JP2011148794A - 中枢神経系組織標識用組成物、中枢神経系組織の標識方法、及び中枢神経系組織標識用組成物を用いたスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式(1)または(7)で表される化合物のうち何れか少なくとも1種を有効成分として含むことを特徴とする生体の中枢神経系組織標識用組成物。
【選択図】図1
Description
その他にも、脳のグリア細胞を蛍光標識することが可能な化合物が非特許文献1に開示されている。このような中枢神経系組織への集積性や標識性を有するプローブは、臨床的には疾患状態の可視化による診断として、基礎研究においては疾患の機構解析のツールとして活用されている。
以上のことから、BBBやBCSFBの影響を受けずに生体の中枢神経系組織を生きたまま明瞭に標識可能な中枢神経系組織の標識用化合物が求められていた。
また、本発明者らは、生体の中枢神経系組織の標識方法を確立した。更には、本発明の中枢神経系組織標識用組成物を用いたスクリーニング方法を開発し、本発明を完成するにいたった。
一般式(1)または(7)で表される化合物のうち何れか少なくとも1種を有効成分として含み、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体の何れか少なくとも1組織を標識可能であることを特徴とする中枢神経系組織標識用組成物。
本発明の第一実施形態である中枢神経系組織標識用組成物は、一般式(1)または(7)で表される化合物のうち何れか少なくとも1種を有効成分として含むことを特徴とする。
R1〜R2におけるアラルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、ベンジル基、フェネチル基が挙げられる。また、R1〜R2におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
前記一般式(1)及び(2)で表される化合物中、特に、R1もしくはR2の一方が水素原子、もう一方が、アルキル基、アラルキル基である場合、蛍光性が強く好ましい。R3はメチル基、ブチル基、シクロヘキシル基が合成の容易さから好ましい。
R5におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられる。
R6におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基が挙げられる。
R7におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基が挙げられる。さらに、該基には、色素化合物の保存安定性を著しく阻害するものでなければさらに置換基を有していてもよい。
R7におけるヘテロ環基としては、特に限定されるものではないが、ピリジル基、ピラジル基、モルホリニル基が挙げられる。
前記一般式(5)中の、Zにおけるハロゲン原子としては、特に限定されるものではないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または、ヨウ素原子が挙げられる。
前記一般式(5)中のXとYが結合して形成する環としては、特に限定されるものではないが、シクロペンタン環、ベンゼン環が挙げられる。
前記一般式(6)中のR9〜R10におけるアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。
R9〜R10におけるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基が挙げられる。さらに、該基には、色素化合物の保存安定性を著しく阻害するものでなければさらに置換基を有していてもよい。
R11におけるアルコキシ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられる。
本発明にかかる一般式(1)〜(6)で表される色素化合物は、市販されており入手可能であるが、公知の方法によって合成することも可能である。
R21〜R24におけるアミノ基としては、特に限定されるものではないが、例えば、無置換アミノ基;N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基等のモノ置換アミノ基;N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N,N−メチルプロピルアミノ基等のジ置換アミノ基が挙げられる。
R21とR22、R22とR23、または、R23とR24が互いに結合して形成する環としては、特に限定されるものではないが、例えば、ベンゼン環等の芳香環、シクロヘキサン環等の飽和環、シクロペンテン環等の部分飽和環、ピペリジン環等のヘテロ環が挙げられる。該環には、色素化合物の保存安定性を著しく阻害するものでなければさらに置換基を有していてもよい。
