JP2010518397A - pH及びグルコースの光学的決定 - Google Patents
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Abstract
Description
センサーに関連した別の問題は、pH感受性である。pHにおけるわずかな変化は、蛍光放出を変更するか又は弱め、そして不正確な読取を引き起こし得る。この問題は、その血中pHが急速に変動し得る糖尿病患者における血中グルコースレベルをモニタリングするためには特に深刻である。正確な血中グルコースレベル測定はこれらの患者を治療するためには不可欠であるため、別個の留置型pH及び分析物センサー、又は多染料を有するセンサーを必要とせずに、pH作用の実時間補正を促すグルコースセンサーに対する有意の必要性が存在する。
したデバイスのいずれかを提供するステップと、血管内にセンサーを挿入するステップと、第一の励起波長でセンサーを照射するステップと、放出波長でセンサーの第一の蛍光放出を検出するステップと、第二の励起波長でセンサーを照射するステップと、放出波長でセンサーの第二の蛍光放出を測定するステップと、血中pHをレシオメトリック決定するステップと、pHに関して補正された血中グルコース濃度を決定するステップとを包含する。
定値が第一分析物濃度に応じて決まる場合(例えばグルコース測定値がpHに伴って変わる光学系において−この分野における共通問題)には、本発明の好ましい一実施形態に従って、測定第二分析物濃度は第一分析物濃度の寄与のために補正され得る。センサーは、好ましくは水性媒質(例えば生理学的媒質、血液、間質液等)中で安定であり、さらに好ましくは、センサーは、それが或る期間留置したままであり得る血管中に挿入されるよう設計される。したがって本発明の好ましい一実施形態に従って、血管内配置のために設計される光学センサーが開示され、このセンサーは、単一指示薬系を用いて2つの分析物(好ましくはpH及びグルコース)を測定し、そしてpHの任意の寄与に関してグルコース測定値を補正し得る。
本発明の好ましい実施形態に従って用いられる指示薬系は、分析物結合部分と操作可能的に結合されるフルオロフォアを含み、この場合、分析物結合はフルオロフォア濃度における見掛けの光学的変化(例えば放出強度)を引き起こす。さらに、レシオメトリックpH感知が可能にされ得るよう、フルオロフォアはスペクトル特性における検出可能な差を示す異なる酸形態及び塩基形態を有する、ということが望ましい。例えば、HPTS−トリLysMA(以下で詳細に記載される)のような蛍光染料と操作可能的に結合されるグルコース結合部分、例えば3,3’−oBBV(以下で詳細に記載される)は、蛍光染料の放出強度を抑制するが、この場合、消光の程度はグルコース結合時に低減され、グルコース濃度に関連した放出強度の増大を生じる。好ましい実施形態では、指示薬系は、少なくとも2つの陰イオン基を有する染料、及び少なくとも2つのボロン酸を有する消光剤を含む。さらなる好ましい実施形態では、反応(消光)するために互いに十分に物理的に近いままであるよう、指示薬系は感知部分(例えば染料−消光剤)を固定するための手段も含む。in vivo感知が望ましい場合、このような固定化手段は、好ましくは水性環境(例えば血管内)中で不溶性であり、標的分析物に対して透過性であり、そして感知部分に対して不透過性である。典型的には、固定化手段は、水不溶性有機ポリマーマトリックスを含む。例えばHPTS−トリLysMA染料及び3,3’−oBBV消光剤は、DMAA(N,N−ジメチルアクリルアミド)ヒドロゲルマトリックス(以下で詳細に記載される)内で有効に固定され、これがin vivoでのpH及びグルコース感知を可能にする。
「フルオロフォア」は、特定波長での光に照らされた場合、より長い波長での光を放出する、即ちそれが蛍光発光する物質を指す。フルオロフォアとしては有機染料、有機金属化合物、金属キレート化合物、蛍光共役ポリマー、量子ドット又はナノ粒子、並びに上記のものの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。フルオロフォアは、ポリマー
に結合される別個の部分又は置換基であり得る。
