含む)を構成する構造を意味する。例えば、ほとんどの哺乳動物(ヒト及びマウスを含む)で、IgGクラスの完全長抗体はテトラマーであり、2つの免疫グロブリン鎖を含む2つの同一ペアから成り、各ペアは1つの軽鎖及び1つの重鎖を有し、各軽鎖は免疫グロブリンドメインVL及びCLを含み、各重鎖は免疫グロブリンドメインVH、CH1(Cγ1)、CH2(Cγ2)及びCH3(Cγ3)を含む。いくつかの哺乳動物(例えばラクダおよびラマ)では、IgG抗体は2つの重鎖のみから成り、各重鎖はFc領域と結合した可変ドメインを含む。
“抗体”という用語はまた抗体フラグメントを含む。具体的な抗体フラグメントには以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):(i)VL、VH、CL及びCH1から成るFabフラグメント;(ii)VH及びCH1から成るFdフラグメント;(iii)一本鎖抗体のVL及びVHから成るFvフラグメント;(iv)dAbフラグメント(Ward et al. 1989, Nature 341:544-546)(v)単離されたCDR領域;(vi)F(ab')2フラグメント、2つの連結されたFabフラグメントを含む二価フラグメント;(vii)一本鎖Fv分子(scFv)、この場合VHドメイン及びVLドメインは、前記2つのドメインを結合させて抗原結合部位を形成するペプチドリンカーによって連結される(Bird et al. 1988, Science 242:423-426;Huston et al. 1988, Proc Natl Acad Sci USA 85:5879-5883);(viii)二特異的一本鎖Fvダイマー(PCT/US92/09965);及び(ix)“ジアボディ”又は“トリアボディ”、遺伝子融合によって構築された多価又はマルチ特異的フラグメント(Tomlinson et al. 2000, Methods Enzymol 326:461-479;WO94/13804;Holliger et al. 1993, Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448)。ある種の実施態様では、抗体は組換えDNA技術で製造される。抗体の様式及び構造のその他の例は以下の文献に記載されている:Holliger & Hudson, 2006, Nature Biotechnology 23(9):1126-1136;及びCarter 2006, Nature Reviews Immunology 6:343-357及びそれらで引用されている参考文献(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。さらに別の実施態様では、抗体は、天然に存在する抗体の酵素的又は化学的切断によって製造される。
抗体の可変領域は当該分子の抗原結合決定基を含み、したがってその標的抗原に対する抗体の特異性を決定する。可変領域は、同じクラスの他の抗体と配列がもっとも異なるためにこのように呼ばれる。可変領域では、3つのループが重鎖及び軽鎖の各Vドメインに対して集合し、抗原結合部位を形成する。各ループは相補性決定領域(以下では“CDR”と呼ぶ)と称され、この領域ではアミノ酸配列の変動がもっとも顕著である。合計して6つのCDRが存在し(重鎖及び軽鎖に付きそれぞれ3つ)、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3と称される。CDRの外側の可変領域はフレームワーク(FR)領域と称される。CDRほど多様ではないが、配列変動性はFR領域内でも別個の抗体間で存在する。全般的に、抗体のこの特徴的な構造は、広範囲の抗原に対し特異性を獲得するために、免疫系によって実質的な抗原結合多様性(CDR)が探索されるときに安定な骨組み(FR領域)を提供する。多数の高解像構造が、種々の生物に由来する多様な可変領域フラグメントについて利用可能であり、いくつかのものは抗原と結合せず、いくつかは抗原と複合体を形成している。抗体可変領域の配列及び構造的特色は、例えばMoreaら(Biophys Chem, 1997, 68:9-16)及びMoreaら(Methods, 2000, 20:267-279)の論文に記載され、さらに抗体の保存された特色は、例えばMaynardら(Annu Rev Biomed Eng, 2000, 2:339-376)の論文に記載されている(いずれも参照により本明細書に含まれる)。
本発明にとって有用なものはまた、天然のヒトIgGアイソタイプのハイブリッド組成物であるIgGでありえる。エフェクター機能、例えばADCC、ADCP、CDC及び血清半減期は、異なる抗体クラス(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG及びIgMを含む)間で顕著に異なる(Michaelsen et al. 1992, Molecular Immunology, 29(3):319-326、前記文献は参照により完全に本明細書に含まれる)。IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4変種間のエフェクター機能決定因子を解明するために、それらは多数の研究によって精査された。例えば以下を参照されたい:Canfield & Morrison, 1991, J Exp Med 173:1483-1491;Chappel et al. 1991, Proc Natl Acad Sci USA 88(20):9036-9040;Chappel et al. 1993, j Biol Chem, 268:25124-25131;Tao et al. 1991, J Exp Med 173:1025-1028;Tao et al. 1993, J Exp Med 178:661-667;Redpath et al 1998, Human Immunolgy 59:720-727(前記文献はいずれも参照により完全に本明細書に含まれる)。
別の例として、IgG2の比較的貧弱なエフェクター機能は、不可欠のFcγR結合残基を良好なエフェクター機能をもつIgG内の対応するアミノ酸で置換することによって改善されえる。例えば、FcγR結合に関してIgG2とIgG1間で相違する重要な残基にはP233、V234、A235、-236(IgG1に対しIgG2では欠失に当てはまる)、及びG327が含まれえる。したがって親IgG2における1つ以上のアミノ酸の改変(この場合これら残基の1つ以上が、対応するIgG1アミノ酸、P233E、V234L、A235L、-236G(236位でのグリシンの挿入に当てはまる)及びG327Aで置換される)は、エフェクター機能の強化を提供しえる。IgG1及びIgG2に由来するハイブリッド残基を含むそのようなIgGの配列(本明細書では実施例及び図で“ハイブリッド”と称される)は、図2で提供される。
ヒト免疫グロブリンの対立遺伝子型はよく性状が調べられている(WHO Review of the notation for the allotypic and related markers of human immunoglobulins. J Immunogen 1976, 3:357-362;WHO Review of the notation for the allotypic and related markers of human immunoglobulins. 1976, Eur J Immunol 6, 599-601;E. van Logem, 1986 Allotypic markers, Monogr Allergy 19:4-51、前記文献はいずれも参照により完全に本明細書に含まれる)。さらにまた、他の多形性も性状が調べられている(Kim et al. 2001, J Mol Evol 54:1-9、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。現時点では、18のGmアロタイプが知られている:G1m(1, 2, 3, 17)又はG1m(a, x, f, z)、G2m(23)又はG2m(n)、G3m(5, 6, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 24, 26, 27, 28)又はG3m(b1, c3, b5, b0, b3, b4, s, t, g1, c5, u, v, g5)(Lefranc et al. The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function and regulation. Pergamon, Oxford, pp. 43-78 1990;Lefranc, G et al. 1979, Hum Genet 50:199-211、両文献は参照により本明細書に含まれる)。固定された組合せで遺伝するアロタイプはGmハプロタイプと呼ばれる。図4は、ヒトIgG1(図4a)及びIgG2(図4b)のガンマ鎖の一般的なハプロタイプであり、位置及び対応するアミノ酸置換を示している。本発明の抗体は、任意の免疫グロブリン遺伝子の任意のアロタイプ、イソアロタイプ又はハプロタイプによって実質的にコードされえる。
本発明の抗体はマルチ特異的抗体、特に二特異的抗体でありえるが、ときにはまた“ジアボディ”と称される。これらは、2つ(又は3つ以上)の異なる抗原と結合する抗体である。ジアボディは当分野で公知の多様な方法で製造することができる(例えば化学的に又はハイブリッドハイブリドーマから調製することができる)。ある実施態様では、抗体はミニボディである。ミニボディは、CH3ドメインと結合したscFvを含む最小化された抗体様タンパク質である。いくつかの事例では、scFvはFc領域と結合させることができ、ヒンジ領域のいくらか又は全部を含むことができる。マルチ特異的抗体の詳細については以下を参照されたい;Holliger & Hudson, 2006, Nature Biotechnology 23(9):1126-1136及びその中の引用文献(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。
ある実施態様では、本発明の抗体は抗体フラグメントである。特に重要なものは、Fc領域、Fc融合物、及び重鎖の定常領域(CH1-ヒンジ-CH2-CH3)を含む抗体である。本発明の抗体はFcフラグメントを含むことができる。本発明のFcフラグメントは、1−90%のFc領域を含むことができ、10−90%が好ましく、30−90%がもっとも好ましい。したがって、例えば、本発明のFcフラグメントは、IgG1 Cγ2ドメイン、IgG1 Cγ2ドメイン及びヒンジ、IgG1 Cγ3ドメイン等々を含むことができる。ある実施態様では、本発明のFcフラグメントはさらに、融合パートナー(Fcフラグメントを効率的にFcフラグメント融合物にする)を含むことができる。Fcフラグメントは余分なポリペプチド配列を含んでいても又は含まなくてもよい。
免疫原性は、外来物と認識される物質に対する一連の複雑な応答の結果であり、前記応答には中和及び非中和抗体の産生、免疫複合体の形成、補体活性化、マスト細胞活性化、炎症、過敏応答、及びアナフィラキシーが含まれる。いくつかの因子がタンパク質の免疫原性に寄与しえる。前記因子にはタンパク質配列、投与経路及び頻度、並びに患者集団が含まれるが、ただしこれらに限定されない。免疫原性は、タンパク質治療薬の有効性及び安全性を様々な態様で制限しえる。有効性は、中和抗体の形成によって直接的に低下しえる。中和抗体又は非中和抗体との結合が典型的には血清からの迅速な排除をもたらすので、有効性はまた間接的にも低下しえる。免疫反応が生じるときには、重篤な副作用及び死亡さえも発生しえる。したがって、好ましい実施態様では、タンパク質操作が、本発明の抗体の免疫原性の低下のために用いられる。
いくつかの実施態様では、骨組み成分は異なる種に由来する混合物でありえる。そのような抗体はキメラ抗体及び/又はヒト化抗体である。一般的には、“キメラ抗体”及び“ヒト化抗体”の両方が、2つ以上の種に由来する領域を組み合わせた抗体に該当する。“キメラ抗体”は、伝統的にはマウス(又はいくつかの事例ではラット)由来の可変領域及びヒト由来の定常領域を含む(Morrison et al. 1984, Proc Natl Acad Sci USA 81:6851-6855、前記文献は参照により完全に本明細書に含まれる)。
ある種の変型では、抗体の免疫原性は、USSN 11/004,590("Methods of Generating Variant Proteins with Increased Host String Content and Compositions Thereof", 2004年12月3日出願、前記文献は参照により本明細書に含まれる)に記載された方法を用いて低下させられる。
免疫原性を低下させるための改変には、親配列由来の加工ペプチドとMHCタンパク質との結合を低下させる改変が含まれえる。例えば、主要なMHC対立遺伝子型のいずれかと高親和性で結合することが予想される免疫エピトープが消失するか又は数が最少となるように操作してアミノ酸改変を実施できよう。タンパク質配列でMHC結合エピトープを同定するいくつかの方法が当分野では知られており、本発明の抗体のエピトープに印をつけるために用いることができる。例えば以下を参照されたい:USSN 09/903,378、USSN 10/754,296、USSN 11/249,692、及びそれらの中に引用されている参考文献(前記文献は全て参照により本明細書に含まれる)。
また別の実施態様では、本発明の抗体は完全にヒト由来、すなわち抗体の配列は完全に又は実質的にヒトの配列である。“完全にヒトの抗体”又は“完全なヒト抗体”は、ヒトの染色体に由来する抗体遺伝子配列を有するヒトの抗体で本明細書に概略する改変を有するものに適用される。完全にヒトの抗体を作製するための多数の方法が当分野では公知である。前記には、トランスジェニックマウスの使用(Bruggemann et al. 1997, Curr Opin Biotechnol 8:455-458)、又は選別方法と組み合わせたヒト抗体ライブラリーの使用(Griffiths et al. 1998, Curr Opin Biotechnol 9:102-108)が含まれる(前記両文献は参照により本明細書に含まれる)。
本発明の抗体は、CD19と結合する実質的にいずれの抗体でもよい。既知又は未発見のいずれの抗CD19抗体の可変領域も本発明で利用することができる。本発明の抗体は、他の標的に対してCD19に選択性を示すか、又は他の型に対して標的の特異的な型に選択性を示すことができる。その例には、スプライス変種に対する完全長、可溶形に対する細胞表面形、種々の多形性に対する選択性、又は標的の特異的な立体構造型に対する選択性が含まれる。本発明の抗体はCD19の任意のエピトープ又は領域と結合することができ、さらに前記抗原のフラグメント、変異型、スプライス型、又は異常形態に特異的でありえる。CD19を標的とする、本発明で利用することができる多数の有用な抗体が発見された。適切な抗体又はイムノアドヘシンには以下が含まれる:CD19抗体又はMT-103のイムノアドヘシン(一本鎖二特異的CD19/CD3抗体;P. Hoffman et al. 2005, Int J Cancer 115:98-104;B. Schlereth et al. 2006, Cancer Immunol Immunother 55:503-514)、CD19/CD16ジアボディ(J. Schlenzka et al. 2004, Anti-Cancer Drugs 15:915-919;S.M. Kipriyanov et al. 2002 J Immunol 169:137-144)、BU12-サポリン(D.J. Flavell et al. 1995, Br J Cancer 72:1373-1379)、及び抗CD19-イダルビシン(A.J. Rowland et al. 1993 Cancer Immunol Immunother 55:503-514;Olson, US公開公報No. 2004/0136908A1, 2004年3月4日出願;US 5,686,072;Olson, WO 02/080987A1, 2002年3月29日出願;Tedder, WO 06/133450A1, 2006年6月8日出願;Tedder, WO06/121852A2, 2006年4月5日出願;Tedder, WO 06/089133A2, 2006年2月15日出願;Tedder, US公開公報No. 2006/280738A1, 2006年6月8日出願;US 7,109,304;Hansen, US公開公報No. 2005/070693A1, 2004年8月2日出願;Hansen, US公開公報No. 2006/257398A1, 2006年6月1日出願;Hansen, WO 05/012493A2, 2004年8月2日出願;Rao-Naik, WO 07/002223A2, 2006年6月20日出願;Page, US公開公報No. 2002/182208A1, 2002年5月16日出願;US 5,686,072;Page, EP00481790B1, 1991年10月17日出願;Hariharan, US公開公報No. 2003/103971A1, 2002年9月12日出願;Goldenberg, US公開公報No. 2003/133930A1, 2003年1月24日出願;Goldenberg, US公開公報No. 2004/219256A1, 2002年12月30日出願;Hariharan, US公開公報No. 2007/0009519A1, 2006年7月21日出願;Curd, WO 00/067796A1, 2000年5月4日出願;Kipriyanov, WO 03/088998A1, 2003年4月15日出願;US 7,112,324, US 7,129,330,Olson, US公開公報No. 2004/0136908A1, 2004年3月4日出願;Dorken, US公開公報No. 2006/0193852A1, 2006年5月5日出願;Amphlette, US公開公報No. 2007/0009541A1, 2006年9月14日出願;Kersey, WO 96/36360A1, 1996年5月15日出願;Kufer, WO 04/106381A1, 2004年5月26日出願;Little, US公開公報No. 2007/031436A1, 2006年10月10日出願;Kufer, US公開公報No. 2007/123479A1, 2004年5月26日出願;Baeuerle, WO 07/068354A1, 2006年11月29日出願;Le Gall, EP 01314741B1, 2001年11月14日出願;Pesando, WO 91/13974A1, 1991年3月12日出願;Allen et al. Clin Cancer Res 2005, 11(9): May 1;Barbin et al. J Immunother, 29(2): March/April 2006;Bruenke et al. Brit J Haem, 130:218-228, 2005;Callard, J Immunol 148(10):2983-2987, May 15, 1992;Carter et al. Immunol Res 2002, 26/1-3:45-54;Carter & Barrington, Curr Dir Autoimmun Basel, Karger, 2004, vol7, pp4-32;WWWK Cheng et al. Biochim Biophys Acta 1768 (2007) 21-29;Cochlovius, Cancer Res, 60:4336-4341, Aug 15, 2000;LJN Cooper et al. Blood Cells Molecules & Diseases, 2004, 33:83-89;LJN Cooper et al. Blood, 15 Feb, 2005, 105(4):1622-1631;Culton et al. J Clin Immunol 2007, Jan, 27(1);Daniel et al. Blood, 1998 (Dec.15), 92(12):4750-4757;Doody et al. Curr Opin Immun, 1996, pp378-382;Dreier et al. Int J Cancer, 2002, 100:690-697;Dreier et al. J Immunol 2003, pp.4397-4402;Fearon & Carter, Annu Rev Immunol 1995, 13:127-149;Fearon & Carroll, Annu Rev Immunol 2000, 18:393-422;Fujimoto & Sato, J Dermatol Sci 2007(印刷中);Le Gall et al. Prot Engr Des & Select, 2004, 17(4):357-366;Ghetie et al. Blood 2004 (Jul, 1), 104(1):178-183;Ghetie et al. Blood 1994 (Mar,1), 83(5):1329-1336;Ghetie et al. Clin Cancer Res 1999 (Dec.), 5:3920-3927;Ginaldi et al. J Clin Pathol, 1998, 51:364-369;Grossbard et al. Clin Cancer Res 5:2392-2398, Sept. 1999;Grossbard et al. Brit J Haematol, 1998, 102:509-515;Grossbard et al. Blood, 80(4):863-878, (Aug 15), 1992;Grossbard & Fidias, Clin Immunol & Immunopath, 76(2):107-114, Aug, 1995;M. Green, Cancer Immunol Immunother, 2004, 53:625-632;Harata et al. Blood, (Sept.1), 2004, 104(5):1442-1449;Hekman et al. Cancer Immunol Immunother, 1991, 32:364-372;Hoffman et al. Int J Cancer, 2005, 115:98-104;Kipriyanov et al. J Immunol 2002, pp.138-144;Kipriyanov et al. Int J Cancer, 1998, 77:763-772;Kipriyanov et al. J Immunol Meth, 1996, 196:51-62;Lang et al. Blood, 15 May 2004, 103(10):3982-3985;Lankester et al. J Biol Chem, Sept.13 1996, 271(37):22326-22330;Loeffler et al. Blood, Mar 15 2000, 95(6):2098-2103;Masir et al. Histopathol, 2006, 48:239-246;Bargou et al. MT103 (MEDI-538) Poster;Mitchell et al. J Nucl Med 2003, 44:1106-1112;Molhoj et al. Molec Immunol, 2007, 44:1935-1943;Pietersz et al. Cancer Immunol Immunother, 1995, 41:53-60;Sapra et al. Clin Cancer Res Feb 1, 2004, 10:1100-1111;Schlereth et al. Cancer Immunol Immunother 2006, 55:503-514;Schwemmlein et al. Leukemia 2007, 21:1405-1412;Sieber et al. Brit J Haematology, 2003, 121:458-461;Stone et al. Blood Aug 15, 1996, 88(4):1188-1197;Sun et al. Molec Immunolog, 2004, 41:929-938;Tedder & Isaacs, J Immunolog, Jul 15, 1989, 143(2):712-717;Tedder et al. Curr Dir Autoimmun, Basel, Karger, 2005, 8:55-90;Tedder et al. Springer Semin Immun, 2006, 28:351-364;Tiroch et al. J Immunol, 2002, 168:3275-3282;Uckun et al. Blood, Jan, 1988, 71(1):13-29;Uckun et al. J Immunol, Mar, 1985, 134(3):2010-2016;Vallera et al. Clin Cancer Res May 15, 2005, 11(10);Vlasveld et al. Cancer Immunol Immunother, 1995, 40:37-47;Vuist et al. Cancer Res, July 15, 1989, 49:3783-3788;Vuis et al. Cancer Res, Sepy 15, 1990, 50:5767-5772;Yan et al. Int Immunol 2005, 17(7):869-877;Yazawa et al. PNAS 2005, 102:15178-15183(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。US 5,686,072、WO 02/080987A1及びUS公開公報No. 2004/0136908A1に記載された分子、並びに4G7と同定された分子(WO 1007/002223A2及びTedderに記載された分子)が好ましい。
本発明の抗体は広範囲の製品で有用でありえる。ある実施態様では、本発明の抗体は治療薬、診断薬、又は研究用試薬、好ましくは治療薬である。また別には、本発明の抗体は、農業的用途又は工業的用途に用いることができる。本発明の抗体は、モノクローナル又はポリクローナルな抗体組成物で有用である。本発明の抗体は、アゴニスト、アンタゴニストであっても、中和用、阻害用又は亢進用であってもよい。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、標的抗原を保持する標的細胞(例えば癌細胞)を殺すために用いられる。また別の実施態様では、本発明の抗体は、標的抗原を阻止するため、標的抗原と拮抗させるため、又は標的抗原の作用を高める(agonize)ために用いられる。また別の好ましい実施態様では、本発明の抗体は、標的抗原を阻止し、標的抗原に拮抗させ、又は標的抗原の作用を高めるために用い、さらに標的抗原を保持する標的細胞を殺すために用いられる。
B細胞障害の治療に用いることができる抗体は、治療用タンパク質クラスである。抗体の多くの好ましい特性(抗原に対する特異性、免疫エフェクターメカニズムを仲介する能力、及び長い血中半減期を含むが、これらに限定されない)は、抗体を強力な治療薬にさせる。本発明は、B細胞抗原CD19に対する抗体について述べる。
B細胞抗原CD19(B細胞表面抗原B4、Leu-12としてもまた知られている)は、ヒトの汎B細胞表面マーカーであり、前記は、プレ-B細胞発育の初期段階から形質細胞への最終的分化までの間に発現される。CD19は成熟B細胞の分裂及び生存を促進する。CD19は細胞表面で複合体としてCD21と結合している。前記はまたCD81とLeu-13と結合し、B細胞レセプター(BCR)シグナリングを強化する。BCRと一緒に、CD19は、B細胞のクローン増殖及び液性免疫に極めて重要な、内在性及び抗原レセプター誘発性シグナリング閾値を調節する。CD21と協力して、CD19は適応性及び先天性免疫系を連携させる。活性化に際して、CD19の細胞質テールはリン酸化され、それはSrc-ファミリーキナーゼによる結合及びPI-3キナーゼの補充をもたらす。CD19は、類リンパ起源の癌に対する魅力的な免疫療法の標的である。なぜならば前記はまた、いくつかの白血病とともにほぼ大半のNHL細胞で発現されるからである。
CD19を標的とする多数の抗体又は抗体結合物が、癌治療のために前臨床実験及び臨床試験で評価された。これらの抗CD19抗体又は抗体結合物には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):MT-103(一本鎖二特異的CD19/CD3抗体;Hoffman et al. 2005, Int J Cancer 115:98-104;Schlereth et al. 2006, Cancer Immunol Immunother 55:503-514)、CD19/CD16ジアボディ(Schlenzka et al. 2004, Anti-Cancer Drugs 15:915-919;Kipriyanov et al. 2002 J Immunol 169:137-144)、BU12-サポリン(Flavell et al. 1995, Br J Cancer 72:1373-1379)、及び抗CD19-イダルビシン(Rowland et al. 1993 Cancer Immunol Immunother 55:503-514)(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。
抗体が細胞性作用を仲介する、性状が明らかにされた多数のメカニズムが存在する。前記細胞性作用には以下が含まれる:必要な増殖経路の封鎖による抗分裂作用、アポトーシスをもたらす細胞内シグナリング、レセプターのダウンレギュレーション及び/又はターンオーバーの強化、補体依存細胞傷害性(CDC)、抗体依存細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)、抗体依存細胞媒介性ファゴサイトーシス(ADCP)及び適応性免疫応答の促進(Cragg et al. 1999, Curr Opin Immunol 11:541-547;Glennie et al. 2000, Immunol Today 21:403-410、前記両文献は参照により本明細書に含まれる)。抗体の有効性はこれらメカニズムの組み合わせによる可能性があり、腫瘍の臨床療法におけるそれらの相対的な重要性は癌によって異なるように思われる。
いくつかの抗体の活性に対するFcγR-仲介エフェクター機能の重要性が、マウスにおいて(Clynes et al. 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95:652-656;Clynes et al. 2000, Nat Med 6:443-446、前記両文献は参照により本明細書に含まれる)、さらにヒトの臨床有効性とそれら患者のFcγRIIIaの高親和性(V158)又は低親和性(F158)多形性型のアロタイプとの間で観察された相関性から(Cartron et al. 2002, Blood 99:754-758;Weng & Levy, 2003, J Clin Oncol 21:3940-3947、前記両文献は参照により本明細書に含まれる)示された。これらのデータを総合すれば、ある種のFcγRとの結合が最適化された抗体は、より良好にエフェクター機能を仲介し、それによって患者で標的細胞をより効果的に破壊することができることが提唱される。したがって、抗体の抗腫瘍効力を強化するための有望な手段は、細胞傷害性エフェクター機能(例えばADCC、ADCP及びCDC)を仲介するそれらの能力の強化を介する。さらにまた、抗体が腫瘍細胞上の抗体の標的と結合するときに生じえる増殖抑制シグナリング又はアポトーシスシグナリングを介して、抗体は抗腫瘍メカニズムを仲介することができる。そのようなシグナリングは、FcγRを介して免疫細胞と結合した腫瘍細胞に抗体が提示されるときに強化されえる。したがって、抗体のFcγRに対する親和性の増強は抗増殖作用の強化をもたらしえる。
エフェクター機能の最適化のための抗体操作は、アミノ酸改変(例えばUSSN 10/672,280及びUSSN 11/124,620並びにそれらの中に引用された参考文献を参照されたい、前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)及び糖型操作(例えば以下を参照されたい:Umana et al. 1999, Nat Biotechnol 17:176-180;Shinkawa et al. 2003, J Biol Chem 278:3466-3473;Yamane-Ohnuki et al. 2004, Biotechnology and Bioengineering 87(5):614-621、前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)を用いて達成された。
本発明は改変を含む抗体を目的とし、この場合、前記改変は1つ以上のFcレセプターに対する親和性を改変し、及び/又は1つ以上のエフェクター機能を仲介する抗体の能力を改変する。本発明の改変にはアミノ酸改変及び糖型改変が含まれる。
アミノ酸改変:
USSN 11/124,620(2005年5月5日出願、”Optimized Fc Variants”(前記文献は参照により本明細書に含まれる))に記載されているように、重鎖定常領域の221, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 255, 258, 260, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336及び337位におけるアミノ酸改変は、抗体のFcγR結合特性、エフェクター機能及び潜在的臨床特性の改変を可能にする。