Qは酸素原子、硫黄原子が標識性の観点から好ましく、特に酸素原子の場合が蛍光強度も強く、特定の部位を効果的に標識することが出来るため、より好ましい。
R26がメチル等のアルキル基、クロロ原子等のハロゲン原子を有する時は蛍光強度も強く、特定の部位を効果的に標識することが出来るため好ましい。
一般式(7)で表わされる色素化合物の好ましい具体例(化合物(15)から化合物(28))を次に示すが、以下のものに限定されるわけではない。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、少なくとも一種類以上の中枢神経系組織に存在する細胞を標識可能な化合物を含むことを特徴とする。好ましくは、中枢神経系組織の視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体の少なくともひとつを選択的に標識する化合物を含む。本発明で「選択的に標識」とは、少なくとも前記の細胞または部分が、中枢神経系組織内の他の細胞または部分よりも特異的に標識されることを指す。
本発明において、中枢神経系組織の細胞形態を染色するとは、中枢神経系組織に存在する細胞を少なくとも1種類以上染色し、1種類毎に細胞形態をたとえば蛍光色等を通じてはっきりと判別することが可能な状態にすることである。
本発明の中枢神経系組織の標識による中枢神経系組織観察方法は、本発明の中枢神経系組織標識用組成物を用いることを特徴とする。その測定及び検出方法は当業者には公知の方法を用いて行われる。
本発明で用いられる中枢神経系組織の標識による中枢神経系組織観察方法は、中枢神経系組織に影響を与えなければ特に限定されるものではないが、生物試料の状態及び変化を画像とし捉える方法である。例えば、眼組織に可視光、近赤外光、または赤外光を照射してカメラやCCD等で観察する可視光観察、近赤外光観察、赤外光観察、レーザー顕微鏡観察、または蛍光内視鏡等のように生物試料に対して励起光光源から励起光を照射して、発光している生物試料の蛍光を観察する蛍光観察、蛍光顕微鏡観察、蛍光内視鏡観察、共焦点蛍光顕微鏡観察、多光子励起蛍光顕微鏡観察、狭帯域光観察、または共光干渉断層画像観察(OCT)、更に、軟エックス線顕微鏡による観察が挙げられる。
このように生物個体に励起光を照射することにより、中枢神経系組織の内部において発光させた状態で中枢神経系組織を撮像すれば発光部位を容易に検出することが出来る。又、可視光を照射して得られた明視野画像と励起光を照射して得られた蛍光画像を画像処理手段で組み合わせることで、より詳細に中枢神経系組織を観察することも出来る。また、共焦点顕微鏡を用いれば、光学的な切片画像を取得することができるため、好ましい。さらに、多光子励起蛍光顕微鏡は、高い深部到達性と空間解像力を持つため、組織内部の観察に好ましく用いられる。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は放射性核種で標識されたプローブとして用いることも可能である。標識に用いる放射性核種の種類は、特に限定されるものではないが、使用の態様によって適宜選択することが出来る。具体的に、PETによる測定の場合は、例えば、11C、14C、13N、15O、18F、19F、62Cu、68Ga、または78Brの陽電子放出核種を用いることが出来る。好ましくは、11C、13N、15O、または18Fであり、特に好ましくは、11C、または18Fである。また、SPECTによる測定の場合は、例えば、99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I、または133Xeのγ線放射核種を用いることが出来る。好ましくは、99mTc、または123Iである。更に、ヒト以外の動物を測定する場合には、例えば、125Iのようなより半減期の長い放射線核種を用いることが出来る。
GREIによる測定の場合は、例えば、131I、85Sr、65Znを用いることが出来る。
一般式(1)または(7)で表わされる化合物を放射性核種で標識した場合、1mMあたり、1〜100μCiの放射性を有することが好ましい。
この時、用いる中枢神経系組織標識用組成物の投与量は、影響がなければ特に制限はされず、化合物の種類及び標識に用いた放射性核種の種類により適宜選択される。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物を用いて中枢神経系組織を標識することが可能な生物種としては、特に限定されるものではないが、例えば、脊椎動物としては、トラフグ、クサフグ、ミドリフグ、メダカ、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類、アフリカツメガエル等の両生類、ニワトリ、ウズラ等の鳥類、ラット、マウス、ハムスター等の小動物、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の大動物、サル、チンパンジー、ヒトが挙げられる。