。HPTSは、約450nm及び約405nmの2つの励起波長を示し、これは、酸及びその共役塩基の吸収波長に対応する。励起波長におけるシフトは、HPTS上のヒドロキシル基のpH依存性イオン化のためである。pHが増大すると、HPTSは、約450nmでの吸光度の増大、及び約420nmより低い吸光度の低減を示す。吸収極大でのpH依存性シフトは、生理学的範囲での二重励起レシオメトリック検出を可能にする。この染料は500ダルトン未満の分子量を有し、したがってそれはポリマーマトリックス内に留まらないが、それは陰イオン排除膜と共に用いられ得る。
本発明の広範な態様に従って、分析物結合部分は、分析物結合の量に関連したやり方で、分析物と結合することができ且つフルオロフォアの見掛けの濃度(例えば放出シグナル強度の変化として検出される)を調整することができる少なくとも二重の機能性を提供する。好ましい実施形態では、分析物結合部分は、消光剤と会合される。「消光剤」は、その存在下で、フルオロフォアの放出を低減する化合物を指す。消光剤(Q)は、独立した化合物、例えば、第二の独立した化合物に、又は重合性化合物に転化可能である反応性中間体から選択されるか、或いはQは、上記反応性中間体又は重合性化合物から調製されるポリマー中のペンダント基又は鎖単位であって、このポリマーは水溶性又は水分散性であるか、或いは不溶性ポリマーであり、上記ポリマーは任意に架橋される。
中でグルコースと可逆的に反応して、ボロン酸エステルを形成する。反応の程度は、媒質中のグルコース濃度に関連する。ボロン酸エステルの形成は、ビオロゲンによるフルオロフォア(fluorphore)の消光を減少させて、グルコース濃度に応じた蛍光の増大を引き起こす。有用なビス−オニウム塩は分析物溶液と相溶性であり、そして検出されるべき分析物の存在下で染料の蛍光放出における検出可能な変化を生じ得る。
a)第1の芳香族部分上の反応性基は1つの窒素と結合され、そして少なくとも1つの−B(OH)2基を含有する第二芳香族基は第二窒素と結合される;
b)1つ又は複数のボロン酸基は、1つの窒素と結合される第一芳香族部分と結合され、そして1つのボロン酸及び反応性基は第二窒素と結合される第二芳香族基に結合される;
c)1つのボロン酸基及び反応性基は1つの窒素と結合される第一芳香族基の第一芳香族部分と結合され、そしてボロン酸基及び反応性基は第二窒素と結合される第二芳香族部分と結合される;そして
d)1つのボロン酸は各窒素と結合され、そして反応性基はヘテロ芳香族環と結合される。
Zは、反応性基であり;且つ
R’は、ベンジル環上のオルト−、メタ−又はパラ−位における−B(OH)2であり、そしてR’’はH−であり;或いは任意にR’’は、本明細書中で定義されるようなカップリング基、又はボロン酸の酸性を改質するために特定的に用いられる置換基、例えばフルオロ−又はメトキシ−である)。
いくつかの実施形態では、動いている流れを包含しないin vitroで用いるために、感知構成成分は個々の(別個の)構成成分として用いられる。染料及び消光剤は液体溶液中に一緒に混合され、分析物が付加され、蛍光強度における変化が測定され、そして構成成分が廃棄される。滲出を防止するために感知構成成分を閉じ込めるために用いられ得る高分子マトリックスは、存在する必要がない。任意に、感知構成成分が固定され、これが移動流中の分析物を測定するためのそれらの使用を可能にする。
る。
ー混合物を架橋して、ヒドロゲルを得る。生成物を塩基で処理して、アセトキシ・ブロッキング基を除去する。さらなる使用の前に、脱イオン水を用いた網羅的抽出により、不完全反応生成物及び非反応出発物質をヒドロゲルから濾し取る。生成物は、本明細書中に記載したような感知構成成分として用いられる場合、グルコースに対して応答性である。
レシオメトリックpH感知は知られている。例えば米国特許出願公開第2006/0105174号;同第2005/0090014号(これらの記載内容の全体は参照により本明細書中で援用される)参照。2つの形態(酸形態及び塩基形態)で存在するフルオロフォアを含む指示薬系(例えば蛍光指示薬染料)を考えると、2つの波長での放出強度の比は、フルオロフォア濃度のpH非依存性を測定するために用いられ得る。レシオメトリックpH感知に適した蛍光指示薬染料は、以下のものであり得る:(1)二重励起波長(酸形態及び共役塩基形態に対応する)及び単一放出波長を示す染料(例えばHPTS染料);(2)単一励起波長及び二重放出波長(酸形態及び塩基形態);或いは(3)二重励起−二重放出染料。いくつかの染料、例えばSNARF又はSNAFL染料は、二重放出特性及び二重励起特性の両方を有し得る。しかしながら二重−二重染料、例えばSNARFは、単一−二重又は二重−単一として用いられ得る。