特に、1つ以上のヒトFcレセプターとの結合が改変された変種は、本明細書に記載するように、以下から成る群から選択される、重鎖定常領域内のアミノ酸改変を含むことができる:221K, 221Y, 222E, 222Y, 223E, 223K, 224E, 224Y, 225E, 225K, 225W, 227E, 227G, 227K, 227Y, 228E, 228G, 228K, 228Y, 230A, 230E, 230G, 230Y, 231E, 231G, 231K, 231P, 231Y, 232E, 232G, 232K, 232Y, 233A, 233D, 233F, 233G, 233H, 233I, 233K, 233L, 233M, 233N, 233Q, 233R, 233S, 233T, 233V, 233W, 233Y, 234A, 234D, 234E, 234F, 234G, 234H, 234I, 234K, 234M, 234N, 234P, 234Q, 234R, 234S, 234T, 234V, 234W, 234Y, 235A, 235D, 235E, 235F, 235G, 235H, 235I, 235K, 235M, 235N, 235P, 235Q, 235R, 235S, 235T, 235V, 235W, 235Y, 236A, 236D, 236E, 236F, 236H, 236I, 236K, 236L, 236M, 236N, 236P, 236Q, 236R, 236S, 236T, 236V, 236W, 236Y, 237D, 237E, 237F, 237H, 237I, 237K, 237L, 237M, 237N, 237P, 237Q, 237R, 237S, 237T, 237V, 237W, 237Y, 238D, 238E, 238F, 238G, 238H, 238I, 238K, 238L, 238M, 238N, 238Q, 238R, 238S, 238T, 238V, 238W, 238Y, 239D, 239E, 239F, 239G, 239H, 239I, 239K, 239L, 239M, 239N, 239P, 239Q, 239R, 239T, 239V, 239W, 239Y, 240A, 240I, 240M, 240T, 241D, 241E, 241L, 241R, 241S, 241W, 241Y, 243E, 243H, 243L, 243Q, 243R, 243W, 243Y, 244H, 245A, 246D, 246E, 246H, 246Y, 247G, 247V, 249H, 249Q, 249Y, 255E, 255Y, 258H, 258S, 258Y, 260D, 260E, 260H, 260Y, 262A, 262E, 262F, 262I, 262T, 263A, 263I, 263M, 263T, 264A, 264D, 264E, 264F, 264G, 264H, 264I, 264K, 264L, 264M, 264N, 264P, 264Q, 264R, 264S, 264T, 264W, 264Y, 265F, 265G, 265H, 265I, 265K, 265L, 265M, 265N, 265P, 265Q, 265R, 265S, 265T, 265V, 265W, 265Y, 266A, 266I, 266M, 266T, 267D, 267E, 267F, 267H, 267I, 267K, 267L, 267M, 267N, 267P, 267Q, 267R, 267T, 267V, 267W, 267Y, 268D, 268E, 268F, 268G, 268I, 268K, 268L, 268M, 268P, 268Q, 268R, 268T, 268V, 268W, 269F, 269G, 269H, 269I, 269K, 269L, 269M, 269N, 269P, 269R, 269S, 269T, 269V, 269W, 269Y, 270F, 270G, 270H, 270I, 270L, 270M, 270P, 270Q, 270R, 270S, 270T, 270W, 270Y, 271A, 271D, 271E, 271F, 271G, 271H, 271I, 271K, 271L, 271M, 271N, 271Q, 271R, 271S, 271T, 271V, 271W, 271Y, 272D, 272F, 272G, 272H, 272I, 272K, 272L, 272M, 272P, 272R, 272S, 272T, 272V, 272W, 272Y, 273I, 274D, 274E, 274F, 274G, 274H, 274I, 274L, 274M, 274N, 274P, 274R, 274T, 274V, 274W, 274Y, 275L, 275W, 276D, 276E, 276F, 276G, 276H, 276I, 276L, 276M, 276P, 276R, 276S, 276T, 276V, 276W, 276Y, 278D, 278E, 278G, 278H, 278I, 278K, 278L, 278M, 278N, 278P, 278Q, 278R, 278S, 278T, 278V, 278W, 280G, 280K, 280L, 280P, 280W, 281D, 281E, 281K, 281N, 281P, 281Q, 281Y, 282E, 282G, 282K, 282P, 282Y, 283G, 283H, 283K, 283L, 283P, 283R, 283Y, 284D, 284E, 284L, 284N, 284Q, 284T, 284Y, 285D, 285E, 285K, 285Q, 285W, 285Y, 286E, 286G, 286P, 286Y, 288D, 288E, 288Y, 290D, 290H, 290L, 290N, 290W, 291D, 291E, 291G, 291H, 291I, 291Q, 291T, 292D, 292E, 292T, 292Y, 293F, 293G, 293H, 293I, 293L, 293M, 293N, 293P, 293R, 293S, 293T, 293V, 293W, 293Y, 294F, 294G, 294H, 294I, 294K, 294L, 294M, 294P, 294R, 294S, 294T, 294V, 294W, 294Y, 295D, 295E, 295F, 295G, 295H, 295I, 295M, 295N, 295P, 295R, 295S, 295T, 295V, 295W, 295Y, 296A, 296D, 296E, 296G, 296H, 296I, 296K, 296L, 296M, 296N, 296Q, 296R, 296S, 296T, 296V, 297D, 297E, 297F, 297G, 297H, 297I, 297K, 297L, 297M, 297P, 297Q, 297R, 297S, 297T, 297V, 297W, 297Y, 298A, 298D, 298E, 298F, 298H, 298I, 298K, 298M, 298N, 298Q, 298R, 298T, 298W, 298Y, 299A, 299D, 299E, 299F, 299G, 299H, 299I, 299K, 299L, 299M, 299N, 299P, 299Q, 299R, 299S, 299V, 299W, 299Y, 300A, 300D, 300E, 300G, 300H, 300K, 300M, 300N, 300P, 300Q, 300R, 300S, 300T, 300V, 300W, 301D, 301E, 301H, 301Y, 302I, 303D, 303E, 303Y, 304D, 304H, 304L, 304N, 304T, 305E, 305T, 305Y, 313F, 317E, 317Q, 318H, 318L, 318Q, 318R, 318Y, 320D, 320F, 320G, 320H, 320I, 320L, 320N, 320P, 320S, 320T, 320V, 320W, 320Y, 322D, 322F, 322G, 322H, 322I, 322P, 322S, 322T, 322V, 322W, 322Y, 323I, 324D, 324F, 324G, 324H, 324I, 324L, 324M, 324P, 324R, 324T, 324V, 324W, 324Y, 325A, 325D, 325E, 325F, 325G, 325H, 325I, 325K, 325L, 325M, 325P, 325Q, 325R, 325S, 325T, 325V, 325W, 325Y, 326E, 326I, 326L, 326P, 326T, 327D, 327E, 327F, 327H, 327I, 327K, 327L, 327M, 327N, 327P, 327R, 327S, 327T, 327V, 327W, 327Y, 328A, 328D, 328E, 328F, 328G, 328H, 328I, 328K, 328M, 328N, 328P, 328Q, 328R, 328S, 328T, 328V, 328W, 328Y, 329D, 329E, 329F, 329G, 329H, 329I, 329K, 329L, 329M, 329N, 329Q, 329R, 329S, 329T, 329V, 329W, 329Y, 330E, 330F, 330G, 330H, 330I, 330L, 330M, 330N, 330P, 330R, 330S, 330T, 330V, 330W, 330Y, 331D, 331F, 331H, 331I, 331L, 331M, 331Q, 331R, 331T, 331V, 331W, 331Y, 332A, 332D, 332E, 332F, 332H, 332K, 332L, 332M, 332N, 332P, 332Q, 332R, 332S, 332T, 332V, 332W, 332Y, 333A, 333F, 333H, 333I, 333L, 333M, 333P, 333T, 333Y, 334A, 334F, 334I, 334L, 334P, 334T, 335D, 335F, 335G, 335H, 335I, 335L, 335M, 335N, 335P, 335R, 335S, 335V, 335W, 335Y, 336E, 336K, 336Y, 337E, 337H,及び337N(ここで番号付与はEUインデックスによる)。
USSN 11/090,981(2005年3月24日出願、"Immunoglobulin variants outside the Fc region”、(前記文献は参照により本明細書に含まれる))に記載されたように、軽鎖定常領域の108, 109, 110, 111, 112, 114, 116, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 176, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 195, 197, 199, 200, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 210, 211, 212, 213位のアミノ酸改変は、抗体のFcγR結合特性、エフェクター機能及び潜在的臨床特性の改変を可能にする。
本発明でまた用いることができるさらに別の置換には、Fcレセプター親和性、FcγR-仲介エフェクター機能、及び/又は補体仲介エフェクター機能を調節する他の置換が含まれ、前記置換には以下が含まれるが、ただしこれらに限定されない:298A, 298T, 326A, 326D, 326E, 326W, 326Y, 333A, 333S, 334L及び334A(US 6,737,056;Shields et al, Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(9):6591-6604;US 6,528,624;Idusogie et al., 2001, J. Immunology 166:2571-2572)、247L, 255L, 270E, 392T, 396L及び421K(USSN 10/754,922;USSN 10/902,588)並びに280H, 280Q及び280Y(USSN 10/370,749)(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。
本発明のいくつかの実施態様では、抗体はアイソタイプ改変を含むことができる。前記改変は、また別のIgGのアミノ酸タイプへの親IgGの改変である。例えば図3に示すように、IgG1/IgG3ハイブリッド変種は、CH2及び/又はCH3領域内のIgG1の複数箇所を、2つのアイソタイプが異なる箇所のIgG3由来のアミノ酸で置換することによって構築することができる。したがって、274Q、276K、300F、339T、356E、358M384S、392N、397M、422I、435R及び436Fから成る群から選択される1つ以上の置換を含むハイブリッド変種IgG抗体を構築することができる。本発明の他の実施態様では、IgG1/IgG2ハイブリッド変種は、CH2及び/又はCH3領域内のIgG2の複数箇所を、2つのアイソタイプが異なる箇所のIgG1由来のアミノ酸で置換することによって構築することができる。したがって、233E、234L、235L、-236G(236位でのグリシンの挿入に該当する)及び327Aから成る群から選択される1つ以上の改変を含むハイブリッド変種IgG抗体を構築することができる。
多くのポリペプチド(抗体を含む)が、炭水化物部分を必要とする多様な翻訳後修飾(例えばオリゴ糖によるグリコシル化)を受ける。グリコシル化に影響を与えることができるいくつかの因子が存在する。種、組織及び細胞タイプはいずれも、グリコシル化がどのように生じるかについて重要であることが示された。さらにまた、細胞外環境(例えば血清濃度のような培養条件を介する)は、グリコシル化に直接的な影響をもつ(Lifely et al. 1995, Glycobiology 5(8):813-822、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。
全ての抗体が、重鎖定常領域内の保存された位置に炭水化物を含む。各抗体アイソタイプはそれぞれ別個の種々のN-結合炭水化物構造を有する。重鎖に結合した炭水化物の他に、30%までのヒトIgGがグリコシル化されたFab領域を有する。IgGは、CH2ドメインのAsn297にただ1つのN-結合二アンテナ性炭水化物を有する。血清由来、又はハイブリドーマ若しくは操作細胞のex vivo生成IgGの場合、IgGはAsn297結合炭水化物に関して不均一である(Jeffris et al. 1998, Immunol Rev 163:59-76;Wright et al. 1997, Trends Biotech 15:26-32、前記両文献は参照により本明細書に含まれる)。ヒトIgGの場合、コアのオリゴ糖は通常GlcNAc2Man3GlcNAcから成る(外側残基の数は異なる)。
本発明の炭水化物部分は、オリゴヌクレオチド糖の説明に一般的に用いられる命名法を参照して記載されるであろう。この命名法を用いる炭水化物化学の概要は以下で見出される:Hubbard et al. 1981, Ann Rev Biochem 50:555-583(前記文献は参照により本明細書に含まれる)。この命名法には例えば以下が含まれる:Man(マンノースを表す);GlcNAc(2-N-アセチルグルコサミンを表す);Gal(ガラクトースを表す);Fuc(フコース);Glc(グルコースを表す)。シアリン酸は便法表記によって記載され、NeuNAcは5-N-アセチルノイラミン酸を、NeuNGcは5-グリコリルノイラミン酸を表す。
“グリコシル化”という用語は、糖タンパク質へのオリゴ糖(一緒に結合した2つ以上の単純糖(例えば一緒に結合した2から約12の単純糖)を含む)の結合を意味する。オリゴ糖の側鎖は、典型的にはN-又はO-結合を介して糖タンパク質の骨格と結合される。本発明のオリゴ糖は、一般的にはN-結合オリゴ糖としてFc領域のCH2ドメインと結合している。“N-結合グリコシル化”は、糖タンパク質鎖中のアスパラギン残基と炭水化物部分の結合に適用される。当業者は、例えばネズミのIgG1、IgG2a、IgG2b及びIgG3の各々は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgGA及びIgGDのCH2ドメインと同様に、アミノ酸残基297にただ1つのN-結合グリコシル化部位を有する(Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。
本発明は、改変された糖型又は操作された糖型を含む抗体を意図する。本明細書で用いられる“改変された糖型”又は“操作された糖型”は、タンパク質(例えば抗体)と共有結合した炭水化物組成物を意味し、この場合、前記炭水化物組成物は親タンパク質のそれとは化学的に異なる。操作された糖型は、多様な目的(FcγR-仲介エフェクター機能の強化又は低下を含むが、ただし前記に限定されない)のために有用でありえる。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、Fc領域と共有結合したフコシル化オリゴ糖及び/又は二分オリゴ糖のレベルを制御するために改変される。
歴史的には、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)(もっとも一般的に用いられる工業的宿主の1つ)で産生される抗体は、集団中に約2から6%の非フコシル化抗体を含む。しかしながら、YB2/0(ラットミエローマ)及びLec13細胞株(CHO株のレクチン変異体で、不完全なGDP-マンノース4,6デヒドラターゼを有しGDP-フコース又はGDP-糖中間体(α1,6-フコシルトランスフェラーゼの基質)の欠如をもたらす(Ripka et al. 1986))は、78%から98%の非フコシル化抗体を産生することができる。残念なことに、これらの細胞の抗体収量は極めて少なく、したがってこれらの細胞株は治療用抗体生成物を産業的に製造するためには有用ではない。FUT8遺伝子は、フコシル残基のGDP-フコースからN-グリカンのAsn-結合(N-結合)GlcNAcの6位への移動を触媒する、α1,6-フコシルトランスフェラーゼ酵素をコードする。(Yanagidani et al. 1997, J Biochem 121:626-632)。α1,6-フコシルトランスフェラーゼは、IgG抗体のCH2ドメイン内のAsn297のN-結合二アンテナ性炭水化物にフコースを付加するために必要なただ1つの酵素である。
本発明の抗体の糖型を改変するための他の方法には、酵母(Li et al. 2006, Nature Biotechnology 24(2):210-215)、苔(Nechansky et al. 2007, Mol Immunjol 44(7):1826-8)及び植物(Cox et al. 2006, Nat Biotechnol 24(12):1591-7)の糖操作株の使用が含まれる。糖型を改変する方法は以下を含むが、ただしこれらに限定されない:酵母ピキア・パストリス(Pichia pastoris)の糖操作株(Li et al. 2006, Nature Biotechnology 24(2):210-215)の使用、苔フィスコミトレラ・パテンス(Physcomitrella patens)の糖操作株(この場合酵素β1,2-キシロシルトランスフェラーゼ及び/又はα1,3-フコシルトランスフェラーゼはノックアウトされている(Nechansky et al. 2007, Mol Immunjol 44(7):1826-8))の使用、及び水性植物レムナ・マイナー(Lemna minor)での内因性α1,3-フコシルトランスフェラーゼ及び/又はβ1,2-キシロシルトランスフェラーゼ阻害のためにRNA干渉を利用(Cox et al. 2006, Nat Biotechnol 24(12):1591-7)。
本発明は、Fc領域を有するグリコシル化抗体を含む組成物を提供し、この場合、前記組成物中のグリコシル化抗体の約51−100%が、抗体のFc領域に結合した、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む。より好ましくは、組成物中の約80−100%の抗体が、フコースを欠く成熟コア炭水化物を含み、もっとも好ましくは組成物中の約90−99%の抗体が成熟コア炭水化物と結合したフコースを欠く。極めて好ましい実施態様では、組成物中の抗体は、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含み、さらに前記に加えて少なくとも1つのアミノ酸改変をFc領域内に含む。もっとも好ましい実施態様では、操作糖型及びアミノ酸改変の組合せが抗体に最適なFcレセプター結合特性を提供する。
本発明は、多数の治療的に関連を有する特性について最適化された変種抗体を提供する。変種抗体は、親抗体と比較して1つ以上のアミノ酸改変を含み、この場合、前記アミノ酸改変は1つ以上の最適化された特性を提供する。したがって、本発明の抗体は変種抗体である。本発明の抗体は、少なくとも1つのアミノ酸改変のためにその親抗体とアミノ酸配列が異なる。したがって、本発明の変種抗体は、親抗体と比較して少なくとも1つのアミノ酸改変を有する。また別には、本発明の変種抗体は、親抗体と比較して1つを超えるアミノ酸改変、例えば約1つから50アミノ酸改変、好ましくは約1つから10アミノ酸改変、もっとも好ましくは親と比較して約1つから約5つのアミノ酸改変を有することができる。したがって、変種抗体の配列及び親抗体の配列は実質的に相同である。例えば、本明細書の変種抗体配列は、親抗体配列と約80%の相同性、好ましくは少なくとも約90%の相同性、もっとも好ましくは少なくとも約95%の相同性を有するであろう。
極めて好ましい実施態様では、本発明の抗体は、親抗体と比較して最適化されたエフェクター機能特性を提供するアミノ酸改変を含む。極めて好ましい置換及び最適化エフェクター機能特性は、USSN 10/672,280、PCT US03/30249及びUSSN 10/822,231及びUSSN 60/627,774(2004年11月12日出願、”Optimized Fc Variants”)に記載されている。最適化されえる特性には、FcγRに対する親和性の強化又は低下が含まれるが、ただし前記に限定されない。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、ヒトの賦活性FcγR、好ましくはFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa、及びFcγRIIIb、極めて好ましくはFcγRIIIaに対する親和性が強化されるように最適化される。また別の好ましい実施態様では、抗体は、ヒト抑制性レセプターFcγRIIbに対する親和性を低下させるように最適化される。これらの好ましい実施態様は、強化された治療特性、例えばエフェクター機能の強化及びより強い抗癌性効力を有する抗体をヒトで提供することが予想される。また別の実施態様では、本発明の抗体は、ヒトFcγR(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及びFcγRIIIbを含むが、ただしこれらに限定されない)に対する親和性が低下又は除去されるように最適化される。これらの実施態様は、強化された治療特性、例えばエフェクター機能の低下及び毒性の低下を有する抗体をヒトで提供することが予想される。他の実施態様では、本発明の抗体は、1つ以上のFcγRに対する親和性の強化を提供し、しかも1つ以上の他のFcγRに対する親和性の低下を提供する。例えば、本発明の抗体はFcγRIIIaとの結合の強化を有し、しかもFcγRIIbとの結合の低下を有しえる。また別に、本発明の抗体は、FcγRIIa及びFcγRIとの結合の強化を有し、しかもFcγRIIbとの結合の低下を有しえる。さらに別の実施態様では、本発明の抗体はFcγRIIbに対する親和性の強化を有し、しかも1つ以上のFcγRに対する親和性の低下を有しえる。
本実験のデータは、ヒトWT IgG1はヒトV158 FcγRIIIaと約240nMの親和性で結合することを示している(実施例1)。このデータは、Biacoreによって(Okazakiらの論文では210nM(J Mol Bio 2004, 336:1239-49);Lazarらの論文では250nM(Proc Natl Acad Sci USA 103(11):4005-4010))、及び比色分析法によって(Okazakiらの論文では530nM(J Mol Bio 2004, 336:1239-49))決定されたとき、結合は約200−500nMであることを示す文献と一致する。ただし、F158 FcγRIIIaとの結合は、本実験で用いた5uMのカットオフよりも低く、比色分析法(2.7uM(Okazakiet al. J Mol Bio 2004, 336:1239-49))及びBiacore(5.0uM(Ferrara et al. 2006, J Biol Chem 281(8):5032-5036))によって示されるとおり、ほぼ3−5uMの親和性を有した。
本発明の抗体は、FcγR以外のFcリガンド(補体タンパク質、FcRn及びFcレセプターホモローグ(FcRH)を含むが、ただしこれらに限定されない)との相互作用を調節する改変を含むことができる。FcRHには、FcRH1、FcRH2、FcRH3、FcRH4、FcRH5、及びFcRH6が含まれる(ただしこれらに限定されない)(Davis et al. 2002, Immunol Reviews 190:123-136、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。
FcγRに種々の多形型が存在することにより、本発明の抗体の治療有用性に強い影響を与えるさらに別のパラメーターが提供される。種々のクラスのFcγRに対するある抗体の特異性及び選択性は、ある疾患の治療のためにある抗原を標的とする抗体の能力に顕著な影響を与えるが、これらレセプターの種々の多形型に対する抗体の特異性又は選択性は、部分的には、どの実験又は前臨床実験が試験に適切でありえるか、及び最終的にはどの患者集団が治療に応答しえるか又は応答しえないかを決定することができる。したがって、本発明の抗体のFcリガンド多形性(FcγR、C1q、FcRn及びFcRH多形性を含むが、ただしこれらに限定されない)に対する特異性又は選択性を用いて、有効な実験及び前臨床実験の選択、臨床試験の設計、患者の選別、常用用量、及び/又は臨床試験に関する他の見地の指標とすることができる。
本発明の抗体は、それ自体エフェクター機能に特異的に関係するものではないが、最適化された1つ以上の特性を提供する1つ以上の改変を含む。前記改変はアミノ酸改変であってもよく、又は酵素的若しくは化学的に施される改変であってもよい。おそらくそのような改変は、抗体におけるいくつかの改善、例えばその安定性、可溶性、機能または臨床使用における強化を提供する。本発明は、本発明の抗体に追加的改変を組み合わせることによって実施することができる多様な改善を意図する。
ある実施態様では、本発明の抗体の可変領域をアフィニティー成熟させることができる。換言すれば、アミノ酸改変は抗体のVH及び/又はVLドメインで実施されて、抗体とその標的抗原との結合が強化される。そのようなタイプの改変は、標的抗原との結合及び/又は解離動態を改善することができる。他の改変には、代替標的に対し標的抗原に対する選択性を提供する改変が含まれる。前記には、非標的細胞で発現される抗原に対し、標的細胞で発現される抗原に対する選択性を改善する改変が含まれる。標的認識特性に対する他の改善は追加の改変によって提供されえる。そのような特性には、固有の動態特性(すなわち結合及び解離動態)、代替標的に対し特定の標的に対する選択性、及び代替形態に対し標的の特異的形態に対する選択性が含まれえるが、ただしこれらに限定されない。それらの例には、スプライス変種に対する完全長型、可溶型に対する細胞表面型、種々の多形性変種に対する選択性、又は標的抗原の特異的立体構造に対する選択性が含まれる。
好ましい実施態様では、改変は、本発明の抗体の生物物理学的特性(安定性、可溶性及びオリゴマー状態を含むが、ただしこれらに限定されない)を改善するために実施される。改変は、例えば、抗体内でのより有利な分子内相互作用(例えばより強い安定の提供)を提供する置換、又はより高い溶解性のために露出されている非極性アミノ酸の極性アミノ酸による置換を含むことができる。本発明の抗体をさらに最適化させるためのさらに別の改変を実施するために有用な多数の最適化の目標及び方法が、USSN 10/379,392(前記文献は参照により本明細書に含まれる)に記載されている。本発明の抗体はまた、オリゴマー状態又はサイズを低下させる追加の改変と組み合わせて、腫瘍への侵入を強化するか、又はin vivo除去速度を所望のように高めることができる。
改変にはまた、生物学的製剤の生産に一般的に用いられる宿主又は宿主細胞からの発現及び/又は精製収量を改善する改変が含まれえる。前記宿主細胞には、種々の哺乳動物細胞株(例えばCHO)、酵母細胞株、細菌細胞株、及び植物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。追加の改変には、重鎖の能力を除去又は低下させて鎖間ジスルフィド結合を形成させる改変が含まれる。追加の改変には、重鎖の能力を除去又は低下させて鎖内ジスルフィド結合を形成させる改変が含まれる。
いくつかの実施態様では、本発明の抗体の共有結合改変は、1つ以上の標識の付加を含む。“標識基”という用語は任意の検出可能な標識を意味する。いくつかの実施態様では、標識基は、潜在的な立体性障害を低下させるために種々の長さのスペーサーアームにより抗体と結合される。タンパク質を標識する種々の方法が当分野で公知であり、本発明の実施に用いることができる。一般的には、標識は、それらが検出されるアッセイに応じて以下のように多様な種類に分類される:同位元素標識、前記は放射性同位元素でも又は重い同位元素でもよい;b)磁性標識(例えば磁性粒子);c)レドックス活性部分;d)光学色素;酵素団(例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリ性ホスファターゼ);e)ビオチニル化基;及びf)二次レポーターによって認識される予め定めたポリペプチドエピトープ(例えばロイシンジッパーペア配列、二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグなど)。いくつかの実施態様では、標識基は、潜在的な立体性障害を低下させるために種々の長さのスペーサーアームにより抗体と結合される。タンパク質を標識する種々の方法が当分野で公知であり、本発明の実施に用いることができる。具体的な標識には光学色素(発色団、燐光物質及び蛍光発光団(後者が多くの事例で特異的である)を含むが、ただしこれらに限定されない)が含まれる。蛍光発光団は“小分子”蛍光物質又はタンパク質性蛍光物質のどちらでもよい。“蛍光標識”とは、その固有の蛍光特性により検出されえる任意の分子を意味する。
ある実施態様では、本発明の抗体は、抗体“融合タンパク質”であり、前記は本明細書ではときに“抗体結合物”と称される。融合パートナー又は結合物パートナーはタンパク質性又は非タンパク質性であり、後者は一般的には抗体及び結合物パートナーの官能基を利用して生成される。結合物パートナー及び融合パートナーは、任意の分子(小分子化合物及びポリペプチドを含む)でありえる。例えば、多様な抗体結合物及び方法が以下に記載されている:Trail et al. 1999, Curr Opin Immunol 11:584-588(前記文献は参照により本明細書に含まれる)。可能な結合物パートナーには、サイトカイン、細胞傷害性薬剤、毒素、放射性同位元素、化学療法剤、抗血管形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及び他の治療活性を有する薬剤が含まれるが、ただしこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、結合物パートナーは、有料運搬物以上のもの、すなわち、結合物の目標は、抗体による標的細胞(例えば癌細胞又は免疫細胞)への結合物パートナーの誘導デリバリーであると考えることができる。したがって、例えば抗体と毒素の結合によって、標的抗原を発現する細胞への前記毒素のデリバリーが誘導される。当業者には理解されるところであるが、実際には融合物と結合物の概念及び定義はオーバーラップしている。抗体を融合物又は結合物と呼ぶことは、抗体を本発明のいずれの特定の実施態様に限定するものではない。むしろ、これらの用語は、本発明の抗体を遺伝的に、化学的に又はその他の方法で、何らかの所望の特性を提供するために1つ以上のポリペプチド又は分子に結合させることができるという広い概念を伝えるためにおおざっぱに用いられる。
適切な結合物には、下記に記載する標識、薬剤及び細胞傷害性薬剤(細胞傷害薬(例えば化学療法剤)又は毒素若しくはそのような毒素の活性フラグメントを含むがただし前記に限定されない)が含まれる(ただしこれらに限定されない)。適切な毒素及びそれらの対応するフラグメントには、ジフテリアA鎖、エキソトキシンA鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、クルシン(curcin)、クロチン、フェノマイシン、エノマイシンなどが含まれる。細胞傷害性薬剤にはまた、放射性同位元素を抗体に結合させることによって、又は抗体に共有結合させたキレート剤と放射性核種を結合させることによって生成される放射性化学物質が含まれる。また別の実施態様は、カリキアミシン、アウリスタチン、ゲルダマイシン、メイタンシン及びデュオカルミシン及びアナローグを利用する。後者についてはUS 2003/0050331(前記文献は参照により本明細書に含まれる)を参照されたい。
さらにまた別の実施態様では、本発明の抗体は、腫瘍のプレターゲッティングで利用される“レセプター”(例えばストレプトアビジン)と結合させることができる。この場合、抗体-レセプター結合物が患者に投与され、続いて、未結合結合物が血液循環から除去剤を用いて除去され、続いて、細胞傷害性薬剤(例えば放射性ヌクレオチド)と結合させた“リガンド”(例えばアビジン)が投与される。また別の実施態様では、抗体依存酵素仲介プロドラッグ療法(ADEPT)を利用するために、抗体は作働できるように酵素と結合される。ADEPTは、抗体をプロドラッグ活性化酵素(プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤(例えばPCT WO 81/01145を参照されたい、前記文献は参照により本明細書に含まれる)を活性な抗癌剤に変換することができる)と結合又は作動できるように連結することによって利用することができる(例えばPCT WO 88/07378及びUS 4,975,278を参照されたい、前記文献はともに参照により本明細書に含まれる)。ADEPTに有用なイムノコンジュゲートの酵素成分には、プロドラッグをより活性の強いその細胞傷害性型に変換できるようにプロドラッグで作用することができる任意の酵素が含まれる。本発明の方法で有用な酵素には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):ホスフェート含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するために有用なアルカリ性ホスファターゼ;スルフェート含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するために有用なアリールスルファターゼ;非毒性5-フルオロシトシンを抗癌剤5-フルオロウラシルに変換するために有用なシトシンデアミナーゼ;プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、テルモリジン、スブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン(例えばカテプシンB及びL)、前記はペプチド含有プロドラッグの遊離薬剤への変換に有用である;D-アラニルカルボキシペプチダーゼ、D-アミノ酸置換基を含むプロドラッグの変換に有用である;炭水化物除去酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離薬剤に変換するために有用なベータ-ガラクトシダーゼ及びノイラミノダーゼ;アルファ-ラクタムで誘導された薬剤を遊離薬剤の変換するために有用なベータ-ラクタマーゼ;及びペニシリナミダーゼ、例えばペニシリンVアミダーゼ又はペニシリンGアミダーゼ、それらのアミン窒素でフェノキシアセチル又はフェニルアセチル基を用いて誘導された薬剤をそれぞれ遊離薬剤に変換するために有用である。また別には、酵素活性を有する抗体(“アブザイム”としても知られている)を用いて、本発明のプロドラッグを活性な遊離薬剤に変換することができる(例えば、Massey, 1987, Nature 328:457-458、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。抗体-アブザイム結合物は、前記アブザイムを腫瘍細胞集団にデリバーするために製造することができる。また別の多様な結合物が本発明の抗体に関して意図される。抗体結合物として有用でありえる、種々の化学療法剤、抗血管形成剤、チロシンキナーゼインヒビター及び他の治療薬が下記に記載される。
実質的にはいずれのタンパク質又は小分子もFcと結合させてFc融合物を生成することができる。タンパク質融合パートナーには、任意の抗体の可変領域、レセプターの標的結合領域、粘着分子、リガンド、酵素、サイトカイン、ケモカイン又は他のタンパク質若しくはタンパク質ドメインが含まれえるが、ただしこれらに限定されない。小分子融合パートナーには、Fc融合物を治療標的に誘導する任意の治療薬剤が含まれえる。そのような標的は、疾患と関連を有する任意の分子、好ましくは細胞外レセプターでありえる。
本発明は、抗体を製造する方法及び実験により試験する方法を提供する。記載される方法は、いずれの特定の適用又は作動理論に本発明を拘束しようとするものではない。そうではなく、提供の方法では、1つ以上の抗体を製造し、これらを実験により試験して変種抗体を得ることができることを一般的に例示することが意図される。抗体分子の生物学、発現、精製及びスクリーニングのための一般的方法は以下に記載されている:Antibody Engineering, ed. Duebel & Kontermann, Springer-Verlag, Heidelberg, 2001;及びHayhurst & Georgiou, 2001, Curr OピンChem Biol 5:683-689;Maynard & Georgiou, 2000, Annu Rev Biomed Eng 2:339-76;Antibodies: A Laboratory Manual by Harlow & Lane, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。
本発明のある実施態様では、抗体をコードする核酸を作製し、続いて前記を宿主細胞にてクローニングし、発現し、さらに所望の場合はアッセイする。したがって、各タンパク質配列をコードする核酸(及び特にDNA)が生成される。これらの操作は周知の方法を用いて実施される。例えば、本発明で有用でありえる多様な方法が以下に記載されている:Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 3rd Ed. (Maniatis, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 2001);及びCurrent Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons)(前記文献はともに参照により本明細書に含まれる)。当業者には理解されるところであるが、多数の配列を含むライブラリーのために正確な配列を作成することは、潜在的に費用がかさみ、多くの時間を要する。本明細書の“ライブラリー”とは、任意の形態の変種セットを含み、前記には核酸及びアミノ酸配列リスト、核酸又はアミノ酸の種々の位置の置換リスト、前記ライブラリー配列をコードする核酸を含む物質ライブラリー、又は変種タンパク質(精製形又は未精製形)を含む物質ライブラリーが含まれるが、ただしこれらに限定されない。したがって、本発明のライブラリーを効率的に作製するために用いることができる多様な技術が存在する。本発明で有用でありえるそのような方法は、以下に記載又は言及されている:US 6,403,312;USSN 09/782,004;USSN 09/927,790;USSN 10/218,102;PCT WO 01/40091;及びPCT WO 02/25588(前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる)。そのような方法には、遺伝子組立ての方法、PCRを使用する方法、並びに、PCRの変型、リガーゼ連鎖反応を使用する方法、オリゴプール方法(例えば合成シャッフリングで用いられる方法)、エラー誘発増幅方法を利用する方法、及びランダム変異を有するオリゴを用いる方法、古典的位置特異的変異導入方法、カセット変異導入、並びに他の増幅及び遺伝子合成方法が含まれるが、ただしこれらに限定されない。当分野で公知のように、遺伝子組み立て、変異導入、ベクターサブクローニングなどのために市販の多様なキット及び方法が存在し、そのような市販製品は、抗体をコードする核酸を作製するために本発明で有用である。
好ましい実施態様では、抗体は、哺乳動物発現系(発現構築物がウイルス(例えばレトロウイルス又はアデノウイルス)を用いて哺乳動物細胞に導入される系を含む)で発現される。任意の哺乳動物細胞を用いることができるが、ヒト、マウス、ラット、ハムスター及び霊長類細胞が特に好ましい。適切な細胞にはまた公知の研究用細胞(Jurkat T細胞、NIH3T3、CHO、BHK、COS、HEK293、PER C.6、HeLa、Sp2/0、NS0細胞及びその変種が含まれるが、ただしこれらに限定されない)が含まれる。また別の好ましい実施態様では、ライブラリータンパク質は細菌細胞で発現される。細菌発現系は当分野では周知であり、大腸菌(Escherichia coli(E. coli))、枯草菌(Bacillus subtilis)、ストレプトコッカス・クレモリス(Streptococcus cremoris)、及びストレプトコッカス・リビダンス(St. lividans)が含まれる。また別の実施態様では、抗体は昆虫細胞(例えばSf21/Sf9、Trichoplusia ni Bti-Tn5b1-4)又は酵母細胞(例えばS.セレビシアエ(cerevisiae)、ピキア(Pichia)など)で製造される。また別の実施態様では、抗体は、無細胞翻訳系を用いてin vitroで発現される。原核細胞(例えば大腸菌)及び真核細胞(例えば麦芽、ウサギ網状赤血球)の両者に由来するin vitro翻訳系が利用可能であり、問題のタンパク質の発現レベル及び機能的特性により選択することができる。例えば、当業者には理解されるところであるが、in vitro翻訳はいくつかのディスプレー技術、例えばリボソームディスプレーのために要求される。さらにまた、抗体は化学的合成方法によって製造することができる。さらにまたトランスジェニック発現系(動物(例えばウシ、ヒツジ又はヤギのミルク、発育鶏卵、完全な昆虫の幼虫)及び植物(例えばトウモロコシ、タバコ、アオウキクサなど)の両方を含む)もまた用いることができる。
