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骨破壊の処置のためのhdac阻害剤の使用
JP2010529028A
Japan
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English - Inventor
ピーター・ウィズダム・アタジャ ジョゼフ・ダニエル・グロウニー ウェンリン・シャオ
Description
translated from
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤またはその薬学的に許容される塩の、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置用医薬組成物の製造のための使用;癌、炎症性疾患および骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置におけるHDAC阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用;処置を必要とする該動物に、HDAC阻害剤またはその薬学的に許容される塩の該疾患に対する有効量を投与することによる、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
正常の骨ターンオーバーは、破骨細胞の溶骨性活性と、骨芽細胞の骨形成活性の間のバランスにより制御される。骨完全性(integrioty)は、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症の患者において危険にさらされ得る。それ故、HDAC阻害剤を使用した新規処置方法の開発が必要とされる。
ここに定義する化合物はHDAC阻害剤である。ヒストンの可逆性アセチル化は、DNAへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主制御因子である。正常細胞において、デアセチラーゼ(HDA)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一体となってヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。HDAの阻害は、高アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、これは種々の細胞応答を引き起こす。
本発明の組合せで使用するための特に興味深いHDAC阻害剤化合物は、式(I):
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、そしてR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO;NR13;S;およびS(O)から選択される。〕
により表されるヒドロキサメート化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
アシル置換基は、式−C(O)−W、−OC(O)−W、−C(O)−O−Wまたは−C(O)NR13R14(式中、WはR16、Hまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
アシルアミノ置換基は、式−N(R12)C(O)−W、−N(R12)C(O)−O−Wおよび−N(R12)C(O)−NHOH(式中、R12およびWは上記で定義の通り)の置換基を含む。
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C4アルキルであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択されるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であり;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合型アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択されるか;
またはその薬学的に許容される塩である。
n4は0−3であり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;そして
R5はヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリールまたは混合型アリール;および非アリールポリヘテロ環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
n4は0−3であり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5はアリール;アリールアルキル;芳香族性多環;非芳香族性多環および混合型アリール;および非アリール多環、特にアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニル、およびp−C1−C4アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−モノ、ジ−またはトリ−O−C1−C4アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−またはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリ(trii)メトキシベンジルおよびオルト−、メタ−またはパラ−モノ、ジ−またはトリ−C1−C4アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2はH;C1−C6アルキル;C4−C6シクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;(CH2)2−4OR21から選択され、ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピルおよびi−プロピルであり;そして
R5は非置換1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドール−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドール−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Z1を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり;
Z1はO、SまたはN−R20であり;
R18はH;ハロ;C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル);C3−C7シクロアルキル;アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル;またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−または4−ピリジルであり;
R20はH;C1−C6アルキル;C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル;またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり;
A1は、独立してH;C1−C6アルキル;−OR19;ハロ;アルキルアミノ;アミノアルキル;ハロ;またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである1個、2個または3個の置換基であり;
R19はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり;
pは0−3であり;そして
qは1−5であり、そしてrは0であるか、または
qは0であり、そしてrは1−5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
Z1はO、SまたはN−R20であり;
R18はH;ハロ;C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル);C3−C7シクロアルキル;アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル;またはヘテロアリールであり;
R20はH;C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル;またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり;
A1は、独立してH、C1−C6アルキル、−OR19またはハロである1個、2個または3個の置換基であり;
R19はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
pは0−3であり;そして