Parus, et al. (1997) "High-performance fiber-optic pH microsensors for practical physiological measurements using a dual-emission sensitive dye" Analytical Chemistry 69: 863-867参照。これらの染料に関して観察される広範な光褪色はレシオメトリック・アプローチにより説明され得るが、しかしそれは依然としてセンサーの有用な寿命を限定する。
Kaの励起におけるその後のpH依存性シフトは、生理学的範囲における二重励起/単一放出レシオメトリック検出を可能にする。これは、低毒性(Lutty, G.A. (1978). "The acute intravenous toxicity of stains, dyes, and other fluorescent substances." Toxical Pharmacol. 44: 225-229)及び酸素濃度に対する非感受性(Zhujun, Z. and W.R. Seitz (1984). "A fluorescence sensor for quantifying pH in the range from 6.5 to
8.5." Analytical Chimica Acta 160: 47-55)と共に、HPTSを生理学的及びバイオプロセスpH測定のための適切なプローブにする。
、染料及び消光剤は、分析物透過性ヒドロゲル又は他の高分子マトリックス内に一緒に閉じ込められ得る。適切な波長の光により励起される場合、蛍光染料は光を放出する(例えば蛍光発光する)。光の強度は、結合している分析物の量に伴って変わる消光の程度に応じて決まる。他の実施形態では、蛍光染料及び消光剤は、互いの代わりに、ヒドロゲル又は他の高分子マトリックスと共有結合され得る。
域に沿って配置され、指示薬系は励起光に応答して検出可能な放出シグナルを発生するよう設計される。センサーの好ましい実施形態は、放出シグナルを検出器に送るための光学手段をさらに包含する。このような光学手段は当該技術分野でよく知られており、そして例えば光を戻すための鏡、フィルター、レンズ、ビームスプリッター、及び光ファイバー束及び分割形状を包含し得る。
蛍光染料、例えばHPTS及びその誘導体を含む指示薬系は、分析物検出に用いられてきた。例えば米国特許第6,653,141号、同第6,627,177号、同第5,512,246号、同第5,137,833号、同第6,800,451号、同第6,794,195号、同第6,804,544号、同第6,002,954号、同第6,319,540号、同第6,766,183号、同第5,503,770号、及び同第5,763,238号;並びに同時係属中の米国特許出願第11/296,898号及び同第60/833,081号(これらの記載内容の全体は各々、参照により本明細書中で援用される)参照。特にいくつかの好ましい蛍光染料、消光剤/分析物結合部分、並びにポリヒドロキシル化合物濃度を光学的に決定するための方法に関連した詳述は、米国特許第6,653,141号及び第6,627,177号、並びに米国特許出願第11/296,898号及び第60/833,081号に開示されている。
一実施形態では、方法及びセンサーは、in vitroで媒質のpH並びに分析物の濃度をモニタリングする。別の実施形態では、方法及びセンサーは、in vivoでpH及び分析物濃度をモニタリングする。別の実施形態では、測定pH値は、in vitro又はin vivoでグルコース濃度をより正確に決定するためにも用いられ得る。
特定的には、pH値及びグルコース濃度の同時測定は、グルコース応答のシグナルの実時間補正を可能にする。しかしながら、いくつかの実施形態によるデバイスはpH又は分析物を決定するためにだけ用いられ得るセンサーを包含すると理解される(pHに関するその補正は、慣用的な2つのセンサー技術により、又はin vitroで血中pHを試験することにより実行され得る)。
一実施形態は、蛍光染料を用いてpH及びポリヒドロキシル化合物濃度を決定するための方法であって、消光剤と操作可能的に結合される蛍光染料を含むセンサーを提供するステップと、上記センサーを試料と接触させるステップと、第一の励起波長で上記センサーを照射するステップと、放出波長で上記センサーの第一の蛍光放出を検出するステップと