発現ベクターは、典型的には、コントロール配列又は調節配列、選別可能マーカー、任意の融合パートナー及び/又は追加のエレメントと作動できるように連結されたタンパク質を含む。本明細書の“作動できるように連結された”とは、核酸がまた別の核酸配列と機能的な関係に配置されることを意味する。一般的には、これらの発現ベクターは、抗体をコードする核酸と作動できるように連結された転写及び翻訳調節核酸を含み、典型的にはタンパク質の発現に用いられる宿主細胞にとって適切である。一般的には、転写及び翻訳調節配列には、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始及び停止配列、翻訳開始及び停止配列、並びにエンハンサー又はアクチベーター配列が含まれえる。当分野ではまた公知のように、発現ベクターは、典型的には選別遺伝子又はマーカーを含み、発現ベクターを含む形質転換宿主細胞の選別を可能にする。選別遺伝子は当分野では周知であり、使用される宿主細胞により変動するであろう。
好ましい実施態様では、抗体は発現後に精製又は単離される。タンパク質は、当業者に知られている多様な方法で単離又は精製することができる。標準的な精製方法にはクロマトグラフィー技術が含まれる(前記は以下を含むが、ただしこれらに限定されない:イオン交換、疎水性相互作用、親和性、サイジング又はゲルろ過、及び逆相(例えばFPLC及びHPLCのようなシステムを用いて周囲圧又は高圧で実施される))。精製方法にはまた、電気泳動、免疫学的技術、沈殿、透析、及びクロマトフォーカシング技術が含まれる。タンパク質濃縮と組み合わせた限外ろ過及びジアフィルトレーションもまた有用である。当分野ではよく知られているように、多様な天然のタンパク質がFc及び抗体と結合し、これらのタンパク質は抗体の精製のために本発明で有用でありえる。例えば、細菌のプロテインA及びBはFc領域と結合する。同様に、細菌のプロテインLはいくつかの抗体のFab領域と結合し、当然のことながら抗体の標的抗原と結合する。精製は、しばしば特定の融合パートナーによって可能となりえる。例えば、抗体は、GST融合物が用いられる場合にはグルタチオン樹脂を用いて、His-タグが用いられる場合はNi2+アフィニティクロマトグラフィーを用いて、又はフラッグ-タグが用いられる場合は固定された抗フラッグ抗体を用いて精製される。適切な精製技術における一般的な手引きのためには例えば以下を参照されたい:Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Ed., Scopes, Springer-Verlag, NY, 1994(前記文献は参照により本明細書に含まれる)。必要な純度は、スクリーン又は抗体の使用に応じて変動するであろう。いくつかの事例では、精製は不要である。例えばある実施態様では、抗体が分泌される場合は、スクリーニングは培養液から直接実施することができる。当分野では周知のように、いくつかの選別方法はタンパク質の精製を必要としない。したがって、例えば、抗体ライブラリーがファージディスプレーライブラリーで生成される場合、タンパク質生成は実施することはできない。
抗体は、多様な方法(in vitroアッセイ、in vivo及び細胞使用アッセイ、並びに選別技術で用いられるアッセイが含まれるが、ただしこれらに限定されない)を用いてスクリーニングすることができる。自動化及び高処理スクリーニング技術をスクリーニング工程で用いることができる。スクリーニングでは融合パートナー又は標識の使用を利用することができる。融合パートナーの使用は上記で考察されている。本明細書の“標識されている”とは、本発明の抗体に1つ以上の成分、同位元素、又は化合物を結合させて、スクリーニングで検出を可能にすることを意味する。一般的には、標識は3つのクラスに分類される:a)免疫標識、前記は、抗体によって認識される融合パートナーとして取り込まれたエピトープでありえる;b)同位元素標識、前記は、放射性同位元素でも又は重い同位元素でもよい;及びc)小分子標識、前記には蛍光及び比色定量色素、又は他の標識方法を可能にする分子(例えばビオチン)が含まれえる。標識は化合物の任意の位置に取り込まれ、さらにタンパク質発現時にin vitro又はin vivoで取り込まれえる。
好ましい実施態様では、抗体の機能的及び/又は生物物理学的機能がin vitroアッセイでスクリーニングされる。in vitroアッセイは、問題の特性を広い範囲で動態的にスクリーニングすることを可能にする。スクリーニングすることができる抗体の特性には、安定性、可溶性、及びFcリガンド(例えばFcγR)に対する親和性が含まれるが、ただしこれらに限定されない。多数の特性を同時に又は個々にスクリーニングすることができる。アッセイの要件に応じてタンパク質は精製してもしなくてもよい。ある実施態様では、スクリーニングは、抗体と結合することが判明しているか又は結合すると考えられているタンパク質又は非タンパク質分子と抗体との結合についての定性的又は定量的結合アッセイである。好ましい実施態様では、スクリーニングは、標的抗原との結合を測定するための結合アッセイである。また別の好ましい実施態様では、スクリーニングは、Fcリガンド(FcγRファミリー、新生児レセプターFcRn、補体タンパク質C1q、並びに細菌性プロテインA及びGを含むが、ただしこれらに限定されない)と抗体の結合についての結合アッセイである。前記Fcリガンドは任意の生物に由来しえるが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルが好ましい。結合アッセイは、当分野で公知の多様な方法を用いて実施することができる。前記方法には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):FRET(蛍光共鳴エネルギー移転、Fkuorescence Resonabce Energy Transfer)及びBRET(生物発光共鳴エネルギー移転、Bioluminescence Resonabce Energy Transfer)系アッセイ、アルファスクリーン(商標)(AlphaScreenTM)(増幅発光近似均質アッセイ、Amplified Luminescent Proximity Homogenous Assay)、シンチレーション近似アッセイ(Scintillation Proximity Assay)、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、SPR(表面プラズモン共鳴、BiacoreTMとしても知られている)、低温定量比色分析法(isothermal titration calorimetry)、弁別的走査比色分析法(differential scanning calorimetry)、ゲル電気泳動及びクロマトグラフィー(ゲルろ過を含む)。これらの方法及び他の方法は、抗体のいくつかの融合パートナー又は標識の利点を利用することができる。アッセイは多様な検出方法(発色標識、蛍光標識、冷光標識又は同位元素標識を含むが、ただしこれらに限定されない)を利用することができる。
in vitroアッセイには結合アッセイ、ADCC、CDC、ファゴサイトーシス、細胞傷害性、分裂、アポトーシス、壊死、細胞周期停止、過酸化物/オゾン放出、エフェクター細胞の走化性、エフェクター機能抗体の減少(活性の範囲は例えば100xを超える改善又は100xを超える低下)、レセプター活性化とそのようなレセプタープロフィルから予想されるアッセイの結果との融合が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本発明の抗体の生物学的特性は細胞、組織及び全生物での実験で性状を決定することができる。当分野で知られているように、薬剤はしばしば動物(マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ及びサルを含むが、ただしこれらに限定されない)で試験され、疾患又は疾患モデルに対する治療に対して薬剤の有効性が測定されるか、又は薬剤の薬理動態、毒性及び他の特性が測定される。前記動物は疾患モデルと呼ばれる。本発明の抗体に関して、候補ポリペプチドのヒトでの有効性について潜在能力を判定するために動物モデルを用いるときは固有の問題が生じる。これは、少なくとも部分的には、ヒトFcレセプターに対する親和性に対して特異的な影響を有する抗体が、オルソロガスな動物のレセプターに関して同様な親和性作用を持たないかもしれないという事実による。これらの問題は、本物のオルソローグの正確な割り振りに付随する避けがたい曖昧さ(Mechetina et al. Immunogenetics, 2002 54:463-468、前記文献は参照により本明細書に含まれる)、及びいくつかのオルソローグは当該動物に単に存在しないという事実(例えばヒトはFcγRIIaを保有するが、マウスはこれをもたない)によってさらに難しくなりえる。治療薬はしばしばマウス(ヌードマウス、SCIDマウス、異種移植マウス及びトランスジェニックマウス(ノックイン及びノックアウトを含む)を含むが、ただしこれらに限定されない)で試験される。例えば、抗癌剤として意図される本発明の抗体はマウス癌モデルで試験することができる。例えば、抗癌剤として意図される本発明の抗体は、マウス癌モデル、例えばゼノグラフトマウスで試験することができる。この方法では、腫瘍又は腫瘍細胞株がマウスに移植又は注射され、続いてこのマウスを本治療薬で処置して、癌増殖及び転移を低下又は阻害する抗体の能力を決定する。また別のアプローチはSCIDネズミモデルの使用である。このアプローチでは、免疫不全マウスに適切な一連のヒトFcRを有するヒト抹消血リンパ球(PBL)を注射して、マウスに準機能的ヒト免疫系を付与し、続いて、注射されたヒト腫瘍細胞を標的とする抗体又はFc-ポリペプチドを注射する。そのようなモデルでは、所望の抗原(例えばSkOV3卵巣癌細胞上のher2/neu)を標的とするFc-ポリペプチドは、マウスの体内でヒトPBLと相互作用して、殺腫瘍エフェクター機能を発揮する。そのような実験は、治療薬として用いられるべき前記抗体の潜在能力を決定するために有意義なデータを提供することができる。任意の生物、好ましくは哺乳動物を試験に用いることができる。例えばヒトとの遺伝的類似性のために、サルが適切な治療モデルであり、したがって本発明の抗体の有効性、毒性、薬理学、又は他の特性の試験に用いることができる。本発明の抗体のヒトでの試験は、医薬としての認可のために最終的に必要であり、したがってこれらの実験ももちろん意図されている。本発明の抗体は、したがってそれらの治療有効性、毒性、薬理学及び/又は他の臨床特性を決定するためにヒトで試験することができる。
最適化抗体は、多様な正常位腫瘍モデルで試験することができる。臨床的に関連するこれらの動物モデルは、膵臓癌及び乳癌のような攻撃性癌の病的生理学及び治療の研究で重要である。免疫排除マウス(無胸腺ヌードマウス又はSCIDを含むが、ただしこれらに限定されない)は、ヒト腫瘍細胞又はドナー患者のフラグメントの器官内(例えば膵臓、前立腺又は乳腺)注射部位から拡散した局所性及び全身性腫瘍の採点にしばしば用いられる。
関連するトランスジェニックモデル(例えばヒトFcレセプター(例えばガンマ鎖を含むCD16、FcγR1、RIIa/b及び他のもの)を発現するもの)を用いて、抗体及びFc-融合物をそれらの有効性について判定及び試験することができよう。マウス又は他のげっ歯類で直接又は間接的にエフェクター機能を仲介するヒト遺伝子の導入による抗体の評価は、腫瘍の毒性又は他の疾患(例えば自己免疫障害及びRA)における有効性の生理学的研究を可能にしえる。ヒトFcレセプター(例えばFcγRIIIa)は多形性(例えば158位のV又はFの多形性)を有し、これは、ヒトの固有又は混合多形性をげっ歯類へ導入することを可能にしえよう。多形性特異的FcRを含む種々の実験はこのセクションに限定されず、本明細書を通して個々に詳述するように、FcRに関する全ての考察及び適用が全般的に含まれる。本発明の抗体は、そのようなトランスジェニックモデルで、Fc含有薬剤に対して優れた活性を付与することができ、特にヒトFcγRIIIa仲介活性に対して最適化された結合プロフィールを有する変種はトランスジェニックCD16マウスで優れた活性を示すことができる。他のヒトFcレセプター、例えばFcγRIIa、FcγRIなどについてトランスジェニックなマウスで同様な有効性の改善が、対応するレセプターに対して最適化された結合プロフィールを有する抗体について観察されえる。多数のヒトレセプターに対してトランスジェニックなマウスは、対応する多数のレセプターに対して最適化された結合プロフィールを有する抗体について、例えば図5に概略するように活性の改善を示すことができよう。
好ましい実施態様では、抗体の試験は霊長類(例えばシノモルグス(cynomolgus)マンキーモデル)での有効性調査を含み、標的抗原を保持する特異的標的細胞の枯渇の判定を促進することができる。さらに別の霊長類モデルには、自己免疫、移植及び癌の治療研究におけるリーザスマンキー(rhesus monkey)とFcポリペプチドのモデルが含まれるが、ただし前記に限定されない。
毒性試験は、標準的な薬理学的プロフィールでは判定できない抗体又は融合物関連作用を決定するために実施されるか、又は反復投与後にのみ実施される。ほとんどの毒性試験は2つの種(げっ歯類及び非げっ歯類)で実施され、新規な治療物質が人間に導入される前に、予想しえない一切の副作用が見落とされていないことを担保する。一般的には、これらのモデルは、多様な毒性(遺伝子毒性、慢性毒性、免疫原性、生殖/発育毒性及び発癌性を含む)を測定することができる。前述のパラメーターに含まれるものは、食物消費の標準的測定、体重、抗体生成、臨床化学、並びに標準的器官/組織の肉眼及び顕微鏡試験(例えば心臓傷害性)である。また別の測定パラメーターは、もしあるとすれば、注射部位の外傷及び中和抗体測定値である。伝統的には、モノクローナル抗体治療薬(裸であれ結合物であれ)は、正常組織との交差反応性、免疫原性/抗体産生、結合物又はリンカー毒性、及び放射性標識されたものの“バイスタンダー”毒性について評価される。それにもかかわらず、そのような実験は、具体的な問題に対応するために個々に扱われ、ICH S6(上記にも記した、生物工学製品についての安全性試験)に規定された指針に従う必要がある。したがって、生成物の性状を十分に明らかにすること、前記生成物についての不純物/夾雑物を除去すること、被検物質は開発を通して比較可能であること、GLPを順守することが原則である。
本発明の抗体は、動物系又はヒトでFc-含有治療薬に優れた薬物動態を付与することができる。例えば、FcRnとの結合増加は、Fc-含有薬剤の半減期及び暴露を延長しえる。また別には、FcRnとの結合低下は、暴露短縮が望ましい場合(例えばそのような薬剤が副作用を有するとき)は、Fc-含有薬剤の半減期及び暴露を短縮しえる。
一連のFcレセプターは弁別的に多様な免疫細胞タイプ上で、種々の組織におけると同様に発現されることは当分野では公知である。Fcレセプターの弁別的な組織分布は、本発明の抗体の薬力学(PD)特性及び薬物動態(PK)特性に最終的に強い影響を及ぼしえる。なぜならば、本発明の抗体は一連のFcレセプターに対して種々の親和性を有するので、PD及び/又はPK特性についてこれらポリペプチドをさらにスクリーニングすることは、PD、PK及び各候補ポリペプチドによって付与される治療有効性の最適なバランスを特定するために極めて有用でありえる。
薬力学試験には、特定の腫瘍細胞への誘導又はシグナリングメカニズムの封鎖、標的抗原発現細胞又はシグナルの枯渇の測定などが含まれえるが、ただしこれらに限定されない。本発明の抗体は特定のエフェクター細胞集団を標的とすることができ、それによってFc-含有薬剤にある種の活性を補充させて、潜在能力を改善させるか又は特に有益な生理学的区画内への侵入を促進することができる。例えば、好中球の活性及び局在化は、優先的にFcγRIIIbを標的とする抗体によって誘導しえる。そのような薬物動態効果は動物モデル又はヒトで表すことができる。
本発明の抗体は種々の治療目的に用いることができる。当業者には理解されるところであるが、本発明の抗体は、抗体を利用する任意の治療目的等に用いることができる。好ましい実施態様では、抗体は、自己免疫及び炎症疾患及び感染症を含む(ただしこれらに限定されない)疾患を治療するために患者に投与される。
本発明の目的のための“患者”にはヒト及び他の動物の両方、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトが含まれる。したがって、本発明の抗体は、ヒトの治療及び獣医学的適用の両方で用いられる。本発明における“治療”又は“治療する”という用語は、治療的処置とともに疾患又は障害の予防的又は抑制的手段を含むことを意味する。したがって、例えば、疾患の開始前に抗体を投与することができれば、疾患の治療をもたらす。別の例として、疾患の症状の出現後に疾患の症状と戦うために最適化抗体を投与できれば、疾患の治療を構成する。“治療”又は“治療する”という用語はまた、疾患の出現後に疾患を根絶するために最適化抗体を投与することを含む。症状の開始後又は症状の進行後に薬剤を投与して、症状の軽減及びかなりの疾患の緩和があれば、疾患の治療を構成する。“治療の必要がある”という用語には、すでに疾患又は障害を有する哺乳動物とともに、疾患又は障害を示す傾向がある哺乳動物(疾患又は障害が予防されるべき哺乳動物を含む)が含まれる。
本明細書の“癌”及び“癌性”とは、典型的には規律のない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態に該当し又は前記を表す。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫(脂肪肉腫を含む)、神経内分泌腫瘍、中皮腫、神経線維腫、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、及び白血病又はリンパ系悪性疾患が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本発明の抗CD19抗体によって治療できる好ましい腫瘍適応症には、全ての非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に難治性/耐性NHL、慢性リンパ急性白血病(CLL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫(B-ALL)、及びマントル細胞リンパ腫(MCL)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本明細書の“自己免疫疾患”には以下が含まれる:アロジェニック小島移植拒絶、円形脱毛症、強直性脊髄炎、抗リン脂質症候群、自己免疫アジソン病、抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性じんま疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、カストルマン症候群、セリアックスプルース-皮膚炎(celiac spruce-dermatitis)、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄多発性神経障害、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷血球凝集素病、クローン病、皮膚筋炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、第VIII因子欠乏症、線維筋痛-線維筋症(fibromyalgia-fibromyositis)、糸球体腎炎、グレーヴズ病、ギャン-バレー症候群、グッドパスチャー症候群、対宿主性移植片病(GVHD)、橋本甲状腺炎、血友病A、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA神経障害、IgM多発性神経障害、免疫介在血小板減少症、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合型結合組織病、多発性硬化症(MS)、真性糖尿病1型、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎(polychrondritis)、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー病、ライター症候群、慢性関節リウマチ(RA)、サルコイドーシス、皮膚硬化症、ショーグレン症候群、固形臓器移植片拒絶、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性血栓性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎(例えば疱疹状皮膚炎型血管炎(dermatitis herpetiformis vasculitis))、白斑、及びヴェーゲナー肉芽腫症。
本発明の抗CD19抗体によって治療されえる好ましい自己免疫適応症には、慢性関節リウマチ(RA)、全身性紅斑性狼瘡(SLE又は狼瘡)、多発性硬化症、ショーグレン症候群及び特発性血小板減少性紫斑病(ITP)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本明細書の“感染性疾患”には病原体、例えばウイルス、細菌、真菌、原虫及び寄生虫よって引き起こされる疾患が含まれる。感染性疾患は以下を含むウイルスによって引き起こされえる:アデノウイルス、サイトメガロウイルス、デング、エプスタイン-バール、ハンタ、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスI型、単純ヘルペスII型、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、パポーバウイルス、ポリオ、呼吸器系合胞体ウイルス、リンダーペスト、ライノウイルス、ロタウイルス、ルベラ、SARSウイルス、天然痘、ウイルス性脊髄炎など。感染性疾患はまた以下を含む細菌によって引き起こされえる:炭疽菌(Bacillus antracis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ジフテリア、大腸菌(E. coli)、レジオネラ、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、マイコバクテリウム・リケッチア(Mycobacterium rickttsia)、マイコプラズマ・ナイセリア(Mycoplasma neisseria)、ペルツシス(Pertussis)、緑濃菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎連鎖球菌(S. pneumonia)、連鎖球菌属(Streptococcus)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ペスト菌(Yersinia pestis)など。感染性疾患はまた例えば以下の真菌によって引き起こされえる:アスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus)、ブラストマイセス・デルマチチディス(Blastomyces dermatitidis)、鵞口瘡カンジダ(Candida albicans)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラスマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)、ペニシリウム・マルネフェイ(Penicillium marneffei)など。感染性疾患はまた、原虫及び寄生虫、例えばクラミジア、コクジディオア(kokzidioa)、リーシュマニア、マラリア、リケッチア、トリパノソーマなどによって引き起こされえる。
さらにまた、本発明の抗体は、また別の症状(心臓の症状、例えばうっ血性心不全(CHF)、心筋炎及び心筋の他の症状;皮膚の症状、例えばロセシア(rosecea)、ざ瘡、湿疹;骨及び歯の症状、例えば骨減少、骨粗しょう症、パジェット病、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、歯周病、不使用による骨減少症、骨軟化症、単発性線維性形成異常、骨転移、骨痛管理、液性悪性高カルシウム血症、歯周再形成、脊髄損傷及び骨折;代謝性症状、例えばゴシェ病;内分泌性の症状、例えばクッシング症候群;及び神経学的症状を含むが、ただしこれらに限定されない)の予防又は治療に用いることができる。
本発明に含まれるものは、本発明の抗体に対して好ましい臨床応答を示す蓋然性が高い患者、又は従来用いられている1つ以上の抗体治療薬に対して本発明の抗体で治療したときはるかに良好な応答を示す蓋然性が高い患者を特定するための診断試験である。当分野で公知のヒトのFcγR多形性を決定するための多数の方法のいずれも用いることができる。
さらにまた、本発明は、臨床サンプル、例えば血液及び組織サンプルで実施される予後試験を含む。そのような試験は、エフェクター機能活性(ADCC、CDC、ファゴサイトーシス及びオプソニン化を含むが、ただしこれらに限定されない)について、又は癌細胞若しくは他の病原性細胞の殺滅について(そのメカニズムにかかわりなく)アッセイすることができる。好ましい実施態様では、ADCCアッセイ(例えば以前に記載したようなもの)を用いて、本発明のある抗体の有効性を特定の患者について予測する。そのような情報を用いて、臨床試験に組み入れるための又は排除するための患者を特定するか、又は適切な投薬量及び治療方針に関する決定を提供することができる。そのような情報はまた、そのようなアッセイで優れた活性を示す具体的な抗体を含む医薬の選択に用いることができる。
本発明の抗体及び1つ以上の治療的に活性な薬剤が処方されている医薬組成物が意図される。本発明の抗体の処方物は、所望の純度を有する前記抗体を医薬的に許容できる任意の担体、賦形剤又は安定化剤と混合することによって、凍結乾燥処方物または水溶液の形態で保存のために調製される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, A. Osol Ed., 1980、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。許容可能な担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度で受容者に無毒であり、緩衝剤(例えばリン酸、クエン酸、酢酸及び他の有機酸);抗酸化剤(アスコルビン酸及びメチオニンを含む);保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメチオニンクロリド、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール、アルキルパラベン(例えばメチル若しくはプロピルパラベン)、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質(例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン);親水性ポリマー(例えばポリビニルピロリドン);アミノ酸(例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン);単糖類、二糖類及び他の炭水化物(グルコース、マンノース又はデキストリンを含む);キレート剤(例えばEDTA);糖(例えばシュクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール);甘味料及び他の香料:充填剤(例えば微晶質セルロース、ラクトース、トウモロコシ及び他のデンプン);結合剤;添加剤;着色剤;塩形成対イオン(例えばナトリウム);金属複合体(例えばZn-タンパク質複合体);及び/又は非イオン性界面活性剤(例えばTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG))が含まれる。好ましい実施態様では、本発明の抗体を含む医薬組成物は水溶性の形態であってもよく、例えば医薬的に許容される塩として提供される(前記は酸及び塩基付加塩の両方を含むことを意味する)。“医薬的に許容できる酸付加塩”とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、さらに、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)及び有機酸(例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)で形成される生物学的にも他の態様においても望ましい塩が該当する。“医薬的に許容できる塩基付加塩”には、無機塩基から誘導される塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容できる有機の無毒な塩基から誘導される塩には、第一、第二及び第三アミン、置換されたアミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂(例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミン)が含まれる。in vivo投与に用いられる処方物は好ましくは無菌的である。前記は無菌的なろ過膜によるろ過又は他の方法によって容易に達成することができる。
抗体及び他の治療的に活性な薬剤はまた、コアセルヴェーション技術、海面重合(例えばヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン-マイクロカプセル、又はポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルを用いる)、コロイド薬剤デリバリー系(例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェアー、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)、及びマイクロエマルジョンを含む(ただしこれらに限定されない)方法によって調製されたマイクロカプセル中に取り込まれる。そのような技術は以下に記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, A. Osol Ed., 1980、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例には、固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれる(前記マトリックスは成形された物品(例えばフィルム又はマイクロカプセル)の形状を有する)。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えばポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(US 3,773,919、前記文献は参照により本明細書に含まれる)、L-グルタミン酸とガンマエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレンビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLupron Depot(商標)(前記は乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドを含む注射可能なマイクロスフェアである)、ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸、及びProLease(商標)(Alkermesから市販されている)(前記はポリ-DL-ラクチド-コグリコリド(PLG)のマトリックス中に取り込まれた所望の生物活性分子を含むマイクロスフェア使用デリバリー系である)が含まれる。
本発明の抗体を含む医薬組成物(好ましくは無菌的水溶液)の投与は多様な方法で実施することができ、前記方法には、経口、皮下、静脈内、鼻内、耳内、経皮、局所的(例えばゲル、軟膏、ローション、クリームなど)、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、非経口的、直腸、又は眼窩内投与が含まれるが、ただしこれらに限定されない。いくつかの事例では、例えば創傷、炎症などの治療のためには、抗体は溶液又はスプレーとして直接適用される。当分野では公知のように、医薬組成物はしたがって導入態様に応じて処方されえる。
皮下投与は、患者が前記医薬組成物を自己投与することができるので、いくつかの環境では好ましい。多くのタンパク質治療薬は、皮下投与のために許容されえる最大体積で治療的に有効な用量の処方物を含むことを可能にするほど十分に強力ではない。この問題は、アルギニン-HCl、ヒスチジン及びポリソルベートを含むタンパク質処方物を使用することによって部分的には解決されえる(WO 04091658を参照されたい、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。本発明の抗体は、性能の増加、血清半減期の改善又は可溶性の強化のために、皮下投与になじみやすい。
当分野で公知のように、タンパク質治療薬はしばしば静脈内輸液又はボーラスによりデリバーされる。本発明の抗体もまたそのような方法でデリバーされえる。例えば、投与は、輸液ベヒクルとして0.9%の塩化ナトリウムを含む静脈内輸液により静脈内で実施できる。
肺デリバリーは、吸入器又はネブライザー及びエーロゾル化剤を含む処方物を用いて実施することができる。例えば、Aradigmから市販されているAERx(商標)吸入可能技術、又はNektar Therapeuticsから市販されているInhanceTM肺デリバリー系を用いることができる。本発明の抗体は肺内デリバリーにいっそう馴染みやすい。FcRnは肺に存在し、肺から血流への輸送を促進できる(例えば以下を参照されたい:WO 04004798;Bitonti et al. 2004, Proc Natl Acad Sci 101:9763-8、前記文献はともに参照により本明細書に含まれる)。したがって、FcRnと肺内でより効率的に結合する抗体、又は血流中でより効率的に遊離される抗体は、肺内投与後に生体利用性が改善されえる。本発明の抗体はまた、例えば可溶性の改善又は等電点の変化のために、肺内投与にいっそう馴染みやすい。
さらにまた、本発明の抗体は、例えば胃のpHにおける安定性の改善及びタンパク分解に対する耐性の向上のために、経口投与にいっそう馴染みやすい。さらにまた、FcRnは成人の腸の上皮で発現されているようであり(Dickinson et al. 1999, J Clin Invest 104:903-11、前記文献は参照により本明細書に含まれる)、したがって、FcRn相互作用プロフィールが改善された本発明の抗体は、経口投与後の生体利用性の強化が示されえる。抗体のFcRn仲介輸送もまた他の粘膜(例えば胃腸、呼吸器及び生殖管の粘膜)で生じえる(Yoshida et al. 2004, Immunity 20:769-83、前記文献は参照により本明細書に含まれる)。
さらにまた、当分野で多数のデリバリー系が公知であり、本発明の抗体の投与にいずれも用いることができる。前記の例には、リポソーム内被包化、ミクロ粒子、ミクロスフェアー(例えばPLA/PGAミクロスフェアー)などが含まれるが、ただしこれらに限定されない。また別には、多孔質性、無孔性、又はゼラチン様物質(膜又は線維を含む)の移植を利用してもよい。適切な徐放系は、ポリマー物質又はマトリックス、例えばポリエステル、ヒドロゲル、ポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートのコポリマー、エチレンビニルアセテート、乳酸-グリコール酸コポリマー(例えばLupron Depot(商標))、ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含むことができる。本発明の抗体をコードする核酸を、例えばレトロウイルス感染、直接注射、又は脂質、細胞表面レセプター若しくは他のトランスフェクション剤による被覆によって投与することもまた可能である。全ての事例で、所望の作用場所で又はその近くで抗体を放出するために、制御放出系を用いることができる。
投薬量及び投与頻度は、好ましい実施態様では、治療的又は予防的に有効であるように選択される。当分野で公知のように、タンパク質分解、全身或いは局所デリバリー、及び新規なプロテアーゼ合成に対する調整とともに、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬剤相互作用、及び症状の重篤度の調整が必要であり、日常的な実験を用いて当業者は確認できよう。
治療的に活性な抗体の処方物中の濃度は約0.1から100重量%で変動しえる。好ましい実施態様では、抗体の濃度は0.003から1.0モル濃度の範囲である。患者を治療するためには、本発明の抗体の治療的に有効な用量を投与することができる。本明細書の“治療的に有効な用量”とは、投与が目的とする効果を生じる用量を意味する。正確な用量は治療の目的に左右され、公知の技術を用いて当業者は確認できよう。投薬量の範囲は0.0001から100mg/kg体重又はそれ以上であり、例えば0.1、1、10、又は50mg/kgでありえるが、1から10mg/kgが好ましい。
いくつかの実施態様では、ただ1回の抗体の投与が用いられる。他の実施態様では、抗体の多重投与が実施される。投与と投与の間の経過時間は1時間未満、約1時間、約1−2時間、約2−3時間、約3−4時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、約2−4日間、約4−6日間、約1週間、約2週間、又は2週間を超える。
他の実施態様では、本発明の抗体は、メトロノーム的投与方式で、持続的輸液又は長い休止期のない頻繁な投与によって投与される。そのようなメトロノーム的投与は、休止期のない一定の間隔での投与を含むことができる。典型的には、そのような方式は、長期的な低用量投与、又は長期間の、例えば1−2日間、1−2週間、1−2ヶ月間若しくは6ヶ月又はそれ以上の持続的輸液を含む。より低い用量の利用は副作用及び休止期の必要性を最小限にする。
ある種の実施態様では、本発明の抗体及び1つ以上の他の予防用又は治療用薬剤が周期的に患者に投与される。周期的療法は、第一の薬剤を第一の時点で、第二の薬剤を第二の時点で投与、場合によって追加の薬剤を追加の時点で投与、場合によって休止期、続いてこの一連の投与の1回以上の繰り返しを含む。繰り返しの回数は典型的には2−10回である。周期的療法は1つ以上の薬剤に対する耐性の発達を低下させ、副作用を最小限にし、又は治療有効性を改善しえる。
本発明の抗体は、1つ以上の他の治療法又は治療薬と同時に与えることができる。前記追加の治療法又は治療薬は、抗体の有効性又は安全性の改善のために用いることができる。さらにまた、追加の治療法又は治療薬は、本抗体の作用を変化させるのではなく、むしろ当該疾患又は共存症の治療のために用いることができる。例えば、本発明の抗体は、化学療法、放射線療法又は化学療法と放射線療法の両方法と合わせて投与することができる。本発明の抗体は、1つ以上の他の予防薬又は治療薬と併用して投与することができる。前記併用される薬剤には、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、サイトカイン、増殖阻害剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、抗血管形成剤、心臓保護薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、血液学的細胞の増殖を促進する薬剤、血管形成阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤、また別の抗体、FcγRIIb若しくは他のFcレセプター阻害剤、又は他の治療薬が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