特に、これらの生物個体の眼内組織を生きたままの状態で標識することが出来る。また、生物試料としては、ヒトを除外してもよい。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物が標識できる中枢神経系組織は、例えば、大脳(終脳)、大脳皮質、大脳基底核、中脳、小脳、間脳、後脳(外套)、橋、延髄、脊髄、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体、中隔核、扁桃体、内包、視神経などから構成される中枢神経系組織、これら組織の疾患状態組織、または疾患による新生組織及び癌組織が挙げられる。また、生物種類、発生段階、もしくは発生異常、疾病等によって前記と異なる中枢神経系組織が存在する場合は、それらの組織も含むことが出来る。本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体を特に好ましく標識できる。
また、本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、視神経をはじめとする脳神経も標識できる。脳神経を染色できることで、中枢神経系組織とつながる末梢神経系組織の分布や配向などをイメージングすることができるため、好ましい。
本発明において、中枢神経系組織、つまり中枢神経系組織の細胞形態、を標識するとは、中枢神経系組織に存在する細胞が少なくとも1種類以上標識され、適切な観察方法を用いれば1種類毎に細胞形態がはっきりと判別することが可能な状態にすることである。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物を用いたイメージングにより診断される中枢神経系疾患は、特に限定されないが、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン疾患、タウオパシー、皮質基底核変性症、うつ病、てんかん、偏頭痛、脊髄小脳変性症、脳腫瘍、脳出血、脳梗塞を挙げることができる。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物に含まれる化合物の濃度は中枢神経系組織を検出することが出来れば特に限定されるものではないが、標的とする部位や使用される化合物によって適宜調節される。通常は0.001ng/mL以上、100μg/mL以下の濃度で用いられ、より好ましくは0.001ng/mL以上、10μg/mL以下、より好ましくは0.001ng/mL以上、5μg/mL以下の濃度で用いられる。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物を用いることにより、中枢神経系の近傍組織の切開や、中枢神経系組織または中枢神経系組織に連絡する神経組織への針刺し等の外科的損傷を与えることなく、中枢神経系組織または中枢神経系組織に連絡する組織を標識することができる。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、生物個体、例えば、小型硬骨魚類であるゼブラフィッシュを用いて、生きたままの状態、所謂in vivoで中枢神経系組織の標識性を指標として用いることにより、スクリーニング対象化合物の中枢神経系組織移行性や薬理作用をスクリーニングすることが可能である。更に、生きた生物個体であるゼブラフィッシュを用いているため、スクリーニング対象化合物の安全性についても同時にスクリーニングすることが可能である。
ゼブラフィッシュは、スクリーニングの目的に応じ、野生型ゼブラフィッシュに限定されず、各種疾患系モデルのゼブラフィッシュを用いることが出来る。疾患系のモデルを用いた場合には、観察により新薬候補化合物の効果を見出し、疾患治療薬または疾患予防薬のスクリーニングに応用することが出来る。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、例えば、脳外科手術中に疾患の細胞組織や腫瘍と思われる被験物質の部位を特異・選択的に標識し、正常な細胞との違いを見極める手段や、疾患による組織の変化を観測することに用いることが出来る。観測手段としては、脳内視鏡(ファイバースコープ)や、脳外科手術用顕微鏡を用いることができる。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、生きた生物個体の中枢神経系組織を、中枢神経系組織の露出や中枢神経系組織内または中枢神経系組織と連絡する組織に標識剤を注入するという侵襲性の高い操作を要することなく、中枢神経系組織を標識することが可能である。従って、これらの識別を利用して、診断剤としての応用に用いることが出来る。
診断剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、脳の機能を検査する診断剤や脳疾患の診断剤等に用いることが出来る。