、第二の励起波長で上記センサーを照射するステップと、上記放出波長で上記センサーの第二の蛍光放出を測定するステップと、第一の放出及び第二の放出の比をpH較正曲線と比較して試料のpHを決定するステップと、放出消光を既知のpHで標準曲線と相関させて上記試料中のポリヒドロキシル化合物濃度を決定するステップとを包含する方法を提供する。もちろん、他のアルゴリズムがレシオメトリックpH感知に関して知られており、そして本発明の実施形態に従って用いられ得る。制御装置、例えばコンピューター又は専用デバイスは、いくつかの実施形態では、励起光の適用、検出器シグナルのモニタリング、比の決定、比を較正曲線と相関させること、グルコースシグナルを標準曲線と相関させること、pH変化に関して補正すること、ルーチンセンサー較正操作を実行すること、オペレーター動作を促すこと、正確性を保持するためにプログラムされたようにユーザーデータ入力を組み込むこと(例えばフィンガースティック・グルコース測定)等を含めた操作を制御するために用いられ得る。
先ず、種々のpHでセンサーの吸光度スペクトルを得て、等吸収点並びに酸形態及び塩基形態に関する吸収最大が生じる波長を決定し、次に少なくとも1つの既知のpH及びグルコース濃度でこれらの波長のうちの少なくとも2つから放出シグナルを獲得することにより実行され得る。
)」)(本明細書と同一日に提出)(この記載内容の全体は参照により本明細書中で援用される)に詳細に開示されている。
図3は、蛍光染料(この場合はHPTS)の励起/吸収スペクトルの一例を示す。異なるpHで得られた蛍光染料の吸収スペクトルから、λ酸、λ塩基及びλisoが決定され得る。より低いpH(例えばより酸性の条件)では、約405nmでのピークは約460nmでのピークより高く、したがって酸性形態の蛍光染料に関する吸収最大である。より高いpH(例えばより塩基性の条件)では、約460nmでのピークは約405nmでのピークより高く、したがって塩基性形態の蛍光染料に関する吸収最大である。λisoは、吸収がpHと無関係である波長であり、そしてそれは、例えばHPTSに関しては約422nmである。
図4は、I(塩基)/I(iso)比を用いるHPTS/MABP4を用いたレシオメトリックpH感知がグルコース濃度と無関係であることを示す。MABP4の構造を以下に示す:
図6は、溶液中の異なるpHでのSNARF−1の吸収スペクトルを示す。SNARFは、Molecular Probes, Inc.からの市販染料の一クラスに関する商標名である。SNARF−1を用いて、これらの実験を実行した。図7及び図8は、514nm励起/587nm放出(図7)又は514nm励起/625nm放出(図8)で決定された異なるpHでの溶液中のSNARF−1/3,3’−oBBVに関するグルコース応答曲線を示す。図9は、514nmの単一励起波長並びに587nm及び625nmの放出波長で決定されたI(塩基)/I(酸)比を用いた溶液中のSNARF−1/3,3’−oBBVに関する異なるグルコース濃度でのpHのレシオメトリック感知を示す。したがって、消光剤3,3’−oBBV(溶液中)と操作可能的に結合された二重−二重染料SNARF−1を単一エキサイター−二重エミッター・フルオロフォアとして用いて、pH(レシオメトリック)及びグルコースを共に決定し得る。
図10は、異なるpHでのHPTS−トリLysMA/3,3’−oBBV/DMAA指示薬系のグルコース応答を示す。図11は、I(塩基)/I(酸)比を用いたHPTS−トリLysMA/3,3’−oBBV/DMAAに関する異なるグルコース濃度でのpHのレシオメトリック感知を示す。この指示薬系は、生理学的pH範囲に亘って線形pH曲線を示すことが分かる。
図12は、I(塩基)/I(酸)比を用いたHPTS−トリCysMA/3,3’−oBBV/DMMA指示薬系に関する異なるグルコース濃度でのpHのレシオメトリック感知を示す。この指示薬系は、生理学的pH範囲に亘って線形pH曲線を提供することが分かる。この実施例に関しては、光ファイバーの末端に埋め込まれたヒドロゲル中に、指示薬系を固定した。手で持てる大きさの検出器を用いて、酸及び塩基放出シグナルを測定した。
Claims (21)
- 2つ又はそれより多くの分析物濃度を決定するためのデバイスであって、
第一分析物の濃度に応じて少なくとも第一及び第二の異なる形態で存在するフルオロフォアであって、前記異なる形態がそれらのそれぞれの第一の放出及び第二の放出に基づいて区別され得るフルオロフォアと