“〜と併用して”及び“同時投与”は、前記予防薬又は治療薬の投与が厳密に同じときに投与される場合に限定されない。そうではなくて、本発明の抗体及び他の薬剤が一緒に作用して、本発明の抗体のみ又は他の薬剤のみによる治療に比して利益を提供することができるように、それらが一続きで及びある時間間隔以内に投与されることを意味する。抗体と他の薬剤が累積的に作用することが好ましく、さらに、それらが相乗的に作用することが特に好ましい。そのような分子は、意図した目的のために有効である量で一緒に適切に存在する。技量を有する医療従事者は、経験的に又は当該薬剤の薬物動態学及び作用動態を考慮することによって、各治療薬の適切な用量とともに、適切なタイミング及び投与方法を決定することができる。
ある実施態様では、本発明の抗体は、抗体又はFcを含む1つ以上の追加の分子とともに投与される。本発明の抗体は、同じ疾患又は別の共存症の治療に有効性を示す1つ以上の他の抗体と同時投与することができる。例えば、あるタイプの癌で過剰発現される2つの抗原、又は自己免疫若しくは感染症の発症を仲介する2つの抗原を認識する2つの抗体を投与することができる。
感染症を治療するために同時投与することができる抗体の例には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):抗-炭疽抗体(例えばABthrax)、抗-CMV抗体(例えばCytoGam及びセヴィルマブ)、抗-クリプトスポリジウム抗体(例えばCryptoGAM、Sporidin-G)、抗-ヘリコバクター抗体(例えばPyloran)、抗-肝炎B抗体(例えばHepeX-B、Nabi-HB)、抗-HIV抗体(例えばHRG-214)、抗-RSV抗体(例えばフェルヴィズマブ、HNK-20、パリヴィズマブ、RespiGam)及び抗-スタフィロコッカス抗体(例えばAurexis、Aurograb、BSYX-A110及びSE-Mab)。
ある実施態様では、本発明の抗体は化学療法剤とともに投与される。本明細書で用いられる“化学療法剤”とは、癌の治療で有用な化合物を意味する。化学療法剤の例には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXANTM);アルキルスルホネート、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン;アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗-副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;抗-アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン;抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリヴォマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、クェラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン(Fareston)を含む;抗代謝薬、例えばメトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナローグ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ;エチレンイミン及びメチルメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスルアミド及びトリメチルオロメラミンを含む);葉酸補充物質、例えばフロリン酸(frolinic acid);ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノヴェムビチン、フェンステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;白金アナローグ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;タンパク質、例えばアルギニンデイミナーゼ及びアスパラギナーゼ;プリンアナローグ、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン;ピリミジンアナローグ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、5-FU;タキサン、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Meyers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及びドセタキセル(TAXOTER(商標)、Rhone-Polenc Rorber, Antony, France);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;チミジレートシンターゼ阻害剤(例えばTomudex);以下を含むまた別の化学療法剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;ドフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);エルフォルミチン;エリプチニウムアセテート;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(商標);ラゾキサン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジクオン;2,2',2”-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ヴィンデシン;ダカルバジン;マンノムスチンミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(“Ara-C”);シクロホスファミド;チオテパ;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;エトポシド(VP-16);イフォスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ヴィンクリスチン;ヴィノレルビン;ナヴェルビン;ノヴァントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT-11;レチン酸;エスペラミシン;カペシタビン。上記のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸又は誘導体もまた用いることができる。
本発明の抗体と一緒に投与するために他の多様な治療薬が有用でありえる。ある実施態様では、抗体は抗血管形成薬剤と一緒に投与される。本明細書で用いられる“抗血管形成薬剤”とは、血管の発育を阻止又はある程度妨げる化合物を意味する。例えば、抗血管形成因子は、血管形成促進に必要な増殖因子又は増殖因子レセプターと結合する小分子又はタンパク質、例えば抗体、Fc融合物又はサイトカインである。本明細書の好ましい抗血管形成因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)と結合する抗体である。VEGFを介してシグナリングを阻害する他の因子もまた用いることができ、例えばVEGF又はVEGF-Rの発現レベルを低下させるRNA系治療薬、VEGF-トキシン融合物、リジェネロン(Regeneron)のVEGF-トラップ及びVEGF-Rと結合する抗体である。また別の実施態様では、抗体は適応免疫応答を誘発又は強化する治療薬、例えばCTLA-4を標的とする抗体とともに投与される。また別の抗血管形成薬剤には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):アンギオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、アンチスロンビンIII、アンギオザイム、ABT-627、Bay 12-9566、ベネフィン、ベヴァシズマブ、ビスホスフォネート、BMS-275291、軟骨由来インヒビター(CDI)、CAI、CD95補体フラグメント、CEP-7055、Col 3、コムブレタスタチンA-4、エンドスタチン(コラーゲンXVIIIフラグメント)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、フィブロネクチンフラグメント、gro-beta、ハロフギノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖類フラグメント、HMV833、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、IM-862、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘発性タンパク質10(IP-10)、インターロイキン-12、クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント)、マリマスタート、メタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばTIMP)、2-メソディエストラジオール、MMI270(CGS27023A)、プラスミノーゲンアクチベーター(PAI)、血小板因子-4(PF4)、プリノマスタート、プロラクチン16kDaフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、PTK787/ZK222594、レチノイド、ソリマスタート、スクアラミン、SS3304、SU5416、SU6668、SU11248、テトラヒドロコルチゾール-S、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン-1(TSP-1)、TNP-470、形質転換増殖因子ベータ(TGF-β)、ヴァスキュロスタチン、ヴァゾスタチン(カルレチクリンフラグメント)、ZS6126及びZD6474。
好ましい実施態様では、免疫系の細胞を刺激するサイトカイン又は他の物質が本発明の抗体と同時投与される。そのような治療態様は所望のエフェクター機能を強化することができる。例えば、NK細胞を刺激する物質(IL-2が含まれるが、ただしこれに限定されない)を同時投与することができる。別の実施態様では、マクロファージを刺激する物質(C5a、ホルミルペプチド、例えばN-ホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン(Beigier-Bompadre et al. 2003, Scand J Immunol 57:221-8、前記文献は参照により本明細書に含まれる)を含むが、ただしこれらに限定されない)を同時投与することができる。さらにまた、好中球を刺激する物質(G-CSF、GM-CSFなどを含むが、ただしこれらに限定されない)を投与することができる。さらにまた、そのような免疫刺激性サイトカインの放出を促進する物質を用いることができる。さらにまた、別の物質(インターフェロンガンマ、IL-3及びIL-7が含まれるが、ただしこれらに限定されない)は、1つ以上のエフェクター機能を促進することができる。
また別の実施態様では、エフェクター機能を阻害するサイトカイン又は他の物質が、本発明の抗体と同時投与される。そのような治療態様は、望ましくないエフェクター機能を制限することができる。
抗ウイルス剤(プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他のもの(I型インターフェロン、ウイルス融合阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤を含む)を含む)もまた用いることができる。
本発明の抗体は他の治療方針と組み合わせることができる。例えば、ある実施態様では、本発明の抗体で治療されるべき患者はまた放射線療法を受けることができる。放射線療法は、当分野で一般的に用いられ、当業者に公知のプロトコルにしたがって実施することができる。そのような療法には、セシウム、イリジウム、ヨウ素又はコバルト照射が含まれるが、ただしこれらに限定されない。放射線療法は全身照射であっても、身体内若しくは身体上の特定の部位又は組織(例えば肺、膀胱又は前立腺)に局部的に直接誘導されてもよい。典型的には、放射線療法は、約1から2週間の期間にわたってパルス照射される。しかしながら、放射線療法は、より長期間にわたって実施されてもよい。例えば、放射線療法は、頭部及び頸部の癌を有する患者に約6から7週間実施することができる。場合によって、放射線療法は、シングルドースとして又は連続マルチドースとして実施することができる。技量を有する医療従事者は、本明細書で有用な放射線療法の適切な線量を経験的に決定することができる。本発明の別の実施態様にしたがえば、本発明の抗体及び1つ以上の他の抗癌剤を用いて、ex vivoで癌細胞を治療することができる。そのようなex vivo治療は骨髄移植、及び特に自家骨髄移植で有用でありえる。例えば、癌細胞を含む細胞又は組織の抗体及び1つ以上の他の抗癌療法(例えば上記に記載したもの)による処置を用いて、レシピエントの患者への移植前に癌細胞を除去又は実質的に除去することができる。
本発明の抗体をさらに他の治療技術、例えば外科手術又は光線療法と組み合わせて利用することももちろん意図されている。
本発明の例示のために実施例が下記で提供される、これらの実施例は、いずれか特定の適用又は作用理論に本発明を拘束しようとするものではない。
免疫グロブリンの可変領域を示すために、位置は、Kabatの番号付与表にしたがって番号が付与されている。免疫グロブリンの定常領域を示すために、位置は、Kabat記載のEUインデックスにしたがって番号付与されている(Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda)。
本発明の抗CD19抗体は、抗癌治療薬の臨床候補薬と考えられている。CD19を標的とする抗体のエフェクター機能の改善の可能性を調べるために、抗CD19の変種型を操作により作出した。
図6では、本発明で用いられる、抗CD19抗体、4G7(T.C. Meeker et al. 1984 Hybridoma, 3:305-320)及びHD37(A. Pezzuto et al. 1987, J Immunol 138:2793-2799)のいくつかの重鎖及び軽鎖可変領域の配列が提供される。マウスの親キメラの重鎖及び軽鎖はH0 4G7、H0 HD37、L0 4G7、及びL0 HD37とそれぞれ標識が付されている。本発明の変種はまた、抗CD19抗体B43(F.M. Uckun et al. 1998, Blood, 71:13-29)の関係で作製することができよう(B43はHD37と同様の特性を有し、さらに図6に示すHD37 H0及びL0に対して同一のCDR及び全体的に97%の配列同一性を共有する)。ネズミのWT 4G7及びHD37のVH及びVLの遺伝子(それぞれH0及びL0と称される)は、遺伝子合成技術を用いて構築し、完全長の軽鎖カッパ(Cκ)及び重鎖IgG1定常領域を含む哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1Zeo(Invitrogen)にてサブクローニングした。変種S239D/I332E(エフェクター機能が強化された抗CD19)は、QuikChange変異導入技術(Stratagene)を用いて、pcDNA3.1Zeoベクター中のハイブリッドIgG1/IgG2(“ハイブリッド”と称される(図2))のFc領域において構築された。全ての配列のシークェンシングを実施して、配列の正確さを確認した。重鎖遺伝子(VH-CH1-CH2-CH3)(野生型又は変種)を含むプラスミドを、軽鎖遺伝子(VL-CLκ)を含むプラスミドとともに293細胞に同時トランスフェクトした。トランスフェクション後5日で培養液を採集し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィー(Pierce, カタログ#20334)を用いて前記上清から抗体を精製した。
4G7ハイブリッドS239D/I332E及び4G7 IgG1抗体の相対的結合親和性は、Fcレセプターパネルを用い、BiacoreTMでの結合パラメーターを決定することによって算出した(図7)。略記すれば、プロテインA/GをCM5チップのフローセルに結合させた。IgGを先ず初めに25nMに希釈しプロテインA/Gチャネルに〜1000RUで固定した。FcγR-Hisを連続希釈して30mL/分で2分間注入し、続いて3分間解離させた。KDを決定するために、得られたセンサーグラムをBIAevaluationソフトで入手できる1:1インターラクションモデルを用いて“グループ-フィット”させる。5x10-6Mより高いKD値は、図7でND(判定せず)と表示される。このデータは、WT IgG1抗体はV158 FcγRIIIaとほぼ240nMの親和性で結合することを示し、これは文献(Okazaki et al. 2004, J Mol Bio 336:1239-49;Lazar et al. Proc Natl Acad Sci USA 103(11):4005-4010)と一致する。Fc変種型は、約4.7nMの親和性でV158 FcγRIIIaと結合し、WTに比して約50倍の親和性強化を示した。抗CD19変種のF158 FcγRIIIaとの結合は約16.7nMである。
CD19発現細胞に対抗するエフェクター機能を仲介する抗体変種の性能を判定するために、エフェクター機能強化抗CD19を細胞使用-ADCCアッセイで試験した。ヒト抹消血単球(PBMC)を白血球パックから単離し、エフェクター細胞として使用し、CD19陽性癌細胞を標的細胞として用いた。96ウェルプレートに標的細胞を10,000(Raji及びMEC-1)及び20,000(SUP-B15)細胞/ウェルで播種し、トリプリケートとして指定の抗体で処理した。フィコールグラディエントを用いて単離したPBMCを過剰に標的細胞に添加し4時間同時培養し、その後、細胞傷害性検出キットを製造業者の指示にしたがって用いてLDH活性のために処理した。図8aは、4G7 IgG1及び4G7ハイブリッドS239D/I332E抗体、並びにHD37 IgG1及びHd37ハイブリッドS239D/I322Eを細胞株Daudi(BL)で比較したADCCアッセイの結果を示す。図8bは、4G7 IgG1及び4G7ハイブリッドS239D/I332E抗体、並びに抗CD20リツキシマブを細胞株SUP-B15(ALL)及びRaji(バーキットリンパ腫)で比較したADCCアッセイの結果を示す。これらのグラフは、これらの抗体はそれらのEC50のみが異なる(それらの相対的効力を反映する)だけでなく、飽和濃度で達成されえる最大ADCCレベルでも異なる(それらの相対的有効性を反映する)ことを示している。効力及び有効性における顕著な強化が、WTのFc領域を有する抗体と比較してFc変種抗体で観察される。キメラIgG1抗体は非常にわずかな有効性又は効力を有する。
用量応答曲線(例えば図8の曲線)のEC50は、化合物の最大作用の50%が観察される前記化合物の濃度を表す。臨床的環境では、効力は、その治療効果を発揮するために必要な抗体濃度を示す。したがって、図8のデータは、Fc最適化抗CD19抗体は、WT抗CD19又は抗CD20抗体の濃度よりも低い濃度又は用量でin vivoにおいて作用することを示している。一方、図8bでは、WT IgG1抗CD19は飽和濃度で最大ADCCのほぼ10%を仲介し、Fc変種抗CD19はほぼ60%の標的細胞を溶解する。臨床環境では、有効性は、投与された薬剤から得られる最大の治療利益を表す。
4G7ハイブリッドS239D/I332EのRaji細胞株との相対的結合を測定した。エフェクター機能強化抗CD19変種の親和性は、時間解析蛍光測定(Time-Resolved Fluorometry, TRF)に基づくDELFIA(商標)システム(PerkinElmer Life Science)を用いることによって決定した。抗CD19(H0L0)は、PerkinElmaer BioSciences社から入手できるEu-標識キットを用いてユーロピウムで標識される。未標識(コールド)野生型(WT)又は変種は、1/2 log間隔で連続希釈(典型的には1uMで開始)し、固定濃度の標識(又はホット)抗CD19と混合する。“ホット”及び“コールド”抗体の混合物を続いて100,000Raji細胞(高密度の表面発現CD19抗原を有する)に加え、氷上で30分インキュベートする。このアッセイは、本質的には、種々の親和性をもつ抗CD19抗体のスクリーニングのための競合アッセイとして利用される。競合する親和性を有する変種が存在しないとき、Eu-抗CD19抗体と表面CD19は相互作用し、ユーロピウムが340nmで励起されるとき613nmのシグナルを生じる。野生型又は変種の添加は、Eu-抗CD19とCD19との相互作用に競合し、定量的に蛍光を減弱させ、相対的な結合親和性の決定を可能にする。図9は、エフェクター機能強化抗CD19とRaji細胞との細胞表面結合アッセイの結果を示す。図から分かるように、算出されたEC50値は1.2nMである。
エフェクター機能強化抗CD19の細胞傷害性特性を評価するために、種々のリンパ腫及び白血病を代表する14の細胞株パネルでADCCアッセイを実施した(図10a)。試験した細胞株は、濾胞性リンパ腫(FL)細胞株DoHH-2及びSC1;マントル細胞リンパ腫(MCL)細胞株Jeko-1;バーキットリンパ腫(BL)細胞株Daudi及びRaji;慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞株MEC1及びWaC3CD5;ヘアリーセル白血病(HCL)細胞株Bonna-12;慢性骨髄性白血病(CML)細胞株BV-173;及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞株VAL、SUP-B15、NALM-6、Rs4;11及び697である。ヒト抹消血単球(PBMC)は白血球パックから単離し、エフェクター細胞として用い、CD19陽性癌細胞を標的として用いた。標的細胞を96ウェルプレートに播種し、トリプリケートで表示の抗体により処理した。フィコールグラディエントを用いて単離したPBMCを過剰に標的細胞に添加し4時間同時培養し、その後、細胞傷害性検出キットを製造業者の指示にしたがって用いてLDH活性について処理した。両パラメーター(効力(EC50)及び有効性(%ADCC))をリツキシマブ(抗CD20)の両パラメーターに対して標準化した。このスクリーニングによって、広範囲の細胞株、特にB細胞発育の初期段階で発生するリンパ増殖性疾患を代表する細胞株に対するエフェクター機能強化抗CD19のin vitro細胞傷害性の卓抜さが示された。図10bは使用細胞株及びそれらの対応する癌タイプを示す。
ハイブリドーマ技術が広く使用されているために、相当数の抗体が非ヒト供給源から誘導されている。しかしながら、非ヒトタンパク質は、ヒトに投与されるときしばしば免疫原性を有し、したがってその治療的有用性は大きく後退する。免疫原性は、異物として認識された物質に対する複雑な一連の応答の結果であり、中和及び非中和抗体の生成、免疫複合体の形成、補体活性化、マスト細胞活性化、炎症、過敏性応答、及びアナフィラキシーが含まれえる。いくつかの因子がタンパク質の免疫原性に寄与し、前記には、タンパク質の配列、投与ルート及び頻度、並びに患者集団が含まれるが、ただしこれらに限定されない。免疫原性は、多面的態様でタンパク質治療薬の有効性及び安全性を制限しえる。有効性は、中和抗体の形成によって直接的に低下しえる。中和抗体又は非中和抗体の結合は典型的には血清からの迅速な除去をもたらすので、有効性はまた間接的に低下しえる。免疫反応が高まると、重篤な副作用及び死さえも生じえる。したがって、好ましい実施態様では、タンパク質工学を用いて、本発明のCD19標的タンパク質の免疫原性が低下させられる。
本発明の抗CDタンパク質の免疫原性についての潜在能力を低下させるために、抗CD19抗体、4G7及びHD37の免疫原性を、USSN 60/619,483(2004年10月14日出願)及びUSSN 11/004,590(”Methods of Generating Variant Proteins with Increased Host String Content and Compositions Thereof”, 2004年12月6日出願)に記載された方法を用いて低下させた。前記方法は、変異を介して抗体のヒトストリング含有量を増加させることによって免疫原性について潜在能力を低下させる。免疫原性についての潜在能力が低下した重鎖及び軽鎖は、H1、H2、H3、H4など及びL1、L2、L3などと称され、図11から14に示されている。最初の抗体、4G7及びHD37の重鎖及び軽鎖は、それぞれH0及びL0と称される。種々の重鎖及び軽鎖の組合せを発現させ、例えばH3L3、H3/L3又はH3_L3の名称を有する生成抗体を精製して調べた。293T細胞(超低濃度IgGウシ胎児血清10%、ピルビン酸ナトリウム及び1xの非必須アミノ酸(Gibco(商標)、Invitrogen Hayward CA)中で増殖)に、重鎖及び軽鎖をコードするベクターを一過性にトランスフェクトすることによって、抗CD19抗体を発現させた。トランスフェクションの5日後に、培養液を取り出し、プロテインAカラム(Pierce Biotechnology Inc, Rockford MD)を通過させた。重鎖は、任意のタイプの定常ドメイン(ヒトのIgG1、IgG2、及びIgG1とIgG2を含むハイブリッドとともにマウス定常ドメイン(例えばIgG1及びIgG2a(前記はmIgG1及びmIgG2aと称することができる)を含む)を用いて作製することができる。ヒト重鎖の配列は図2で見出すことができる。免疫原性が低下した抗CD19変種のRaji細胞株との相対的結合を測定した。免疫原性低下抗CD19変種の親和性は、時間解析蛍光測定(Time-Resolved Fluorometry, TRF)に基づくDELFIA(商標)システム(PerkinElmer Life Science)を用いることによって決定した。抗CD19は、PerkinElmer BioSciences社から入手できるEu-標識キットを用いてユーロピウムで標識される。未標識(コールド)野生型(WT)又は変種は、1/2 log間隔で連続希釈(典型的には1uMで開始)し、固定濃度の標識(又はホット)抗CD19と混合する。続いて、“ホット”及び“コールド”抗体の混合物を100,000Raji細胞(高密度の表面発現CD19抗原を有する)に加え、氷上で30分インキュベートする。このアッセイは、本質的には、種々の親和性をもつ抗CD19抗体のスクリーニングのための競合アッセイとして利用される。競合する親和性を有する変種が存在しないとき、Eu-抗CD19抗体と表面CD19は相互作用し、ユーロピウムが340nmで励起されるとき613nmのシグナルを生じる。野生型又は変種の添加は、Eu-抗CD19とCD19との相互作用に競合し、定量的に蛍光を減弱させ、相対的な結合親和性の決定を可能にする。図15aは、免疫原性低下4G7変種とRaji細胞との細胞表面結合アッセイの結果を示す。結合親和性及び安定性を基準にして、可変領域4G7 H1L1を更なる開発のために選択した。図15bは、免疫原性低下鋳型、HD37_H2L1ハイブリッドS239D/I332E、及び4G7_H1L3ハイブリッドS239D/I332Eについて細胞株MEC-1(CLL)で実施したADCCアッセイの結果を示す。このアッセイは以前のアッセイのように実施した。両方の抗体がこの細胞株で活性を示し、したがってCLLの治療に効力を示すことができる。
4G7 mAb H1L1のアフィニティー成熟を実施して、CD19の結合親和性をADCC性能とともにさらに高めた。親和性成熟は、コンピュータ利用/タンパク質工学的アプローチを用いて三段階で実施した。第一に、抗体のCDR内の特異性決定残基(SDR)(E.A. Padlan et al. 1995, FASEB J 9:133-139)はin vivo体細胞性高度変異の過程でB細胞により既に最適化されているという仮説の下で作業を実施し、94変種のライブラリーを設計し、抗原結合に極めて重要であり、したがって操作中に変更すべきでないCDR内の残基を決定した。このライブラリーは、CDR内の場所に作られた1つ又は2つの“プローブ用”変異から成っており、これらの箇所は、構造モデリングとともに当該場所はしばしばSDRであるという公算(これは、タンパク質データバンク(PDB)の利用可能な抗原抗体複合体構造の解析からコンパイルされた)を利用して選択された(R.M. MacCallum et al. 1996 JMB 262:732-745;J.C. Almagro, 2004, J Mol Recognit 17:132-143)。
変種の変異は、QuikChange変異導入キットを用いてH1L1鋳型のFabフォーマット中に導入され、6X-Hisタグを含んでいた。変種Fabは24ウェルプレートを用い293T細胞で発現させ、Raji細胞又はRS4;11細胞を用いAlphaScreen又はフローサイトメトリーによって分析し、各変種の濃度はHis-結合チップを用いBiacoreTMによって決定した。50の位置のうちで、17の位置が抗原結合に極めて重要であることが確認され、これによって、アフィニティー成熟の次の回のライブラリーサイズの縮小が可能になり、さらにどの位置が抗原との境界面近くに存在するかに関し、及びどの位置が親和性増強変種の発見のための優れた標的となるかに関し貴重な構造的情報が提供された。我々の解析で同定された17のSDRは、その抗原抗体複合体が解明されている抗体に存在するSDRの平均数と極めて一致している(J.C. Almagro, 2004, J Mol Recognit 17:132-143)。このライブラリーから得た貴重な構造情報に加えて、親和性が高められたいくつかの変種も入手した。
残りの33のCDRの場所は、第一の結果の分析を基準にした重要性の順番及びH1L1鋳型の構造モデルにSDRをマッピングすることにより等級付けした。この解析から、ほぼ完全な抗原抗体結合面が各場所に付き12.2アミノ酸の合計頻度で探索され(各場所に付き〜9.3の新規変種)、第2回目のライブラリーサイズは279変種でありえることが決定された。ライブラリーデザインオートメーション(LDATM)(USSN 11/367,184、2006年3月3日出願)を用い、所望される変種数を基準にした適合性及びカバー範囲の両方について調整した最適化ライブラリー変種を設計した。高処理様式で調整したとき、最終的な第2回目のライブラリーは30の場所で265変種を含んでいた。このライブラリーは、結合親和性の増加を示すいくつかの変種を生じた。抗CD19 Fab変種をフローサイトメトリーでスクリーニングしその親和性を決定した。細胞株RS4;11(CD19を発現することが知られている)をPBSに懸濁し、96ウェルの丸底プレートに200,000細胞/ウェルでプレートした。CD19抗体の連続希釈を未知濃度のRS4;11細胞に添加した。この細胞を氷上で30分インキュベートし、続いて4回PBSで洗浄した。抗Fab PE-標識F(ab')2をPBSで1/50に希釈し、続いて前記を抗CD19 Fab被覆RS4;11細胞の懸濁に用いた。細胞を30分インキュベートし、さらに2回洗浄した。続いて、前記の細胞を固定し、FACS CantoIIフローサイトメーターで結合アッセイを判定した。MFIを用いて結合の強さを測定した。第一及び第二の両ライブラリーから、合計30の親和性増強シングル変種が11の場所について得られた。
最初の2つのライブラリーから得られた結合データの解析及びさらに別の構造解析によって、2−8のシングル変種の組合せを含む、第三の最終的なライブラリーの設計が可能となった。このライブラリーは、8つの場所の149変種から成っていた。これらのうち、20変種は顕著な親和性増加を示し、これらを選択して、結合親和性及びADCCの同時測定のために完全長形式に変換した。溶液特性を判定するために、これらの変種について安定性アッセイを実施した。最後の20変種に含まれる最終的変異セットは、重鎖変種T57P、K58E、S100cT、R100dS、及び軽鎖変種L27cQ、S27eV、A55N、F96I及びF96Nであった。促進安定性実験は、親和性強化変異の少なくとも1つはタンパク質の不安定性を生じ、37℃でわずか8時間後にこれら変種の全効力を消失させることを示した。これら結合及び安定性データを考慮すると、H1L1 mAbと比較してRs4;11細胞で〜10倍の結合親和性増加を示す、最終的なアフィニティー成熟mAb候補物を選別することができた(図16)。抗CD19分子の長期安定性を高めるように設計した変種もまた作製しスクリーニングした。図17は、37℃、pH9.0で5日間、200mMトリス-HCl中でインキュベートした変種の結合データを提示し、抗CD19変種から得られた安定性の改善を示している。
安定性及び/又は親和性強化のために作製した全てのシングル置換は図27に示されている。図28は、親和性及び安定性の最適化のために構築した全ての抗CD19可変領域変種を列挙している。図29は、好ましい変種及び親H1L1 mAbに対する相対的な結合親和性の増強を列挙している。好ましい親和性及び/又は安定性強化重鎖変種の配列は図18に示されている。好ましい親和性及び/又は安定性強化軽鎖変種の配列は図19に示されている。親和性及び安定性が改善された可変領域を含む完全長ハイブリッドS239D/I332E変種のアミノ酸配列は、配列番号:86−110として提供されている。親和性及び安定性改善CDRは、配列番号:111−131として提供されている。
in vitroの抗増殖効果を観察するために、多くの抗体が架橋(通常は二次抗体によって達成される)を要求する。これらの抗体の対応するin vivo効果は、エフェクター細胞の表面で発現されるFcレセプターによって仲介される架橋に依存しえると思われる。本実験では、100ng/mLの4G7ハイブリッドS239D/I332E、4G7 IgG1若しくは抗CD20(リツキシマブ)の存在下で、又は種々の濃度のコントロール抗体(ハイブリッドS239D/I332E変種のFcを有する非-CD19結合可変領域)の存在下で、10倍のモル過剰の架橋抗体とともにRaji細胞を3日間増殖させた。細胞増殖は、ATP依存ルミネッセンスアッセイを用いて測定した。抗増殖アッセイの結果は図20に示されている。4G7ハイブリッドS239D/I332E及び4G7 IgG1の両方が、リツキシマブよりも強い抗増殖作用を示している。
FcγRIIIaのみ及び時にはFcγRIIcを発現するNK細胞とは異なり、単球及び単球誘導エフェクター細胞は、一定範囲のFcγR(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb及びFcγRIIIaを含む)を発現する。したがって、単球誘導エフェクター細胞(例えばマクロファージを含む)の活性化及び機能は、FcγRIIIa以外のレセプターと抗体免疫複合体との嵌合に左右されえる。実際、PCT/US2006/038842(J.R. Desjarlaris, et al. 2006年10月3日出願)に記載されているように、マクロファージによるファゴサイトーシスは、部分的に抗体とFcγRIIaとの嵌合によって仲介される。
安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332Eのファゴサイトーシス仲介能力を判定するために、フローサイトメトリーによるファゴサイトーシスアッセイを実施した。精製CD14+単球をマクロファージコロニー刺激因子(50ng/mL)中で5日間、湿潤インキュベーターで培養してマクロファージを分化させた。RS4;11又はRaji細胞を標的として用いた。標的細胞は、製造業者の指示にしたがいPKH67(Sigma)で標識した。細胞を96ウェルプレートに添加し、その後、WT及びFc改変抗CD19抗体の連続希釈を添加した。続いて、4:1のエフェクター:標的比で単球誘導マクロファージを前記ウェルに添加した。これらのアッセイはヒト血清の存在下で実施した。細胞の同時培養を簡単に遠心してから、湿潤インキュベーターで4時間インキュベートした。細胞を採集し、マクロファージを第二の蛍光色素で染色してそれらを標的と区別した。細胞を1%PFAで固定し、ファゴサイトーシスをFACS CantoIIフローサイトメーターで判定した。ファゴサイトーシスの読み取りは、二重陽性細胞の数を腫瘍細胞総数で割って決定した。ファゴサイトーシスアッセイの結果は図22に示されている。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332Eは、IgG1抗CD19抗体と比較したとき、両方の細胞株でファゴサイトーシスのレベル増加を示している。
マクロファージは、スカベンジャーとして作用して死細胞、異物及び他の残屑を飲み込む食細胞である。重要なことには、マクロファージは、抗原提示細胞(APC)のプロであり、抹消組織の病原体及び外来構造物を採集し、続いて二次的類リンパ器官に遊走し、ナイーブT細胞を活性化することによって適応免疫応答を開始させる。したがって、上記の実験の結果は、抗CD19抗体の改変は、先天的な細胞傷害性エフェクター機能及び潜在的に長期適応免疫応答をもたらしえるエフェクター機能の両方を含む作用メカニズムを促進することができることを示唆している。
安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332Eの細胞傷害性特性を判定するために、多様なリンパ腫及び白血病を代表する6細胞株のパネルで精製NK細胞を用いてADCCアッセイを実施した(図23)。精製NK細胞によるADCCは96ウェルマイクロタイタープレートで実施される。NK細胞は、Miltenyi Biotecのキット(Cat #130-091-152)を用いヒトPBMCから精製し、10ng/mLのIL-2を含む10%FBS/RPMI1640中で一晩インキュベートした。次の日、10,000(WaC3CD5, Namalwa, Bonna-12, Ramos)又は20,000(RS4;11, BV-173)の癌標的細胞を種々の濃度の抗体でオプソニン化し、各抗体濃度について50kのNK細胞をトリプリケートで用いる。標的細胞を3回洗浄し、一方、NK細胞はRPMI1640で2回洗浄し、両者を1%FBS/RPMI1640に懸濁し、抗体溶液に添加した。5%CO2を含む湿潤インキュベーターにて37℃で4時間インキュベートした後、PromegaのLDH依存CytoTox-One蛍光依存検出システム(#PAG7891)を用いてアッセイを定量した。全LDHシグナルはトリトン-X100溶解標的細胞から決定し(全標的LDH)、これを用いて偶発的LDHバックグラウンド(偶発的バックグラウンド)に対して標準化し実験値を調節した。したがって、%ADCC=((実験値−偶発的バックグラウンド)/(全標的LDH−標的LDH))*100。偶発的バックグラウンドは、抗体の非存在下で標的とNK細胞の同時インキュベーションから得られた値である。標的LDHは、インキュベーション中に偶発的にLDHを放出する標的癌細胞単独の値である。図23は、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332E、4G7 IgG1(安定化/親和性最適可変領域を有する)、リツキシマブ(抗CD20)及びアイソタイプコントロール抗体を用いた、6細胞株についてのADCCアッセイの結果を示す。試験した全細胞株について、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332Eは、4G7 IgG1及びリツキシマブと比較したとき効力及び有効性の両方においてより良好な性能を示した。