本発明の中枢神経系組織標識組成物は、脳機能イメージングや脳機能マッピングを行うためのプローブとして用いることが出来る。本発明の中枢神経系組織標識組成物の蛍光特性は、相互作用する生体分子や、溶媒環境により変化する。そのため、この蛍光特性の変化を検出することにより、脳神経細胞の活動状態の変化を検出することが出来る。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、光増感剤として用いることもできる。光増感剤は、光活性化する光の照射によって活性化され、その光増感剤を細胞毒性型に転換し、それによって標的細胞が殺傷されるか、またはそれらの増殖能力が減少する化学化合物である。
本発明の中枢神経系組織標識用組成物は、ヒトへも適用可能である。ヒトへの外挿性は、ヒトと実験動物の中枢神経系組織の類似性、相違点を認識した上で全体的な近似によって確かめられる。以下に数例を示すが、これらに限定されるのではない。
(1)ヒトとヒト以外の生きた生物試料の中枢神経系組織を標識し、類似性を確認する。ヒト以外の生きた生物試料としては、マウス、ハムスター、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、豚、猫、サル等の哺乳類動物、ゼブラフィッシュ等の硬骨魚類等が挙げられる。
(2)前記ヒト以外の生きた生物試料の固定化組織切片を用いて、中枢神経系組織の標識性を確認し、生きた生物試料と同様の標識性があることを確認する。
(3)ヒトの固定化組織切片を用いて中枢神経系組織の標識性を確認する。
ヒトへの外挿性確認の別の方法としては、本発明の中枢神経系組織標識用組成物を放射性標識して極微量をヒトの体内へ投与し、中枢神経系組織への局在を確かめることで確認することが出来る。この手法はマイクロドージング試験と呼ばれる。
また別の方法としては、(1)ヒト以外の生物試料の中枢神経系組織で、本発明の中枢神経系組織標識用組成物の標的生体分子または標識機構を同定する。(2)該標的生体分子または標識分子機構に相同なヒト生体分子または標識機構を同定する。(3)ヒト以外の実験動物に遺伝子改変によって該ヒト生体分子または標識機構を導入する。(4)得られた実験動物を用いて、導入した生体分子または標識機構を介して標識されることを確認する。
本発明にかかる一般式(1)〜(7)で表される色素化合物は、市販されており入手可能であるが、公知の方法によって合成することも可能である。
中枢神経系組織標識用組成物による中枢神経系組織の標識
1mg/mLの前記化合物(8)のDMSO溶液に蒸留水を加えて、前記化合物(8)の濃度が1μg/mLである標識液1を得た。24穴マルチプレート(IWAKI製)の任意のウェル中に、1mLの標識液1とゼブラフィッシュ7日胚(7dpf)の稚魚を入れ、1時間放置した。次に、ウェル中の標識液1を除去し、蒸留水1mLで置換する操作を3回行った。次に、ウェルから稚魚を取り出し、スライドガラス上で5%低温融解アガロースゲルに埋没させて動きを制限し、蛍光実体顕微鏡(Leica社製 MZ16FA)を用いてゼブラフィッシュの側面から中枢神経系組織の標識状態の観察を行った。また、共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて頭頂部から脳神経組織の観察を行った。その結果、ゼブラフィッシュの脳神経組織で蛍光が観察された。脳の標識状態は、部位によって異なり、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体が強く標識されている様子が確認された。
実施例1の色素化合物(8)を表1に記載の色素化合物(9)〜(14)に変更して、標識液2−7を用いた以外は、実施例1と同様の操作で標識および観察を行った。
実施例1の色素化合物(8)をフルオレセインに変更した以外は、実施例1と同様の操作で標識および観察を行った。
以上の結果を表1に示す。なお、実施例1〜7、及び比較例1の色素化合物の励起波長および蛍光波長は、10mg/mLのDMSO溶液を精製水に500倍希釈した水溶液を日立ハイテク社製FL4500蛍光分光測定機で測定して求めた。
実施例6及び7で使用したゼブラフィッシュ7日胚(7dpf)の稚魚をゼブラフィッシュ14日胚(14dpf)の稚魚に変更した以外は実施例6及び7と同様の操作で標識および観察を行った。その結果、14dpfの稚魚においても、脳神経組織で蛍光が観察された。脳の標識状態は、部位によって異なり、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体が強く標識されている様子が確認された。