第二分析物を結合する結合部分であって、該結合部分が前記フルオロフォアと操作可能的に結合され、そして前記結合部分による前記第二分析物の結合が前記第二分析物の濃度に関連づけられる前記フルオロフォアの見掛けの濃度における光学的変化を引き起こす結合部分とを含む指示薬系を含み、前記第一の放出及び前記第二の放出の比は前記第二分析物の濃度とは無関係である、光学センサーと、
光源と、
検出器と、
を包含するデバイス。 - 前記フルオロフォアが蛍光染料である請求項1記載のデバイス。
- 前記蛍光染料が独立した化合物である請求項2記載のデバイス。
- 前記蛍光染料がHPTS、SNARF−1、SNAFL−1、TSPP及びその誘導体から選択される請求項3記載のデバイス。
- 前記蛍光染料が、HPTS−CysMA、HPTS−LysMA及びそれで構成されるポリマーから成る群から選択される請求項2記載のデバイス。
- 前記結合部分が消光剤、及び第二分析物を可逆的に結合するための1つ又は複数の結合部位を含む請求項1記載のデバイス。
- 前記消光剤がビオロゲンである請求項6記載のデバイス。
- 前記1つ又は複数の結合部位がベンジルボロン酸基を含む請求項6記載のデバイス。
- 前記結合部分がビオロゲン−ボロン酸付加物である請求項1記載のデバイス。
- 前記結合部分が3,3’−oBBV又はその誘導体である請求項1記載のデバイス。
- 前記光学センサーが生理学的適合性物質を含み、血管内配置のための大きさに作られる請求項1記載のデバイス。
- 前記第一分析物がH+(pH)である請求項1記載のデバイス。
- 前記第二分析物がポリヒドロキシル化合物である請求項1記載のデバイス。
- 前記ポリヒドロキシル化合物がグルコースである請求項13記載のデバイス。
- 制御装置をさらに包含する請求項1記載のデバイス。
- 前記指示薬系が前記フルオロフォア及び前記結合部分を固定するための手段をさらに包含する請求項1記載のデバイス。
- 前記固定するための手段がヒドロゲルを包含する請求項16記載のデバイス。
- 前記指示薬系の前記フルオロフォア及び結合部分が単一分子を含む請求項1記載のデバイス。
- 血中pH及びグルコース濃度を決定するためのデバイスであって、
血管内配置のための大きさに作られる光ファイバーを含むセンサーであって、
水不溶性ポリマーマトリックスであって、該ポリマーマトリックスはグルコースに対して透過性である水不溶性ポリマーマトリックス;
前記ポリマーマトリックスと会合される蛍光染料であって、該蛍光染料はpHに応じて少なくとも第一及び第二の異なる形態を示し、該異なる形態はそれらのそれぞれの第一の放出及び第二の放出に基づいて区別され得る蛍光染料;
血中グルコース濃度に関連づけられる量のグルコースを可逆的に結合するようになっている芳香族ボロン酸置換ビオロゲンを含む消光剤であって、該消光剤は前記ポリマーマトリックスと会合されかつ蛍光染料と操作可能的に結合され、そして該消光剤は結合ポリヒドロキシル化合物の量に関連づけられる前記蛍光染料により放出される光を調整するよう設計される、消光剤、
をさらに含むセンサーと、
少なくとも1つの励起光源と、
放出光検出器と、
を包含するデバイス。 - 一蛍光染料による血中pH及びグルコース濃度の決定方法であって、
請求項1〜19のいずれかに記載のデバイスを提供するステップと、
血管内に前記センサーを挿入するステップと、
第一の励起波長で前記センサーを照射するステップと、
放出波長で前記センサーの第一の蛍光放出を検出するステップと、
第二の励起波長で前記センサーを照射するステップと、
前記放出波長で前記センサーの第二の蛍光放出を測定するステップと、
前記血中pHをレシオメトリック決定するステップと、
pHに関して補正された前記血中グルコース濃度を決定するステップと、
を包含する方法。 - 前記第一の蛍光放出及び前記第二の蛍光放出の強度の比を算定するステップと、
前記比をpH標準曲線と比較することにより前記試料のpHを決定するステップと、
決定pHに対応している標準グルコース応答曲線を選択するステップと、
前記第一の蛍光放出又は前記第二の蛍光放出を前記標準グルコース応答曲線と比較することによりグルコース濃度を決定するステップと、
をさらに包含する請求項20記載の方法。
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