ヒトCD19クローンはOrigene(Cat #SC127938)に発注し、293T細胞にトランスフェクトした。細胞をPBSに懸濁し、100,000細胞/ウェルでプレートした。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332Eの連続希釈を細胞に添加してから、細胞を氷上で30分インキュベートし、続いて、PBSで4回洗浄した。抗Fab PE-標識F(ab')2をPBSで1/50に希釈し、これを用いて、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332E抗CD19被覆293T細胞を懸濁させた。細胞を30分インキュベートし、さらに2回洗浄した。続いて細胞を固定し、結合はFACS CantoIIフローサイトメーターで判定した。図24はこのアッセイの結果を提示している。結果は、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332Eは、CD19をトランスフェクトされた293T細胞と結合するが、コントロール細胞(正常293T細胞)とは結合しないことを示している。
薬剤のサルにおける前臨床試験は、潜在的毒性を判定するために、典型的には薬剤開発の重要な工程である。5匹のシノモルグスマンキー(マカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis);属=マカカ(ラテン語)又はマカク(英語);種=ファシクラリス)及び5匹のリーザスマンキー(マカカ・ムラッタ(Macaca mulatta))から血液サンプルを入手した。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332E抗CD19、抗CD19 IgG1(免疫原性低下、ただし親和性/安定性最適化可変領域はなし)、リツキシマブ(抗CD20)及び陰性コントロール(強化Fc、非-結合性可変領域)をFITCで直接標識した。リツキシマブはまた、細胞でB細胞分画を確認するためにAPCで標識した。全体を通して陽性コントロールとしてヒトPBMCを用いた。血液サンプル及びPBMCは、強化Fcを有するアイソタイプコントロール抗体2mg/mLを用いて前インキュベーションを実施し、一切の潜在的FcγR結合を封鎖した。各実験でリツキシマブ-APCと被検変種の1つがアッセイに用いられた。検出は、フォワード及びサイドスキャタリングに基づくゲートリンパ球分画によるFACS Canto IIフローサイトメーターを用いて実施される。結果は図25に示されている。非-親和性/安定性成熟抗CD19(その親ネズミ抗体とともに)はシノモルグスCD19又はリーザスCD19と交差反応しない。抗CD19分子の結合及び安定性を増加させた変種は、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239D/I332EのシノモルグスCD19及びリーザスCD19の両方との交差反応性を促進した。
エフェクター機能が強化された抗CD19抗体(4G7 H1L1ハイブリッドS239D/I332E)をフコース含有量の低下に関して評価した。Lec13細胞株(Ripka et al. 1986, Arch Biochem Biophys 49:533-545)を用いて、フコース含有量が低下した抗CD19抗体を発現させた。Lec13は、レクチン耐性チャイニーズハムスター卵巣(CHO)変異細胞株に該当し、前記は不完全なフコース代謝を示し、したがって炭水化物複合体にフコースを添加する能力が低い。前記細胞株は以下の文献に記載されている:Ripka & Stanley, 1986, Somatic Cell & Molec Gen 12(1):51-62;Ripka et al. 1986, Arch Biochem Biophys 49:533-545。Lec13細胞は、GDP-D-マンノース-4,6-デヒドラターゼ(フコース代謝のための肝要な酵素)のための転写物を欠くと考えられている(Ohyama et al. 1988, J Biol Chem 273(23):14582-14587)。GDP-D-マンノース-4,6-デヒドラターゼは、GDP-マンノースからGDP-D-マンノース-4-ケト-6-D-デオキシマンノースを生成し、前記は続いてFXタンパク質によってGDP-L-フコースに変換される。フコシル化オリゴ糖の発現は、GDP-L-フコースドナー基質及びフコシルトランスフェラーゼに依存する。Lec13CHO細胞株はフコースを付加する能力が不完全であるが、IgGにオリゴ糖を提供し、前記IgGはそれ以外の点では正常なCHO細胞株及びヒト血清で見出されるものと同様である(R. Jefferis et al. 1990, Biochem J 268:529-537;S. Raju et al. 2000, Glycobiology 10:477-486;F.H. Routier et al. 1997, Glycoconj J 14:201-207)。正常なCHO及びHEK293細胞は、フコースをIgGオリゴ糖に高度に(典型的には80−98%)添加し、血清由来のIgGもまた高度にフコシル化されている(R. Jefferis et al. 1990, Biochem J 268:529-537;S. Raju et al. 2000, Glycobiology 10:477-486;F.H. Routier et al. 1997, Glycoconj J 14:201-207;Shields et al. 2002, J Biol Chem 277(90):26733-26740)。トランスフェクトされたLec13細胞で発現される抗体は定常的に約10%フコシル化された炭水化物を産生することがはっきりと確認されている(Shields et al. 2002, J Biol Chem 277(90):26733-26740)。
エフェクター機能強化を有する又は有しない及びフコシル化低下を有する又は有しない抗CD19抗体を用い、RS4;11及びMEC-1細胞でADCCアッセイを実施した。図26はこれらADCCアッセイの結果を示す。ADCCの効力及び有効性は両者ともに、アミノ酸改変(4G7_H1L1_ハイブリッド_239D/I332E+フコース)を有する抗CD19抗体及びフコース含有量が低下した抗CD19 IgG1(4G7_H1L1_IgG1_WT-フコース)について類似している。ADCC効力は、アミノ酸改変とフコース含有量低下を組み合わせる(4G7_H1L1_ハイブリッド_239D/I332E-フコース)ことによってさらに増加する(図26)。したがって、この実験は、アミノ酸改変及び糖型改変の組合せを用いて、エフェクター機能特性について抗CD19抗体を最適化することができる。
Lec13細胞株の使用は、フコース含有量低下の当該特定の態様に本発明を制限しようとするものではない。Fc領域に共有結合される、フコシル化及び/又は二分オリゴ糖のレベルを制御するための多様な他の方法が当分野では公知である。前記方法には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):多様な生物又は細胞株(操作されているかいないにせよ、例えばLec13CHO細胞又はラットハイブリドーマYB2/0細胞)での発現、グリコシル化経路に必要な酵素の調節(例えばFUT8[α1,6-フコシルトランスフェラーゼ]及び/又はβ1-4-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII [GnTIII])、及びIgGが発現された後での修飾炭水化物の改変(Umana et al. 1999, Nat Biotechnol 17:176-180;Davies et al. 2001, Biotechnol Bioeng 74:288-294;Shields et al. 2002, J Biol Chem 277:26733-26740;Shinkawa et al. 2003, J Biol Chem 278:3466-3473;Yamane-Ohnuki et al. 2004, Biotechnology and Bioengineering 87(5):614-621;US 6,602,684;USSN 10/277,370;USSN 10/113,929;PCT WO 00/61739A1;PCT WO 01/29246A1;PCT WO 02/31140A1;PCT WO 02/30954A1)。
エフェクター機能を強化するために特定の改変を使用することは(例えば239D及び332Eへの置換並びにフコースレベルの低下)、これら特定の改変に抗CD19抗体を拘束することを意味しない。上記の“エフェクター機能を最適化するための改変”と題したセクションで述べたように、多数の改変(アミノ酸改変及び糖型の改変を含む)が、抗CD19抗体のエフェクター機能特性の改善のために抗CD19抗体について意図されている。
先行する実施例で示されたように、ADCCエフェクター機能によりB細胞を枯渇させる本発明の抗CD19抗体の能力は、一連のB細胞系列を代表する多様な細胞株を溶解させるそれらの能力によって具体的に示される。この機能は、エフェクター細胞、例えばFcγRを発現するNK細胞及びマクロファージによって仲介され、前記エフェクター細胞の始動はCD19被覆標的細胞の溶解を誘発する。別の作用メカニズムもまた抗原活性化B細胞に対して仲介されえる。抗原活性化B細胞は、B細胞レセプター(BCR)に対する抗体を使用することによって模倣することができる。前記によって培養B細胞の増殖(活性化の一般的測定)がもたらされる。
抗原結合は、抗ミュー(抗μ、抗IgM)によりBCR(ミュー又はIgM)を架橋することによってin vitroで模倣することができる。この活性を提示するために、抹消血単核細胞(PBMC)を、フィコール濃度勾配によって白血球泳動パック(Leukophoresis Pack)から調製し、さらに、磁力陰性選別キット(Miltenyi Biotecから購入)を用いて初代ヒトB細胞をPBMCから精製した。増殖アッセイは、総体積100μLの10%FBS/RPMI1640培養液中で96ウェルマイクロタイタープレートにてトリプリケートで実施した。B細胞活性化は、ヤギ抗ミュー抗体のF(ab')2フラグメント(Jackson Immunoresearch, Inc.)を用いて誘発した。50μLの培養液で連続希釈抗ミュー抗体を96ウェルマイクロタイタープレートで作成し、これに50μLの体積中の83,000個の精製B細胞を添加した。続いて前記マイクロタイタープレートを37℃で3日間インキュベートし、その後、ATPルミネセンスアッセイ様式(Cell TiterGlo Kit、Promegaから購入)を用いて、ルミノメーターにより生細胞を検出した。図30は、抗ミュー抗体濃度に対してB細胞増殖の用量依存性が存在することを示している。
WT(4G7_H3_L1 IgG1_WT)及び変種(4G7_H3_L1_ハイブリッド_239D/332E)抗CD19抗体のB細胞増殖を調節する能力を評価するためにアッセイを実施し、抗CD19抗体及び同時刺激抗ミュー抗体の存在下で初代ヒトB細胞の生存率をモニターした。上記に記載したように、PBMCはフィコール濃度勾配によって白血球泳動パックから調製し、さらに、磁力陰性選別を用いて初代ヒトB細胞をPBMCから精製した。増殖アッセイは、総体積100μLの10%FBS/RPMI1640培養液中で96ウェルマイクロタイタープレートにてトリプリケートで実施した。B細胞の活性化を誘発するために、ヤギ抗ミュー抗体のF(ab')2フラグメントを用いた。50μLの培養液で固定濃度(2mg/mL)の抗ミュー抗体を96ウェルマイクロタイタープレートで5倍段階希釈し、これに50μLの体積中の100,000個の精製B細胞を添加した。続いて前記マイクロタイタープレートを37℃で3日間インキュベートし、その後、ATPルミネセンスアッセイ様式を用いて、ルミノメーターにより生細胞を検出した。
図30bに提供した結果は、抗CD30抗体を用いた陰性コントロール(CD30はB細胞で発現されない)と同様に、WT抗CD19抗体は初代B細胞増殖に影響をもたないことを示している。対照的に、Fc改変を含む抗CD19抗体は、B細胞生存率に対して顕著な阻害活性を有する。特に、抗ミュー抗体架橋の結果としてのin vitroシグナリングはBCRの抗原嵌合を模倣し、自己免疫の臨床環境における自己抗原によるBCR嵌合の代替である。
ほとんどの自己免疫疾患の病理発生は自己抗原に対する自己抗体の生成と対を成し、多様な関連病変をもたらす。例えば、SLEは二本鎖DNAに対する自己抗体の生成を特徴とする。したがって、前述の実験で、抗ミュー抗体によるBCRのin vitro嵌合は、抗二本鎖DNA抗体による狼瘡患者のin vivoのB細胞刺激を模倣する。自己抗体は、ナイーブB細胞又はメモリー細胞に由来する最終分化形質細胞によって生成される。さらにまた、B細胞は、ヘルパーT細胞と相互作用し、これを刺激しえる抗原提示細胞(APC)として自己免疫病変に対して他の影響を与え、さらに抗自己免疫応答サイクルを刺激しえる。(プレBから形質細胞に至る)ほとんどのB細胞系列でCD19が発現されるとすると、本発明の抗体は、自己免疫疾患の治療に広範囲に有用でありえる。そのような自己免疫疾患の例には、慢性関節リウマチ(RA)、全身性紅斑性狼瘡(SLE又は狼瘡)、多発性硬化症、ショーグレン症候群、及び特発性血小板減少性紫斑病(ITP)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
これまでの実施例は、本発明のCD19抗体は用量依存態様で実質的にB細胞増殖を阻害することができることを明示し、本抗体がB細胞の抗原刺激活性化を阻害できることを示唆した。抗原によるB細胞活性化はまた、クラススイッチのプロセス、及び最終的には抗体分泌形質細胞への最終分化を始動させることができる。本発明の抗体は、したがってエフェクター細胞を必要としないまた別の作用メカニズムによりこれらのプロセスを阻害することができる。この阻害は、ナイーブ及びメモリーB細胞集団の最終分化を妨げることによって、したがって自己抗体分泌形質細胞への分化を妨げることによって自己免疫疾患に有益な影響を与えると期待される。B細胞生物学のまた別の局面、例えば抗原提示が抗CD19抗体によって影響を受けることもまた可能である。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> IgG1 G1m(a,x,z)アロタイプ(配列番号:81)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEGLHNHYTQKSLSLSPGK
> IgG1 G1m(f)アロタイプ(配列番号:82)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> IgG1 G1m(a,f) アロタイプ(配列番号:83)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> IgG2 G2m(n+) アロタイプ(配列番号:84)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> IgG2 G2m(n-) アロタイプ(配列番号:85)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:86)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGSRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.52ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:87)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.78ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:88)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNAGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGSRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.191ハイブリッドS239D/I332E (配列番号:89)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTEYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.192ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:90)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGPKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.196ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:91)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGPKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTSVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.201ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:92)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNSGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.202ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:93)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNEGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.203ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:94)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNSGTEYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 H1.204ハイブリッドS239D/I332E(配列番号:95)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNEGTEYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
> 4G7 L1(配列番号:96)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.26(配列番号:97)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.32(配列番号:98)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.64(配列番号:99)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.68(配列番号:100)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPNTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.96(配列番号:101)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.145(配列番号:102)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.148 (SEQ ID NO:103)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPNTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.149(配列番号:104)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.154(配列番号:105)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPNTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.155(配列番号:106)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.160(配列番号:107)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNANTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.162(配列番号:108)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNANANTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.163(配列番号:109)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNANSNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 L1.164(配列番号:110)
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNANGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
> 4G7 VH CDR2 D55A(配列番号:111)
YINPYNAGTKYNEKFKG
> 4G7 VH CDR2 T57P(配列番号:112)
YINPYNDGPKYNEKFKG
> 4G7 VH CDR2 K58E(配列番号:113)
YINPYNDGTEYNEKFKG
> 4G7 VH CDR2 D55S(配列番号:114)
YINPYNSGTKYNEKFKG
> 4G7 VH CDR2 D55E(配列番号:115)
YINPYNEGTKYNEKFKG
> 4G7 VH CDR3 S100T(配列番号:116)
GTYYYGTRVFDY
> 4G7 VH CDR3 R100dS(配列番号:117)
GTYYYGSSVFDY
> 4G7 VH CDR3 S100cT/R100dS(配列番号:118)
GTYYYGTSVFDY
> 4G7 VL CDR1 L27cQ(配列番号:119)
RSSKSLQNSNGNTYLY
> 4G7 VL CDR1 L27cQ/S27eV(配列番号:120)
RSSKSLQNVNGNTYLY
> 4G7 VL CDR1 S27eV(配列番号:121)
RSSKSLLNVNGNTYLY
> 4G7 VL CDR1 G29A(配列番号:122)
RSSKSLLNSNANTYLY
> 4G7 VL CDR1 L27cQ/S27eV/G29A(配列番号:123)
RSSKSLQNVNANTYLY
> 4G7 VL CDR1 S27eA(配列番号:124)
RSSKSLLNANGNTYLY
> 4G7 VL CDR1 L27cQ/S27eA/G29A(配列番号:125)
RSSKSLQNANANTYLY
> 4G7 VL CDR1 G29S(配列番号:126)
RSSKSLLNSNSNTYLY
> 4G7 VL CDR1 L27cQ/S27eA/G29S(配列番号:127)
RSSKSLQNANSNTYLY
> 4G7 VL CDR1 L27cQ/S27eA (SEQ ID NO:128)
RSSKSLQNANGNTYLY
> 4G7 VL CDR2 A55N(配列番号:129)
RMSNLNS
> 4G7 VL CDR3 F96I(配列番号:130)
MQHLEYPIT
> 4G7 VL CDR3 F96N (SEQ ID NO:131)
MQHLEYPNT
> 4G7 VH CDR1(配列番号:132): SYVMH
> 4G7 VH CDR2(配列番号:133): YINPYNDGTKYNEKFKG
> 4G7 VH CDR3(配列番号:134): GTYYYGSRVFDY
> 4G7 VL CDR1(配列番号:135): RSSKSLLNSNGNTYLY
> 4G7 VL CDR2(配列番号:136): RMSNLAS
> 4G7 VL CDR3(配列番号:137): MQHLEYPFT
> HD37 VH CDR1(配列番号:138): SYWMN
> HD37 VH CDR2(配列番号:139): QIWPGDGDTNYNGKFKG
> HD37 VH CDR3(配列番号:140): RETTTVGRYYYAMDY
> HD37 VL CDR1(配列番号:141): KASQSVDYDGDSYLN
> HD37 VL CDR2(配列番号:142): DASNLVS
> HD37 VL CDR3(配列番号:143): QQSTEDPWT
引用した全ての参考文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる。
本発明の特定の実施態様を例示のために上記に記載したが、添付の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、詳細について多数の変型を実施しえることは当業者には理解されよう。
1. CD19と結合する抗体であって、前記抗体が重鎖及び/又は軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号:132及び138から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:111−115から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:116−118から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有し、さらに前記軽鎖が、配列番号:119−128から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号:129のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号:130−131から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する、前記CD19結合抗体。
2. 抗体が、配列番号:13−16、20−23、及び27−44から成る群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号:17−19、24−26、及び45−79から成る群から選択される可変軽鎖配列を有する、上記1に記載の抗体。
3. 抗体が、配列番号:86−95から成る群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号:96−110から成る群から選択される可変軽鎖配列を含む、上記2に記載の抗体。
4. 抗体が、親抗体と比較して、増強された親和性でFcγRIIIaレセプターと結合するか、又はADCCエフェクター機能を強化する、上記1に記載の抗体。
5. 改変がアミノ酸である、上記4に記載の抗体。
6. アミノ酸改変が、221, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 255, 258, 260, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336及び337から成る群から選択される位置に存在し、ここで番号付与はEUインデックスによるものである、上記5に記載の抗体。
7. アミノ酸改変が、221K, 221Y, 222E, 222Y, 223E, 223K, 224E, 224Y, 225E, 225K, 225W, 227E, 227G, 227K, 227Y, 228E, 228G, 228K, 228Y, 230A, 230E, 230G, 230Y, 231E, 231G, 231K, 231P, 231Y, 232E, 232G, 232K, 232Y, 233A, 233D, 233F, 233G, 233H, 233I, 233K, 233L, 233M, 233N, 233Q, 233R, 233S, 233T, 233V, 233W, 233Y, 234A, 234D, 234E, 234F, 234G, 234H, 234I, 234K, 234M, 234N, 234P, 234Q, 234R, 234S, 234T, 234V, 234W, 234Y, 235A, 235D, 235E, 235F, 235G, 235H, 235I, 235K, 235M, 235N, 235P, 235Q, 235R, 235S, 235T, 235V, 235W, 235Y, 236A, 236D, 236E, 236F, 236H, 236I, 236K, 236L, 236M, 236N, 236P, 236Q, 236R, 236S, 236T, 236V, 236W, 236Y, 237D, 237E, 237F, 237H, 237I, 237K, 237L, 237M, 237N, 237P, 237Q, 237R, 237S, 237T, 237V, 237W, 237Y, 238D, 238E, 238F, 238G, 238H, 238I, 238K, 238L, 238M, 238N, 238Q, 238R, 238S, 238T, 238V, 238W, 238Y, 239D, 239E, 239F, 239G, 239H, 239I, 239K, 239L, 239M, 239N, 239P, 239Q, 239R, 239T, 239V, 239W, 239Y, 240A, 240I, 240M, 240T, 241D, 241E, 241L, 241R, 241S, 241W, 241Y, 243E, 243H, 243L, 243Q, 243R, 243W, 243Y, 244H, 245A, 246D, 246E, 246H, 246Y, 247G, 247V, 249H, 249Q, 249Y, 255E, 255Y, 258H, 258S, 258Y, 260D, 260E, 260H, 260Y, 262A, 262E, 262F, 262I, 262T, 263A, 263I, 263M, 263T, 264A, 264D, 264E, 264F, 264G, 264H, 264I, 264K, 264L, 264M, 264N, 264P, 264Q, 264R, 264S, 264T, 264W, 264Y, 265F, 265G, 265H, 265I, 265K, 265L, 265M, 265N, 265P, 265Q, 265R, 265S, 265T, 265V, 265W, 265Y, 266A, 266I, 266M, 266T, 267D, 267E, 267F, 267H, 267I, 267K, 267L, 267M, 267N, 267P, 267Q, 267R, 267T, 267V, 267W, 267Y, 268D, 268E, 268F, 268G, 268I, 268K, 268L, 268M, 268P, 268Q, 268R, 268T, 268V, 268W, 269F, 269G, 269H, 269I, 269K, 269L, 269M, 269N, 269P, 269R, 269S, 269T, 269V, 269W, 269Y, 270F, 270G, 270H, 270I, 270L, 270M, 270P, 270Q, 270R, 270S, 270T, 270W, 270Y, 271A, 271D, 271E, 271F, 271G, 271H, 271I, 271K, 271L, 271M, 271N, 271Q, 271R, 271S, 271T, 271V, 271W, 271Y, 272D, 272F, 272G, 272H, 272I, 272K, 272L, 272M, 272P, 272R, 272S, 272T, 272V, 272W, 272Y, 273I, 274D, 274E, 274F, 274G, 274H, 274I, 274L, 274M, 274N, 274P, 274R, 274T, 274V, 274W, 274Y, 275L, 275W, 276D, 276E, 276F, 276G, 276H, 276I, 276L, 276M, 276P, 276R, 276S, 276T, 276V, 276W, 276Y, 278D, 278E, 278G, 278H, 278I, 278K, 278L, 278M, 278N, 278P, 278Q, 278R, 278S, 278T, 278V, 278W, 280G, 280K, 280L, 280P, 280W, 281D, 281E, 281K, 281N, 281P, 281Q, 281Y, 282E, 282G, 282K, 282P, 282Y, 283G, 283H, 283K, 283L, 283P, 283R, 283Y, 284D, 284E, 284L, 284N, 284Q, 284T, 284Y, 285D, 285E, 285K, 285Q, 285W, 285Y, 286E, 286G, 286P, 286Y, 288D, 288E, 288Y, 290D, 290H, 290L, 290N, 290W, 291D, 291E, 291G, 291H, 291I, 291Q, 291T, 292D, 292E, 292T, 292Y, 293F, 293G, 293H, 293I, 293L, 293M, 293N, 293P, 293R, 293S, 293T, 293V, 293W, 293Y, 294F, 294G, 294H, 294I, 294K, 294L, 294M, 294P, 294R, 294S, 294T, 294V, 294W, 294Y, 295D, 295E, 295F, 295G, 295H, 295I, 295M, 295N, 295P, 295R, 295S, 295T, 295V, 295W, 295Y, 296A, 296D, 296E, 296G, 296H, 296I, 296K, 296L, 296M, 296N, 296Q, 296R, 296S, 296T, 296V, 297D, 297E, 297F, 297G, 297H, 297I, 297K, 297L, 297M, 297P, 297Q, 297R, 297S, 297T, 297V, 297W, 297Y, 298A, 298D, 298E, 298F, 298H, 298I, 298K, 298M, 298N, 298Q, 298R, 298T, 298W, 298Y, 299A, 299D, 299E, 299F, 299G, 299H, 299I, 299K, 299L, 299M, 299N, 299P, 299Q, 299R, 299S, 299V, 299W, 299Y, 300A, 300D, 300E, 300G, 300H, 300K, 300M, 300N, 300P, 300Q, 300R, 300S, 300T, 300V, 300W, 301D, 301E, 301H, 301Y, 302I, 303D, 303E, 303Y, 304D, 304H, 304L, 304N, 304T, 305E, 305T, 305Y, 313F, 317E, 317Q, 318H, 318L, 318Q, 318R, 318Y, 320D, 320F, 320G, 320H, 320I, 320L, 320N, 320P, 320S, 320T, 320V, 320W, 320Y, 322D, 322F, 322G, 322H, 322I, 322P, 322S, 322T, 322V, 322W, 322Y, 323I, 324D, 324F, 324G, 324H, 324I, 324L, 324M, 324P, 324R, 324T, 324V, 324W, 324Y, 325A, 325D, 325E, 325F, 325G, 325H, 325I, 325K, 325L, 325M, 325P, 325Q, 325R, 325S, 325T, 325V, 325W, 325Y, 326E, 326I, 326L, 326P, 326T, 327D, 327E, 327F, 327H, 327I, 327K, 327L, 327M, 327N, 327P, 327R, 327S, 327T, 327V, 327W, 327Y, 328A, 328D, 328E, 328F, 328G, 328H, 328I, 328K, 328M, 328N, 328P, 328Q, 328R, 328S, 328T, 328V, 328W, 328Y, 329D, 329E, 329F, 329G, 329H, 329I, 329K, 329L, 329M, 329N, 329Q, 329R, 329S, 329T, 329V, 329W, 329Y, 330E, 330F, 330G, 330H, 330I, 330L, 330M, 330N, 330P, 330R, 330S, 330T, 330V, 330W, 330Y, 331D, 331F, 331H, 331I, 331L, 331M, 331Q, 331R, 331T, 331V, 331W, 331Y, 332A, 332D, 332E, 332F, 332H, 332K, 332L, 332M, 332N, 332P, 332Q, 332R, 332S, 332T, 332V, 332W, 332Y, 333A, 333F, 333H, 333I, 333L, 333M, 333P, 333T, 333Y, 334A, 334F, 334I, 334L, 334P, 334T, 335D, 335F, 335G, 335H, 335I, 335L, 335M, 335N, 335P, 335R, 335S, 335V, 335W, 335Y, 336E, 336K, 336Y, 337E, 337H及び337Nから成る群から選択される置換であり、ここで番号付与はEUインデックスによるものである、上記5に記載の抗体。