3ヶ月齢のB10マウスをジエチルエーテル麻酔により屠殺し、脳を採取した。取り出した脳をOCTコンパウンドに包埋して、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結させた。これを−20℃に冷却したクリオスタット中で約10μmの厚さに薄切し、スライドグラスに載せ、乾燥させ、脳組織の切片を作製した。作製した眼組織の切片に、化合物(13)を1ug/mLで溶解したPBS溶液を載せ、1時間インキュベートした。1時間後、スライドグラスをPBST(PBSに0.2%Triton−X100を含む)で3回洗い、カバーガラスで封入した。共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いてスライドグラスを観察したところ、マウスの脳組織切片に対して標識性を有することを確認できた。
化合物(13)を等モル量のNaOH溶液に10mg/mlになるように加え、14krpmで5分遠心した上清を得た。この上清を3ヶ月齢のB10マウスの腹腔に0.2ml単回投与した。1時間後、処置動物をジエチルエーテル麻酔により屠殺し、脳を採取した。取り出した脳をOCTコンパウンドに包埋して、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結させた。これを−20℃に冷却したクリオスタット中で約10μmの厚さに薄切し、スライドグラスに載せ、乾燥させ、脳組織の切片を作製した。作製した脳組織の切片を共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて観察を行った。その結果、化合物についてマウスの腹腔投与による脳の標識性を確認することができた。
比較例1で使用したゼブラフィッシュ7dpfの稚魚をゼブラフィッシュ3dpfの稚魚に変更した以外は比較例1と同様の操作で標識及び観察を行った。その結果、3dpfの稚魚においても、脳神経組織の染色性は観察されなかった。
(合成例1)
前記化合物(16)の合成:
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド6.0g(39mmol)のアセトニトリル70mL溶液に、(2−ベンズイミダゾイル)アセトニトリル6g(38mmol)、ピペリジン0.3g(3.5mmol)、酢酸0.2g(3.3mmol)を添加して、加熱還流下8時間攪拌させた。反応終了後、冷却させながら、ゆっくり水50mLを滴下して室温まで冷却した。析出した個体をろ過して、アセトニトリル50mL/水100mLの混合溶液で洗浄し、化合物(16)10.5g(収率98.7%)を得た。目的物であることを前記分析装置により確認した。
前記化合物(20)の合成:
前記化合物(16)1.0g(3.4mmol)のエタノール20mL溶液に、濃塩酸4mL/水4mLの混合溶液を滴下し、加熱還流下4時間攪拌させた。反応終了後、冷却し、析出した固体をろ過してエタノールで洗浄して、化合物(20)の塩酸塩1.0gを得た。さらに、得られた塩酸塩0.88gをクロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウムで中和した。分液した後、クロロホルム層を減圧下濃縮して、化合物(20)を0.47g(塩酸塩からの収率49%)得た。目的物であることを前記分析装置により確認した。
実施例1の色素化合物(8)を表2に記載の前記化合物(15)〜(28)に変更して、標識液12−25を用いた以外は、実施例1と同様の操作で標識および観察を行った。その結果、14dpfの稚魚においても、脳神経組織で蛍光が観察された。脳の標識状態は、部位によって異なり、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体が強く標識されている様子が確認された。
以上の結果を表2に示す。なお、実施例12〜25、及び比較例1の色素化合物の励起波長および蛍光波長は、10mg/mLのDMSO溶液を精製水に500倍希釈した水溶液を日立ハイテク社製FL4500蛍光分光測定機で測定して求めた。
100mLビーカー中に、実施例20で作製した標識液20を30mL入れ、そこに3カ月齢のゼブラフィッシュを入れて1時間放置した。次に、標識液20を除去し、蒸留水50mLで置換する操作を3回行った。次に、4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝溶液でゼブラフィッシュを固定し、5%低温融解アガロースゲルに包埋して、リニアスライサーPRO7(堂阪イーエム社製)を用いて脳を露出した標本を作製した。作製した標本を共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて観察を行ったところ、3カ月齢の成魚においても脳の染色性が確認され、標識液20が、血液脳関門が機能している個体においても中枢神経系組織の標識性を有していることが確認できた。