qは1−5であり、そしてrは0であるか、または
qは0であり、そしてrは1−5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
ここで使用する用語“処置”は、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症(osteoporsis)が原因の骨破壊がある患者の処置を含む。
雌SCIDベージュマウスに、MM1S細胞(2×106)を、0日目に尾静脈内に静脈内(iv)注射した。処置を、平均腫瘍負荷が、バイオルミネセンスにより測定して、約8.0×105−1.0×106光子/秒に到達したときである、10日目に開始した。全処置群は8匹の動物から成った。最初の試験において、LBH589を15mg/kg ip qdX5で3週間投与した。第二の試験において、LBH589を10mg/kg ip qdX5で6週間および20mg/kg ip qdX5で5週間投与した。腫瘍負荷および体重を、能動的投与期間中、週に1回記録した。インビボ・マイクロコンピュータ断層撮影(MicroCT)画像を、生存動物で32日目および33日目(試験#1)または34日目および35日目(試験#2)に獲得した。第二の試験において、動物を臨床エンドポイントが達成されるまで個々に追跡した。
動物を、酸素(2L/分)と併用する2%イソフルランで麻酔し、次いで、両方の脛骨を一直線にし、インビボ高解像度MicroCTスキャナー(VivaCT40, Scanco, Switzerland)にマウントするために特別に設計したマウス・ホルダー(オーダーメード、Peter Ingold, NIBR Basel)に入れた。マウスの正しい位置を確実にするために、両側脛骨および膝関節の偵察図(scout view)を取り、目的の領域(ROI、2.23mm長)を、海綿骨を超えて遠位に伸長する成長板で開始するように配置した(図3)。スキャナーを、中程度/標準解像度と呼ぶ、21μmの数字上等方性のボクセルサイズに設定した。X線チューブを55kVpおよび145mAで、5μmの焦点サイズで操作した。500個の投影像を、180msの積分時間でスキャンあたり獲得した。トモグラフィー画像を、円錐ビーム逆投影法を使用して、VMSクラスター(HP Alpha, HP, Palo Alto, USA)上に、1024×1024画素行列で再構成し、315個の軸位断像を得た。
骨代謝の血清マーカーであるTRACP5Bを、マウス血清変化のために評価した。MouseTRAPTMアッセイキットはELISAアッセイ(Cat#SB-TR103, IDS Fountain Hills, AZ)である。簡単に言うと、ポリクローナルマウスTRACP5B抗体を、抗ウサギIgGでコートした96ウェルプレート中でインキュベートする。このELISAキットはマウスTRACP5Bにのみ特異的である。このアッセイは、0.1U/Lの感受性であることが報告されている。
尾静脈注射に続き、MM1S細胞が増殖し、生物発光読出しで測定して、腫瘍負荷が1,400〜2,300倍に増大した。MM1S細胞は骨に局在化し、ヒト臨床症状に一致する、椎骨、肋骨、頭蓋骨、骨盤および長骨の多病巣性骨病変をもたらした。
LBH589が臨床エンドポイントまでの時間を伸ばす能力を試験#0942で評価した。各動物を、毎日、移動性および一般的健康を含む疾患進行の徴候の進行度についてモニターした。動物を、0−4の臨床的スケールで採点した。エンドポイントは、動物が、臨床的スコア3に達したときに到達した。エンドポイントまでの時間の増加に対するLBH589の効果を図3および表5に示す:
** 1匹の動物が移植後80日目まで疾患の徴候を示さず、打ち切った。
MicroCTを使用して、MM1S腫瘍担持マウスにおける海綿骨に対するLBH589の効果を評価した。目的の領域および代表図を図4に示す。
図4は、目的の2.3mm領域が、遠位に伸長する成長板で開始するように配置されたことを記載する。106軸位断像を、55kv、145mA、180ms積分時間および21μm解像度のμ-CT VivaCT40スキャナー(SCANCO, Switzerland)で得た。海綿骨密度、骨体積/合計体積(BV/TV)を、脛骨の0.735mm領域(10スライスが脛骨結節から近位および25スライスが脛骨結節から遠位)を、SCANCOソフトウェア(SCANCO, Switzerland)を使用し、閾値275を用いて測定した。皮質骨密度、骨体積/合計体積(BV/TV)を、脛骨の1.5mm領域(15スライスが脛骨結節から近位および55スライスが脛骨結節から遠位を、CANCOソフトウェア(SCANCO, Switzerland)を使用し、閾値275を用いて測定した。
単剤としてのLBH589の皮質骨に対する効果を、試験#0879においてmicroCT分析により評価した。試験#0879についての皮質骨密度の定量的分析およびそれらの相対的差異を図6および表10に示す。
Claims (30)
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- 患者に有効量のHDAC阻害剤を投与することによる、増殖性疾患が原因の骨破壊を有する患者の処置方法。
- 増殖性疾患が多発性骨髄腫、乳癌、または前立腺癌から選択される、請求項1に記載の方法。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。 - 患者に有効量のHDAC阻害剤を投与することを含む、炎症性疾患が原因の骨破壊を有する患者の処置方法。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項5に記載の方法。 - 患者に有効量のHDAC阻害剤を投与することを含む、骨粗鬆症が原因の骨破壊を有する患者の処置方法。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。 - 増殖性疾患が原因の骨破壊の処置用医薬の製造のための、HDAC阻害剤の使用。
- 増殖性疾患が多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌から選択される、請求項11に記載の使用。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項12に記載の使用。 - 炎症性疾患が原因の骨破壊の処置用医薬の製造のための、HDAC阻害剤の使用。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項15に記載の使用。 - 骨粗鬆症が原因の骨破壊の処置用医薬の製造のための、HDAC阻害剤の使用。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項18に記載の使用。 - 患者に有効量のHDAC阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を有する患者の骨喪失を予防する方法。
- 増殖性疾患が多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌から選択される、請求項21に記載の方法。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項21に記載の方法。 - 患者に有効量のHDAC阻害剤を投与することを含む、炎症性疾患を有する患者の骨喪失を予防する方法。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項25に記載の方法。 - 患者に有効量のHDAC阻害剤を投与することを含む、骨粗鬆症を有する患者の骨喪失を予防する方法。
- HDAC阻害剤が式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択されおよび−(CH2)nR7;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一体となって、およびR3は、それが結合している炭素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合型アリールおよび非アリール多環;ポリヘテロアリール;非芳香族性ポリヘテロ環;および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、R3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;OR9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;OR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;OR15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合型アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項28に記載の方法。