8. アミノ酸改変が、221, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 245, 246, 247, 249, 255, 258, 260, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 313, 317, 318, 320, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336及び337から成る群から選択される位置に存在する、上記5に記載の抗体。
9. アミノ酸改変が、221K, 222Y, 223E, 223K, 224E, 224Y, 225E, 225W, 227E, 227G, 227K, 227Y, 228E, 228G, 228K, 228Y, 230A, 230E, 230G, 230Y, 231E, 231G, 231K, 231P, 231Y, 232E, 232G, 232K, 232Y, 233A, 233F, 233H, 233I, 233K, 233L, 233M, 233N, 233Q, 233R, 233S, 233T, 233V, 233W, 233Y, 234D, 234E, 234F, 234G, 234H, 234I, 234K, 234M, 234N, 234P, 234Q, 234R, 234S, 234T, 234W, 234Y, 235D, 235F, 235G, 235H, 235I, 235K, 235M, 235N, 235Q, 235R, 235S, 235T, 235V, 235W, 235Y, 236D, 236E, 236F, 236H, 236I, 236K, 236L, 236M, 236N, 236P, 236Q, 236R, 236S, 236T, 236V, 236W, 236Y, 237D, 237E, 237F, 237H, 237I, 237K, 237L, 237M, 237N, 237P, 237Q, 237R, 237S, 237T, 237V, 237W, 237Y, 238D, 238E, 238F, 238G, 238H, 238I, 238K, 238L, 238M, 238N, 238Q, 238R, 238S, 238T, 238V, 238W, 238Y, 239D, 239E, 239F, 239G, 239H, 239I, 239K, 239L, 239M, 239N, 239P, 239Q, 239R, 239T, 239V, 239W, 239Y, 240M, 240T, 241D, 241E, 241R, 241S, 241W, 241Y, 243E, 243H, 243Q, 243R, 243W, 243Y, 245A, 246D, 246H, 246Y, 247G, 247V, 249H, 249Q, 249Y, 255E, 255Y, 258H, 258S, 258Y, 260D, 260E, 260H, 260Y, 262A, 262E, 262F, 262I, 262T, 263A, 263I, 263M, 263T, 264D, 264E, 264F, 264G, 264H, 264I, 264K, 264L, 264M, 264N, 264P, 264Q, 264R, 264S, 264T, 264W, 264Y, 265F, 265G, 265H, 265I, 265K, 265L, 265M, 265P, 265Q, 265R, 265S, 265T, 265V, 265W, 265Y, 266A, 266I, 266M, 266T, 267D, 267E, 267F, 267H, 267I, 267K, 267L, 267M, 267N, 267P, 267Q, 267R, 267V, 267W, 267Y, 268F, 268G, 268I, 268M, 268P, 268T, 268V, 268W, 269F, 269G, 269H, 269I, 269L, 269M, 269N, 269P, 269R, 269S, 269T, 269V, 269W, 269Y, 270F, 270G, 270H, 270I, 270L, 270M, 270P, 270Q, 270R, 270S, 270T, 270W, 270Y, 271A, 271D, 271E, 271F, 271G, 271H, 271I, 271K, 271L, 271M, 271N, 271Q, 271R, 271S, 271T, 271V, 271W, 271Y, 272F, 272G, 272H, 272I, 272K, 272L, 272M, 272P, 272R, 272S, 272T, 272V, 272W, 272Y, 274D, 274E, 274F, 274G, 274H, 274I, 274L, 274M, 274P, 274R, 274T, 274V, 274W, 274Y, 275W, 276D, 276E, 276F, 276G, 276H, 276I, 276L, 276M, 276P, 276R, 276S, 276T, 276V, 276W, 278D, 278E, 278G, 278H, 278I, 278K, 278L, 278M, 278N, 278P, 278Q, 278R, 278S, 278T, 278V, 278W, 280G, 280P, 280W, 281E, 281K, 281N, 281P, 281Y, 282G, 282P, 282Y, 283G, 283H, 283K, 283L, 283P, 283R, 283Y, 284L, 284N, 284Q, 284T, 284Y, 285K, 285Q, 285W, 285Y, 286G, 286P, 286Y, 288Y, 290H, 290L, 290W, 291D, 291E, 291G, 291H, 291I, 291Q, 291T, 292D, 292E, 292T, 292Y, 293F, 293G, 293H, 293I, 293L, 293M, 293N, 293P, 293R, 293S, 293T, 293W, 293Y, 294F, 294G, 294H, 294I, 294K, 294L, 294M, 294P, 294R, 294S, 294T, 294V, 294W, 294Y, 295D, 295F, 295G, 295H, 295I, 295M, 295N, 295P, 295R, 295S, 295T, 295V, 295W, 295Y, 296A, 296D, 296E, 296G, 296I, 296K, 296L, 296M, 296N, 296Q, 296R, 296S, 296T, 296V, 297D, 297E, 297F, 297G, 297H, 297I, 297K, 297L, 297M, 297P, 297R, 297S, 297T, 297V, 297W, 297Y, 298E, 298F, 298H, 298I, 298K, 298M, 298Q, 298R, 298W, 298Y, 299A, 299D, 299E, 299F, 299G, 299H, 299I, 299K, 299L, 299M, 299N, 299P, 299Q, 299R, 299S, 299V, 299W, 299Y, 300A, 300D, 300E, 300G, 300H, 300K, 300M, 300N, 300P, 300Q, 300R, 300S, 300T, 300V, 300W, 301D, 301E, 301Y, 302I, 303D, 303E, 303Y, 304H, 304L, 304N, 304T, 305E, 305T, 305Y, 313F, 317E, 317Q, 318H, 318L, 318Q, 318R, 318Y, 320D, 320F, 320G, 320H, 320I, 320L, 320N, 320P, 320S, 320T, 320V, 320W, 320Y, 322D, 322F, 322G, 322H, 322I, 322P, 322S, 322T, 322V, 322W, 322Y, 324D, 324F, 324G, 324H, 324I, 324L, 324M, 324P, 324R, 324T, 324V, 324W, 324Y, 325A, 325D, 325E, 325F, 325G, 325H, 325I, 325K, 325L, 325M, 325P, 325Q, 325R, 325S, 325T, 325V, 325W, 325Y, 326L, 326P, 326T, 327D, 327E, 327F, 327H, 327I, 327K, 327L, 327M, 327P, 327R, 327V, 327W, 327Y, 328A, 328D, 328E, 328F, 328G, 328H, 328K, 328M, 328N, 328P, 328Q, 328R, 328S, 328T, 328V, 328W, 328Y, 329D, 329E, 329F, 329G, 329H, 329I, 329K, 329L, 329M, 329N, 329Q, 329R, 329S, 329T, 329V, 329W, 329Y, 330E, 330F, 330H, 330I, 330L, 330M, 330N, 330P, 330W, 330Y, 331D, 331F, 331H, 331I, 331L, 331M, 331Q, 331R, 331T, 331V, 331W, 331Y, 332A, 332F, 332H, 332L, 332M, 332N, 332P, 332Q, 332S, 332T, 332V, 332W, 332Y, 333F, 333H, 333I, 333L, 333M, 333P, 333T, 333Y, 334F, 334P, 334T, 335D, 335F, 335G, 335H, 335I, 335L, 335M, 335P, 335R, 335S, 335V, 335W, 335Y, 336E, 336K, 336Y, 337H及び337Nから成る群から選択される置換である、上記5に記載の抗体。
10. 改変が、221, 222, 223, 224, 225, 228, 230, 231, 232, 240, 244, 245, 247, 262, 263, 266, 271, 273, 275, 281, 284, 291, 299, 302, 304, 313, 323, 325, 328, 332, 336から成る群から選択される位置に存在し、ここで位置の番号付与はEUインデックスによるものである、上記5に記載の抗体。
11. 改変が、221K, 221Y, 222E, 222Y, 223E, 223K, 224E, 224Y, 225E, 225K, 225W, 228E, 228G, 228K, 228Y, 230A, 230E, 230G, 230Y, 231E, 231G, 231K, 231P, 231Y, 232E, 232G, 232K, 232Y, 240A, 240I, 240M, 240T, 244H, 245A, 247G, 247V, 262A, 262E, 262F, 262I, 262T, 263A, 263I, 263M, 263T, 266A, 266I, 266M, 266T, 271A, 271D, 271E, 271F, 271G, 271H, 271I, 271K, 271L, 271M, 271N, 271Q, 271R, 271S, 271T, 271V, 271W, 271Y, 273I, 275L, 275W, 281D, 281E, 281K, 281N, 281P, 281Q, 281Y, 284D, 284E, 284L, 284N, 284Q, 284T, 284Y, 291D, 291E, 291G, 291H, 291I, 291Q, 291T, 299A, 299D, 299E, 299F, 299G, 299H, 299I, 299K, 299L, 299M, 299N, 299P, 299Q, 299R, 299S, 299V, 299W, 299Y, 304D, 304H, 304L, 304N, 304T, 313F, 323I, 325A, 325D, 325E, 325F, 325G, 325H, 325I, 325K, 325L, 325M, 325P, 325Q, 325R, 325S, 325T, 325V, 325W, 325Y, 328A, 328D, 328E, 328F, 328G, 328H, 328I, 328K, 328M, 328N, 328P, 328Q, 328R, 328S, 328T, 328V, 328W, 328Y, 332A, 332D, 332E, 332F, 332H, 332K, 332L, 332M, 332N, 332P, 332Q, 332R, 332S, 332T, 332V, 332W, 332Y, 336E, 336K及び336Yから成る群から選択される、上記5に記載の抗体。
12. さらに、221, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 255, 258, 260, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336及び337から成る群から選択される位置に存在する第二のアミノ酸改変を含み、ここで番号付与はEUインデックスによるものである、上記10に記載の抗体。
13. 第二のアミノ酸改変が、221K, 221Y, 222E, 222Y, 223E, 223K, 224E, 224Y, 225E, 225K, 225W, 227E, 227G, 227K, 227Y, 228E, 228G, 228K, 228Y, 230A, 230E, 230G, 230Y, 231E, 231G, 231K, 231P, 231Y, 232E, 232G, 232K, 232Y, 233A, 233D, 233F, 233G, 233H, 233I, 233K, 233L, 233M, 233N, 233Q, 233R, 233S, 233T, 233V, 233W, 233Y, 234A, 234D, 234E, 234F, 234G, 234H, 234I, 234K, 234M, 234N, 234P, 234Q, 234R, 234S, 234T, 234V, 234W, 234Y, 235A, 235D, 235E, 235F, 235G, 235H, 235I, 235K, 235M, 235N, 235P, 235Q, 235R, 235S, 235T, 235V, 235W, 235Y, 236A, 236D, 236E, 236F, 236H, 236I, 236K, 236L, 236M, 236N, 236P, 236Q, 236R, 236S, 236T, 236V, 236W, 236Y, 237D, 237E, 237F, 237H, 237I, 237K, 237L, 237M, 237N, 237P, 237Q, 237R, 237S, 237T, 237V, 237W, 237Y, 238D, 238E, 238F, 238G, 238H, 238I, 238K, 238L, 238M, 238N, 238Q, 238R, 238S, 238T, 238V, 238W, 238Y, 239D, 239E, 239F, 239G, 239H, 239I, 239K, 239L, 239M, 239N, 239P, 239Q, 239R, 239T, 239V, 239W, 239Y, 240A, 240I, 240M, 240T, 241D, 241E, 241L, 241R, 241S, 241W, 241Y, 243E, 243H, 243L, 243Q, 243R, 243W, 243Y, 244H, 245A, 246D, 246E, 246H, 246Y, 247G, 247V, 249H, 249Q, 249Y, 255E, 255Y, 258H, 258S, 258Y, 260D, 260E, 260H, 260Y, 262A, 262E, 262F, 262I, 262T, 263A, 263I, 263M, 263T, 264A, 264D, 264E, 264F, 264G, 264H, 264I, 264K, 264L, 264M, 264N, 264P, 264Q, 264R, 264S, 264T, 264W, 264Y, 265F, 265G, 265H, 265I, 265K, 265L, 265M, 265N, 265P, 265Q, 265R, 265S, 265T, 265V, 265W, 265Y, 266A, 266I, 266M, 266T, 267D, 267E, 267F, 267H, 267I, 267K, 267L, 267M, 267N, 267P, 267Q, 267R, 267T, 267V, 267W, 267Y, 268D, 268E, 268F, 268G, 268I, 268K, 268L, 268M, 268P, 268Q, 268R, 268T, 268V, 268W, 269F, 269G, 269H, 269I, 269K, 269L, 269M, 269N, 269P, 269R, 269S, 269T, 269V, 269W, 269Y, 270F, 270G, 270H, 270I, 270L, 270M, 270P, 270Q, 270R, 270S, 270T, 270W, 270Y, 271A, 271D, 271E, 271F, 271G, 271H, 271I, 271K, 271L, 271M, 271N, 271Q, 271R, 271S, 271T, 271V, 271W, 271Y, 272D, 272F, 272G, 272H, 272I, 272K, 272L, 272M, 272P, 272R, 272S, 272T, 272V, 272W, 272Y, 273I, 274D, 274E, 274F, 274G, 274H, 274I, 274L, 274M, 274N, 274P, 274R, 274T, 274V, 274W, 274Y, 275L, 275W, 276D, 276E, 276F, 276G, 276H, 276I, 276L, 276M, 276P, 276R, 276S, 276T, 276V, 276W, 276Y, 278D, 278E, 278G, 278H, 278I, 278K, 278L, 278M, 278N, 278P, 278Q, 278R, 278S, 278T, 278V, 278W, 280G, 280K, 280L, 280P, 280W, 281D, 281E, 281K, 281N, 281P, 281Q, 281Y, 282E, 282G, 282K, 282P, 282Y, 283G, 283H, 283K, 283L, 283P, 283R, 283Y, 284D, 284E, 284L, 284N, 284Q, 284T, 284Y, 285D, 285E, 285K, 285Q, 285W, 285Y, 286E, 286G, 286P, 286Y, 288D, 288E, 288Y, 290D, 290H, 290L, 290N, 290W, 291D, 291E, 291G, 291H, 291I, 291Q, 291T, 292D, 292E, 292T, 292Y, 293F, 293G, 293H, 293I, 293L, 293M, 293N, 293P, 293R, 293S, 293T, 293V, 293W, 293Y, 294F, 294G, 294H, 294I, 294K, 294L, 294M, 294P, 294R, 294S, 294T, 294V, 294W, 294Y, 295D, 295E, 295F, 295G, 295H, 295I, 295M, 295N, 295P, 295R, 295S, 295T, 295V, 295W, 295Y, 296A, 296D, 296E, 296G, 296H, 296I, 296K, 296L, 296M, 296N, 296Q, 296R, 296S, 296T, 296V, 297D, 297E, 297F, 297G, 297H, 297I, 297K, 297L, 297M, 297P, 297Q, 297R, 297S, 297T, 297V, 297W, 297Y, 298A, 298D, 298E, 298F, 298H, 298I, 298K, 298M, 298N, 298Q, 298R, 298T, 298W, 298Y, 299A, 299D, 299E, 299F, 299G, 299H, 299I, 299K, 299L, 299M, 299N, 299P, 299Q, 299R, 299S, 299V, 299W, 299Y, 300A, 300D, 300E, 300G, 300H, 300K, 300M, 300N, 300P, 300Q, 300R, 300S, 300T, 300V, 300W, 301D, 301E, 301H, 301Y, 302I, 303D, 303E, 303Y, 304D, 304H, 304L, 304N, 304T, 305E, 305T, 305Y, 313F, 317E, 317Q, 318H, 318L, 318Q, 318R, 318Y, 320D, 320F, 320G, 320H, 320I, 320L, 320N, 320P, 320S, 320T, 320V, 320W, 320Y, 322D, 322F, 322G, 322H, 322I, 322P, 322S, 322T, 322V, 322W, 322Y, 323I, 324D, 324F, 324G, 324H, 324I, 324L, 324M, 324P, 324R, 324T, 324V, 324W, 324Y, 325A, 325D, 325E, 325F, 325G, 325H, 325I, 325K, 325L, 325M, 325P, 325Q, 325R, 325S, 325T, 325V, 325W, 325Y, 326E, 326I, 326L, 326P, 326T, 327D, 327E, 327F, 327H, 327I, 327K, 327L, 327M, 327N, 327P, 327R, 327S, 327T, 327V, 327W, 327Y, 328A, 328D, 328E, 328F, 328G, 328H, 328I, 328K, 328M, 328N, 328P, 328Q, 328R, 328S, 328T, 328V, 328W, 328Y, 329D, 329E, 329F, 329G, 329H, 329I, 329K, 329L, 329M, 329N, 329Q, 329R, 329S, 329T, 329V, 329W, 329Y, 330E, 330F, 330G, 330H, 330I, 330L, 330M, 330N, 330P, 330R, 330S, 330T, 330V, 330W, 330Y, 331D, 331F, 331H, 331I, 331L, 331M, 331Q, 331R, 331T, 331V, 331W, 331Y, 332A, 332D, 332E, 332F, 332H, 332K, 332L, 332M, 332N, 332P, 332Q, 332R, 332S, 332T, 332V, 332W, 332Y, 333A, 333F, 333H, 333I, 333L, 333M, 333P, 333T, 333Y, 334A, 334F, 334I, 334L, 334P, 334T, 335D, 335F, 335G, 335H, 335I, 335L, 335M, 335N, 335P, 335R, 335S, 335V, 335W, 335Y, 336E, 336K, 336Y, 337E, 337H及び337Nから成る群から選択される置換である、上記10に記載の抗体。
14. アミノ酸改変が332Eである、上記5に記載の抗体。
15. さらに236A、239D、332E、268D、268E、330Y及び330Lから成る群から選択される第二のアミノ酸改変を含む、上記14に記載の抗体。
16. 第二のアミノ酸改変が239Dである、上記15に記載の抗体。
17. 改変が、親抗体と比較してフコースレベルを低下させる糖型改変である、上記4に記載の抗体。
18. 複数のグリコシル化抗体を含む組成物であって、組成物中のグリコシル化抗体の約80〜100%が、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む、前記組成物。
19. 抗体がさらに、抗CD19親抗体と比較してFcγRIIbとの結合が低下している、上記1に記載の抗体。
20. 上記1−17の1項に記載の抗体をコードする核酸配列。
21. B細胞関連疾患を治療する方法であって、上記1に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
22. 疾患が、非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫(B-ALL)、及びマントル細胞リンパ腫(MCL)から成る群から選択される、上記21に記載の方法。
23. 疾患が自己免疫関連疾患である、上記21に記載の方法。
24. 自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ(RA)、全身性紅斑性狼瘡(SLE又は狼瘡)、多発性硬化症、ショーグレン症候群、及び特発性血小板減少性紫斑病(ITP)から成る群から選択される、上記23に記載の方法。
25. 上記1に記載の抗体及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
Claims (7)
- CD19と結合する抗体であって、配列番号:106を含む軽鎖及び配列番号:87を含む重鎖を含む、前記抗体。
- 請求項1に記載の複数のグリコシル化抗体を含む組成物であって、組成物中のグリコシル化抗体の約80〜100%が、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む、前記組成物。
- 請求項1に記載の抗体又は請求項2に記載の組成物、及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の重鎖配列をコードする核酸。
- 請求項1に記載の軽鎖配列をコードする核酸。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫(B-ALL)、及びマントル細胞リンパ腫(MCL)から成る群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1に記載の抗体又は請求項2又3に記載の組成物。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫(B-ALL)、又はマントル細胞リンパ腫(MCL)の1つの治療用の薬剤を製造するための、請求項1に記載の抗体又は請求項2又3に記載の組成物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82236206P | 2006-08-14 | 2006-08-14 | |
US60/822,362 | 2006-08-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009524772A Division JP5825756B2 (ja) | 2006-08-14 | 2007-08-14 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011182798A true JP2011182798A (ja) | 2011-09-22 |
JP5645747B2 JP5645747B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=39083071
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009524772A Active JP5825756B2 (ja) | 2006-08-14 | 2007-08-14 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
JP2011103488A Active JP5645747B2 (ja) | 2006-08-14 | 2011-05-06 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
JP2013118273A Pending JP2013177443A (ja) | 2006-08-14 | 2013-06-04 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
JP2015179854A Pending JP2015221839A (ja) | 2006-08-14 | 2015-09-11 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009524772A Active JP5825756B2 (ja) | 2006-08-14 | 2007-08-14 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013118273A Pending JP2013177443A (ja) | 2006-08-14 | 2013-06-04 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
JP2015179854A Pending JP2015221839A (ja) | 2006-08-14 | 2015-09-11 | Cd19を標的とする最適化抗体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8524867B2 (ja) |
EP (2) | EP2383297B8 (ja) |
JP (4) | JP5825756B2 (ja) |
AU (1) | AU2007285976B2 (ja) |
CA (1) | CA2658557C (ja) |
DK (2) | DK2383297T5 (ja) |
ES (2) | ES2402591T3 (ja) |
FI (1) | FIC20220006I1 (ja) |
FR (1) | FR22C1007I2 (ja) |
HK (1) | HK1131168A1 (ja) |
HR (2) | HRP20130314T2 (ja) |
HU (1) | HUS2200007I1 (ja) |
LT (1) | LTPA2022503I1 (ja) |
ME (1) | ME01786B (ja) |
NL (1) | NL301163I2 (ja) |
PL (2) | PL2059536T3 (ja) |
PT (2) | PT2383297E (ja) |
RS (2) | RS52775B9 (ja) |
SI (2) | SI2059536T1 (ja) |
WO (1) | WO2008022152A2 (ja) |
Families Citing this family (141)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2892925T3 (es) | 2006-03-31 | 2022-02-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Métodos para controlar la farmacocinética en sangre de anticuerpos |
EP2383297B8 (en) * | 2006-08-14 | 2023-03-22 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target CD19 |
CA2693053C (en) | 2007-05-30 | 2021-01-05 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
CA2978687C (en) | 2007-09-26 | 2020-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant region |
US9096651B2 (en) | 2007-09-26 | 2015-08-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
HUE031533T2 (hu) | 2007-10-19 | 2017-07-28 | Seattle Genetics Inc | CD19-kötõszerek valamint alkalmazásuk |
NZ588507A (en) | 2008-04-11 | 2012-11-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
KR20110014607A (ko) | 2008-04-29 | 2011-02-11 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
RU2010153578A (ru) | 2008-06-03 | 2012-07-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение |
SG191639A1 (en) | 2008-06-03 | 2013-07-31 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
SG192489A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Abbott Lab | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
NZ591312A (en) * | 2008-11-07 | 2012-09-28 | Micromet Ag | Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia with a CD19 CD3 bispecific single chain antibody construct |
SI2342227T1 (sl) | 2008-11-07 | 2015-12-31 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Zdravljenje akutne limfoblastne levkemije |
AU2010256753B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fucosylation-deficient cells |
WO2011047262A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
CN103080130B (zh) * | 2010-05-27 | 2016-08-17 | 默沙东公司 | 制备具有改进特性的抗体的方法 |
EP2409989A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Method to improve glycosylation profile for antibody |
EP2409712A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile |
EP2409993A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile |
PE20131412A1 (es) | 2010-08-03 | 2014-01-19 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CA2809433A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CN107973851A (zh) | 2010-11-30 | 2018-05-01 | 中外制药株式会社 | 与多分子的抗原重复结合的抗原结合分子 |
WO2012115241A1 (ja) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | 中外製薬株式会社 | FcγRIIb特異的Fc抗体 |
CN109517059B (zh) * | 2011-06-30 | 2023-03-28 | 中外制药株式会社 | 异源二聚化多肽 |
PT2744515T (pt) * | 2011-08-16 | 2022-05-19 | Morphosys Ag | Terapia de combinação com um anticorpo anti-cd19 e uma mostarda de nitrogénio |
MX353589B (es) * | 2011-08-16 | 2018-01-19 | Morphosys Ag | Terapia de combinacion con un anticuerpo anti-cd19 y un analogo de purina. |
TW201817744A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
WO2013047752A1 (ja) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 中外製薬株式会社 | 抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
JP6322411B2 (ja) | 2011-09-30 | 2018-05-09 | 中外製薬株式会社 | 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