3ヶ月齢のB10マウスをジエチルエーテル麻酔により屠殺し、脳を採取した。取り出した脳をOCTコンパウンドに包埋して、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結させた。これを−20℃に冷却したクリオスタット中で約10μmの厚さに薄切りし、スライドグラスに載せ、乾燥させ、脳組織の切片を作製した。作製した眼組織の切片に、化合物(27)を1ug/mLで溶解したPBS溶液を載せ、1時間インキュベートした。1時間後、スライドグラスをPBST(PBSに0.2%Triton−X100を含む)で3回洗い、カバーガラスで封入する。共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いてスライドグラスを観察したところ、マウスの脳組織切片に対して標識性を有することを確認できた。
化合物(27)をクロロホルムに溶解し、撹拌しながら濃塩酸を加え、析出物を減圧濾過により回収した。回収物を真空オーブンで50℃で24時間乾燥し、化合物(27)の塩酸塩を得た。化合物(27)の塩酸塩を1mg/mLになるようにPBSに溶解し、3ヶ月齢のB10マウスの腹腔に0.2ml単回投与した。1時間後、処置動物をジエチルエーテル麻酔により屠殺し、脳を採取した。取り出した脳をOCTコンパウンドに包埋して、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結させた。これを−20℃に冷却したクリオスタット中で約10μmの厚さに薄切りし、スライドグラスに載せ、乾燥させ、脳組織の切片を作製した。作製した脳組織の切片を共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて観察を行った。その結果、化合物についてマウスの腹腔投与による脳の標識性を確認することができた。
実施例27と同じ操作で稚魚を標識した後、稚魚を4%PFAで固定した。固定した稚魚を5%低温融解アガロースゲルに埋没させて、リニアスライサーPro7(堂阪イーエム社製)で薄切し、切片を作製し、スライドグラスに載せ、共焦点顕微鏡(Zeiss社製 Pascal Exciter)を用いて観察を行った。その結果、ゼブラフィッシュ脳の視蓋および網様体が特に強く標識されていることが確認された。
実施例1の色素化合物(8)を表3に記載の色素化合物(29)〜(45)に変更して、標識液29−45を用いた以外は、実施例1と同様の操作で標識および観察を行った。なお、実施例46で用いた標識液45だけは、化合物の濃度が3μg/mLである標識液を使用した。その結果、7dpfの稚魚において脳神経組織で蛍光が観察された。脳の標識状態は、部位によって異なり、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体が強く標識されている様子が確認された。
以上の結果を表3に示す。なお、色素化合物の励起波長および蛍光波長は、実施例30〜34では5μMのクロロホルム溶液、実施例35〜46は5μMのDMSO溶液に調整した色素化合物を、日立ハイテク社製FL4500蛍光分光測定機で測定して求めた。
Claims (6)
- 一般式(1)または(7)で表される化合物のうち何れか少なくとも1種を有効成分として含むことを特徴とする生体の中枢神経系組織標識用組成物。
一般式(3)中、R4は、酸素原子、硫黄原子、または、N(R6)を表し、R5は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、または、スルホン酸基を表し、R6は、水素原子、アルキル基、またはアリール基を表し、
一般式(4)中、R7は、水素原子、アルキル基、アリール基、または、ヘテロ環基を表し、
一般式(5)中、R8は、アルキル基を表し、X及びYは水素原子またはアルキル基を表し、Zは水素原子、または、ハロゲン原子を表し、nは0または1の整数を表す。また、XとYは結合して環を形成してもよい。
一般式(6)中、R9〜R10は、アルキル基、またはアリール基を表し、R11は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、カルボン酸基、または、スルホン酸基を表す。)
- 前記化合物が、視神経、視索、上丘(視蓋)、脳下垂体、視蓋脊髄(延髄)路、網様体の何れかを少なくとも標識可能な請求項1に記載の中枢神経系組織標識用組成物。
- 前記化合物が蛍光性化合物であることを特徴とする請求項1または2に記載の中枢神経系組織標識用組成物
- 前記化合物が放射性核種で標識されていることを特徴とする請求項1乃至3の何れかに記載の中枢神経系組織標識用組成物
- 請求項1乃至4のいずれか1つに記載の中枢神経系組織標識用組成物を用いて生体の中枢神経系組織を標識することを特徴とする中枢神経系組織標識方法。
- 請求項1乃至4のいずれか1つに記載の中枢神経系組織標識用組成物を用いて、in vivoで中枢神経系組織に作用する化合物を検出することを特徴とするスクリーニング方法。
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