US20150056182A1 (en) | 2011-11-30 | 2015-02-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Drug containing carrier into cell for forming immune complex |
WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
MX2014008101A (es) | 2011-12-30 | 2014-09-25 | Abbvie Inc | Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17. |
JP6138108B2 (ja) | 2012-02-24 | 2017-05-31 | 中外製薬株式会社 | FcγRIIBを介して抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
CN104640560A (zh) * | 2012-03-12 | 2015-05-20 | 米迪缪尼有限公司 | 用抗-cd19抗体治疗多发性硬化症 |
CA2872311A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies |
MY180127A (en) | 2012-05-25 | 2020-11-23 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic and immunosuppressive resistant t cell for immunotherapy |
JP6628966B2 (ja) | 2012-06-14 | 2020-01-15 | 中外製薬株式会社 | 改変されたFc領域を含む抗原結合分子 |
EP3597747B1 (en) | 2012-08-24 | 2023-03-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mouse fcgammarii-specific fc antibody |
US10919953B2 (en) | 2012-08-24 | 2021-02-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FcgammaRIIB-specific Fc region variant |
PL2766048T3 (pl) | 2012-10-12 | 2015-05-29 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepiny i ich koniugaty |
EP2906296B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-03-21 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
PL2906298T3 (pl) | 2012-10-12 | 2019-04-30 | Adc Therapeutics Sa | Koniugaty pirolobenzodiazepina - przeciwciało |
WO2014071074A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Abbvie Inc. | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2014072876A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof |
CN105102618B (zh) | 2012-12-27 | 2018-04-17 | 中外制药株式会社 | 异源二聚化多肽 |
EP2970445A4 (en) | 2013-03-12 | 2017-02-22 | Decimmune Therapeutics Inc. | Humanized anti-n2 antibodies |
BR112015023333A8 (pt) | 2013-03-13 | 2018-04-17 | Medimmune Ltd | pirrolbenzodiazepinas e conjugados dos mesmos |
EP2970459A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17 |
US9561291B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-02-07 | Imre Kovesdi | Methods of targeting T-cells to tumors |
KR20210130260A (ko) | 2013-04-02 | 2021-10-29 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Fc영역 개변체 |
US11077144B2 (en) | 2013-05-13 | 2021-08-03 | Cellectis | CD19 specific chimeric antigen receptor and uses thereof |
PT2997141T (pt) * | 2013-05-13 | 2022-11-23 | Cellectis | Recetor de antigénio quimérico específico para cd19 e utilizações do mesmo |
JP6534615B2 (ja) | 2013-09-27 | 2019-06-26 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
TWI736515B (zh) | 2013-11-13 | 2021-08-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 類腫瘤壞死因子之配體1a之專一性抗體及其組合物及用途 |
CN105263959A (zh) * | 2013-12-31 | 2016-01-20 | 财团法人生物技术开发中心 | 抗vegf抗体及其用途 |
WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
IL249533A0 (en) * | 2014-06-16 | 2017-02-28 | Xencor Inc | Treatment of chronic lymphocytic leukemia |
CN106794231A (zh) * | 2014-06-16 | 2017-05-31 | 赞科股份有限公司 | 用于慢性淋巴细胞性白血病(cll)的治疗 |
WO2016037644A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
USD791796S1 (en) * | 2014-09-11 | 2017-07-11 | Express Scripts, Inc. | Display screen with a graphical user interface |
USD791797S1 (en) * | 2014-09-11 | 2017-07-11 | Express Scripts, Inc. | Display screen with a graphical user interface |
USD801353S1 (en) * | 2014-09-11 | 2017-10-31 | Express Scripts, Inc. | Display screen with a graphical user interface |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3224275B1 (en) | 2014-11-14 | 2020-03-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
CN107108726A (zh) | 2014-12-19 | 2017-08-29 | 中外制药株式会社 | 抗‑肌肉生长抑制因子抗体、包含变体fc区的多肽及使用方法 |
SG11201706014PA (en) | 2015-02-05 | 2017-08-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses therof |
CN114751989A (zh) * | 2015-03-31 | 2022-07-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含三聚体tnf家族配体的抗原结合分子 |
AR104368A1 (es) | 2015-04-03 | 2017-07-19 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff |
DK3302550T3 (da) | 2015-05-26 | 2019-11-04 | Morphosys Ag | Kombination af et anti-cd19 antistof og en brutons tyrosine kinase-inhibitor og anvendelse deraf |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
CA3025896A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
JP6862422B2 (ja) * | 2015-08-21 | 2021-04-21 | モルフォシス・アーゲー | 組み合わせおよびその使用 |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
AU2016330807B2 (en) * | 2015-10-02 | 2023-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-human CD19 antibodies with high affinity |
CA2946113A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
WO2017110981A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
SG10201911958SA (en) | 2016-05-30 | 2020-02-27 | Morphosys Ag | Methods for predicting therapeutic benefit of anti-cd19 therapy in patients |
PT3468997T (pt) * | 2016-06-08 | 2023-12-07 | Debra Zack | Tratamento de doenças relacionadas com igg4 com anticorpos anti-cd19 com ligação cruzada a cd32b |
RS62035B1 (sr) * | 2016-06-27 | 2021-07-30 | Morphosys Ag | Formulacije anti-cd19 antitela |
CN116251182A (zh) | 2016-08-05 | 2023-06-13 | 中外制药株式会社 | 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物 |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
CN109862919A (zh) | 2016-10-11 | 2019-06-07 | 免疫医疗有限公司 | 抗体-药物缀合物联合免疫介导的治疗剂 |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
ES2871574T3 (es) | 2016-10-28 | 2021-10-29 | Morphosys Ag | Combinación de anticuerpo anti CD19 con un inhibidor de BCL-2 y usos de la misma |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
SI3544636T1 (sl) | 2017-02-08 | 2021-08-31 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo |
DK3612537T3 (da) | 2017-04-18 | 2022-08-08 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepinkonjugater |
SI3630177T1 (sl) | 2017-05-31 | 2023-12-29 | Morphosys Ag | Paradigma zdravljenja za protitelo proti cd19 in kombinirano zdravljenje z venetoklaksom |
US11634488B2 (en) | 2017-07-10 | 2023-04-25 | International—Drug—Development—Biotech | Treatment of B cell malignancies using afucosylated pro-apoptotic anti-CD19 antibodies in combination with anti CD20 antibodies or chemotherapeutics |
SI3668874T1 (sl) | 2017-08-18 | 2022-04-29 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepinski konjugati |
JP7295098B2 (ja) | 2017-09-21 | 2023-06-20 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗cd19抗体 |
US11891426B2 (en) | 2017-12-15 | 2024-02-06 | Aleta Biotherapeutics Inc. | CD19 variants |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
CN116327926A (zh) | 2018-03-15 | 2023-06-27 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112020023846A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-04-13 | Adc Therapeutics Sa | Adjuvante molecular |
EP3802599B1 (en) | 2018-06-03 | 2023-12-20 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
EP3902830A1 (en) | 2018-12-30 | 2021-11-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-rabbit cd19 antibodies and methods of use |
CA3137664A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Morphosys Ag | Anti-cd19 therapy in patients having a limited number of nk cells |
JP2022550435A (ja) | 2019-10-04 | 2022-12-01 | ウルトラジェニックス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 組換えaavの改善された治療的使用のための方法 |
TW202131948A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療白血病或淋巴瘤之抗cd19療法與來那度胺(lenalidomide)的組合 |
CA3158985A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Morphosys Ag | Sequential anti-cd19 therapy |
TW202131949A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 德商莫菲西斯公司 | 包含抗CD19抗體及γδ T細胞之抗腫瘤組合療法 |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
AU2020403913A1 (en) | 2019-12-18 | 2022-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-CCL2 antibodies |
EP3869302A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-25 | Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft | Vehicle, apparatus and method to reduce the occurence of motion sickness |
CN115244186A (zh) | 2020-03-03 | 2022-10-25 | 科德斯Dna公司 | 用于组装核酸的方法 |
WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2021259902A1 (en) | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Morphosys Ag | Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirpα-cd47 innate immune checkpoint |
AU2021300429A1 (en) | 2020-07-02 | 2023-02-16 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
JP2023544200A (ja) | 2020-10-06 | 2023-10-20 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 全身性エリテマトーデス(sle)を含む自己免疫疾患を治療するためのバイオマーカー、方法、及び組成物 |
WO2022079211A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Adc Therapeutics Sa | Glycoconjugates |
EP4251138A1 (en) | 2020-11-30 | 2023-10-04 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib |
WO2022115120A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib |
BR112023010885A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Incyte Corp | Terapia de combinação de anti-cd19 |
US11753481B2 (en) | 2020-12-18 | 2023-09-12 | Lamkap Bio Beta Ltd | Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47 |
US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
WO2022182839A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors |
EP4326288A1 (en) | 2021-04-21 | 2024-02-28 | Indapta Therapeutics, Inc. | Methods of treatment and dosing of natural killer cell compositions |
KR20240021859A (ko) | 2021-06-18 | 2024-02-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중특이적 항-ccl2 항체 |
WO2023073645A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor |
TW202334231A (zh) | 2021-12-22 | 2023-09-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗cd19抗體療法的治療範例 |
TW202337453A (zh) | 2022-03-17 | 2023-10-01 | 美商英塞特公司 | 作為jak2 v617f抑制劑之三環脲化合物 |
US20230399375A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-12-14 | Kyverna Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating autoimmune disease |
WO2023240064A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Kyverna Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating autoimmune disease |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
WO2024038115A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Morphosys Ag | Therapy comprising anti-cd19 antibody and ezh2 modulators |
WO2024086273A1 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5686072A (en) * | 1992-06-17 | 1997-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas | Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof |
JPH11505704A (ja) * | 1995-05-17 | 1999-05-25 | リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミネソタ | アンチcd−19抗体の単鎖可変領域フラグメントを含む免疫コンジュゲート |
WO2005012493A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd19 antibodies |
WO2006047350A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
WO2006133450A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Duke University | Anti-cd19 antibody therapy for the transplantation |
Family Cites Families (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US618965A (en) * | 1899-02-07 | Filter | ||
US2228904A (en) | 1939-05-10 | 1941-01-14 | Bjorkman Hugo Leonard | Wrench |
WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
GB8308235D0 (en) * | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) * | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
NZ220504A (en) | 1986-05-29 | 1991-09-25 | Univ Melbourne | Fc receptor site an immunoglobulin and dna sequences encodng it |
GB8705477D0 (en) | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Carlton Med Prod | Drug delivery systems |
AU600575B2 (en) * | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
PT88641B (pt) | 1987-10-02 | 1993-04-30 | Genentech Inc | Metodo para a preparacao de uma variante de adesao |
US5576184A (en) | 1988-09-06 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens |
US5681566A (en) | 1988-10-24 | 1997-10-28 | 3I Research Exploitation Limited | Antibody conjugates with two or more covalently linked FC regions |
US20030229208A1 (en) | 1988-12-28 | 2003-12-11 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
JP3051411B2 (ja) * | 1989-03-14 | 2000-06-12 | 持田製薬株式会社 | 新規dnaならびにそれを含有する発現プラスミド |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2045150A1 (en) | 1989-11-07 | 1991-05-08 | Walt W. Shuford | Oligomeric immunoglobulins |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
AU7566991A (en) | 1990-03-14 | 1991-10-10 | Biomembrane Institute, The | Monoclonal antibody and immunoconjugates for the treatment and detection of b cell disorders |
WO1991019515A1 (en) | 1990-06-21 | 1991-12-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Oligomeric immunoglobulin constant domain mutant with enhanced complement-mediated cytolytic activity |
US5198342A (en) * | 1990-07-05 | 1993-03-30 | Immunex Corporation | DNA encoding IgA Fc receptors |
CA2090317A1 (en) | 1990-08-31 | 1992-03-01 | Edith A. Wolff | Homoconjugated immunoglobulins |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
GB9022545D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Culture medium |
GB9105245D0 (en) | 1991-03-12 | 1991-04-24 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
US6797492B2 (en) * | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
ES2206447T3 (es) * | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
AU2238292A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
US5264586A (en) | 1991-07-17 | 1993-11-23 | The Scripps Research Institute | Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same |
CA2116774C (en) * | 1991-09-19 | 2003-11-11 | Paul J. Carter | Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies |
US5623053A (en) * | 1992-01-10 | 1997-04-22 | California Institute Of Technology | Soluble mammal-derived Fc receptor which binds at a pH ranging from about 5.5 to 6.5 and releases at a pH ranging from about 7.5 to 8.5 |
US5714350A (en) * | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
EP0640094A1 (en) | 1992-04-24 | 1995-03-01 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
DE69329974T2 (de) | 1992-12-04 | 2001-07-19 | Medical Research Council, London | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
US20030108548A1 (en) * | 1993-06-01 | 2003-06-12 | Bluestone Jeffrey A. | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
GB9316989D0 (en) | 1993-08-16 | 1993-09-29 | Lynxvale Ltd | Binding molecules |
DE69530763T2 (de) | 1994-03-29 | 2004-02-26 | Celltech Therapeutics Ltd., Slough | Antikörper gegen e-selektin |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
KR100441557B1 (ko) | 1994-07-21 | 2005-08-05 | 아크조 노벨 엔.브이. | 고리형케톤과산화물조성물 |
US5541087A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-30 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Expression and export technology of proteins as immunofusins |
US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US6086875A (en) * | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
US6030613A (en) | 1995-01-17 | 2000-02-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
WO1996022024A1 (en) | 1995-01-17 | 1996-07-25 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
US5731168A (en) * | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
DE69522717T2 (de) | 1995-03-30 | 2002-02-14 | Pfizer Inc., New York | Chinazolinderivate |
US6121022A (en) * | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6444789B1 (en) * | 1995-05-03 | 2002-09-03 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | CD16-II variants |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6365161B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-02 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-FC receptor binding agents |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
DE69731289D1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-25 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
JP3904238B2 (ja) | 1996-03-20 | 2007-04-11 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | グリコシル化されたヒト化b細胞特異的抗体 |
US6344459B1 (en) | 1996-04-12 | 2002-02-05 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
CA2267620A1 (en) | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Andreas Pluckthun | Immunoglobulin superfamily domains and fragments with increased solubility |
AU3968897A (en) | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
AU5927398A (en) | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Fc receptors and polypeptides |
US6277375B1 (en) * | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
EP1255209A3 (en) | 1997-04-11 | 2009-02-11 | California Institute Of Technology | Apparatus and method for automated protein design |
WO1998047089A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | California Institute Of Technology | Apparatus and method for automated protein design |
US20020062010A1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20040191256A1 (en) * | 1997-06-24 | 2004-09-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
US20030105294A1 (en) * | 1998-02-25 | 2003-06-05 | Stephen Gillies | Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins |
US6528624B1 (en) * | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6194551B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6242195B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
PT1068241E (pt) | 1998-04-02 | 2007-11-19 | Genentech Inc | Variantes de anticorpos e respectivos fragmentos |
PT2180007E (pt) | 1998-04-20 | 2013-11-25 | Roche Glycart Ag | Engenharia de glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
DE69909459T2 (de) * | 1998-04-21 | 2004-05-27 | Micromet Ag | Cd19xcd3 spezifische polypeptide und deren verwendung |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
WO1999056777A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | REVERSAL OF PROINFLAMMATORY RESPONSE BY LIGATING THE MACROPHAGE FcηRI RECEPTOR |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US20020142374A1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-10-03 | Michael Gallo | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US6306926B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-10-23 | 3M Innovative Properties Company | Radiopaque cationically polymerizable compositions comprising a radiopacifying filler, and method for polymerizing same |
US20030049654A1 (en) * | 1998-10-16 | 2003-03-13 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
US20020048772A1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-04-25 | Dahiyat Bassil I. | Protein design automation for protein libraries |
US6403312B1 (en) * | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Xencor | Protein design automatic for protein libraries |
CA2347214A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Klaus M. Fiebig | Protein design automation for protein libraries |
US7315786B2 (en) * | 1998-10-16 | 2008-01-01 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CA2359067C (en) | 1999-01-15 | 2017-03-14 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2270147B2 (en) | 1999-04-09 | 2020-07-22 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
DK1176981T3 (da) | 1999-05-07 | 2006-04-10 | Genentech Inc | Behandling af autoimmune sygdomme med antagonister som binder til B celleoverflademarkörer |
KR20020020730A (ko) * | 1999-06-09 | 2002-03-15 | 오트리브 데이비스 더블유 | B-세포를 표적하는 항체를 이용한 자가면역질환의 면역치료 |
US6638515B2 (en) | 1999-09-07 | 2003-10-28 | Walter Schubert | Method of blocking cytotoxic activity in patients with amyotrophic lateral sclerosis using protein V |
WO2001029246A1 (fr) | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production d'un polypeptide |
ES2556332T3 (es) | 1999-11-29 | 2016-01-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma |
DE19958134C2 (de) | 1999-12-02 | 2003-05-15 | Koenig & Bauer Ag | Saugwalze |
NZ520472A (en) | 2000-02-03 | 2004-03-26 | Lennart Hammarstrom | Ruminant MHC class I-like Fc receptors |
AU5168701A (en) | 2000-02-10 | 2001-08-20 | Xencor | Protein design automation for protein libraries |
WO2001077342A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
CA2399940A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | The Rockefeller University | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
US6358733B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-03-19 | Apolife, Inc. | Expression of heterologous multi-domain proteins in yeast |
DE60139689D1 (de) | 2000-06-22 | 2009-10-08 | Univ Iowa Res Found | Kombination von CpG und Antikörpern gegen CD19,CD20,CD22 oder CD40 zur Prävention oder Behandlung von Krebs. |
US20030013951A1 (en) | 2000-09-21 | 2003-01-16 | Dan Stefanescu | Database organization and searching |
WO2002030954A1 (fr) | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de purification d'un anticorps |
ES2620359T3 (es) | 2000-10-06 | 2017-06-28 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Células que producen unas composiciones de anticuerpo |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7465790B2 (en) | 2000-10-09 | 2008-12-16 | Isis Innovation, Inc. | Therapeutic antibodies |
WO2002043658A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-06-06 | The Jackson Laboratory | Fcrn-based therapeutics for the treatment of auto-immune disorders |
US7235643B2 (en) | 2000-11-07 | 2007-06-26 | Morphotek, Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with high affinity |
GB0029407D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Affitech As | Product |
US20040253242A1 (en) | 2000-12-05 | 2004-12-16 | Bowdish Katherine S. | Rationally designed antibodies |
PT1355919E (pt) * | 2000-12-12 | 2011-03-02 | Medimmune Llc | Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações |
AU2002245142B2 (en) | 2000-12-14 | 2007-07-05 | Genentech, Inc. | Prokaryotically produced antibodies and uses thereof |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
WO2002061093A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Degussa Ag | Nucleotide sequences which code for the otsa gene of c. glutamicum |
EP1372724A2 (en) | 2001-01-31 | 2004-01-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders |
US20030103971A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
US20040136908A1 (en) * | 2001-04-09 | 2004-07-15 | Olson William C. | Anti-cd19 immunotoxins |
WO2002096910A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Medarex, Inc. | Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor |
GB0118662D0 (en) * | 2001-07-31 | 2001-09-19 | Univ Southampton | Binding agents |
CA2455365C (en) * | 2001-08-03 | 2014-07-29 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
AU2002326581A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-03-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement |
EP1432980A4 (en) * | 2001-08-10 | 2006-04-12 | Xencor Inc | AUTOMATED PROTEIN CONSTRUCTION FOR PROTEIN LIBRARIES |
DE60124912T2 (de) | 2001-09-14 | 2007-06-14 | Affimed Therapeutics Ag | Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper |
HUP0600342A3 (en) * | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
ATE356149T1 (de) | 2001-11-14 | 2007-03-15 | Affimed Therapeutics Ag | Bispezifische antikörper gegen cd19 und cd16 und deren verwendung |
US6911321B2 (en) * | 2001-12-19 | 2005-06-28 | Genentech, Inc. | Non-human primate Fc receptors and methods of use |
JP2006506943A (ja) | 2002-02-11 | 2006-03-02 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗原結合速度の大きい抗体変異体 |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
AU2003217912A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
US8093357B2 (en) * | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20080260731A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-10-23 | Bernett Matthew J | Optimized antibodies that target cd19 |
CA2479212A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
JP2005521429A (ja) | 2002-03-25 | 2005-07-21 | ユーエービー リサーチ ファウンデーション | Fcレセプターホモログ、試薬およびこれらの使用 |
WO2003085119A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'amelioration de l'activite d'une composition d'anticorps de liaison avec le recepteur fc$g(g) iiia |
EP1354600A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-22 | Affimed Therapeutics AG | Antibody combination useful for tumor therapy |
EP1539246A4 (en) | 2002-07-03 | 2007-05-16 | Brigham & Womens Hospital | ADMINISTRATION IN THE CENTRAL AIRWAYS FOR THE SYSTEMIC DELIVERY OF THERAPEUTICS |
EP1572091A4 (en) | 2002-07-09 | 2008-03-05 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING TUMORS |
AU2003262650B2 (en) * | 2002-08-14 | 2009-10-29 | Macrogenics, Inc. | FcgammaRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
AU2003270369A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-29 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Minimally immunogenic variants of humanized col-1 antibody against carcinoembryonic antigen |
US20060153839A1 (en) | 2002-09-16 | 2006-07-13 | Elusys Therapeutics, Inc. | Production of bispecific molecules using polyethylene glycol linkers |
US7361740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
CA2502904C (en) | 2002-10-15 | 2013-05-28 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7365168B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-29 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7217797B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
HUE035898T2 (en) | 2002-12-16 | 2018-05-28 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and their applications |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
EP1587540B1 (en) | 2003-01-09 | 2021-09-15 | MacroGenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
US7960512B2 (en) * | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
DK2335725T3 (en) | 2003-04-04 | 2017-01-23 | Genentech Inc | Highly concentrated antibody and protein formulations |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
MXPA05012259A (es) * | 2003-05-14 | 2006-04-18 | Immunogen Inc | Composicion de farmaco conjugado. |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
CA2527878A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies and fusion proteins that include engineered constant regions |
US7635472B2 (en) | 2003-05-31 | 2009-12-22 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
CN1802167A (zh) | 2003-06-12 | 2006-07-12 | 伊莱利利公司 | 融合蛋白质 |
JP5068072B2 (ja) | 2003-06-27 | 2012-11-07 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 連結ペプチドを含む改変された結合分子 |
WO2005005604A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Centocor, Inc. | Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
DK1648507T3 (en) * | 2003-07-24 | 2017-05-01 | Innate Pharma Sa | PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF THERAPEUTIC ANTIBODIES USING COMPOUNDS THAT POTENTATE NK CELLS |
CA2533593A1 (en) | 2003-07-26 | 2005-02-10 | Biogen Idec Ma Inc. | Altered antibodies having improved antigen-binding affinity |
EP2434420A3 (en) | 2003-08-01 | 2012-07-25 | Dna Twopointo Inc. | Systems and methods for biopolymer engineering |
JP2007503206A (ja) | 2003-08-22 | 2007-02-22 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 変更されたエフェクター機能を有する改良された抗体およびその抗体を産生する方法 |
CA2534959A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
US7348401B2 (en) | 2003-09-10 | 2008-03-25 | Innate Biotech, Inc. | Peptides that inhibit complement activation |
CA2545539A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig |
GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
AU2004290070A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Neonatal Fc receptor (FcRn)-binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
EP1691833B1 (en) | 2003-11-28 | 2010-03-03 | Micromet AG | Compositions comprising polypeptides |
UA86605C2 (ru) | 2004-01-12 | 2009-05-12 | Аплайд Молекьюлер Иволюшн, Инк. | Антитело, которое содержит вариант исходного человеческого fс-участка |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
KR100545720B1 (ko) | 2004-05-31 | 2006-01-24 | 메덱스젠 주식회사 | 당화된 면역글로불린 및 이를 포함하는 면역접합체 |
RU2442571C2 (ru) | 2004-07-23 | 2012-02-20 | Дженентек, Инк. | Кристаллизация антител или их фрагментов |
KR101289537B1 (ko) | 2005-02-15 | 2013-07-31 | 듀크 유니버시티 | 항-cd19 항체 및 종양학에서 이의 용도 |
AU2006244445B2 (en) | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
JP5215180B2 (ja) | 2005-06-20 | 2013-06-19 | メダレックス インコーポレーティッド | Cd19抗体およびその使用法 |
SI1976886T1 (sl) | 2005-12-16 | 2015-03-31 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Sredstva in postopki za zdravljenje tumorskih bolezni |
KR101397290B1 (ko) | 2005-12-30 | 2014-05-21 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 감소한 면역원성을 가지는 항-cd19 항체 |
US20070166306A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-19 | Fey Georg H M | Anti-CD19 antibody composition and method |
US20070178103A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Fey Georg H | CD19-specific immunotoxin and treatment method |
EP2383297B8 (en) | 2006-08-14 | 2023-03-22 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target CD19 |
MX2009002414A (es) | 2006-09-08 | 2009-05-20 | Medimmune Llc | Anticuerpos anti-cd19 humanizados y su uso en el tratamiento de oncologia, transplante y enfermedad autoinmunitaria. |
US20080267977A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
CA2693053C (en) * | 2007-05-30 | 2021-01-05 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
US9098105B2 (en) | 2012-08-24 | 2015-08-04 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | Dynamic Y-buffer size adjustment for retained sector reprocessing |
US9679104B2 (en) | 2013-01-17 | 2017-06-13 | Edico Genome, Corp. | Bioinformatics systems, apparatuses, and methods executed on an integrated circuit processing platform |
US9703321B2 (en) | 2013-07-09 | 2017-07-11 | I-Blades, Inc. | Snap on wearable module |
US9209965B2 (en) | 2014-01-14 | 2015-12-08 | Microsemi Semiconductor Ulc | Network interface with clock recovery module on line card |
US11392902B2 (en) | 2017-06-06 | 2022-07-19 | United Parcel Service Of America, Inc. | Systems, methods, apparatuses and computer program products for providing notification of items for pickup and delivery |
-
2007
- 2007-08-14 EP EP11173336.6A patent/EP2383297B8/en active Active
- 2007-08-14 ES ES11173336T patent/ES2402591T3/es active Active
- 2007-08-14 SI SI200731437T patent/SI2059536T1/sl unknown
- 2007-08-14 ME MEP-2014-35A patent/ME01786B/me unknown
- 2007-08-14 JP JP2009524772A patent/JP5825756B2/ja active Active
- 2007-08-14 RS RS20130134A patent/RS52775B9/sr unknown
- 2007-08-14 PL PL07840953T patent/PL2059536T3/pl unknown
- 2007-08-14 PT PT111733366T patent/PT2383297E/pt unknown
- 2007-08-14 SI SI200731159T patent/SI2383297T1/sl unknown
- 2007-08-14 US US12/377,251 patent/US8524867B2/en active Active
- 2007-08-14 PL PL11173336T patent/PL2383297T3/pl unknown
- 2007-08-14 RS RS20140165A patent/RS53263B/en unknown
- 2007-08-14 WO PCT/US2007/075932 patent/WO2008022152A2/en active Application Filing
- 2007-08-14 EP EP07840953.9A patent/EP2059536B1/en active Active
- 2007-08-14 DK DK11173336.6T patent/DK2383297T5/da active
- 2007-08-14 PT PT78409539T patent/PT2059536E/pt unknown
- 2007-08-14 DK DK07840953.9T patent/DK2059536T3/da active
- 2007-08-14 CA CA2658557A patent/CA2658557C/en active Active
- 2007-08-14 ES ES07840953.9T patent/ES2457072T3/es active Active
- 2007-08-14 AU AU2007285976A patent/AU2007285976B2/en active Active
-
2009
- 2009-11-20 HK HK09110913.4A patent/HK1131168A1/xx unknown
-
2011
- 2011-05-06 JP JP2011103488A patent/JP5645747B2/ja active Active
- 2011-08-30 US US13/221,811 patent/US20120082664A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-05 HR HRP20130314TT patent/HRP20130314T2/hr unknown
- 2013-06-04 JP JP2013118273A patent/JP2013177443A/ja active Pending
- 2013-08-05 US US13/959,587 patent/US9803020B2/en active Active
- 2013-09-10 US US14/023,305 patent/US20140112916A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-07 HR HRP20140331TT patent/HRP20140331T1/hr unknown
-
2015
- 2015-09-11 JP JP2015179854A patent/JP2015221839A/ja active Pending
-
2017
- 2017-09-22 US US15/712,918 patent/US10626182B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-01 US US16/837,678 patent/US11618788B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-18 HU HUS2200007C patent/HUS2200007I1/hu unknown
- 2022-02-18 FR FR22C1007C patent/FR22C1007I2/fr active Active
- 2022-02-21 FI FIC20220006C patent/FIC20220006I1/fi unknown
- 2022-02-22 NL NL301163C patent/NL301163I2/nl unknown
- 2022-02-24 LT LTPA2022503C patent/LTPA2022503I1/lt unknown
-
2023
- 2023-02-21 US US18/172,196 patent/US20230340144A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5686072A (en) * | 1992-06-17 | 1997-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas | Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof |
JPH11505704A (ja) * | 1995-05-17 | 1999-05-25 | リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミネソタ | アンチcd−19抗体の単鎖可変領域フラグメントを含む免疫コンジュゲート |
WO2005012493A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd19 antibodies |
WO2006047350A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
WO2006133450A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Duke University | Anti-cd19 antibody therapy for the transplantation |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
JPN5009014278; BARBIN K: JOURNAL OF IMMUNOTHERAPY V29 N2, 20060301, P122-133, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS * |
JPN5009014279; YAZAWA NORIHITO: PNAS V102 N42, 20051018, P15178-15183, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE * |
JPN5009014280; KIPRIYANOV S M: JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS V196 N1, 19960101, P51-62, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V. * |
JPN5009014281; SHIELDS ROBERT L: THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY V277 N30, 20020726, P26733-26740, AMERICAN SOCIETY OF BIOLOCHEMICAL BIOLOGISTS * |
JPN5009014282; YAMANE-OHNUKI N: BIOTECHNOLOGY AND BIOENGINEERING V87 N5, 20040905, P614-622, WILEY & SONS * |
JPN5009014283; NIWA RINPEI: CLINICAL CANCER RESEARCH V10 N18 PT 1, 20040915, P6248-6255, THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH * |
JPN5009014284; THOMAS F TEDDER: SPRINGER SEMINARS IN IMMUNOPATHOLOGY V28 N4, 20061108, P351-364, SPRINGER-VERLAG * |
JPN5009014285; WARK: ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS V58 N5-6, 20060807, P657-670 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11618788B2 (en) | Optimized antibodies that target CD19 | |
JP5562031B2 (ja) | Hm1.24を標的とする最適化抗体 | |
JP5357778B2 (ja) | 最適化cd40抗体および前記を使用する方法 | |
US8551485B2 (en) | Anti-CD40 antibodies and methods of inhibiting proliferation of CD40 expressing cells | |
US20080260731A1 (en) | Optimized antibodies that target cd19 | |
US20080254027A1 (en) | Optimized CD5 antibodies and methods of using the same | |
WO2008121160A2 (en) | Optimized antibodies that target cd5 | |
AU2011203503B2 (en) | Optimized antibodies that target CD19 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131224 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140324 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141006 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5645747 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |