JP2010502603A - Method of inhibiting angiogenesis, treating angiogenesis-associated diseases - Google Patents

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ニール ピー. デサイ,
ヴォン トリュー,
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アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー
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Abstract

本発明は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物(例えば、タンパク質含有組成物)を投与することによって個体における血管形成を阻害する方法を提供する。 The present invention provides a method of inhibiting angiogenesis in an individual by administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., a protein-containing composition). この組成物は、血管形成を阻害するのに有効であって、ただしある実施形態では個体において有意な細胞毒性を誘発するには不十分な量である。 The composition comprises effective in inhibiting angiogenesis, in proviso certain embodiments is an amount insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. 本明細書に記載される方法は、血管形成関連疾患、例えば、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬およびガンを処置するために有用である。 The methods described herein, angiogenesis-related diseases, for example, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, are useful for treating psoriasis and cancer.

Description

本出願は、血管形成を阻害し、血管形成関連疾患を処置する方法に関する。 This application inhibits angiogenesis, to methods of treating angiogenesis-associated diseases. 詳細には、本出願は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物の有効量を投与することによって、血管形成を阻害し、血管形成関連疾患を処置する方法に関する。 In particular, the present application, by administering an effective amount of a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer, inhibiting angiogenesis, to methods of treating angiogenesis-associated diseases.

血管形成は、新しい血管が形成される、高度に調節された生物学的な過程である。 Angiogenesis, new blood vessels are formed, is a highly regulated biological process. 血管形成が制御されないことで、多くの疾患がもたらされる。 By angiogenesis is not controlled, a number of diseases brought about. このような疾患の1つは、加齢性黄斑変性症(「AMD」)であって、黄斑および網膜色素上皮のような眼の種々の構造への新しい血管の浸潤によって特徴付けられる。 One such disorder is a age-related macular degeneration ( "AMD") is characterized by infiltration of new blood vessels into the various structures of the eye such as macular and retinal pigment epithelium. 血管形成が関与する別の疾患は、関節リウマチであって、関節の滑膜裏層の血管は、血管形成を受ける。 Another disease in which angiogenesis is implicated is a rheumatoid arthritis, vascular synovial lining of the joints undergo angiogenesis. 新規な血管網を形成するのに加えて、内皮細胞は、因子および反応性酸素種を放出して、これがパンヌス増殖および軟骨の破壊をもたらす。 In addition to forming new vascular networks, the endothelial cells to release factors and reactive oxygen species, which leads to destruction of the pannus growth and cartilage. 未制御の血管形成はまた、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄および血管新生緑内障などの疾患を伴う。 Angiogenesis uncontrolled also involves diabetic retinopathy, psoriasis, diseases such as restenosis and angiogenesis glaucoma.

さらに、血管形成はまた、腫瘍形成および転移にも関与する。 Furthermore, angiogenesis is also involved in tumorigenesis and metastasis. 例えば、直径が約2ミリメートルより大きくなる腫瘍は、それ自体の血管供給を得なければならず、新しい毛細血管の増殖を誘導することによって血管供給を得ることが示されている。 For example, tumors having a diameter of greater than about 2 millimeters must obtain a vascular supply itself, it has been shown to obtain a vascular supply by inducing the growth of new capillary blood vessels. これらの新規な血管が、腫瘍中に組み込まれた後、それらは、腫瘍増殖に必須の栄養および成長因子をもたらして、腫瘍細胞の転移を容易にする。 These new blood vessels, after being incorporated in the tumor, they led to essential nutrients and growth factors to tumor growth and facilitates metastasis of tumor cells.

血管形成を特異的に標的する抗血管形成剤が、血管形成関連の疾患を処置するために開発されている。 Anti-angiogenic agents that specifically target angiogenesis have been developed for the treatment of angiogenesis-related diseases. 例えば、特許文献1;特許文献2;ならびに特許文献3および特許文献4を参照のこと。 For example, Patent Document 1; Patent Document 2; and see Patent Documents 3 and 4. さらに、確立された脈管構造を標的する薬剤(いわゆる、「血管標的薬剤(Vascular Targeting Agents)」またはVTA)も開発されている。 In addition, agents that target an established vasculature (so-called "vascular targeting agents (Vascular Targeting Agents)" or VTA) has also been developed. これらの薬剤は、内皮細胞の微小管細胞骨格を選択的に不安定化すること、最終的に血管の閉塞および血流の遮断をもたらす細胞の形状における顕著な変化を生じることによって機能すると考えられる。 These agents are believed to selectively destabilize microtubule cytoskeleton of endothelial cells, ultimately function by causing a significant change in the shape of the cells leading to occlusion and blockage of blood flow of the vessel . 例えば、特許文献5を参照のこと。 See, for example, Patent Document 5.

チオコルヒチン二量体は、以前に記載されている疎水性化合物である。 Thiocolchicine dimers are hydrophobic compounds which have been previously described. 例えば、特許文献6を参照のこと。 See, for example, Patent Document 6. これらの化合物は、二重の作用機序を有し、すなわち、この化合物は、抗微小管活性およびトポイソメラーゼI阻害性活性の両方を有する。 These compounds have a dual mode of action, i.e., the compound has both anti-microtubule activity and topoisomerase I inhibitory activity. Raspaglioら、Biochem. Raspaglio et al., Biochem. Pharmacol. Pharmacol. 2005,69(1):113〜21。 2005,69 (1): 113-21. チオコルヒチン二量体Nab−5405およびNab−5676のナノ粒子アルブミン結合処方物が、ガンを処置するための細胞毒性化学療法剤として開発されている。 Nanoparticle albumin-bound formulations of thiocolchicine dimer Nab-5405 and Nab-5676 have been developed as cytotoxic chemotherapeutic agents for treating cancer. 例えば、Bernackiら、Proc. For example, Bernacki, et al., Proc. Amer. Amer. Assoc. Assoc. Cancer Res. Cancer Res. ,第46巻,2005#2390およびPCT特許出願第PCT/US2006/006167号を参照のこと。 , Vol. 46, 2005 # see 2390 and PCT Patent Application No. PCT / US2006 / 006167. Nab−5404は、24mg/kg(qd×5)で静脈内投与される場合、完全な腫瘍退縮を誘導し得、A121卵巣腫瘍異種移植片では治癒させることが見出された。 Nab-5404, when administered intravenously at 24mg / kg (qd × 5), can induce complete tumor regression was found to cure the A121 ovarian tumor xenograft.

本明細書に言及される全ての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に援用される。 All publications mentioned herein, patents, disclosures of patent applications and published patent applications are incorporated in their entirety herein by reference.

米国特許第6,919,309号明細書 US Pat. No. 6,919,309 米国特許出願公開第2006/0009412号明細書 U.S. Patent Application Publication No. 2006/0009412 Pat 国際公開第04/027027号パンフレット International Publication No. 04/027027 pamphlet 国際公開第05/117876号パンフレット International Publication No. 05/117876 pamphlet 国際公開第05/113532号パンフレット International Publication No. 05/113532 pamphlet 米国特許第6,627,774号明細書 US Pat. No. 6,627,774

本発明は一局面では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 In the present invention one aspect, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, colchicine or thiocolchicine dimer to the individual (e.g., IDN5404) provides a method comprising administering a composition comprising and, the amount of the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the composition is enough to induce significant cytotoxicity in the individual, is not sufficient. ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)の量(すなわち、1投与あたりの量)は、体表面積1m あたりおよそ2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15mg未満のいずれかである。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, the method comprising to the individual, colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) administering an effective amount of a composition comprising There is provided, colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) the amount of (i.e., 1 volume per administration), body surface area 1 m 2 per approximately 2,3,4,5,6, it is either less than 11, 12, 13, 14 or 15 mg. ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)の量は、ほぼ0.05、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5または0.6mg/kg未満のいずれかである。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, colchicine or thiocolchicine dimer to the individual (e.g., IDN5404) comprising administering an effective amount of a composition comprising the is provided, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) is approximately 0.05,0.08,0.1,0.2,0.3,0.4,0 is either less than .5 or 0.6 mg / kg. ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ3週毎に1回、2週毎に1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかで投与される。 In some embodiments, the composition is administered at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or is administered either every day. ある実施形態では、この組成物は、(中断の有無はあるが)、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月またはより長い月数のいずれか投与される。 In some embodiments, the composition (albeit whether the interruption), at least about 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 months or longer months It is administered one of the. ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 In some embodiments, the composition, intravenous, intraocular, intraarterial, oral cavity, is administered via any topical or inhalation routes.

本明細書に記載される方法で用いられる組成物は、キャリアタンパク質などの生体適合性ポリマーをさらに含んでもよい。 Composition used in the methods described herein may further comprise a biocompatible polymer, such as a carrier protein. 例えば、ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 For example, in certain embodiments, administered in a method of inhibiting angiogenesis in an individual, the carrier protein to the individual (e.g., albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) a composition comprising the method involves the been provided, the amount of the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the composition is enough to induce significant cytotoxicity in the individual, not enough . ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)の量は、体表面積1m あたりおよそ2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15mg未満のいずれかである。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, an effective amount of to the individual, a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) composition comprising the method includes administering is provided a quantity of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) is approximately per body surface area 1 m 2 2,3,4,5,6,7 is either less than 8,9,10,11,12,13,14 or 15 mg. ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)の量は、ほぼ0.05、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5または0.6mg/kg未満のいずれかである。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, the carrier protein to the individual (e.g., albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) an effective amount of a composition comprising It is provided which comprises administering the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) is approximately 0.05,0.08,0.1,0.2,0 is either less than .3,0.4,0.5 or 0.6 mg / kg. ある実施形態では、このキャリアタンパク質含有組成物は、実質的に界面活性剤を含まない(例えば、含まない)。 In some embodiments, the carrier protein-containing composition is substantially free of surfactant (e.g., not including). ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ3週毎に1回、2週毎に1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかで投与される。 In some embodiments, the composition is administered at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or is administered either every day. ある実施形態では、この組成物は、(中断の有無はあるが)、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月またはより長い月数のいずれか投与される。 In some embodiments, the composition (albeit whether the interruption), at least about 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 months or longer months It is administered one of the. ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 In some embodiments, the composition, intravenous, intraocular, intraarterial, oral cavity, is administered via any topical or inhalation routes.

本明細書に記載される方法で用いられる組成物は、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)を含んでもよい。 Composition used in the methods described herein, a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer containing particles (e.g., microparticles or nanoparticles) may contain. 例えば、ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含むナノ粒子を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 For example, in some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, the carrier protein to the individual (e.g., albumin) comprising nanoparticles comprising and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) comprising administering a composition is provided, the amount of the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the composition is enough to induce significant cytotoxicity in the individual , it is not enough. ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)の量は、体表面積1m あたりおよそ2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15mg未満のいずれかである。 Composition In one embodiment, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, comprising administering to the individual, a carrier protein (e.g., albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) comprising nanoparticles comprising there is provided a method comprising administering an effective amount of a product, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) is approximately per body surface area 1 m 2 2, 3, 4, 5 is either less than 6,7,8,9,10,11,12,13,14 or 15 mg. ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与することを包含する方法が提供され、この組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)の量は、ほぼ0.05、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5または0.6mg/kg未満のいずれかである。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, the carrier protein to the individual (e.g., albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) a composition comprising nanoparticles comprising comprising administering an effective amount is provided, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404) is approximately 0.05,0.08,0.1,0 is either less than .2,0.3,0.4,0.5 or 0.6 mg / kg. ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ3週毎に1回、2週ごとに1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかで投与される。 In some embodiments, the composition is administered at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or is administered either every day. ある実施形態では、この組成物は、(中断の有無はあるが)、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月以上の月数のいずれか投与される。 In some embodiments, the composition (albeit whether the interruption), above at least about 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 months the number of months It is administered either. ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 In some embodiments, the composition, intravenous, intraocular, intraarterial, oral cavity, is administered via any topical or inhalation routes.

ある実施形態では、組成物中の粒子は、約200nm以下の平均直径を有する。 In certain embodiments, the particles in the composition have an average diameter of no greater than about 200 nm. ある実施形態では、この粒子含有組成物は、実質的には界面活性剤を含まない(例えば、含まない)。 In certain embodiments, the particle-containing composition is substantially free of surfactants (e.g., not including). ある実施形態では、組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)の重量比は約18:1以下、例えば、約9:1以下である。 In some embodiments, the carrier protein to the colchicine or thiocolchicine dimer in the composition (e.g., albumin) weight ratio of about 18: 1 or less, for example, from about 9: 1 or less. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)でコーティングされる。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is coated with a carrier protein (such as albumin). ある実施形態では、この組成物中の粒子は、約200nm以下の平均直径を有し、この組成物は、実質的には界面活性剤を含まない(例えば、含まない)。 In certain embodiments, the particles in the composition have an average diameter of no greater than about 200 nm, the composition is substantially free of surfactants (e.g., not including). ある実施形態では、この組成物中の粒子(特にナノ粒子)は、約200nm以下の平均直径を有し、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、タンパク質(例えば、アルブミン)でコーティングされる。 In certain embodiments, the particles in the composition (particularly nanoparticles) have an average diameter of less than about 200 nm, the colchicine or thiocolchicine dimer is coated with a protein (e.g., albumin). 上記の特徴の他の組み合わせも考慮される。 Other combinations of the above features are also considered. ある実施形態では、この粒子組成物は、Nab−5404である。 In certain embodiments, the particle composition is Nab-5404. 他のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む粒子組成物も、上記の特徴の1つ以上を備え得る。 Particle composition containing other colchicine or thiocolchicine dimer may also comprise one or more of the above features.

本明細書に記載されるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、コルヒチン、チオコルヒチンまたはその誘導体の2つ(同じまたは異なる)のサブユニットを含む。 Colchicine or thiocolchicine dimer described herein, including colchicine, a subunit of the two thiocolchicine or its derivatives (same or different). いくつかの実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、少なくとも1つのチオコルヒチンサブユニットを含む。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises at least one thiocolchicine subunits. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、2つのチオコルヒチンサブユニットを含む。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises two thiocolchicine subunits. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式(I)の化合物: In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer compound of formula (I):

を含み、 It includes,
ここで、各々のサブユニットにおけるBは、メトキシ基またはメチルチオ基であり、B はR と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、R はR と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、かつXは連結基である。 Here, B in each of the subunits, a methoxy group or a methylthio group, B 2 when taken together with R 3, methoxy, hydroxyl or methylenedioxy,, R 3 is taken together with R 2 If, methoxy, hydroxyl or methylenedioxy, and X is a linking group. ある実施形態では、Xは、少なくとも1つの炭素原子を含む。 In certain embodiments, X comprises at least one carbon atom.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式(II)の化合物: In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer compound of formula (II):

であって、 There is,
ここで、B は、メトキシ基またはメチルチオ基であり、B はメトキシ基、またはメチルチオ基であり、nは0〜8の整数であり、YはCH 基であるか、またはnが1である場合は、式NHの基であってもよい。 Here, B 1 is a methoxy or methylthio group, B 2 is a methoxy or methylthio group,, n is an integer from 0 to 8, Y is either a CH 2 group, or n is 1 If it can be a group of formula NH. ある実施形態では、nは、0、1、2、3、4、5、6、7または8のいずれか(例えば、それからなる群より選択される)である。 In some embodiments, n is any 0,1,2,3,4,5,6,7 or 8 (e.g., selected from the group consisting of). ある実施形態ではnは1である。 In some embodiments n is 1. いくつかの実施形態では、nは1であり、YはNHである。 In some embodiments, n is 1, Y is NH. ある実施形態ではnは2である。 In some embodiments n is 2.

ある実施形態では、B およびB は両方ともメトキシ基である。 In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methoxy groups. ある実施形態では、B およびB は両方ともメチルチオ基である。 In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methylthio groups. ある実施形態では、B がメトキシ基であり、かつB はメチルチオ基である。 In certain embodiments, B 1 is a methoxy group, and B 2 is a methylthio group. ある実施形態では、B はメチルチオ基であり、かつB がメトキシ基である。 In certain embodiments, B 1 is a methylthio group, and B 2 is a methoxy group. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、IDN5404、IDN5676、IDN5800およびIDN5801のいずれか(ある実施形態では、それからなる群より選択される)である。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer, IDN5404, IDN5676, (in some embodiments, is selected from the group consisting of) one of IDN5800 and IDN5801 is. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体はIDN5404である。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is IDN5404. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体はIDN5676である。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is IDN5676.

ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、アルブミンならびにIDN5404、IDN5676、IDN5800およびIDN5801のいずれかを含むナノ粒子を含む組成物(本明細書において以降では、それぞれ、「Nab−5404」、「Nab−5676」、「Nab−5800」、および「Nab−5801」と命名される)を投与することを包含する。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, comprising administering to the individual, albumin and IDN5404, IDN5676, IDN5800 and compositions comprising nanoparticles comprising any of IDN5801 (later herein include respectively, "Nab-5404", "Nab-5676", "Nab-5800", and the administration of termed "Nab-5801"). ある実施形態では個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)を投与することを包含する方法が提供され、ここでNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)は、血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 A method of inhibiting angiogenesis in an individual in some embodiments, to the individual, comprising administering Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and one of Nab-5801) method is provided, wherein Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801 either) is a amount effective to inhibit angiogenesis, and Nab-5404 (or Nab-5676, the amount of Nab-5800, and one of Nab-5801) is enough to induce significant cytotoxicity in the individual, it is not sufficient. ある実施形態では、個体における血管形成を阻害する方法であって、この個体に対して、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)の有効量を投与することを包含する方法が提供され、このNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)の量は、体表面積1m あたりおよそ2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15mg未満のいずれかである。 In some embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, comprising administering to the individual, the administration of an effective amount of (either or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) Nab-5404 there is provided a method involves, the amount of Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and one of Nab-5801) is approximately per body surface area 1 m 2 2,3,4,5,6 is either less than 11, 12, 13, 14 or 15 mg. ある実施形態では、個体において血管形成を阻害する方法であって、この個体に対してNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)の有効量を投与することを包含する方法が提供され、このNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801のいずれか)の量は、ほぼ0.05、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5または0.6mg/kg未満のいずれかである。 In certain embodiments, a method of inhibiting angiogenesis in an individual, which comprises administering an effective amount of Nab-5404 to the individual (or Nab-5676, Nab-5800, and one of Nab-5801) the method includes is provided, the amount of (either or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) the Nab-5404 is approximately 0.05,0.08,0.1,0.2 is either less than 0.3, 0.4, 0.5 or 0.6 mg / kg. ある実施形態では、この組成物は、少なくともほぼ3週毎に1回、2週ごとに1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかで投与される。 In some embodiments, the composition is administered at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or is administered either every day. ある実施形態では、この組成物は、(中断の有無はあるが)、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月以上の月数のいずれか投与される。 In some embodiments, the composition (albeit whether the interruption), above at least about 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 months the number of months It is administered either. ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔内、局所または吸入の経路のいずれかを介して投与される。 In some embodiments, the composition, intravenous, intraocular, intraarterial, oral cavity, is administered via any topical or inhalation routes.

本明細書に記載される方法は一般には、血管形成関連の疾患の処置に有用である。 The methods described herein are generally useful for treatment of angiogenesis-related diseases. ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、非腫瘍性血管形成関連疾患であって、これには、例えば、眼の疾患(例えば、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、または血管新生緑内障)、循環器疾患(例えば、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症)、皮膚疾患(例えば、乾癬)および関節炎(例えば、関節リウマチ)が挙げられる。 In some embodiments, the angiogenesis-related disease is a non-neoplastic angiogenesis-related diseases, which, for example, eye diseases (e.g., age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, or angiogenesis glaucoma), cardiovascular diseases (e.g., restenosis or atherosclerosis), skin diseases (e.g., psoriasis) and arthritis (e.g., rheumatoid arthritis) can be mentioned.

例えば、ある実施形態では、個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。 For example, in some embodiments, there is provided a method of treating non-tumor angiogenesis-associated disease in an individual, comprising administering to the individual, the method comprising administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer is provided, the composition is in an amount that is effective in treating non-tumor angiogenesis-related diseases. ある実施形態では、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 In certain embodiments, the amount of the composition, as to induce significant cytotoxicity in the individual, is not sufficient. ある実施形態では、個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は、個体において非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。 In some embodiments, there is provided a method of treating non-tumor angiogenesis-associated disease in an individual, comprising administering to the individual, including a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) comprising administering a composition is provided, the composition is in an amount effective to treat non-neoplastic angiogenesis-related diseases in an individual. いくつかの実施形態では、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 In some embodiments, the amount of the composition, as to induce significant cytotoxicity in the individual, is not sufficient. ある実施形態では、個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む粒子(例えば、ナノ粒子)を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。 In some embodiments, there is provided a method of treating non-tumor angiogenesis-associated disease in an individual, comprising administering to the individual, including a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) particles (e.g., nanoparticles) comprising administering a composition comprising a is provided, wherein the composition is an amount that is effective in treating non-tumor angiogenesis-related diseases. ある実施形態では、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 In certain embodiments, the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. ある実施形態では、個体において非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801)を投与することを包含する方法が提供され、ここでNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801)は、非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。 In certain embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-associated disease in an individual, comprising administering to the individual, the administration Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) the method includes is provided wherein Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is an amount effective to treat non-neoplastic angiogenesis-related diseases. ある実施形態では、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801)の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 In certain embodiments, the amount of Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) is enough to induce significant cytotoxicity in the individual, is not sufficient.

ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、腫瘍関連疾患であって、これにはガンおよび良性腫瘍が挙げられる。 In some embodiments, the angiogenesis-related disease is a tumor-related disease, including include cancer and benign tumors. 本明細書に記載の方法によって処置され得るガンとしては限定はしないが、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、神経膠腫、神経芽肉腫および多発性骨髄腫が挙げられる。 But are not limited to a cancer that can be treated by the methods described herein, breast cancer, colorectal cancer, rectal cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL), renal cell carcinoma, prostate cancer, liver cancer, pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, Kaposi's sarcoma, carcinoid cancer, head and neck cancer, melanoma, ovarian cancer, mesothelioma, glioma, include neuroblastoma sarcoma and multiple myeloma. ある実施形態では、ガンとは固形腫瘍(例えば、転移性固形腫瘍)である。 In some embodiments, the cancer is a solid tumor (e.g., metastatic solid tumors). 例えば、ガンを処置する方法はさらに下に記載される。 For example, a method of treating cancer are described further below.

例えば、ある実施形態では、個体におけるガンを処置する方法であって、この個体に対してコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物はガンを処置するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 For example, in some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, comprising administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer to the individual is provided, the composition is an amount effective to treat the cancer, and the amount of the composition, as to induce significant cytotoxicity in the individual, it is not sufficient. ある実施形態では、個体におけるガンを処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつこの組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応する最大耐量(maximum tolerated dose)(「MTD」)の少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、11%、12%、13%、14%または15%未満のいずれかである。 In some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, to the individual, comprising administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer is provided a composition, is an amount effective to treat the cancer, and the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition, the corresponding maximum tolerated dose colchicine or thiocolchicine dimer (maximum tolerated dose) ( "MTD") at least about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, is either less than 14%, or 15% . ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物をこの個体に対して投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 In some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) administering a composition comprising to the individual the method comprises is provided, wherein the composition is an amount effective to treat the cancer, and the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual is there. ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、このガンを処置するのに有効な量であって、かつこの組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応するMTDの少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、11%、12%、13%、14%または15%未満のいずれかである。 In some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, to the individual, a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) administering a composition comprising the method includes is provided, wherein the composition comprises an amount effective to treat the cancer, and the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition, colchicine or thiocolchicine at least about 1% of the corresponding MTD dimer, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, 14% or 15 it is either less than%. ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、個体に対してキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む粒子(例えば、ナノ粒子)を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、この組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 In some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, the carrier protein to the individual (e.g., albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) particles (e.g., nanoparticles) is a method comprising administering a composition comprising provision, wherein the composition is an amount effective to treat the cancer, the amount of the composition, induce significant cytotoxicity in the individual it is insufficient to. ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、この個体に対して、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404)を含む粒子(例えば、ナノ粒子)を含む組成物を投与することを包含する方法が提供され、ここで、この組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応するMTDの約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、11%、12%、13%、14%または15%未満のいずれかである。 In some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, to the individual, a carrier protein (such as albumin) and colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404) particles (e.g., nanoparticles ) there is provided a method comprising administering a composition comprising, wherein the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is about 1% of the corresponding MTD of colchicine or thiocolchicine dimer , 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, is either less than 14% or 15%. ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、個体に対してNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、およびNab−5801)を投与することを包含する方法が提供され、ここでNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、もしくはNab−5801)は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、もしくはNab−5801)の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual, comprising administering Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, and Nab-5801) to the individual is provided, here Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800 or Nab-5801,) is an amount effective to treat the cancer, and Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800 or Nab, the amount of -5,801) is enough to induce significant cytotoxicity in the individual, it is not sufficient. ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法であって、この個体に対して、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、もしくはNab−5801)を投与することを包含する方法が提供され、ここでNab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、もしくはNab−5801)は、ガンを処置するのに有効な量であり、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、もしくはNab−5801)の量は、Nab−5404(またはNab−5676、Nab−5800、もしくはNab−5801)の対応するMTDの約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、11%、12%、13%、14%または15%未満のいずれかである。 In some embodiments, there is provided a method of treating cancer in an individual, to the individual, comprising administering Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800 or Nab-5801,) to provide is here Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800 or Nab-5801,) is an amount that is effective in treating cancer, Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or Nab-5801 amount) is, Nab-5404 (or Nab-5676, Nab-5800, or about 1% of the corresponding MTD of Nab-5801), 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 11%, 12%, 13%, is either less than 14% or 15%.

本明細書に記載の方法に有用である、薬学的組成物、単位用量、キットおよび製品も提供される。 Useful in the methods described herein, pharmaceutical compositions, unit doses, kits and articles are also provided.

本明細書に記載される種々の実施形態の1つ、いくつか、または全ての特性を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してもよいことが理解されるべきである。 One of the various embodiments described herein, several, or a combination of all the properties, it should be understood that may form other embodiments of the present invention.

図1Aは、MX−1乳癌細胞を用いる微小管形成に対するNab−5404の影響を示す。 Figure 1A shows the effect of Nab-5404 on microtubule formation using the MX-1 breast cancer cells. 図1Bは、MX−1乳癌細胞を用いる微小管形成に対するNab−5676の影響を示す。 Figure 1B shows the effect of Nab-5676 on microtubule formation using the MX-1 breast cancer cells. 図2A〜Cは、コントロールのビヒクル(PBS、2A)、0.6μg/mlのNab−5404(2B)およびμg/ml(Nab−5676)での処置後のMX−1細胞における染色された微小管網目状構造の顕微鏡写真を示す。 FIG 2A~C the vehicle control (PBS, 2A), small stained in MX-1 cells after treatment with 0.6 [mu] g / ml of Nab-5404 (2B) and μg / ml (Nab-5676) It shows a photomicrograph of the tube network structure. 図3は、微小血管/小管形成によって評価した、Nab−5404、Nab−5676およびCA4Pの抗血管形成活性を示す。 3 was assessed by microvessel / tubule formation, exhibit anti-angiogenic activity of Nab-5404, Nab-5676 and CA4P. 細胞を1日目に種々の化合物とインキュベートして、12日目に染色した。 Cells were incubated with various compounds on Day 1 and stained on day 12. 図3A〜Dは、コントロールのビヒクル(3C)、0.01μg/mlのNab−5404(3A)、0.01μg/mlのNab−5676(3B)および0.01μg/mlのCA4P(3D)での処置後の小管形成の顕微鏡写真を示す。 FIG 3A~D is a vehicle control (3C), 0.01μg / ml of Nab-5404 (3A), 0.01μg / ml of Nab-5676 (3B) and 0.01 [mu] g / ml of CA4P (3D) It shows the tubule formation micrograph of the post-treatment. 0.0〜100μg/mlの濃度範囲にまたがるNab−5404、Nab−5676およびCA4Pで処置された細胞についての小管の長さの比較を示す。 0.0~100μg / ml of Nab-5404 spanning a concentration range, shows a comparison of the length of the tubule for Nab-5676 and cells treated with CA4P. 図5は、微小血管/小管の形成または破壊によって評価した、Nab−5404およびNab−5676の抗血管形成活性を示す。 5 was evaluated by the formation or destruction of microvascular / tubule, exhibit anti-angiogenic activity of Nab-5404 and Nab-5676. 細胞を、8日目に種々の化合物とインキュベートして、11日目に染色した。 Cells were incubated with various compounds on day 8, and stained on day 11. 図5A〜Cは、コントロールのビヒクル(5A)、0.01μg/mlのNab−5404(5B)および0.01μg/mlのNab−5676(5C)での処置後の小管形成の顕微鏡写真を示す。 FIG 5A~C shows tubule formation micrograph of the post-treatment with vehicle control (5A), 0.01μg / ml of Nab-5404 (5B) and 0.01μg / ml Nab-5676 (5C) . 図5Dは、0.0〜100μg/mlの濃度範囲にまたがるNab−5404、およびNab−5676で処置された細胞についての小管の長さの比較を示す。 Figure 5D shows a comparison of the canalicular length for Nab-5404 spanning a concentration range of 0.0~100μg / ml, and treated with Nab-5676 cells. 図6は、微小血管/小管の形成または破壊によって評価した、Nab−5404の抗血管形成活性を示す。 6 was evaluated by the formation or destruction of microvascular / tubule, exhibit anti-angiogenic activity of Nab-5404. 細胞を11日目に種々の濃度の化合物とインキュベートして、12日目に染色した。 Cells were incubated with compound at various concentrations on day 11 and stained on day 12. 図6A〜6Fは、コントロールのビヒクル(6A)、0.001μg/mlのNab−5404(6B)、0.01μg/mlのNab−5404(6C)、0.1μg/mlのNab−5404(6D)、1μg/mlのNab−5404(6E)および10.0μg/mlのNab−5404(6F)での処置後の小管形成および破壊の顕微鏡写真を示す。 FIG 6A~6F the vehicle control (6A), Nab-5404 (6B) of 0.001μg / ml, Nab-5404 (6C) of 0.01 [mu] g / ml, of 0.1μg / ml Nab-5404 (6D ) shows a photomicrograph of tubule formation and destruction following treatment with 1 [mu] g / ml of Nab-5404 (6E) and 10.0 [mu] g / ml of Nab-5404 (6F). 図7は、微小血管/小管の形成または破壊によって評価した、Nab−5676の抗血管形成活性を示す。 7 was evaluated by the formation or destruction of microvascular / tubule, exhibit anti-angiogenic activity of Nab-5676. 細胞を、11日目に種々の濃度の化合物とインキュベートして、12日目に染色した。 Cells were incubated with compound at various concentrations on day 11 and stained on day 12. 図7A〜7Fは、コントロールのビヒクル(7A)、0.001μg/mlのNab−5676(7B)、0.01μg/mlのNab−5676(7C)、0.1μg/mlのNab−5676(7D)、1μg/mlのNab−5676(7E)および10.0μg/mlのNab−5676(7F)での処置後の小管形成および破壊の顕微鏡写真を示す。 FIG 7A~7F the vehicle control (7A), Nab-5676 (7B) of 0.001μg / ml, Nab-5676 (7C) of 0.01 [mu] g / ml, of 0.1μg / ml Nab-5676 (7D ) shows a photomicrograph of tubule formation and destruction following treatment with 1 [mu] g / ml of Nab-5676 (7E) and the 10.0μg / ml Nab-5676 (7F). 図8は、微小血管/小管の形成または破壊によって評価した、CA4Pの抗血管形成活性を示す。 8 was evaluated by the formation or destruction of microvascular / tubule, exhibit anti-angiogenic activity of CA4P. 細胞を、11日目に種々の濃度の化合物とインキュベートして、12日目に染色した。 Cells were incubated with compound at various concentrations on day 11 and stained on day 12. 図8A〜8Cは、各々0.01μg/ml、0.1μg/mlおよび1.0μg/mlのCA4Pでの処置後の小管形成および破壊の顕微鏡写真を示す。 FIG 8A~8C shows each 0.01 [mu] g / ml, micrographs of tubule formation and destruction following treatment with CA4P of 0.1 [mu] g / ml and 1.0 [mu] g / ml. 微小血管または小管の形成または破壊によって評価した、Nab−5404、Nab−5676およびCA4Pの抗血管形成活性の比較を示す。 Was assessed by the formation or destruction of microvascular or small tube, it shows a comparison of anti-angiogenic activity of Nab-5404, Nab-5676 and CA4P. 細胞を、11日目に化合物とインキュベートして、12日目に染色した。 Cells were incubated with compound at day 11 and stained on day 12. この図は、0.0〜10μg/mlの濃度範囲におよぶ各々の濃度で処置した細胞についての小管の長さを示す。 This figure shows the canalicular length for your cells treated with each concentration of spanning a concentration range of 0.0~10μg / ml. 図10は、2サイクルの低用量/高用量スケジュールを用いる、異種移植片マウスモデルにおけるHT−29腫瘍増殖に対するNab−5404の影響を示す。 Figure 10 uses two cycles low dose / high dose schedule shows the effect of Nab-5404 against HT-29 tumor growth in xenograft mouse models. 第一のサイクルの用量は、1.7、2.5または3.4mg/kg(0〜14日)であって;第二のサイクルの用量は、20、30または40mg/kg(15〜30日)であった。 Doses of the first cycle is a 1.7,2.5 or 3.4 mg / kg (0 to 14 days); the dose of the second cycle, 20, 30 or 40 mg / kg (15 to 30 It was a day). 図10Aは、0〜40日目の平均腫瘍容積(n=10)を示す。 10A shows 0-40 day mean tumor volume of the (n = 10). 図10Bは、0〜40日におよぶマウスの平均の体重減少パーセントを示す。 Figure 10B shows the weight loss percent of the average of the mice ranging from 0 to 40 days. 図11は、2サイクルの低用量/高用量スケジュールを用いる、異種移植片マウスモデルにおけるHT−29腫瘍増殖に対するNab−5676の影響を示す。 Figure 11 uses two cycles low dose / high dose schedule shows the effect of Nab-5676 against HT-29 tumor growth in xenograft mouse models. 第一のサイクルの用量は、1.7、2.5または3.4mg/kg(0〜14日)であって;第二のサイクルの用量は、20、30または40mg/kg(15〜30日)であった。 Doses of the first cycle is a 1.7,2.5 or 3.4 mg / kg (0 to 14 days); the dose of the second cycle, 20, 30 or 40 mg / kg (15 to 30 It was a day). 図11Aは、0〜40日目の平均腫瘍容積(n=10)を示す。 11A shows 0-40 day mean tumor volume of the (n = 10). 図11Bは、0〜40日におよぶマウスの平均の体重減少パーセントを示す。 Figure 11B shows the weight loss percent of the average of the mice ranging from 0 to 40 days. 図12は、異種移植片マウスモデルにおけるHT−29腫瘍増殖に対するCA4Pの影響を示す。 Figure 12 shows the effect of CA4P for HT-29 tumor growth in xenograft mouse models. HT−29腫瘍は、900mm3の容積に達した後に100mg/kgで処置した。 HT-29 tumors were treated with 100 mg / kg after reaching a volume of 900mm3. 図12Aは、28日目〜41日目の平均腫瘍容積(n=10)を示す;四角=ビヒクルコントロール、ひし形=CA4P処置。 Figure 12A shows 28 days to 41 days the average tumor volume of (n = 10); squares = vehicle control, diamonds = CA4P treatment. 図12Bは、28日〜41日におよぶマウスの平均の体重減少パーセントを示す;四角=ビヒクルコントロール、ひし形=CA4P処置。 Figure 12B shows the weight loss percent of the average of the mice over 28 days to 41 days; squares = vehicle control, diamonds = CA4P treatment.

発明の詳細な説明 本発明は、チオコルヒチン二量体を含む組成物、詳細には、チオコルヒチン二量体のアルブミン含有ナノ粒子処方物、さらに詳細には、IDN−5404のアルブミン含有ナノ粒子処方物(「Nab−5404」)およびIDN−5676のアルブミン含有ナノ粒子処方物(「Nab−5676」)が、インビトロにおける微小血管形成の阻害および樹立された微小血管の破壊に有効であるという本発明者らの観察に部分的には基づく。 The invention relates to a composition comprising a thiocolchicine dimer, in particular, albumin nanoparticle formulations of thiocolchicine dimer, and more particularly, to albumin nanoparticle formulation of IDN-5404 objects ( "Nab-5404") and albumin-containing nanoparticle formulations of IDN-5676 ( "Nab-5676"), but the invention that it is effective in the destruction of inhibition and an established microvessels microvessel formation in vitro partially it is based on the Shah et al observed. Trieuら、第97回、AACR Annual Meeting,Abstract No. Trieu, et al., 97th, AACR Annual Meeting, Abstract No. 3823。 3823. これらの活性についてのIC50値は、組成物のインビトロ細胞毒性活性に必要な値よりも有意に低い。 IC50 values ​​for these activities is significantly lower than the required value in vitro cytotoxic activity of the composition. 本発明者らは、チオコルヒチン二量体を含む組成物、詳細にはチオコルヒチン二量体のアルブミン含有ナノ粒子処方物(例えば、Nab−5404およびNab−5676)が、この組成物の対応する最大耐量(MTD)よりも有意に低い用量で、インビボにおいて腫瘍増殖を阻害するのに有効であるということをさらに観察した。 The present inventors have found that a composition comprising a thiocolchicine dimer, thiocolchicine dimer albumin nanoparticle formulations of the details (e.g., Nab-5404 and Nab-5676) is the corresponding of the composition at a significantly lower dose than the maximum tolerated dose (MTD), it was that they are effective in inhibiting tumor growth was further observed in vivo. これらの観察によって、チオコルヒチン二量体またはそのアナログを含む組成物(例えば、コルヒチン二量体)が、その細胞毒性効果とは独立して抗血管形成活性および血管標的活性を保有するということが示唆される。 These observations, thiocolchicine dimer or a composition comprising the analog (e.g., colchicine dimer) may be said that its cytotoxic effect harboring independently antiangiogenic activity and vascular targeting activity It is suggested. 有効量および非細胞毒性量で投与されるとき、この組成物は、新しい血管の増殖を選択的に標的して、標的組織において有意な細胞死を生じることなしに血流をブロックし得る。 When administered in an effective amount and non-cytotoxic amount, the composition, new blood vessels grow selectively target of may block blood flow without causing significant cell death in the target tissue.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の有効かつ非細胞毒性の量(すなわち、有意な細胞毒性を誘導するのには不十分な量)が、化合物の細胞毒性効果を最小化するために非腫瘍性の抗血管形成関連疾患を処置するために所望される。 Effective and the amount of non-cytotoxic colchicine or thiocolchicine dimer (i.e., an amount insufficient to induce significant cytotoxicity) is the non-neoplastic to minimize the cytotoxic effect of the compound desired for the treatment of anti-angiogenic associated diseases. 有効かつ非細胞毒性という量はまた、ガンを処置するために有利である。 The amount of effective and non-cytotoxic is also advantageous to treat the cancer. 細胞毒性剤での伝統的な化学療法は代表的には、この薬剤の細胞毒性効果を最大にするためにこの薬剤の最大耐量と同じかまたはそれに近い用量で行われる。 Traditional chemotherapy with cytotoxic agents is typically performed in order to maximize the cytotoxic effect of the drug in the same or a dose close to the maximum tolerated dose of the drug. しかし、この高用量のスケジュールには、正常なホストの細胞の回復を可能にするために長期の処置なしの期間を要する。 However, the schedule for this high dose, require a period of no long-term action to allow cell recovery of normal host. その間に、腫瘍細胞はまた、処置なしの期間中、増殖を再開し得る。 In the meantime, the tumor cells are also, during the period of no treatment, can resume growth. これによって、薬物耐性の腫瘍細胞が発現するというリスクが増大し得る。 Thereby, the risk that tumor cells of drug resistance is expressed may be increased. コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の非細胞毒性の用量(すなわち、量)によって、処置サイクルにおける有意な中断なしに処置して、これによって薬物耐性が発現するリスクを低下させることが可能になる。 Noncytotoxic colchicine or thiocolchicine dimer dose (i.e., amount) by, were treated without significant interruptions in the treatment cycle, it is possible to reduce the risk of this by drug resistance is developed. さらに、非細胞毒性用量によって、明らかな全身の毒性(例えば、体重減少)および薬物によって誘発される副作用を発症する可能性が最小限になる。 Furthermore, the non-cytotoxic doses, apparent systemic toxicity (e.g., weight loss) likelihood of developing side effects induced by and drug are minimized.

従って、本発明は、一局面では、個体において血管形成を阻害する(樹立された血管新生を標的することを含む)方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は、血管形成を阻害するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 Accordingly, the present invention is, in one aspect, (including that targeted an established angiogenesis) that inhibits angiogenesis in an individual to a method, to the individual, including colchicine or thiocolchicine dimer the composition provides a method comprising administering, the composition is an amount effective to inhibit angiogenesis, and the amount of the composition, to induce significant cytotoxicity in the individual it is insufficient to. ある実施形態では、この方法は、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物をこの個体に投与することを包含し、この組成物は、血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、この個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 In some embodiments, the method, a carrier protein (such as albumin) include administering a composition comprising and colchicine or thiocolchicine dimer to the individual, the composition for inhibiting angiogenesis the amount of active in an amount, and the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual.

別の局面では、本発明は、個体において非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は、非腫瘍性血管形成関連疾患を治療するのに有効な量である。 In another aspect, the present invention encompasses a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-associated disease in an individual, comprising administering to the individual, the administration of a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer It provides a method, wherein the composition is in an amount effective to treat non-neoplastic angiogenesis-related diseases. ある実施形態では、この方法は、個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、この組成物は、非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。 In certain embodiments, the methods comprise administering to the individual a composition comprising a carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer, the composition, treating non-tumor angiogenesis-related disease is an amount effective to.

別の局面では、この方法は、個体において腫瘍関連疾患を処置する方法であって、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する方法を提供し、この組成物は、腫瘍関連疾患を処置するのに有効な量であり、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 In another aspect, the method is a method of treating tumor-associated disease in an individual, comprising administering to the individual, to provide a method comprising administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer this composition is an amount effective to treat the tumor-related disease, and the amount of the composition is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual. ある実施形態では、この方法は、この個体に対してキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であって、かつこの組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘導するのには不十分である。 In some embodiments, the method, an amount effective to include administering a composition comprising a carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer to the individual, the composition for treating cancer the amount of a in and the composition is is insufficient to induce significant cytotoxicity in the individual.

また、本明細書に記載される方法に有用である、薬学的組成物、単位投薬量、キット、および製品も提供される。 Also useful in the methods described herein, pharmaceutical compositions, unit dosages, kits, and products are also provided.

「組成物(単数)(the composition)」または「組成物(複数)(compositions)」という一般的な言及には、本発明の組成物を含み、かつそれに適用可能である。 Typical reference to "composition (s) (the Composition)" or "composition (s) (Compositions)" includes a composition of the present invention, and is applicable to it. 本発明はまた、本明細書に記載される成分を含む薬学的組成物を提供する。 The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the components as described herein.

「個体」という用語は、ヒトを含む哺乳動物である。 The term "individual" is a mammal, including humans. 個体としては限定はしないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類が挙げられる。 The individuals but not limited to, human, bovine, horse, cat, dog, and a rodent or primate. ある実施形態では、この個体はヒトである。 In some embodiments, the individual is a human. ある実施形態では、個体とは、血管形成または血管形成関連の疾患(単数または複数)を研究するための実験動物モデルである。 In some embodiments, the individual and is an experimental animal model for studying angiogenesis or angiogenesis-associated disease (s).

本開示は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、本明細書に言及される化合物の全ての立体異性体を含む。 The present disclosure includes all stereoisomers of enantiomers and diastereomers, herein the compounds mentioned. 立体化学が構造中で明確に示されない限り、開示される構造は、全ての可能な立体化学改変体を包含するものとする。 Unless stereochemistry is explicitly indicated in the structure, the structure disclosed is intended to encompass all possible stereochemical variants. この開示は、開示された任意のキラル化合物の全てのエナンチオマーを、実質的に純粋な左旋性または右旋性の形態のいずれかで、またはラセミ混合物で、または任意の比のエナンチオマーで包含する。 This disclosure encompasses all enantiomers of the disclosed any chiral compound, either in the form of a substantially pure levorotatory or dextrorotatory or racemic mixtures or in any ratio of enantiomers,,. この開示は、上の式で言及される化合物の任意のジアステレオマーを、実質的に純粋なジアステレオマー型で、および全ての比の混合物の形態で包含する。 The disclosure encompasses any diastereomers of the compounds referred to in the above equation, in substantially pure diastereomeric forms, and the form of all mixtures of the ratio. この開示はまた、本明細書に言及される化合物の全ての溶媒和化合物を含み、これには、本明細書に言及される化合物の全ての水和物を含む。 The disclosure also includes all solvates of the compounds mentioned herein, This includes all hydrates of the compounds referred to herein. この開示はまた、全ての多形体を含み、これには、本明細書に言及される化合物の結晶型および非結晶型を包含する。 The disclosure also includes all polymorphs, To do this, including crystalline and non-crystalline forms of the compounds referred to herein. この開示はまた、本明細書に言及される化合物の全ての塩、詳細には薬学的に受容可能な塩を包含する。 The disclosure also encompasses all salts, the pharmaceutically acceptable salts in detail of the compounds referred to herein. 本明細書に開示される化合物の代謝物およびプロドラッグもこの開示に包含される。 Metabolites and prodrugs of the compounds disclosed herein are also encompassed by this disclosure. 本明細書に開示される化合物の全ての使用において、この開示はまた、記載される化合物の任意のまたは全ての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和化合物、水和物、多形性、結晶、非結晶、塩、薬学的に受容可能な塩、代謝物およびプロドラッグのバリエーションの使用を包含する。 In all uses of the compounds disclosed herein, this disclosure also includes any or all of the stereochemistry of the compounds described, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, polymorphic, crystals include amorphous, salts, pharmaceutically acceptable salt, use variations of metabolites and prodrugs.

本明細書に記載される本発明の局面および実施形態は、局面および実施形態「〜からなる(consisting)」および/または「本質的に〜なる(consisting essentially of)」を包含することが理解される。 Aspects and embodiments of the invention described herein is understood to include the aspects and embodiments "consisting ~ (Consisting)" and / or "consisting essentially ~ (consisting essentially of)" that.

血管形成を阻害する方法 本発明は一局面では、コルヒチンまたはチオコルヒチンを含む組成物(例えば、キャリアタンパク質含有組成物)を投与することによって個体における血管形成を阻害する方法を提供する。 Method for inhibiting angiogenesis in one aspect provides a method of inhibiting angiogenesis in an individual by administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine (e.g., a carrier protein-containing composition). この組成物は、血管形成を阻害するのに有効である量である。 The composition is an amount that is effective in inhibiting angiogenesis. しかし、投与される組成物の量は、個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない。 However, the amount of composition administered will, enough to induce significant cytotoxicity in the individual, is not sufficient.

本明細書で用いられる「血管形成」とは、組織または器官において新しい血管を発生させる過程をいう。 "Angiogenesis", as used herein, refers to the process of generating new blood vessels in a tissue or organ. 血管形成は代表的には、内皮細胞および白血球によって放出される酵素による血管の基底膜の侵食で開始する。 Angiogenesis typically begins with the erosion of the basement membrane of blood vessels by enzymes released by endothelial cells and leukocytes. 内皮細胞は、血管の管腔を裏打ちしており、次に基底膜を通じて突出する。 Endothelial cells are lining the lumen of blood vessels, then protrude through the basement membrane. 血管形成の刺激は、侵食された基底膜を通じて内皮細胞が遊走するように誘導する。 Stimulation of angiogenesis, endothelial cells induced to migrate through the eroded basement membrane. 遊走する細胞は、親の血管から「芽(sprout)」を出し、この内皮細胞はここで有糸分裂および増殖を受ける。 The migrating cells, issued a "bud (sprout)" from the parent of a blood vessel, the endothelial cells undergo mitosis and proliferate here. 内皮の出芽はお互いと一緒になって、ループ状毛細血管を形成して、新しい血管を作製する。 Sprouting of endothelial together with each other, to form a capillary loops, to produce new blood vessels.

「血管形成の阻害」とは、例えば、眼の組織、心血管の組織、皮膚組織、関節組織および腫瘍組織を含む、個体における1つ以上の組織において血管形成を軽減、邪魔または抑制することをいう。 By "inhibiting angiogenesis", for example, ocular tissue, tissue of the cardiovascular, skin tissue, including articular tissues and tumor tissues, reduce angiogenesis in one or more tissues in an individual, the disturbing or inhibiting Say. 血管形成の阻害は、血管形成の過程の1つ以上の段階に影響することによって、例えば、活性化された内皮細胞の遊走および生存を低減させること、親血管からの細胞の「出芽(sprouting)」を妨げること、および/または新しい血管の形成を妨げることによって達成され得る。 Inhibition of angiogenesis by affecting one or more stages of the process of angiogenesis, for example, reducing the migration and survival of activated endothelial cells, "budding cells from the parent vessel (sprouting) preventing ", and may be accomplished by preventing / or formation of new blood vessels. 微小血管密度の変化も、「血管形成の阻害」という用語内に包含される。 Changes in microvascular density also encompassed within the term "inhibiting angiogenesis". 「血管形成の阻害」という用語はまた、樹立された脈管構造を破壊することを包含する。 The term "inhibiting angiogenesis" also encompasses disrupting an established vasculature. 「樹立された脈管構造を破壊する」とは、血管形成によって形成された既存の脈管構造を閉塞させるか、溶解させるか、そうでなければ影響する能力をいう。 By "disrupt an established vasculature", or occlude the existing vasculature formed by angiogenesis, or to dissolve, it refers to the ability to affect otherwise. 脈管構造の破壊は、可逆的であっても、または不可逆的であっても、部分的であってもまたは完全であってもよい。 Destruction of the vasculature can be a reversible or even irreversible, it may be even or complete a partially.

従って、本明細書で提供される方法は、以下の局面の1つ以上を包含する:内皮細胞遊走を阻害(例えば、軽減、邪魔または妨げる)こと、親血管からの内皮細胞の「出芽」を阻害(例えば、軽減、邪魔または妨げる)こと、新しい血管の形成を阻害(例えば、軽減、邪魔または妨げる)こと、および血管新生によって形成された樹立された脈管構造を標的(例えば、閉塞、崩壊または破壊する)こと。 Accordingly, the methods provided herein encompasses one or more of the following aspects: inhibit endothelial cell migration (e.g., reduce, hinder or prevent) that the "budding" of endothelial cells from the parent vessel inhibition (e.g., reduction, disturbing or interfering) that, it inhibits the formation of new blood vessels (e.g., reduce, hinder or prevent) it, and vascular targeting an established vasculature formed by neoplastic (e.g., occlusion, collapse or destroy) it. ある実施形態では、個体における血管形成を阻害(例えば、軽減、邪魔または妨げる)方法が提供される。 In some embodiments, inhibiting angiogenesis in an individual (e.g., reduce, hinder or prevent) a method is provided. ある実施形態では、樹立された脈管構造を破壊(例えば、閉塞、溶解、そうでなければ影響を及ぼす)方法が提供される。 In some embodiments, destroy an established vasculature (e.g., occlusion, melting, affecting otherwise) method is provided. ある実施形態では、個体の組織における微小血管の密度を低減させる方法が提供される。 In some embodiments, a method of reducing the density of microvessels in an individual of tissue is provided.

「有効量」とは、個体に対する単回または複数回の投与の際に、その個体に所望の効果をもたらす組成物の量または用量をいう。 An "effective amount", upon single or multiple doses to an individual, means an amount or dose of the composition to provide the desired effect on the individual. 例えば、この組成物は、個体における1つ以上の組織において血管形成(例えば、血管形成の1つ以上の局面)を軽減、邪魔または妨げるのにこの組成物の量が十分な場合に、「血管形成を阻害するのに有効な量」である。 For example, the composition angiogenesis in one or more tissues in an individual (e.g., one or more aspects of angiogenesis) relief, to obstruct or hinder when the amount of the composition is sufficient, "vascular an effective amount "to inhibit formation. 処置の文脈で用いられる「有効な量」という用語は、特定の障害、状態または疾患を処置する、例えばその症状のうちの1つ以上を寛解、緩和、低減および/または遅延するのに十分な化合物または組成物の量をさす。 The term "effective amount" as used in the context of treatment, to treat a particular disorder, condition or disease, e.g., amelioration one or more of its symptoms, relaxation, sufficient to reduce and / or delay It refers to an amount of a compound or composition. 有効な量は、インビトロおよび/またはインビボで決定され得る。 Effective amount can be determined in vitro and / or in vivo. 血管形成を阻害するための組成物の有効な量を決定する方法は当該分野で公知である。 Method of determining an effective amount of a composition for inhibiting angiogenesis are known in the art.

ある実施形態では、この組成物の量は、眼の組織において血管形成を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective in inhibiting angiogenesis in ocular tissue. ある実施形態では、この組成物の量は、心血管系の組織において血管形成を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective in inhibiting angiogenesis in cardiovascular tissue. ある実施形態では、この組成物の量は、皮膚組織で血管形成を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective in inhibiting angiogenesis in the skin tissue. ある実施形態では、この組成物の量は、関節組織において血管形成を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective in inhibiting angiogenesis in rheumatoid tissues. ある実施形態では、この組成物の量は、腫瘍組織で血管形成を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective in inhibiting angiogenesis in tumor tissue. ある実施形態では、この組成物の量は、新しい血管形成を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective in inhibiting new blood vessel formation. ある実施形態では、この組成物の量は、親血管から内皮細胞の「出芽」を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit the "budding" of endothelial cells from the parent vessel. ある実施形態では、この組成物の量は、内皮細胞の遊走を阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective to inhibit migration of endothelial cells. ある実施形態では、この組成物の量は、樹立された脈管構造を破壊するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition is effective to destroy an established vasculature. ある実施形態では、この組成物の量は、血管形成(例えば、血管形成の任意の1つ以上の局面)を、少なくとも約5%、10%、20%、40%、50%またはそれ以上のいずれかまで阻害するのに有効である。 In certain embodiments, the amount of the composition, angiogenesis (e.g., any one or more aspects of angiogenesis) to at least about 5%, 10%, 20%, 40%, 50% or more of it is effective to inhibit up to either.

組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体が個体において有意な細胞死を生じることを可能にするのにこの組成物の量が不十分である場合、「有意な細胞毒性を誘発するには不十分な量」(「非細胞毒性量」とも呼ばれる))である。 Composition, if the amount of the composition for colchicine or thiocolchicine dimer makes it possible to produce a significant cell death in an individual is insufficient, to induce "significant cytotoxicity not sufficient amount "(also called" non-cytotoxic amount ")). 細胞毒性は、以下の1つ以上によって測定され得る。 Cytotoxicity can be measured by one or more of the following. 例えば、非細胞毒性量は、インビトロの細胞生存度アッセイに基づいて決定され得る。 For example, non-cytotoxic amount can be determined based on the in vitro cell viability assay. この非細胞毒性量は、インビトロの細胞生存度アッセイにおいて約50%以上の細胞死を生じるには不十分な量であり得る。 The non-cytotoxic amount may be an amount insufficient to produce about 50% more cell death in vitro cell viability assay. ある実施形態では、この組成物の量は、インビトロの細胞生存度アッセイにおいて約40%以上、30%以上、20%以上、10%以上、5%以上、4%以上、3%以上、2%以上、または1%以上のいずれかの細胞死を生じるには不十分である。 In certain embodiments, the amount of the composition, in vitro cell viability assay at about 40%, 30% or more, 20% or higher, 10% or more, more than 5%, 4% or more, 3% or more, 2% or more, or it is insufficient to produce more than 1% of any cell death. ある実施形態では、この組成物の量は、インビトロの細胞生存度アッセイにおいて任意の測定可能な細胞死を生じるには不十分である。 In certain embodiments, the amount of the composition is insufficient to cause any measurable cell death in vitro cell viability assay. インビトロの細胞生存度アッセイに適切な細胞としては限定はしないが、腫瘍細胞(例えば、MX−1乳癌細胞株、HepG2肝細胞腫細胞株およびHT−29結腸癌細胞株)および正常細胞(例えば、一次ラット肝細胞腫)が挙げられる。 Suitable cells for in vitro cell viability assays, but are not limited to, tumor cells (e.g., MX-1 breast carcinoma cell line, HepG2 hepatoma cell lines and HT-29 colon cancer cell line) and normal cells (e.g., primary rat hepatoma), and the like. 非細胞毒性量はまた、薬物毒性のインビボアッセイに基づいて決定してもよい。 Non-cytotoxic amount may also be determined based on the in vivo assay of the drug toxicity. 例えば、非細胞毒性量は、インビトロの細胞毒性アッセイにおいて試験集団の約50%以上を殺傷するには不十分な量であり得る。 For example, non-cytotoxic amount may be an amount sufficient to kill at least about 50% of the test population in an in vitro cytotoxicity assay. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、インビトロの細胞毒性アッセイにおいて試験集団の約40%以上、30%以上、20%以上、10%以上、5%以上、4%以上、3%以上、2%以上、または1%以上のいずれかの細胞死を生じるには不十分である。 In certain embodiments, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer, approximately 40% of the test population in an in vitro cytotoxicity assays than 30% or more, 20% or higher, 10% or more, more than 5%, 4% or more, more than 3%, 2% or more, or is insufficient to produce more than 1% of any cell death. ある実施形態では、この組成物の量は、インビトロの薬物毒性アッセイにおいて試験集団において死滅を生じさせるには不十分である。 In certain embodiments, the amount of the composition is insufficient to cause death in the test population in an in vitro drug toxicity assay. 非細胞毒性量はまた、個体において明らかな全身の毒性(例えば、体重減少)を誘発するのに必要なコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量に基づいて決定され得る、すなわち、この薬物の量は、明らかな全身毒性を誘発しない場合に非細胞毒性である。 Non-cytotoxic amount is also obvious systemic toxicity in an individual (e.g., weight loss) can be determined based on the amount of colchicine or thiocolchicine dimer necessary to induce, i.e., the amount of the drug a non-cytotoxic when not induce apparent systemic toxicity. 例えば、ある実施形態では、非細胞毒性量とは、約15%未満(例えば、約10%、8%、5%以下のいずれか未満を含む)の体重減少を誘発する量である。 For example, in some embodiments, the non-cytotoxic amount, less than about 15% (e.g., about 10%, 8%, including less than one of 5% or less) is an amount which induces weight loss.

ある実施形態では、各々の投与でのこの組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、体表面積1m あたりおよそ2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14および15mg未満のいずれかである。 In certain embodiments, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition at each administration, body surface area 1 m 2 per about nine, ten, it is either less than 11, 12, 13, 14 and 15 mg. 例えば、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、体表面積1m あたり、約0.25mg/m 〜約15mg/m 、約0.25mg/m 〜約10mg/m 、約0.25mg/m 〜約8mg/m 、約0.25mg/m 〜約4mg/m 、および約0.25mg/m 〜約2mg/m に及んでもよい。 For example, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer, body surface area 1 m 2 per about 0.25 mg / m 2 ~ about 15 mg / m 2, about 0.25 mg / m 2 ~ about 10 mg / m 2, about 0. 25 mg / m 2 ~ about 8 mg / m 2, about 0.25 mg / m 2 ~ about 4 mg / m 2, and about 0.25 mg / m 2 ~ about may range 2 mg / m 2. ある実施形態では、各々の投与でのこの組成物中におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、約0.05、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5または0.6mg/kg未満のいずれかである。 The amount of certain embodiments, each colchicine or thiocolchicine dimer in the composition in a dosage of about 0.05,0.08,0.1,0.2,0.3,0.4 is either less than 0.5 or 0.6 mg / kg. 例えば、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、約0.05mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.08mg/kg〜約0.3mg/kg、および約0.1mg/kg〜約0.2mg/kgに及んでもよい。 For example, the amount of the colchicine or thiocolchicine dimer, about 0.05 mg / kg to about 0.5 mg / kg, about 0.08 mg / kg to about 0.3 mg / kg, and about 0.1 mg / kg to up to about 0.2 mg / kg may be.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、中断の有無はあるが、長期の投与期間(例えば、6ヶ月以上)にわたって薬物耐性を誘発しない量である。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer, albeit presence interruption, chronic administration period (e.g., 6 months or more) is an amount that does not induce drug resistance over. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、個体において有意な副作用(例えば、代表的には化学療法に伴う副作用)を誘発しない量である。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer, no significant side effects in an individual (e.g., typically the side effects associated with chemotherapy) is an amount that does not induce. 代表的には、化学療法に伴う副作用としては、例えば、脱水、下痢、悪心、嘔吐、失明または錯乱および貧血が挙げられる。 Typically, the side effects associated with chemotherapy, for example, dehydration, diarrhea, nausea, vomiting, include blindness or confusion and anemia.

組成物の投薬頻度としては、限定はしないが、少なくともほぼ3週毎に1回、2週毎に1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかが挙げられる。 The dosing frequency of the composition, but are not limited to, at least about once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, a week four times, five times a week, six times a week, or include any of the every day. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約1週未満、例えば、ほぼ6、5、4、3、2または1日未満のいずれかである。 In some embodiments, the interval between each administration, less than about 1 week, for example, either substantially 6,5,4,3,2 or less than 1 day. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は一定である。 In some embodiments, a the interval between each administration constant. 例えば、投与は、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、または毎週行ってもよい。 For example, administration can be, every day, every two days, every three days, every four days, every five days, or may be carried out every week. ある実施形態では、この投与は、毎日2回、毎日3回、またはより高頻度で行ってもよい。 In certain embodiments, the administration is twice daily, may be performed three times daily, or more frequently.

組成物の投与は、長期間にわたって、例えば、約1ヶ月〜約3年まで延長されてもよい。 Administration of the composition over an extended period of time, for example, may be extended to about 1 month to about 3 years. 例えば、投薬レジメンは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30および36ヶ月のいずれかの期間にわたって延長されてもよい。 For example, dosage regimen may be extended over a duration of either about 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,18,24,30 and 36 months. ある実施形態では、投薬レジメンには中断はない。 In some embodiments, there is no interruption in dosing regimen. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約1週以下である。 In some embodiments, the interval between each administration is no more than about 1 week.

本明細書に記載される組成物は、限定はしないが、静脈内、腹腔内、眼内、動脈内、肺内、口腔、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、くも膜下腔内、経皮、経胸膜内、動脈内、局所、吸入(例えば、スプレーのミスト)、経粘膜(例えば、鼻粘膜を介して)、皮下、経皮、胃腸管、関節内、嚢内、脳室内、直腸(すなわち、坐剤を介して)、膣(すなわち、ペッサリーを介して)、頭蓋内、尿道内、肝臓内、および腫瘍内を包含する当該分野の任意の経路を介して個体に投与されてもよい。 The compositions described herein include, but are not limited to, intravenous, intraperitoneal, intraocular, intraarterial, intrapulmonary, oral, intravesical, intramuscular, intratracheal, subcutaneous, intraocular, intrathecal among them, transdermal, intrapleural, intraarterial, topical, inhalation (e.g., spray mist), transmucosal (e.g., via nasal mucosa), subcutaneous, transdermal, gastrointestinal tract, intraarticular, intracapsular, intracerebroventricular , rectal (i.e., via suppository), vagina (i.e., via a pessary), intracranial, administered intraurethral, ​​liver, and to an individual via any route including the art of the tumor it may be. ある実施形態では、この組成物は、全身に投与される。 In some embodiments, the composition is administered systemically. ある実施形態では、この組成物は、局所に投与される。 In some embodiments, the composition is administered topically. ある実施形態では、この組成物は、静脈内、眼内、動脈内、口腔、局所または吸入の任意の経路を解して投与される。 In some embodiments, the composition, intravenous, intraocular, intraarterial, oral, is administered construed any topical routes or inhalation.

この方法が、眼の組織における血管形成の阻害に関する場合、この組成物は、眼または眼の組織に直接投与されてもよい。 This method, when referring to the inhibition of angiogenesis in the eye tissue, the composition may be administered directly into the tissue of the eye or eye. この組成物は、点眼のように、眼に局所的に投与されてもよい。 The composition as eye drops may be administered topically to the eye. この組成物はまた、眼に対して、または眼に関連する組織に対して注射によって投与されてもよい。 The composition may also, to the eye, or may be administered by injection for the relevant tissue in the eye. この組成物は、眼内注射、眼の周囲の注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡叢内注射、房内(intracameral)注射、結膜下注射、テノン嚢下(sub−Tenon)注射、球後注射、球周囲注射、または後強膜近傍の送達を介して投与されてもよい。 The composition intraocular injection, injection around the eye, subretinal injection, intravitreal injection, transseptal injection, subscleral injection, choroidal injection, intracameral (intracameral) injection, subconjunctival injection, subtenon subcapsular (sub-Tenon) injection, retrobulbar injection, or may be administered via the peribulbar injection, or post sclera delivery vicinity. この組成物は、例えば、硝子体、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間の領域、網膜脈絡膜組織、網膜黄斑、または個体の眼の中かもしくはその近傍の他の領域に対して投与されてもよい。 The composition may, for example, vitreous, aqueous humor, sclera, conjunctiva, sclera and the region between the conjunctiva, retina choroid, macula or individual other areas in to or near the eye, it may be administered against. 網膜薬物送達のための例示的な眼の周囲の経路の説明に関しては、Periocular routes for retinal drug delivery,Raghavaら(2004),Expert Opin. For a description of exemplary around the ocular route for retinal drug delivery, Periocular routes for retinal drug delivery, Raghava et (2004), Expert Opin. Drug Deliv. Drug Deliv. 1(1):99〜114を参照のこと。 1 (1): 99-114 see. この組成物はまた、インプラントとして個体に投与されてもよい。 The composition may also be administered to an individual as an implant. 好ましいインプラントは、ある期間にわたってこの化合物を徐々に放出する、生体適合および/または生物分解性の徐放性放出処方物である。 Preferred implants gradually release the compound over a period of time, a biocompatible and / or biodegradable sustained release formulation. 薬物送達のための眼のインプラントは当該分野で周知である。 Ocular implants for drug delivery are well known in the art. 例えば、米国特許第5,501,856号、同第5,476,511号、および同第6,331,313号を参照のこと。 For example, U.S. Patent No. 5,501,856, the No. 5,476,511, and references Nos 6,331,313. この組成物はまた、限定はしないが、米国特許第4,454,151号、ならびに米国特許出願公開第2003/0181531号および同第2004/0058313号に記載されるイオン泳動方法を包含する、イオン泳動を用いて個体に投与されてもよい。 The composition may also include, but are not limited to include, U.S. Patent No. 4,454,151, and iontophoretic methods described in U.S. Patent Application Publication No. and the No. 2004/0058313 2003/0181531, ion it may be administered to an individual using electrophoresis.

血管形成関連疾患を処置する方法 本明細書に記載される方法は一般には、血管形成関連疾患の処置のために有用である。 The methods described methods herein to treat angiogenesis-related diseases are generally useful for the treatment of angiogenesis-related diseases. 「血管形成関連疾患」とは、血管形成が疾患の一局面である疾患または障害をいう。 "Angiogenesis related disease", angiogenesis refers to a disease or disorder which is an aspect of the disease. この血管形成関連疾患は、異常な血管形成によって生じ得る。 The angiogenesis-related diseases may be caused by abnormal angiogenesis. ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、血管形成によって少なくとも一部は媒介される。 In some embodiments, the angiogenesis-related disease is at least partially mediated by angiogenesis. ある実施形態では、血管形成は、血管形成関連疾患の発達に必須である。 In some embodiments, angiogenesis is essential for the development of angiogenesis-associated diseases. 血管形成関連疾患は、当該分野で公知であって、これには例えば、非腫瘍性血管形成関連疾患、例えば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、および本明細書に記載される他の疾患が挙げられる。 Other angiogenesis-related disease is a known in the art and include, for example, non-neoplastic angiogenesis-related diseases, for example, macular degeneration, diabetic retinopathy, which is described in rheumatoid arthritis, and herein include the disease. ある実施形態では、この血管形成関連疾患は、ガンまたは良性腫瘍などの、腫瘍関連疾患である。 In some embodiments, the angiogenesis-related diseases, such as cancer or benign tumor, a tumor-related disease.

本明細書において用いる場合、「処置」とは、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。 As used herein, "treatment" is an approach for obtaining beneficial or desired clinical results. 本発明の目的のためには、有益または所望される臨床結果としては限定はしないが、以下のうちいずれか1つ以上が挙げられる:1つ以上の症状の軽減、疾患の程度の退縮、疾患の安定化(すなわち、悪化しない)状態、疾患の広がりの予防または遅延、疾患の発症または再発の予防または遅延、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善、および寛解(部分的または全体のいずれか)。 For purposes of this invention, beneficial or desired clinical results but are not limited to, one or more one of the following: one or more relief of symptoms, the extent of disease regression, the disease stabilization (i.e., not worsening) state, preventing or delaying the spread of the disease, preventing or delaying the onset or recurrence of the disease, delay or slowing of disease progression, amelioration of the disease state, and remission (whether partial or total either). 「処置」とはまた、血管形成関連疾患の病理的な帰結の軽減も包含する。 The "Treatment" also encompasses the reduction of pathological consequences of angiogenesis-related diseases. 本発明の方法は、処置のこれらの局面のいずれか1つ以上を考慮する。 The method of the present invention contemplates any one or more of these aspects of treatment.

非腫瘍性の血管形成関連疾患の処置 本明細書に記載される方法は、非腫瘍性の血管形成関連疾患の処置に有用である。 The methods described treatment herein nonneoplastic angiogenesis-related diseases are useful for the treatment of non-neoplastic angiogenesis-related diseases.

ある実施形態では、この方法は、眼の組織における、例えば、角膜、網膜、網膜黄斑および脈絡膜における、非腫瘍性の血管形成関連疾患の処置のために有用である。 In some embodiments, the method, in the eye tissue, for example, the cornea, the retina, the macula and choroidal are useful for the treatment of non-neoplastic angiogenesis-related diseases. この方法は一般に、盲目(blindness)、失明(loss of vision)(例えば、視力または視野の喪失)、および/または種々の眼の疾患から生じる他の結果を防ぐために有用である。 The method generally includes blind (blindness), blindness (loss of vision) (e.g., loss of visual acuity or visual field), and / or useful for preventing other results arising from various eye diseases. ある実施形態では、加齢性黄斑変性症(AMD)を含む黄斑変性症を処置するための方法が提供される。 In some embodiments, a method for treating macular degeneration, including age-related macular degeneration (AMD) is provided. AMDは臨床的には、網膜黄斑と呼ばれる網膜の領域における光受容細胞に対する損傷の結果として生じる、中心視野の進行性の喪失によって特徴づけられる。 AMD is Clinically, resulting in damage to the photoreceptor cells in the area of ​​the retina, called the macula, is characterized by progressive loss of central vision. AMDは広義には2つの臨床的な状態に分類されている:滲出型(wet form)および非滲出型(dry form)であって、ここで非滲出型は全症例の80〜90%を構成する。 AMD is classified into two clinical condition in a broad sense: a exudative (wet form) and non-exudative (dry form), wherein the non-exudative type constituting 80-90% of all cases to. この非滲出型は、網膜色素上皮(RPE)とブランチ(Brunch)膜との間に局在して堆積する網膜黄斑ドルーゼの存在によって、および過剰な光受容器萎縮を有するRPE細胞死によって特徴づけられる地図状委縮によって臨床的には特徴づけられる。 The dry form is characterized by RPE cell death with the presence of macular drusen is deposited localized, and excessive photoreceptor atrophy between the retinal pigment epithelium (RPE) and the branch (Brunch) film clinically characterized by Geographic atrophy be. 滲出型AMDは重篤な失明のほぼ90%を占めており、黄斑の領域における新血管新生およびこれらの新しい血管の漏出を伴う。 Wet AMD accounts for approximately 90% of the severe vision loss, accompanied by leakage of neovascularization and these new blood vessels in the area of ​​the macula. 血液および体液の蓄積は、網膜剥離を続いて、急速な光受容器変性および視覚喪失を生じ得る。 Accumulation of blood and body fluids, following retinal detachment can result in rapid photoreceptor degeneration and loss of vision. AMDの滲出型には、非滲出型が先行して非滲出型から生じることが一般に認められている。 The exudative form of AMD, may result from dry form dry form is preceded is generally accepted.

本明細書に提供される方法は、滲出型の黄斑変性の処置または阻害に特に有用である。 The methods provided herein are particularly useful in the treatment or inhibition of macular degeneration wet form. 眼の組織における血管形成の阻害はまた、非滲出型の黄斑変性から滲出型の黄斑変性への移行を予防または遅らせる。 Inhibition of angiogenesis in tissues of the eye also the transition from macular degeneration nonexudative to exudative form of macular degeneration prevention or delay. 従って、本発明はまた、非滲出型の黄斑変性の処置のための方法を提供する。 Accordingly, the present invention also provides a method for macular degeneration dry form treatment. 本発明はまた、限定はしないが、光受容体細胞の喪失、視覚(例えば、視力および視野を含む)の喪失および網膜剥離を含む黄斑変性の1つ以上の局面または症状を処置または予防する方法を包含する。 The present invention also include, but are not limited to, the loss of photoreceptor cells, visual (e.g., including visual acuity and visual field) treating one or more aspects or symptoms of macular degeneration, including loss and retinal detachment or prevention It encompasses. 他の関連の局面、例えば、光受容体変性、RPE変性、網膜変性、脈絡網膜の変性、(網膜)錐体変性、網膜機能不全、網膜損傷、ブランチ(Brunch)膜への傷害、RPE機能の喪失、正常な黄斑の細胞および/または細胞外基質の組織構造の完全性の喪失、網膜における細胞の機能の喪失、ならびに光受容体のジストロフィーも包含される。 Other related aspects, for example, photoreceptor degeneration, RPE degeneration, retinal degeneration, degeneration of chorioretinal, (retina) cone degeneration, retinal dysfunction, retinal damage, injury to the branch (Brunch) film, the RPE function loss, complete loss of tissue structure of cells and / or extracellular matrix of the normal macula, loss of function of the cells in the retina, as well as dystrophic photoreceptors are included.

本明細書に記載の方法によって処置され得る他の非腫瘍性血管形成関連の眼の疾患としては、限定はしないが、網膜の新血管新生、角膜の新血管新生(例えば、トラコーマ、感染、炎症、移植または外傷によって生じる)、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜浮腫、糖尿病性網膜黄斑浮腫、虚血性網膜症、高血圧性網膜症、閉塞性網膜症、未熟児網膜症、外傷に続く新血管新生、感染に続く新血管新生、移植に続く新血管新生、網膜剥離または網膜変性に続く新血管新生、血管新生緑内障、前房および/または前房隅角の新血管新生、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜下血管新生、水晶体後部線維増殖症、眼のヒストプラズマ症症候群、近視性変性、網膜色素線条、ブドウ膜炎、ルベオーシス、水晶体後(部)線維増殖症、眼のヒストプラズマ症 The non-neoplastic angiogenesis-related eye diseases other that can be treated by the methods described herein include, but are not limited to, retinal neovascularization, neovascularization of the cornea (e.g., trachoma, infection, inflammation , caused by transplantation or trauma), diabetic retinopathy, diabetic retinal edema, diabetic macular edema, ischemic retinopathy, hypertensive retinopathy, occlusive retinopathy, retinopathy of prematurity, following the trauma neovascularization neovascularization following infection, neovascularization following the implantation, neovascularization following a retinal detachment or retinal degeneration, neovascular glaucoma, neovascularization anterior chamber and / or anterior chamber angle, choroidal neovascularization (CNV) , subretinal neovascularization, retrolental fibroplasia, eye histoplasmosis syndrome, myopic degeneration, angioid streaks, uveitis, rubeosis, retrolental (parts) fibroplasia, ocular histoplasmosis よび特発性中心性漿液性網脈絡膜症が挙げられる。 Preliminary idiopathic central serous chorioretinopathy, and the like. ある実施形態では、この眼の疾患は、糖尿病性網膜症である。 In certain embodiments, the disease of the eye is diabetic retinopathy. ある実施形態では、眼の疾患は、血管新生緑内障である。 In certain embodiments, the disease of the eye is neovascular glaucoma.

ある実施形態では、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、アテロームおよび血管腫などの循環器疾患(心血管系疾患)を含む血管系の疾患を処置する方法が提供される。 In certain embodiments, atherosclerosis, restenosis, a method of treating a disease of the vascular system including cardiovascular diseases such as atherosclerosis and hemangioma (cardiovascular disease) is provided. アテローム性動脈硬化症は、慢性の血管損傷の形態であって、ここでは動脈壁における正常な血管平滑筋(VSMC)のうちある程度がその性質を変えて、アテローム斑における毛細血管の高密度の網状構造を発達させる。 Atherosclerosis is a form of vascular injury in chronic, wherein by changing their properties to some extent are of normal vascular smooth muscle in the arterial wall (VSMC) is dense mesh of capillaries in atherosclerotic plaques to develop the structure. これらの脆弱な毛細血管が出血を生じ得、これが血液凝固をもたらし、結果として心筋への血流の低下および心発作を伴う。 These fragile capillaries result in bleeding, which leads to blood clotting, resulting in accompanied by a decrease and heart attack blood flow to the heart muscle. 再狭窄は代表的には、冠動脈バイパス手術、血管内膜切除および心移植後に、詳細には、心バルーン血管形成、アテレクトミー(アテローム切除術)、レーザー切断または血管内ステント後に生じる。 The Restenosis typically coronary artery bypass surgery, after endarterectomy and heart transplantation, in particular, heart balloon angioplasty, atherectomy (atherectomy), occurs after laser cutting or endovascular stents. これは、微小血管の広範な増殖に関与する。 This is involved in a wide range of growth of small blood vessels. 心血管組織における血管形成の阻害によって、本明細書に提供される方法は、これらの循環器疾患を処置するために有用である。 Inhibition of angiogenesis in cardiovascular tissues, methods provided herein are useful for treating these cardiovascular diseases.

ある実施形態では、この方法は、関節リウマチ(関節における血管は、血管形成を受けて、軟骨に進入して破壊する広範に血管新生された組織を形成する)の処置のために有用である。 In some embodiments, the method, rheumatoid arthritis (blood vessels in the joint undergoing angioplasty, enters the cartilage broadly forming a vascularized tissue destruction) are useful for the treatment of. 関節炎組織における血管形成の阻害によって、本明細書に提供される方法は、関節リウマチを処置するために有用である。 Inhibition of angiogenesis in arthritic tissues, methods provided herein are useful for treating rheumatoid arthritis. 血友病の関節を処置するための方法も提供される。 Methods for treating hemophilia of the joint is also provided.

ある実施形態では、この方法は、限定はしないが、乾癬、強皮症、感染(例えば、猫引っかき病、細菌性潰瘍など)の結果としての新血管新生、および他の皮膚障害を含む血管形成関連皮膚疾患を処置するために有用である。 In some embodiments, the method includes, but is not limited to, psoriasis, scleroderma, infection (e.g., cat scratch disease, such as bacterial ulcers) neovascularization as a result of, and angiogenesis, including other skin disorders it is useful for treating the associated skin disorders. ある実施形態では、この方法は乾癬を処置するために有用である。 In some embodiments, the method is useful for treating psoriasis. 乾癬は、慢性皮膚疾患であって、世界中の集団の約3%で生じている。 Psoriasis is a chronic skin disease, occurring in about 3% of the population worldwide. 電子顕微鏡を含む組織学的研究によって、皮膚の血管形成における変更は、乾癬の顕著な特徴であることが確立されている。 Histological studies including electron microscopy, changes in the blood vessels of the skin is has been established to be a prominent feature of psoriasis. 従って、皮膚組織における血管形成の阻害は、乾癬を処置するために有用である。 Thus, inhibition of angiogenesis in the skin tissues are useful for treating psoriasis.

本発明の方法によって処置され得る他の血管形成関連疾患としては限定はしないが、オスラー・ウェーバー症候群、遺伝性出血性毛細管拡張症、プラーク新血管新生、末梢血管拡張、血管線維腫、血管腫、創傷肉芽形成、子宮内膜症などが挙げられる。 But it is not limited as other angiogenesis-related diseases which may be treated by the methods of the present invention, Osler-Weber syndrome, hereditary hemorrhagic telangiectasia, plaque neovascularization, telangiectasia, angiofibroma, hemangioma, wound granulation, and the like endometriosis. さらに、本発明は、鼻ポリープ、特に嚢胞性線維症患者の処置に有用である。 Furthermore, the present invention is, nasal polyps, is particularly useful for the treatment of cystic fibrosis patients.

血管形成関連疾患を処置する以外に、本明細書に記載される方法はまた、血管形成に関連する正常な生理学的状態の発現を調節または予防するために有用であり得る。 In addition to treating angiogenesis-related diseases, methods described herein may also be useful for modulating or preventing the expression of the normal physiological condition associated with angiogenesis. 例えば、本発明の方法は、排卵に関連する新血管新生、胚の移植、胎盤形成などを減弱するために用いられ得、従って、受胎調節の目的に有用である。 For example, the method of the invention, neovascularization associated with ovulation, embryo implantation, resulting used to attenuate such placentation, therefore, useful for the purposes of birth control.

本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される種々の疾患を処置する方法である。 The provided herein is a method of treating various diseases described herein. ある実施形態では、個体において非腫瘍性の血管形成関連の疾患を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物(例えば、キャリアタンパク質を含む組成物)を投与することを包含し、この組成物は、非腫瘍性の血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である。 In some embodiments, a method of treating a non-neoplastic angiogenesis-related diseases in an individual is provided, the method, to the individual, the composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., a carrier protein include administering a composition comprising) the composition is in an amount effective to treat the non-neoplastic angiogenesis-related diseases. ある実施形態では、個体において、血管形成関連の眼の疾患(例えば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、または血管新生緑内障を含む)を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物(例えば、キャリアタンパク質を含む組成物)を投与することを包含し、ここで、この組成物は、眼の疾患を処置するのに有効な量である。 In some embodiments, in an individual, angiogenesis-related ocular diseases (e.g., macular degeneration, diabetic retinopathy, or angiogenesis glaucoma) methods of treatment are provided with, the method for this individual Te, the composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., a composition comprising a carrier protein) include administering a, wherein the composition is an amount effective to treat diseases of the eye it is. ある実施形態では、循環器疾患(心血管系疾患)(例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症)を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物(例えば、キャリアタンパク質を含む組成物)を投与することを包含し、ここでこの組成物は、循環器疾患を処置するのに有効な量である。 In certain embodiments, cardiovascular disease (cardiovascular disease) (e.g., restenosis and atherosclerosis) a method of treating a is provided, the method, to the individual, colchicine or thiocolchicine dimer composition comprising a body (e.g., a composition comprising a carrier protein) include administering a, wherein the composition is in an amount effective to treat the cardiovascular disease. ある実施形態では、血管形成関連の皮膚疾患(例えば、乾癬)を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物(例えば、キャリアタンパク質を含む組成物)を投与することを包含し、この組成物は、この皮膚疾患を処置するのに有効な量である。 In some embodiments, angiogenesis-related skin diseases (e.g., psoriasis) is provided a method of treating, the method to the individual a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., a carrier protein include administering a composition comprising) the composition is in an amount effective to treat the skin disorder. ある実施形態では、関節炎(例えば、関節リウマチ)を処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物(例えば、キャリアタンパク質を含む組成物)を投与することを包含し、この組成物は、関節炎を処置するのに有効な量である。 In some embodiments, arthritis (e.g., rheumatoid arthritis) method of treating a is provided, the method, to the individual, the composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., a composition comprising a carrier protein ) encompasses administering, the composition is in an amount effective to treat arthritis.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物は、少なくともほぼ3週毎に1回、2週毎に1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかで投与される。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer composition is administered at least about any of once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week , 4 times a week, five times a week, six times a week, or is administered either daily. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約1週未満、例えば、約6、5、4、3、2または1日未満のいずれかである。 In some embodiments, the interval between each administration, less than about 1 week, for example, is either less than about 6,5,4,3,2 or 1 day. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は一定である。 In some embodiments, a the interval between each administration constant. 例えば、この投与は、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、または毎週行われてもよい。 For example, the administration, daily, every 2 days, every 3 days, every 4 days, every 5 days, or may be performed every week. ある実施形態では、この投与は、毎日2回、毎日3回、またはより高頻度で行われてもよい。 In certain embodiments, the administration is twice daily, may be performed three times, or more frequent daily. この組成物の投与は、約1ヶ月から約3年など、長期間にわたって(中断の有無はあるが)延長されてもよい。 Administration of the composition, such as from about 1 month to about 3 years, (albeit whether the interruption) long term over may be extended. 例えば、投薬レジメンは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30および36ヶ月のいずれかの期間にわたって延長されてもよい(中断の有無はある)。 For example, dosage regimen, be extended over a duration of either about 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,18,24,30 and 36 months Good (interrupted the presence or absence of a certain). ある実施形態では、投薬スケジュールに中断はない。 In some embodiments, there is no interruption in the dosing schedule. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約1ヶ月以下である。 In some embodiments, the interval between each administration is no more than about one month.

血管形成を阻害することによって腫瘍関連疾患を処置する方法 本明細書に記載される方法はまた、腫瘍組織における血管形成の阻害に、ならびにガンおよび良性腫瘍などの腫瘍関連疾患を処置するために有用である。 The method described in Method herein for treating tumor-associated disorders by inhibiting angiogenesis also the inhibition of angiogenesis in tumor tissue, as well as useful for treating tumor-related diseases such as cancer and benign tumors it is.

血管形成を阻害すること(例えば、新しい血管形成を阻害することによる、または樹立された血管を標的することによる)で、腫瘍に対して十分な栄養および酸素が供給されることを妨げて、所定のサイズを超える増殖を抑制する。 Inhibiting angiogenesis (e.g., by inhibiting the new blood vessel formation, or established vascular by targeting a) with and prevent the adequate nutrition and oxygen to the tumor is supplied, predetermined suppress more than the size of the growth. 血管形成は、原発性の腫瘍増殖および転移の両方に関与するので、本明細書に提供される方法は、腫瘍の腫瘍性の増殖を原発性の部位で阻害すること、および腫瘍の転移を二次的な部位で妨げることの両方を可能にする。 Angiogenesis, so involved in both primary tumor growth and metastasis, the methods provided herein, to inhibit the growth of neoplastic tumors at the site of primary and metastatic tumors two It allows both preventing by the following specific sites. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、新しい血管の形成を阻害する。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer inhibits the formation of new blood vessels. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物は、樹立された腫瘍脈管構造を破壊する。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer composition destroy an established tumor vasculature. 例えば、この組成物は、選択性の閉塞、溶解に有効であってもよく、そうでなければ、可逆的もしくは不可逆的、部分的もしくは完全いずれであっても、腫瘍脈管構造に影響する(時には腫瘍脈管構造を増殖する)。 For example, the composition, selective obstruction may be effective in dissolving, otherwise, be either reversible or irreversible, partial or complete, affecting the tumor vasculature ( sometimes to grow the tumor vasculature).

本発明は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物の有効量を投与することによって、腫瘍関連疾患を処置する方法を提供し、この組成物の量は、有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない(「非細胞毒性用量」とも呼ばれる)。 The present invention, by administering an effective amount of a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer, provides a method of treating a tumor-related disorder, the amount of the composition, enough to induce significant cytotoxicity not enough (also referred to as "non-cytotoxic dose"). 細胞毒性剤での伝統的な化学療法は代表的には、この薬剤の細胞毒性効果を最大にするためにこの薬剤の最大耐量と同じかまたは近い用量で行う。 Traditional chemotherapy with cytotoxic agents is typically conducted in order to maximize the cytotoxic effect of the drug at the same or close dose and the maximum tolerated dose of the drug. しかし、この高用量スケジュールには、正常なホストの細胞の回復を可能にするために長期の処置なし期間を要する。 However, this high dose schedule requires periods without long term treatment to allow the cells of restoration of normal host. この間に、腫瘍細胞はまた、処置なし期間中に増殖を再開し得る。 During this time, the tumor cells may also resumed growth in the no treatment period. これによって、薬物耐性の腫瘍細胞が発現するというリスクが増大し得る。 Thereby, the risk that tumor cells of drug resistance is expressed may be increased. コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の非細胞毒性の用量によって、処置サイクルにおける有意な中断なしにガンを処置することが可能になり、これによって薬物耐性が発現するリスクが低下する。 The dose of the non-cytotoxic colchicine or thiocolchicine dimer, it is possible to treat cancer without significant interruptions in the treatment cycle, whereby drug resistance is at risk of developing decreased.

一例を挙げるために、ガンを処置する方法をさらに本明細書に記載する。 For an example, further described herein a method of treating cancer. この説明は一般には、良性腫瘍を含む全ての腫瘍関連疾患にあてはまることが理解される。 This description generally is understood to apply to all tumor-related diseases, including benign tumors.

ある実施形態では、個体においてガンを処置する方法が提供され、この方法は、この個体に対して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、この組成物は、ガンを処置するのに有効な量であり、かつ1投与あたりのこの組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、同じもしくは類似の投薬スケジュール、または伝統的な投薬スケジュールに従う、同じ(または類似の)処方物中の同じ(または類似の)コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体についての対応するMTDの約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%。 In certain embodiments, a method of treating cancer in an individual is provided, the method, to the individual, include administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer, the composition, the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition effective is the amount and per administration for treating cancer, follow the same or similar dosing schedule or traditional dosing schedule, the same ( or about 1% of the corresponding MTD for similar) the same in the formulation (or similar) colchicine or thiocolchicine dimer, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8 %, 9%, 10%, 11%, 12%. 13%、14%または15%未満のいずれかである。 13%, is either less than 14% or 15%. ある実施形態では、1投与あたりのこの組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量は、対応するMTDの約1%〜約15%であって、これには、例えば、この対応するMTDの約1%〜約12%、約1%〜約10%、約1%〜約8%、約1%〜約5%、約1%〜約3%のいずれかを含む。 MTD In some embodiments, 1 the amount of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition per administration, from about 1% to about 15% of the corresponding MTD, and include, for example, to the corresponding from about 1% to about 12%, including from about 1% to about 10%, about 1% to about 8%, about 1% to about 5%, any one of from about 1% to about 3%. コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体についてのMTDは公知であるか、または当業者によって容易に決定され得る。 MTD for colchicine or thiocolchicine dimer can be readily determined by a or the skilled person known. 例えば、毎週のスケジュールに従うNab−5404についてのMTDは、体表面積あたり約90〜100mg/m である。 For example, MTD for Nab-5404 according to the weekly schedule is approximately per body surface area 90~100mg / m 2.

ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物は、少なくともほぼ3週毎に1回、2週毎に1回、1週に1回、1週に2回、1週に3回、1週に4回、1週に5回、1週に6回、または毎日のいずれかで投与される。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer composition is administered at least about any of once every three weeks, once every two weeks, once a week, twice a week, three times a week, 4 times a week, five times a week, six times a week, or is administered either daily. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約1週未満、例えば、約6、5、4、3、2または1日未満のいずれかである。 In some embodiments, the interval between each administration, less than about 1 week, for example, is either less than about 6,5,4,3,2 or 1 day. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は一定である。 In some embodiments, a the interval between each administration constant. 例えば、この投与は、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、または毎週行われてもよい。 For example, the administration, daily, every 2 days, every 3 days, every 4 days, every 5 days, or may be performed every week. ある実施形態では、この投与は、毎日2回、毎日3回、またはより高頻度で行われてもよい。 In certain embodiments, the administration is twice daily, may be performed three times, or more frequent daily. この組成物の投与は、約1ヶ月から約3年など、長期間にわたって(中断の有無はあるが)延長されてもよい。 Administration of the composition, such as from about 1 month to about 3 years, (albeit whether the interruption) long term over may be extended. 例えば、投薬レジメンは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30および36ヶ月のいずれかの期間にわたって延長されてもよい(中断の有無はある)。 For example, dosage regimen, be extended over a duration of either about 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,18,24,30 and 36 months Good (interrupted the presence or absence of a certain). ある実施形態では、投薬スケジュールに中断はない。 In some embodiments, there is no interruption in the dosing schedule. ある実施形態では、各々の投与の間の間隔は、約1ヶ月以下である。 In some embodiments, the interval between each administration is no more than about one month.

本発明の方法によって処置され得るガンとしては限定はしないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。 But it is not limited to a cancer that can be treated by the methods of the present invention, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia. このようなガンのさらに詳細な例としては、限定はしないが、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric or stomach cancer)(胃腸の癌を含む)、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、子宮内膜または子宮の癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney or renal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、B細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性のNHL、中悪性度広汎性NHL、高悪性度免疫芽細胞NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度非開裂小細胞 More particular examples of such cancers include, but are not limited to, squamous cell cancer, lung cancer (small cell lung cancer, including non-small cell lung cancer, adenocarcinoma of the lung, and lung squamous cell carcinoma), peritoneal cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer (gastric or stomach cancer) (including cancer of the gastrointestinal), pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer , cancer of the endometrium or uterine, salivary gland carcinoma, kidney cancer (kidney or renal cancer), prostate cancer, vulval cancer, thyroid cancer, liver cancer, head and neck cancer, B-cell lymphoma (low grade / follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL), small lymphocytic (SL) NHL, intermediate grade / follicular NHL, intermediate grade diffuse NHL, high grade immune blasts NHL, high grade lymphoblastic NHL, high grade non-open 裂小 cell HL、巨大病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、ならびに母斑症(phakomatoses)に関連する異常な血管増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍に関連する)、およびメーグス症候群が挙げられる。 HL, bulky disease NHL, mantle cell lymphoma, AIDS-related lymphoma, and Waldenstrom's macroglobulinemia), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphocytic leukemia (ALL), hairy cell leukemia, chronic myeloblasts sexual leukemia, and post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD), as well as abnormal vascular proliferation associated with nevus syndrome (Phakomatoses), edema (e.g., associated with brain tumors), and Meigs' syndrome. 本明細書に記載される方法は、扁平細胞癌のような過度の血管形成に関与するガンを処置するために特に有用である。 The methods described herein are particularly useful for treating cancers that are involved in excessive angiogenesis, such as squamous cell carcinoma.

ある実施形態では、原発性腫瘍を処置する方法が提供される。 In some embodiments, a method of treating a primary tumor is provided. ある実施形態では、転移性ガン(すなわち、原発性腫瘍から転移されているガン)を処置する方法が提供される。 In some embodiments, metastatic cancer (that is, cancer that has been transferred from the primary tumor) methods of treating is provided. ある実施形態では、進行した段階のガンを処置する方法が提供される。 In some embodiments, a method of treating cancer in advanced stages are provided. ある実施形態では、乳癌(HER2陽性であっても、またはHER2陰性であってもよい)を処置する方法が提供され、このガンとしては、進行性乳癌、IV期乳癌、局所進行性乳癌および転移性乳癌が挙げられる。 In certain embodiments, (even HER2-positive, or even may be a HER2-negative) breast cancer method of treating a is provided, as the cancer, advanced breast cancer, IV stage breast cancer, locally advanced breast cancer and metastasis sex breast cancer, and the like. ある実施形態では、このガンは肺癌であって、これには、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC、例えば、進行性NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC、例えば、進行性SCLC)、および肺における進行性の固形悪性腫瘍が挙げられる。 In some embodiments, the cancer is a lung cancer, These include, for example, non-small cell lung cancer (NSCLC, e.g., progressive NSCLC), small cell lung cancer (SCLC, such as advanced properties SCLC), and advanced in the lung sex of malignant solid tumors and the like. ある実施形態では、ガンは卵巣癌、頭頸部癌、胃の悪性腫瘍、黒色腫(転移性黒色腫を含む)、結腸直腸癌、膵臓癌および固形腫瘍(例えば、進行性の固形腫瘍)である。 In certain embodiments, cancer (including metastatic melanoma) ovarian cancer, head and neck cancer, gastric malignancies, melanoma, is colorectal cancer, pancreatic cancer and solid tumors (e.g., advanced solid tumor) . ある実施形態では、このガンは、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎臓細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、および多発性骨髄腫のうちのいずれか(ある実施形態では、それらからなる群より選択される)である。 In some embodiments, the cancer is breast cancer, colorectal cancer, rectal cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma (NHL), renal cell carcinoma, prostate cancer, liver cancer, pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, Kaposi's sarcoma, carcinoid cancer, head and neck cancer, melanoma, ovarian cancer, mesothelioma, glioma, in either (one embodiment of the glioblastoma, neuroblastoma, and multiple myeloma, consisting is selected from the group). ある実施形態では、このガンは固形腫瘍である。 In some embodiments, the cancer is a solid tumor.

本明細書に記載される方法は、アジュバント設定で行ってもよい。 The methods described herein may be performed in an adjuvant setting. 「アジュバント設定(adjuvant setting)」とは、臨床設定であって、個体が、ガンの病歴を有し、一般には(必須ではないが)、手術(例えば、外科的切除)、放射線療法および化学療法を含むがこれに限定されない治療に応答性である臨床設定をいう。 By "adjuvant setting (adjuvant setting)", a clinical setting, the individual has a history of cancer, in general (but not necessarily), surgery (e.g., surgical resection), radiotherapy and chemotherapy including means a clinical setting is responsive to treatment that is not limited to this. しかし、そのガンの既往のせいで、これらの個体は、疾患の発症のリスクにあると考えられる。 However, because of the history of the cancer, these individuals are considered to be at risk of onset of the disease. 「アジュバント設定」における処置または投与とは、処置の引き続く方式をいう。 The treatment or administration in the "adjuvant setting" refers to a subsequent mode of treatment. リスクの程度(すなわち、アジュバント設定における個体が「高リスク」または「低リスク」とみなされるとき)は、いくつかの要因、最も通常には最初に処置されるときの疾患の程度に依存する。 The degree of risk (i.e., when an individual in the adjuvant setting is considered as "high risk" or "low risk") is several factors, most usually it depends on the degree of disease when first treated. 本明細書に提供される方法は、ネオアジュバント設定で行われてもよく、すなわち、この方法は、一次治療/根治治療の前に行ってもよい。 The methods provided herein may be performed in a neoadjuvant setting, i.e., the method may be performed before the primary treatment / curative treatment. ある実施形態では、この個体は、以前に処置されている。 In some embodiments, the individual has previously been treated. ある実施形態では、この個体は、以前には処置されていない。 In some embodiments, the individual is previously not treated. ある実施形態では、この処置は、第一選択の治療である。 In certain embodiments, the treatment is treatment of choice.

本明細書に記載される方法は、ガン処置の他の方法と組み合わせて(例えば、治療設定と組み合わせて)用いられてもよい。 The methods described herein may be combined with other methods of cancer treatment (e.g., in combination with a therapeutic setting) may be used. 例えば、ある実施形態では、この方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含する第一の治療と、第二の治療とを包含する。 For example, in some embodiments, the method includes a first treatment comprising administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer, and a second therapeutic. ある実施形態では、この二次治療は化学療法である。 In some embodiments, the secondary treatment is chemotherapy. ある実施形態では、この二次治療は放射線療法である。 In some embodiments, the secondary treatment is radiation therapy. ある実施形態では、この二次治療は、手術である。 In some embodiments, the secondary treatment is surgery. この第一および第二の治療は、同時または連続(すなわち、第一の治療が第二の治療の前かまたは後に行われる)のいずれで行ってもよい。 The first and second treatment, simultaneously or sequentially (i.e., the first treatment a second take place before or after treatment) may be performed in any. ある実施形態では、この方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物と、第二の化学療法剤とを個体に対して同時投与すること(同時または連続を含む)を包含し、この組成物は、個体において血管形成を阻害するのに有効であって、この組成物は、個体において細胞毒性を誘発するには不十分な量である。 In certain embodiments, the method comprises a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer, Co-administration of the second chemotherapeutic agent to the individual (including simultaneous or sequential), this composition comprises effective in inhibiting angiogenesis in an individual, the composition is in an amount insufficient to induce cytotoxicity in the individual. ある実施形態では、この第二の化学療法剤は細胞毒性剤である。 In some embodiments, the second chemotherapeutic agent is a cytotoxic agent.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物 コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体 本明細書で記載される方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物の投与を包含する。 Methods described compositions colchicine or thiocolchicine dimer herein including colchicine or thiocolchicine dimer comprises administration of a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer. 本明細書で用いられる「コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体」とは、コルヒチン、チオコルヒチン、またはその誘導体の2つの(同じまたは異なる)サブユニットを含む化合物をいう。 The "colchicine or thiocolchicine dimer" as used herein, refers to a compound containing colchicine, thiocolchicine or of two of its derivatives, the (same or different) subunits. コルヒチンもしくはチオコルヒチンの「誘導体」としては、限定はしないが、コルヒチンもしくはチオコルヒチンに構造的に類似である化合物、またはコルヒチンもしくはチオコルヒチンと同じ一般的な化学クラスの化合物が挙げられる。 "Derivatives" of the colchicine or thiocolchicine, but not limited to, colchicine or structurally similar compounds wherein the thiocolchicine, or compounds of the same general chemical class as the colchicine or thiocolchicine. 一般には、コルヒチンまたはチオコルヒチンの誘導体またはアナログは、コルヒチンまたはチオコルヒチンの同様の生物学的、薬理学的、化学的、および/または物理的な特性(例えば、機能を含む)を保持する。 In general, derivatives or analogs of colchicine or thiocolchicine, like biological colchicine or thiocolchicine, to retain the pharmacological, chemical, and / or physical properties (e.g., including a function). ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、少なくとも1つのチオコルヒチンサブユニットを含む。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer comprises at least one thiocolchicine subunits. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、2つのチオコルヒチンサブユニット(本明細書において、以降では、「チオコルヒチン二量体」という)を含む。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer (herein, in the following, referred to as "thiocolchicine dimer") two thiocolchicine subunits including. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、2つのチオコルヒチンサブユニット(本明細書において、以降では、「コルヒチン二量体」という)を含む。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer (herein, in the following, referred to as "colchicine dimer") two thiocolchicine subunits including.

ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式(I): In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer of formula (I):

の化合物であって、 A compound,
ここで、各々のサブユニットのBは、メトキシまたはメチルチオ基であり、R は、R と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、R は、R と一緒になる場合、メトキシ、ヒドロキシル、またはメチレンジオキシであり、Xは連結基である。 Here, B of each subunit, methoxy or methylthio group, R 2, when taken together with R 3, methoxy, hydroxyl or methylenedioxy,, R 3 together with R 2 If made, methoxy, hydroxyl or methylenedioxy,, X is a linking group.

広汎な種々の架橋基を用いて、連結基Xを導入してもよい。 With wide variety of linking groups may be introduced linking groups X. 当業者は、二量体のコルヒチンまたはチオコルヒチンの単量体成分は、単一の反応性アミノ基を有すると理解される;任意の他の反応性(求核性)基が中間体に存在する場合、それらは、当該分野で周知の基を用いて容易に保護され得る。 Those skilled in the art, the monomer component of the colchicine or thiocolchicine dimer is understood to have a single reactive amino group; any other reactive (nucleophilic) exist groups within the intermediate If it, they may be easily protected using known groups in the art. 保護基の例については、例えば、Greene、T. For examples of protecting groups, for example, Greene, T. W. W. およびP. And P. G. G. M. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 、第3版、Wiley:New York,1999(その内容が、その全体が参照によって本明細書に援用される)を参照のこと。 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley: New York, 1999 (the contents of which incorporated by herein in its entirety by reference). 従って、アミン官能基と反応性の広範な種々の架橋基が使用されてもよい。 Thus, a wide variety of cross-linking groups reactive with amine functional groups may be used.

ある実施形態では、連結基Xは、少なくとも1つの炭素原子を含む。 In some embodiments, the linking group X contains at least one carbon atom. 例えば、市販の(Sigma−Aldrich)試薬塩化マロニル、Cl−C(O)−CH −C(O)−Clを用いて、X基が−CH −であるコルヒチン二量体を形成してもよい。 For example, commercially available (Sigma-Aldrich) reagents malonyl chloride, with Cl-C (O) -CH 2 -C (O) -Cl, X groups are -CH 2 - to form a colchicine dimer is it may be. 同様に、種々の長さの他のジアシル塩化物を用いて、所望の長さのX基を形成してもよい。 Similarly, using other diacyl chlorides of various lengths, may form a X group of a desired length. 例えば、式(II)では、n=8およびYがCH である場合、市販の(Sigma−Aldrich)試薬ドデカンジオイル二塩化物、Cl−C(O)−(CH 10 −C(O)−Clを用いて、X基が−(CH 10 −である二量体を合成してもよい。 For example, in Formula (II), when n = 8 and Y is CH 2, commercially available (Sigma-Aldrich) reagents dodecane oil dichloride, Cl-C (O) - (CH 2) 10 -C ( O) with -Cl, X groups are - (CH 2) 10 - may be synthesized dimer is. YがNHでありn=1である基については、試薬3−イソシアナトプロパノイル塩化物(Organic Syntheses,Coll.第6巻、715頁(1988);第59巻、195頁(1979))を用いて、Xが−NH−CH CH −である場合、連結基Xを合成してもよい。 The Y is and n = 1 an NH group, the reagent 3-isocyanatomethyl-propanoyl chloride (Organic Syntheses, Coll Vol. 6, 715 (1988);. Vol. 59, 195 pp (1979)) and used, X is -NH-CH 2 CH 2 - if it is, may be synthesized linking group X. 他の周知の架橋試薬を用いて、Xリンカーを生成してもよい。 By using other known cross-linking reagents may generate X linker. 当業者は、Wong,Shan S. One of ordinary skill in the art, Wong, Shan S. Chemistry of Protein Conjugation and Cross Linking ,CRC Press:Boca Raton,1991、詳細には、アミノ基反応剤に関する、第2章、セクションIV(B)、第33〜38頁に;アミノ基反応剤架橋剤に関する、第4章、セクションII、第75〜103頁に、ならびにアミノ含有化合物を架橋するために適切な試薬および手順についての架橋試薬のための手順および分析に関する、第7章、209〜220頁に関する。 , Chemistry of Protein Conjugation and Cross Linking , CRC Press: Boca Raton, 1991, in particular, to an amino group reactive agent, Chapter 2, Section IV (B), pp 33-38; amino reactant the cross-linking agent about, Chapter 4, section II, pp 75-103, and to procedures and analysis for cross-linking reagents for appropriate reagents and procedures for crosslinking an amino-containing compound, Chapter 7, pp. 209-220 on. 上述のWongの引用文献の全内容、および詳細には列挙される特定のセクションは、参照によって本明細書に援用される。 The entire contents of the references cited above Wong, and certain sections listed in detail, are incorporated herein by reference.

ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、式(II)の化合物: In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer compound of formula (II):

であって、 There is,
ここでB は、メトキシ基またはメチルチオ基であり、B はメトキシ基、またはメチルチオ基であり、nは0〜8の整数であり、YはCH 基であるか、またはnが1である場合は、式NHの基であってもよい。 Wherein B 1 represents a methoxy group or a methylthio group, B 2 is a methoxy or methylthio group,, n is an integer from 0 to 8, Y is either a CH 2 group, or n is 1 some cases, may be a group of the formula NH.

ある実施形態では、nは、0、1、2、3、4、5、6、7または8のいずれか(ある実施形態では、それからなる群より選択される)である。 In certain embodiments, n, (in some embodiments, it is selected from the group consisting of) one of 0,1,2,3,4,5,6,7 or 8 is. ある実施形態ではnは1である。 In some embodiments n is 1. ある実施形態では、nは1であり、YはNHである。 In some embodiments, n is 1, Y is NH. ある実施形態ではnは2である。 In some embodiments n is 2.

ある実施形態では、B およびB は両方ともメトキシ基である。 In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methoxy groups. ある実施形態では、B およびB は両方ともメチルチオ基である。 In certain embodiments, B 1 and B 2 are both methylthio groups. ある実施形態では、B はメトキシ基であり、かつB がメチルチオ基である。 In certain embodiments, B 1 is a methoxy group, and B 2 is a methylthio group. ある実施形態では、B はメチルチオ基であり、かつB がメトキシ基である。 In certain embodiments, B 1 is a methylthio group, and B 2 is a methoxy group. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、IDN5404、IDN5676、IDN5800およびIDN5801のいずれか(ある実施形態では、それからなる群より選択される)である。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer, IDN5404, IDN5676, (in some embodiments, is selected from the group consisting of) one of IDN5800 and IDN5801 is.

ある実施形態では、この化合物は、チオコルヒチン二量体IDN5404である。 In some embodiments, the compound is a thiocolchicine dimer IDN5404. IDN5404は、式(III): IDN5404 the formula (III):

の化合物である。 Which is a compound.

ある実施形態では、この化合物は、チオコルヒチン二量体IDN5676である。 In some embodiments, the compound is a thiocolchicine dimer IDN5676. IDN5676は、式(IV): IDN5676 the formula (IV):

の化合物である。 Which is a compound.

生体適合性ポリマーおよびキャリアタンパク質 ある実施形態では、本明細書に記載されるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体組成物はさらに、キャリアタンパク質などの生体適合性ポリマーを含む。 In some embodiments the biocompatible polymer and a carrier protein, colchicine or thiocolchicine dimer compositions described herein further comprises a biocompatible polymer, such as a carrier protein.

本明細書において用いる場合、「生体適合性」という用語は、その物質が導入される生物学的な系に対して、感知できるほど有害な方式で変更も影響もしない物質をいう。 As used herein, the term "biocompatible", with respect to biological systems the substance is introduced, refers to a substance that does not also affect changes in about deleterious manner can be sensed. 生体適合性のポリマーとしては、天然に存在するかまたは合成の生体適合性の物質、例えば、タンパク質、ポリヌクレオチド、ポリサッカライド(例えば、デンプン、セルロース、デキストラン、アルギン酸塩、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸など)、および脂質が挙げられる。 The biocompatible polymer, a biocompatible naturally occurring or synthetic materials, such as proteins, polynucleotides, polysaccharides (e.g., starch, cellulose, dextrans, alginates, chitosan, pectin, hyaluronic acid ), and lipid, and the like. 適切な生体適合性ポリマーとしては例えば、天然に存在するかまたは合成のタンパク質、例えば、アルブミン、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロブリン、α−2−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノーゲン、カゼインなど、ならびにそれらの任意の2つ以上の組み合わせが挙げられる。 Suitable biocompatible polymers for example, naturally occurring or synthetic protein, e.g., albumin, insulin, hemoglobin, lysozyme, immunoglobulins, alpha-2-macroglobulin, fibronectin, vitronectin, fibrinogen, casein, and combinations of any two or more thereof. 合成のポリマーとしては、例えば、ポリアルキレングリコール(例えば、直鎖または分枝鎖)、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリエチルオキサゾリン、ポリアクリルアミド、ポリイソプロピルアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド/グリコリドなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。 The polymer synthesis, for example, polyalkylene glycols (e.g., linear or branched), polyvinyl alcohol, polyacrylate, polyhydroxyethyl methacrylate, polyacrylic acid, polyethyloxazoline, polyacrylamide, polyisopropylacrylamide, polyvinylpyrrolidone and polylactide / glycolide, and combinations thereof.

「タンパク質」という用語は、任意の長さ(全長またはフラグメントを含む)のアミノ酸のポリペプチドもしくはポリマーであって、直鎖であっても、分枝であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、および/または非アミノ酸で中断されてもよいアミノ酸のポリペプチドもしくはポリマーをいう。 The term "protein" is a polypeptide or polymer of amino acids of any length (including full length or fragments) may be linear, may be branched, it may comprise modified amino acids , and / or refers to a polypeptide or polymer of amino acids which may be interrupted by non-amino acids. この用語はまた、天然に、または介入によって修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する;例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾。 The term also includes naturally or encompass an amino acid polymer that has been modified by intervention; for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification. この用語内にはまた、例えば、アミノ酸の1つ以上のアナログ(例えば、天然でないアミノ酸などを含む)を含むポリペプチド、ならびに当該分野で公知の他の修飾も包含される。 This also within the term, for example, one or more analogs of an amino acid (including, for example, unnatural amino acids) polypeptide containing, as well as other modifications known in the art are encompassed. 本明細書に記載されるタンパク質は、天然に存在してもよく、すなわち、天然の供給源(例えば、血液)から得られても、もしくは誘導されても、または合成されてもよい(例えば、化学的に合成されるか、または組み換えDNA技術によって合成される)。 Proteins described herein may be naturally occurring, i.e., natural sources (e.g., blood) may be obtained from, or be derived, or may be synthesized (e.g., either chemically synthesized or synthesized by recombinant DNA techniques).

適切なキャリアタンパク質の例としては、血液または血漿で通常見出されるタンパク質が挙げられ、このタンパク質としては限定はしないが、アルブミン、IgAを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質B、α酸糖タンパク質、β−2−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子などが挙げられる。 Examples of suitable carrier proteins, include proteins normally found in blood or plasma, but are not limited as this protein, albumin, immunoglobulins, lipoproteins containing IgA, apolipoprotein B, alpha-acid glycoprotein, beta-2-macroglobulin, thyroglobulin, transferrin, fibronectin, factor VII, factor VIII, factor IX, and factor X and the like. ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、非血液タンパク質、例えば、カゼイン、α−ラクトアルブミンおよびβラクトグロブリンである。 In some embodiments, the carrier protein is non-blood protein, such as casein, α- lactalbumin and β-lactoglobulin. キャリアタンパク質は、天然に由来してもよいし、または合成的に調製されてもいずれでもよい。 Carrier protein may be derived from natural or may be either synthetically be prepared. ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、アルブミン、例えば、血清アルブミンである。 In some embodiments, the carrier protein is albumin, for example, serum albumin. ヒト血清アルブミン(HSA)は、M 65Kという高溶解性の球状タンパク質であって、585アミノ酸からなる。 Human serum albumin (HSA) is a highly soluble globular protein of M r 65K, made of 585 amino acids. HSAは、血漿中で最も豊富なタンパク質であって、ヒト血漿の膠質浸透圧の70〜80%を占める。 HSA is the most abundant protein in the plasma and accounts for 70-80% of the colloid osmotic pressure of human plasma. HSAのアミノ酸配列は、全部で17のジスルフィド架橋、1つの遊離のチオール(Cys34)、および単一のトリプトファン(Trp214)を含む。 The amino acid sequence of HSA contains a disulfide bridge a total of 17, one free thiol (Cys34), and a single tryptophan (Trp214). HSA溶液の静脈内使用は、乏血性(循環血液量減少性)ショックの予防および処置について(例えば、Tullis,JAMA,237,355〜360,460〜463,(1997))およびHouserら、Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811〜816(1980)を参照のこと)、および新生児高ビリルビン血症の処置において交換輸血と組み合わせて(Finlayson,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85〜120,(1980)を参照のこと)指示されている。 Intravenous use of HSA solution has Tomochisei for the prevention and treatment of (hypovolemic) shock (e.g., Tullis, JAMA, 237,355~360,460~463, (1997)) and Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, see 150,811~816 (1980)), and in combination with exchange transfusion in the treatment of neonatal hyperbilirubinemia (Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6,85~120, (1980) that of the reference) are indicated. ウシ血清アルブミンなどの他のアルブミンも考慮される。 Other albumins such as bovine serum albumin is also taken into consideration. このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学の動物(家庭用ペットおよび畜産動物を含む)などの非ヒト動物において、これらの組成物の使用の状況で適切であり得る。 Use of such non-human albumins, e.g., in non-human animals such as veterinary animals (including domestic pets and farm animals) may be suitable in the use of these compositions situation.

ヒト血清アルブミン(HSA)は、複数の疎水性結合部位(脂肪酸について全部で8つ、HSAの内因性リガンド)を有し、多様なセットの薬物、特に中性および負に荷電された疎水性化合物に結合する(Goodmanら、The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版、McGraw−Hill New York(1996))。 Human serum albumin (HSA) is (a total of eight for fatty acids, an endogenous ligand of HSA) multiple hydrophobic binding sites have, diverse set of drugs, hydrophobic compounds, especially neutral and negatively charged bind to (Goodman et al., the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill New York (1996)). 2つの高親和性結合部位が、HSAのサブドメインIIAおよびIIIAにおいて提唱されており、これは、極めて細長い疎水性のポケットであって、表面近くに荷電したリジンおよびアルギニン残基を有し、これが極性リガンドの特徴について付着ポイントとして機能する(例えば、Fehskeら、Biochem.Pharmacol.,30,687〜92(1981)、Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379〜99(1999)、Kragh−Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131〜40(1990)、Curryら、Nat.Struct.Biol.,5,827〜35(1998),Sugioら、Protein.Eng.,12,439〜46(1999),Heら、Na Two high affinity binding sites have been proposed in subdomains IIA and IIIA of HSA, which is an extremely elongated hydrophobic pockets have charged lysine and arginine residues near the surface, which functions as an adhesion point the characteristics of polar ligand (e.g., Fehske et, Biochem.Pharmacol., 30,687~92 (1981), Vorum, Dan.Med.Bull., 46,379~99 (1999), Kragh- Hansen, Dan.Med.Bull., 1441,131~40 (1990), Curry et al., Nat.Struct.Biol., 5,827~35 (1998), Sugio et al., Protein.Eng., 12,439~46 (1999), He et al., Na ure,358,209〜15(1992)、およびCarterら、Adv.Protein.Chem.,45,153〜203(1994)を参照のこと)。 ure, 358,209~15 (1992), and Carter et al., Adv.Protein.Chem., see 45,153~203 (1994)).

例として、キャリアタンパク質をさらに下に記載する。 As an example, further described below the carrier protein. この説明は一般に生体適合性ポリマーにあてはまることが理解される。 This description it is understood that apply generally to biocompatible polymer.

組成物中のキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)は一般に、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体のキャリアとして機能し、すなわち組成物中のキャリアタンパク質は、キャリアタンパク質を含まない組成物に比較して、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を水性媒体中により容易に懸濁可能にさせるか、または懸濁の維持を補助する。 Carrier protein in the composition (e.g., albumin) generally acts as a carrier for colchicine or thiocolchicine dimer, i.e. the carrier protein in the composition compared to compositions without carrier protein, colchicine or or a thiocolchicine dimer is readily suspendable with an aqueous medium, or to assist in maintaining the suspension. これによって、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を安定化するための毒性溶媒の使用が回避され得、それによって、それらの毒性溶媒によって生じる1つ以上の副作用が減少し得る。 Thus, to obtain the use of toxic solvents for stabilizing the colchicine or thiocolchicine dimer is avoided, whereby one or more side effects caused by their toxic solvents may decrease. ある実施形態では、この組成物は、界面活性剤を実質的に含まず、すなわち、この組成物中の界面活性剤の量は、この組成物が個体に投与されるとき、その個体において1つ以上の影響を生じるには不十分である。 In some embodiments, the composition is not substantially free of surfactant, i.e., the amount of surfactant in the composition, when the composition is administered to an individual, one at the individual it is insufficient to produce the effect of the above. ある実施形態では、この組成物は界面活性剤を含まない。 In some embodiments, the composition does not include a surfactant.

ある実施形態では、キャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に会合され、すなわち、この組成物は、キャリアタンパク質会合したコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む。 In some embodiments, the carrier protein is associated with the colchicine or thiocolchicine dimer, i.e., the composition comprises a colchicine was associated carrier protein or thiocolchicine dimer. 「会合(association)」または「会合した、会合された(associated)」とは本明細書において一般的な意味で用いて、水性組成物におけるコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の挙動および/または特性に影響するキャリアタンパク質をいう。 "Association (association)" or "associate is associated (the Associated)" and used in a generic sense herein, the behavior and / or characteristics of the colchicine or thiocolchicine dimer in the aqueous composition It refers to a carrier protein that affect. 例えば、このキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、このキャリアタンパク質が、キャリアタンパク質なしの組成物に比較して、水性媒体中でコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体をさらに容易に懸濁可能にさせる場合、「会合した」状態であるとみなされる。 For example, the carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer, the carrier protein, as compared to the composition without a carrier protein, the colchicine or thiocolchicine dimer more easily suspendably in aqueous medium case of, are considered to be "associated with" state. 別の例では、このキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、このキャリアタンパク質が水性懸濁液中でコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を安定化させる場合、会合されている。 In another example, the carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer, the carrier protein may stabilize the colchicine or thiocolchicine dimer in aqueous suspension, it has been associated. 例えば、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、本明細書にさらに記載される、粒子またはナノ粒子中に存在してもよい。 For example, a carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer is further described herein, may be present in the particle or nanoparticle.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、長期間にわたって、例えば、少なくとも約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60または72時間のいずれかにわたって、水性媒体中に(例えば、可視の沈澱も沈降もなく)懸濁されたままである場合、水性懸濁液中で「安定である」。 Colchicine or thiocolchicine dimer, over a long period of time, e.g., at least about 0.1,0.2,0.25,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9 over either 10,11,12,24,36,48,60 or 72 hours, in an aqueous medium (e.g., without also settling visible precipitation) if remains suspended, an aqueous suspension in "stable". この懸濁液は一般には、ただし必須ではないが、個体(例えば、ヒト)に対する投与に適切である。 The suspension is generally, but not necessarily, the individual (e.g., human) are suitable for administration to. 懸濁液の安定性は一般には(ただし必須ではないが)貯蔵温度(例えば、室温(例えば、20〜25℃)または冷蔵条件(例えば、4℃))で向上される。 Stability of the suspension is generally (but although not necessarily) storage temperature (e.g., room temperature (e.g., 20-25 ° C.) or refrigerated conditions (e.g., 4 ° C.)) are improved by. 例えば、懸濁液は、懸濁物の調製の約15分後に裸眼で、または1000倍の光学顕微鏡で見た場合、可視の凝結も粒子凝集も示さない場合、貯蔵温度で安定である。 For example, the suspension, with the naked eye after about 15 minutes of preparation of the suspension, or when viewed in 1000 times optical microscope, if visible condensation may not exhibit particle aggregation, is stable at a storage temperature. 安定性は、約40℃より高い温度のような、加速された試験条件下で評価してもよい。 Stability, such as temperatures above about 40 ° C., may be evaluated by accelerated test conditions.

この組成物中のキャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、種々の方式で会合されてもよい。 Carrier protein and colchicine or thiocolchicine dimer in the composition may be associated in various ways. 例えば、ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体と混合される。 For example, in some embodiments, the carrier protein is mixed with colchicine or thiocolchicine dimer. ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体をカプセル化または封入する。 In some embodiments, the carrier protein is encapsulated or sealed with colchicine or thiocolchicine dimer. ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に結合される(例えば、非供給結合される)。 In some embodiments, the carrier protein is coupled to the colchicine or thiocolchicine dimer (e.g., is non-covalently bound). ある実施形態では、この組成物は、上記の局面のうち1つ以上を示し得る。 In some embodiments, the composition may exhibit one or more of the above aspects.

ある実施形態では、この組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体およびキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)を含む(種々の実施態様では、本質的にそれからなる)粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)を含む。 In some embodiments, the composition, colchicine or thiocolchicine dimer and a carrier protein (such as albumin) containing (in various embodiments, consists essentially) particles (e.g., microparticles or nanoparticles) including. ある実施形態では、このコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体は、キャリアタンパク質(例えば、アルブミン)でコーティングされる。 In some embodiments, the colchicine or thiocolchicine dimer is coated with a carrier protein (such as albumin). ある実施形態では、この組成物は、ほぼ900、800、700、600、500、400、300、200および100nm以下のいずれかなどの、ナノ粒子(すなわち、約1000ナノメートル(nm)以下の平均(averageまたはmean)直径を有する粒子)を含む。 In some embodiments, the composition, such as any of the following substantially 900,800,700,600,500,400,300,200 and 100 nm, the nanoparticles (i.e., the average of less than or equal to about 1000 nanometers (nm) including (average or mean) particles having a diameter). ある実施態様では、この組成物中のナノ粒子の平均直径は、約200nm以下である。 In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles in the composition is about 200nm or less. ある実施形態では、この組成物中のナノ粒子の平均直径は、約20〜約400nmである。 In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles in the composition is from about 20 to about 400 nm. ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約40〜約200nmである。 In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles is about 40 to about 200 nm. ある実施形態では、このナノ粒子は無菌濾過可能である。 In some embodiments, the nanoparticles can be sterile filtered.

本明細書に記載される粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)は、乾燥処方物(例えば、凍結乾燥組成物)で存在してもよいし、または生体適合性媒体中に懸濁されてもよい。 Particles described herein (e.g., microparticles or nanoparticles) are dry formulation (e.g., lyophilized composition) may be present in, or be suspended in a biocompatible medium good. 適切な生体適合性媒体としては限定はしないが、水、緩衝化水性媒体、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、必要に応じて緩衝化されたアミノ酸の溶液、必要に応じて緩衝化されたタンパク質の溶液、必要に応じて緩衝化された糖の溶液、必要に応じて緩衝化されたビタミンの溶液、必要に応じて緩衝化された合成ポリマー溶液、脂質含有エマルジョンなどが挙げられる。 Suitable biocompatible media but are not limited to, water, buffered aqueous media, saline, buffered saline, solutions of buffered amino optionally buffered, if necessary the solution of the protein, the solution of buffered sugar if necessary, a solution of buffered vitamin optionally buffered synthetic polymer solution as needed, such as lipid-containing emulsions.

本明細書に記載される組成物中のキャリアタンパク質の量は、組成物中の薬剤および他の成分に依存して変化する。 The amount of carrier protein in the composition described herein will vary depending on the drug and other ingredients in the composition. ある実施形態では、この組成物は、例えば、安定なコロイド状懸濁液(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子の安定な懸濁液)の形態で、水性懸濁液中にコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を安定化するのに十分な量でキャリアタンパク質を含む。 In certain embodiments, the composition, for example, stable colloidal suspension (e.g., a stable suspension of microparticles or nanoparticles) in the form of, colchicine or thiocolchicine dimer in aqueous suspension in an amount sufficient to stabilize the body comprises a carrier protein. ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、水性媒体中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の沈降速度を減じる量である。 In some embodiments, the carrier protein is an amount that reduces the sedimentation rate of the colchicine or thiocolchicine dimer in the aqueous medium. 粒子含有組成物については、キャリアタンパク質の量はまた、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の粒子のサイズおよび密度に依存する。 For particle-containing compositions, the amount of the carrier protein also depends on the size and density of the colchicine or thiocolchicine dimer particles.

ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、水性媒体中でコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を特定の濃度で安定化するのに十分な量で存在する。 In some embodiments, the carrier protein is present in an amount sufficient to stabilize at a particular concentration of colchicine or thiocolchicine dimer in an aqueous medium. 例えば、組成物中のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の濃度は、約0.01〜約100mg/mlであって、これには、例えば、約0.01〜約50mg/ml、約0.1〜約50mg/ml、約1〜約10mg/ml、約2〜約8mg/ml、約4〜約6mg/ml、約5mg/mlのいずれかを包含する。 For example, the concentration of colchicine or thiocolchicine dimer in the composition may be from about 0.01 to about 100 mg / ml, and include, for example, from about 0.01 to about 50 mg / ml, about 0.1 encompasses about 50 mg / ml, from about 1 to about 10 mg / ml, from about 2 to about 8 mg / ml, about 4 to about 6 mg / ml, one of about 5 mg / ml. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の濃度は、少なくとも約0.01mg/ml、0.03mg/ml、0.05mg/ml、0.08mg/ml、0.1mg/ml、0.3mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml、1mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、および50mg/mlのいずれかである。 In certain embodiments, the concentration of colchicine or thiocolchicine dimer is at least about 0.01mg / ml, 0.03mg / ml, 0.05mg / ml, 0.08mg / ml, 0.1mg / ml, 0. 3mg / ml, 0.5mg / ml, 0.8mg / ml, 1mg / ml, 1.3mg / ml, 1.5mg / ml, 2mg / ml, 3mg / ml, 4mg / ml, 5mg / ml, 6mg / ml, it is 7mg / ml, 8mg / ml, 9mg / ml, 10mg / ml, 15mg / ml, 20mg / ml, 25mg / ml, 30mg / ml, either 40 mg / ml, and 50 mg / ml. ある実施形態では、このキャリアタンパク質は、界面活性剤の使用を回避する量で存在し、その結果この組成物は界面活性剤を含まないかまたは実質的に含まない。 In some embodiments, the carrier protein is present in an amount to avoid the use of surfactants, so that this composition is free or substantially free of surfactant.

ある実施形態では、この組成物は、液体型であり、約0.1%〜約50%(w/v)(例えば、約0.5%(w/v)、約5%(w/v)、約10%(w/v)、約15%(w/v)、約20%(w/v)、約30%(w/v)、約40%(w/v)、または約50%(w/v))のキャリアタンパク質を含む。 In some embodiments, the composition is a liquid form, from about 0.1% to about 50% (w / v) (e.g., about 0.5% (w / v), about 5% (w / v ), about 10% (w / v), about 15% (w / v), about 20% (w / v), about 30% (w / v), about 40% (w / v) or about 50, % comprises a carrier protein (w / v)). ある実施形態では、この組成物は、液体型で、約0.5%〜約5%(w/v)のキャリアタンパク質を含む。 In some embodiments, the composition, in liquid form, a carrier protein of about 0.5% to about 5% (w / v).

ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質、例えば、アルブミンの重量比は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の十分な量が細胞に結合するか、または細胞によって輸送されるような比である。 In some embodiments, the carrier protein to the colchicine or thiocolchicine dimer, for example, the weight ratio of the albumin, as a sufficient amount of colchicine or thiocolchicine dimer is transported by or cells to bind to cells which is the ratio. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質、例えば、アルブミンの重量比(w/w)は、約0.01:1〜約100:1、約0.02:1〜約50:1、約0.05:1〜約20:1、約0.1:1〜約20:1、約1:1〜約18:1、約2:1〜約15:1、約3:1〜約12:1、約4:1〜約10:1、約5:1〜約9:1、または約9:1である。 In some embodiments, the carrier protein to the colchicine or thiocolchicine dimer, for example, the weight ratio of the albumin (w / w) is from about 0.01: 1 to about 100: 1, about 0.02: 1 to about 50 : 1, about 0.05: 1 to about 20: 1, about 0.1: 1 to about 20: 1, about 1: 1 to about 18: 1, about 2: 1 to about 15: 1, about 3: 1 to about 12: 1, about 4: 1 to about 10: 1, about 5: 1 to about 9: 1 or about 9: 1. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体に対するキャリアタンパク質(例えば、アルブミン)の重量比(w/w)は、およそ18:1以下、15:1以下、14:1以下、13:1以下、12:1以下、11:1以下、10:1以下、9:1以下、8:1以下、7:1以下、6:1以下、5:1以下、4:1以下、および3:1以下のいずれかである。 In some embodiments, the weight ratio of carrier protein to colchicine or thiocolchicine dimer (such as albumin) (w / w) is approximately 18: 1 or less, 15: 1 or less, 14: 1 or less, 13: 1 or less , 12: 1 or less, 11: 1 or less, 10: 1 or less, 9: 1 or less, 8: 1 or less, 7: 1 or less, 6: 1 or less, 5: 1 or less, 4: 1 or less, and 3: 1 the following are either.

ある実施形態では、この組成物は、チオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)およびアルブミンを含む(種々の実施形態では、本質的にそれからなる)粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)を含む。 In some embodiments, the composition, thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404 or IDN5676) including and albumin (In various embodiments, consisting essentially of) particles (e.g., microparticles or nanoparticles) including. この粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)は、約10、9、8、7、6、5、4、3、2または1ミクロン以下という平均(averageまたはmean)直径を有してもよい。 The particles (e.g., microparticles or nanoparticles) may have an average of more than about 10,9,8,7,6,5,4,3,2 or 1 micron (average or mean) diameter. ある実施形態では、この粒子は、ナノ粒子、すなわち、約1000ナノメートル(nm)未満の粒子である。 In certain embodiments, the particles are nanoparticles, i.e., particles of less than about 1000 nanometers (nm). 例えば、このナノ粒子は、約900、800、700、600、500、400、300、200および100nmのいずれか以下であってもよい。 For example, the nanoparticles may be equal to or less than any of about 900,800,700,600,500,400,300,200 and 100 nm. ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約200nm以下である。 In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles is about 200nm or less. ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約20〜約400nmである。 In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles is about 20 to about 400 nm. ある実施形態では、このナノ粒子の平均直径は、約40〜約200nmである。 In some embodiments, the average diameter of the nanoparticles is about 40 to about 200 nm. ある実施形態では、この粒子は滅菌濾過可能である。 In certain embodiments, the particles are sterilizable filtration.

ある実施形態では、このチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)は、アルブミンでコーティングされる。 In some embodiments, the thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404 or IDN5676) is coated with albumin. ある実施形態では、チオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)に対するアルブミンの重量比(w/w)は、約0.01:1〜約100:1、約0.02:1〜約50:1、約0.05:1〜約20:1、約0.1:1〜約20:1、約1:1〜約18:1、約2:1〜約15:1、約3:1〜約12:1、約4:1〜約10:1、約5:1〜約9:1、および約9:1のいずれかである。 In certain embodiments, thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404 or IDN5676) weight ratio of the albumin for the (w / w) is from about 0.01: 1 to about 100: 1, about 0.02: 1 to about 50 : 1, about 0.05: 1 to about 20: 1, about 0.1: 1 to about 20: 1, about 1: 1 to about 18: 1, about 2: 1 to about 15: 1, about 3: 1 to about 12: 1, about 4: 1 to about 10: 1, about 5: 1 to about 9: 1, and about 9: 1 of either. ある実施形態では、チオコルヒチン二量体に対するアルブミンの重量比は、およそ18:1以下、15:1以下、14:1以下、13:1以下、12:1以下、11:1以下、10:1以下、9:1以下、8:1以下、7:1以下、6:1以下、5:1以下、4:1以下、および3:1以下のいずれかである。 In some embodiments, the weight ratio of the albumin for thiocolchicine dimer is approximately 18: 1 or less, 15: 1 or less, 14: 1 or less, 13: 1 or less, 12: 1 or less, 11: 1 or less, 10: 1 or less, 9: 1 or less, 8: 1 or less, 7: 1 or less, 6: 1 or less, 5: 1 or less, 4: 1 or less, and 3: 1 or less either.

ある実施形態では、チオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)およびアルブミンを含む粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)は、水性媒体(例えば、アルブミン含有水性媒体)に懸濁される。 In some embodiments, thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404 or IDN5676) particles containing and albumin (e.g., microparticles or nanoparticles) are suspended in an aqueous medium (e.g., albumin-containing aqueous medium). 例えば、この組成物は、チオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)含有粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)のコロイド状懸濁液であってもよい。 For example, the composition, thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404 or IDN5676) containing particles (e.g., microparticles or nanoparticles) may be a colloidal suspension of. ある実施形態では、この組成物は、チオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)含有粒子の水性懸濁液に再構成され得る乾燥組成物(例えば、凍結乾燥組成物)である。 In some embodiments, the composition is a thiocolchicine dimer (e.g., IDN5404 or IDN5676) dry composition which can be reconstituted to an aqueous suspension containing particles (e.g., lyophilized composition). ある実施形態では、この組成物中のチオコルヒチン二量体(例えば、IDN5404またはIDN5676)の濃度は、約0.1〜約100mg/mlであって、これには、例えば、約0.1〜約50mg/ml、約0.1〜約20mg/ml、約1〜約10mg/ml、約2〜約8mg/ml、約4〜約6mg/ml、および約5mg/mlのいずれかを包含する。 In certain embodiments, the concentration of thiocolchicine dimer in the composition (e.g., IDN5404 or IDN5676) is from about 0.1 to about 100 mg / ml, and include, for example, about 0.1 about 50 mg / ml, including from about 0.1 to about 20 mg / ml, from about 1 to about 10 mg / ml, from about 2 to about 8 mg / ml, about 4 to about 6 mg / ml, and one of about 5 mg / ml . ある実施形態では、IDN5404またはIDN5676の濃度は、少なくとも約1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、および50mg/mlのいずれかである。 In certain embodiments, the concentration of IDN5404 or IDN5676 is at least about 1.3mg / ml, 1.5mg / ml, 2mg / ml, 3mg / ml, 4mg / ml, 5mg / ml, 6mg / ml, 7mg / ml, 8 mg / ml, is either 9mg / ml, 10mg / ml, 15mg / ml, 20mg / ml, 25mg / ml, 30mg / ml, 40mg / ml, and 50 mg / ml.

ある実施形態では、この組成物は、IDN5404またはIDN5676のナノ粒子処方物(本明細書において以降では、Nab−5404またはNab−5676という)を含む。 In some embodiments, the composition (and later referred to herein as Nab-5404 or Nab-5676) IDN5404 or nanoparticle formulations of IDN5676 including. Nab−5404およびNab−5676は、ヒト血清アルブミンによって安定化された、それぞれIDN5404およびIDN5676のナノ粒子処方物である。 Nab-5404 and Nab-5676 was stabilized by human serum albumin, a nanoparticle formulations of each IDN5404 and IDN5676. これらのナノ粒子処方物は、米国特許第5,916,596号および米国特許出願公開第2005/0004002号に記載の方法によって生成され得る。 These nanoparticles formulation can be produced by the method described in U.S. Pat. No. 5,916,596 and U.S. Patent Application Publication No. 2005/0004002. 適切な水性媒体、例えば、0.9%塩化ナトリウム注射液または5%デキストロース注射液に分散させる場合、Nab−5404(またはNab−5676)は、チオコルヒチン二量体の安定なコロイド状懸濁液を形成する。 Suitable aqueous media, for example, when dispersed in 0.9% sodium chloride injection or 5% Dextrose Injection, Nab-5404 (or Nab-5676) is a stable colloidal suspension of thiocolchicine dimer to form. コロイド状懸濁液中の粒子のサイズ(すなわち、平均直径)は、20nm〜8ミクロンにおよんでもよく、好ましい範囲は約20〜400nmである。 The size of the particles of the colloidal suspension (i.e., average diameter) may span the 20nm~8 microns with a preferred range of about 20 to 400 nm. HSAは水中で自由に溶解するので、Nab−5404(またはNab−5676)は、例えば、約2mg/ml〜約8mg/ml、約5mg/mlを含む、希(0.1mg/mlのIDN5404またはIDN5676)〜濃(20mg/mlのIDN5404またはIDN5676)におよぶ広範な濃度で再構成され得る。 Since HSA is freely soluble in water, Nab-5404 (or Nab-5676), for example, about 2 mg / ml to about 8 mg / ml, including about 5 mg / ml, the dilute (0.1 mg / ml IDN5404 or IDN5676) can be reconstituted in a wide range of concentrations ranging IDN5404 or IDN5676) of ~ concentrated (20 mg / ml. ある実施形態では、IDN5404またはIDN5676の濃度は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20mg/mlのいずれかである。 In certain embodiments, the concentration of IDN5404 or IDN5676 is about 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 and it is either 20 mg / ml.

薬学的組成物、単位用量およびキット コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む薬学的組成物も本明細書で提供される。 Pharmaceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising a unit dose and kits colchicine or thiocolchicine dimer are also provided herein. この薬学的組成物は、例えば、全身または局所の投与を含む、本明細書で記載される種々の投与方式で適切であり得る。 The pharmaceutical compositions include, for example, systemic administration, or topical, may be appropriate in a variety of modes of administration described herein. 薬学的組成物は、点眼、注射溶液の形態でも、または吸入に適切な形態(口または鼻のいずれかを通じて)、または経口投与であってもよい。 Pharmaceutical compositions, eye drops, in the form of injection solutions, or a form suitable for inhalation (either through the mouth or nose), or oral administration. 本明細書に記載される薬学的組成物は、単位投薬量であっても、または複数回の剤形でパッケージングされてもよい。 Pharmaceutical compositions described herein can be in unit dosage or in multiple dosage forms may be packaged. ある実施形態では、この組成物は、ヒトへの投与に適切である。 In some embodiments, the composition is suitable for administration to humans. ある実施形態では、この組成物は、獣医学の状況、家庭内のペットおよび畜産動物においてのように、哺乳動物に対する投与に適切である。 In some embodiments, the composition of the veterinary situations, such as in pets and farm animals in the home, which is suitable for administration to mammals. この組成物には広範な種々の適切な処方物がある(例えば、米国特許第5,916,596号および同第6,096,331号を参照のこと)。 This composition has a wide variety of suitable formulations (see, e.g., U.S. Pat. No. 5,916,596 and EP 6,096,331).

ある実施形態では、この薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、および眼内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。 In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, and the intraocular injection of suitable pharmaceutically acceptable carrier. ある実施形態では、この薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質および眼への局所適用に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。 In certain embodiments, the pharmaceutical composition, colchicine or thiocolchicine dimer, containing appropriate pharmaceutically acceptable carrier for topical application to the carrier protein and the eye. ある実施形態では、薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、および動脈内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。 In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, and a suitable pharmaceutically acceptable carrier for intraarterial injection.

この薬学的組成物は一般に、無菌および実質的に等張性の組成物として処方される。 The pharmaceutical compositions are generally formulated as sterile and substantially isotonic compositions. 注射のためには、この薬学的組成物は、溶液の形態中に、例えば、生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス液またはリンゲル液中にあってもよい。 For injection, the pharmaceutical compositions are in the form of a solution, for example, physiologically compatible buffers, for example, may be in Hank's solution or Ringer's solution. この薬学的組成物はまた、固体型であってもよく、使用の直前に再溶解または再懸濁されてもよい。 The pharmaceutical composition may also be a solid form, or may be redissolved or resuspended just before use. 凍結乾燥組成物も含まれる。 Lyophilized compositions are also included.

経口投与については、薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて従来の方法によって調製された例えば、錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。 For oral administration, the pharmaceutical composition may contain pharmaceutically acceptable excipients such as binding agents (e.g., pregelatinized maize starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose); fillers (e.g., lactose, microcrystalline sexual cellulose or calcium hydrogen phosphate); lubricants (e.g., magnesium stearate, talc or silica); with or wetting agents (e.g., sodium lauryl sulfate); disintegrants (e.g., potato starch or sodium starch glycolate) for example be prepared by conventional methods, it may take the form of tablets or capsules. 経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥産物として与えられてもよい。 Liquid preparations for oral administration, for example, solutions may take the form of syrups or suspensions, or they are given prior to use as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle it may be. このような液体調製物は、薬学的に受容可能な添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アチオンド(ationd)オイル、油状エステル、エチルアルコール、または分画植物油);および防腐剤(例えば、メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)を用いて従来の手段によって調製され得る。 Such liquid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives such as suspending agents (e.g., sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); emulsifying agents (eg lecithin or acacia); non-aqueous vehicles ( for example, Achiondo (Ationd) oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils); and preservatives (e.g., may be prepared by conventional means with methyl or propyl -p- hydroxybenzoates or sorbic acid). この調製物はまた、緩衝塩、香味料、着色料、および甘味料を必要に応じて含んでもよい。 The preparations may also contain buffer salts, flavoring, coloring, and may optionally include a sweetener.

本発明は、ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、および眼への投与に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。 The present invention is, in one embodiment, the colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, and a composition comprising a suitable pharmaceutically acceptable carrier for administration to the eye. このような薬学的なキャリアは、無菌液、例えば水およびオイルであってもよく、オイルとしては、石油、動物、植物または合成に由来する油、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、などの油が挙げられる。 Such pharmaceutical carriers can be sterile liquid may be, for example, water and oil, as the oil, petroleum, animal, oils derived from plant or synthetic origin, for example, peanut oil, soybean oil, mineral oil, such as oil and the like. 生理食塩水溶液および水性のデキストロース、ポリエチレングリコール(PEG)およびグリセロール溶液も、特に注射溶液のための液体キャリアとして使用されてもよい。 Saline solutions and aqueous dextrose, polyethylene glycol (PEG) and glycerol solutions can also be used especially as a liquid carrier for injectable solutions. 適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、グリセロール、プロピレン、水などが挙げられる。 Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, sodium stearate, glycerol monostearate, glycerol, propylene, water and the like. 薬学的組成物は、必要に応じて、また、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝化剤を含んでもよい。 Pharmaceutical compositions may, if desired, may also contain minor amounts of wetting or emulsifying agents, or pH buffering agents. この組成物の成分は、徐放性の分子を得るためにポリマーまたはフィブリン接着剤中に包み込まれてもよい。 The components of the composition may be encapsulated in a polymer or fibrin glue in order to obtain a molecular controlled release. これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ゲル、または他の固体もしくは半固体の組成物などの形態をとってもよい。 These compositions take the form of solutions, suspensions, emulsions, ointments, forms such as a gel or other solid or semi-solid compositions may take. この組成物は代表的には、4.5〜8.0の範囲のpHを有する。 The compositions typically have a pH in the range of 4.5 to 8.0. この組成物はまた、眼の眼房水および眼の組織と適合する浸透価を有するように処方されなければならない。 The composition should also be formulated to have a tissue compatible osmotic value of the aqueous humor and the eye of the eye. このような浸透価は一般には、水1キログラムあたり約200〜約400ミリオスモル(「mOsm/kg」)の範囲であるが、好ましくは約300mOsm/kgである。 Such osmotic value generally is in the range of water per kilogram to about 200 to about 400 milliosmoles ( "mOsm / kg"), preferably about 300 mOsm / kg.

ある実施形態では、この組成物は、静脈内、腹腔内、または硝子体内の注射に適した薬学的組成物として慣用的な手順に従って処方される。 In some embodiments, the composition can be administered intravenously, are formulated in accordance with routine procedures as a pharmaceutical composition suitable for intraperitoneal, or intravitreal injection. 代表的には、注射用組成物は、無菌の等張性水性緩衝液中の溶液である。 Typically, injectable compositions are solutions in isotonic aqueous buffer sterile. 必要に応じて、この組成物はまた、安定化剤および注射部位への疼痛を緩和するリグノカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。 If necessary, the composition may also include a local anesthetic such as lignocaine to ease pain to stabilizers and injection site. 一般には、この成分は、別々に、または単位剤形で一緒に混合されるかのいずれかで、例えば、乾燥された凍結乾燥粉末または水なしの濃縮物として、密閉してシールされた容器、例えば、アンプルまたは子袋(sachette)(活性剤の量を示す)中で供給される。 In general, this component is separately or in any in unit dosage form are mixed together, for example, as dried concentrate of the lyophilized powder with or without water, it was hermetically sealed container, for example, it is supplied in the ampoule or Kobukuro (sachette) (indicating the quantity of active agent). この組成物がインフュージョンによって投与される場合、この組成物は、滅菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含むインフュージョンボトルで分注されてもよい。 Where the composition is to be administered by infusion, the composition may be dispensed with an infusion bottle containing water or physiological saline pharmaceutical grade sterilization. この組成物が注射によって投与される場合、注射または生理食塩水のための滅菌水のアンプルは、この成分が投与前に混合され得るように提供され得る。 Where the composition is administered by injection, an ampoule of sterile water for injection or saline, the components can be provided so that it can be mixed prior to administration.

この組成物はさらに、さらなる成分、例えば、防腐剤、緩衝液、等張化剤、抗酸化剤および安定化剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、増粘剤などを含んでもよい。 The compositions may further contain additional components, such as preservatives, buffers, tonicity agents, antioxidants and stabilizers, nonionic wetting or clarifying agents, etc. may also comprise a thickening agent.

溶液中での使用に適切な防腐剤としては、ポリクオタニウム−1、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。 Suitable preservatives for use in the solution, polyquaternium-1, benzalkonium chloride, thimerosal, chlorobutanol, methyl paraben, propyl paraben, phenylethyl alcohol, edetate disodium, sorbic acid, and the like benzethonium chloride . 代表的には(ただし必須ではないか)このような防腐剤は、0.001%〜1.0重量%のレベルで使用される。 Typically (but do not necessarily) such preservatives are employed at a level of from 0.001% to 1.0% by weight.

適切な緩衝液は、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどを、pHを約pH6〜pH8、好ましくはpH7〜pH7.5に維持するのに十分な量で含む。 Suitable buffers include boric acid, potassium sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate, potassium sodium borate and boric acid, sodium carbonate and potassium carbonate, sodium acetate, sodium phosphate and the like, a pH of about PH6~pH8, preferably pH7 in an amount sufficient to maintain the ~PH7.5.

適切な等張化剤は、眼科溶液の塩化ナトリウム当量が0.9±0.2%の範囲であるように、デキストラン40、デキストラン70、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどである。 Suitable tonicity agent, as sodium chloride equivalent of the ophthalmic solution is in the range of 0.9 ± 0.2%, dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerin, potassium chloride, propylene glycol, sodium chloride, etc. is there.

適切な抗酸化剤および安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素などが挙げられる。 Suitable antioxidants and stabilizers include sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, thiourea and the like. 適切な湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリオキサマー282およびチロキサポールが挙げられる。 Suitable wetting and clarifying agents include polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 282 and tyloxapol. 適切な増粘剤としては、デキストラン40、デキストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。 Suitable viscosity-increasing agents include dextran 40, dextran 70, gelatin, glycerin, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, lanolin, methylcellulose, petrolatum, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose and the like.

単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度を有する局所組成物を得るための粘度増強剤の使用は、標的組織による活性な化合物の眼の吸収を増大するか、または眼での保持時間を延長するために所望され得る。 The use of viscosity enhancing agents to obtain a topical composition having a viscosity greater than the viscosity of simple aqueous solutions may either increase the absorption of the eye of the active compounds by the target tissues, or to extend the retention time of the eye It may be desirable to. このような粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。 Such viscosity builders, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or include other agents known to those skilled in the art. このような薬剤は代表的には、0.01重量%〜2重量%のレベルで使用される。 Such agents are typically employed at a level of from 0.01% to 2% by weight.

本明細書に記載される組成物はまた、組成物生物の特性を改善するために他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含んでもよい。 The composition described herein may also comprise other agents to improve the properties of the composition organism, may contain excipients, or stabilizers. 例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大することによって安定性を増大するために、特定の負に荷電された成分を追加してもよい。 For example, to increase stability by increasing the negative zeta potential of nanoparticles, it may be added to charged components to a particular negative. このような負に荷電された成分としては限定はしないが、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸の胆汁酸塩;以下のホスファチジルコリンを含むレシチン(卵黄)ベースのリン脂質を含むリン脂質が挙げられる:パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノールオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノールオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリン。 As such a negatively charged components, but are not limited to, glycocholic acid, cholic acid, chenodeoxycholic acid, taurocholic acid, glycochenodeoxycholic acid, taurochenodeoxycholic acid, lithocholic acid, ursodeoxycholic acid, and the like dehydrocholate bile salts of bile acids consisting; phospholipids including lecithin (egg yolk) based phospholipids which include the following phosphatidylcholine: palmitoyl oleoyl phosphatidylcholine, palmitoyl linoleic oil phosphatidylcholine, stearoyl linoleic oil phosphatidylcholine, stearoyl oleoyl phosphatidylcholine, stearoyl Araki Doyle phosphatidylcholine and dipalmitoylphosphatidylcholine. 他のリン脂質としては、L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、水素化ソイホスファチジルコリン(HSPC)、および他の関連の化合物が挙げられる。 Other phospholipids, L-alpha-dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dioleoylphosphatidyl choline (DOPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), hydrogenated soy phosphatidylcholine (HSPC), and other related compounds . 負に荷電した界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなども、添加物として適切である。 Negatively charged surfactants or emulsifiers, for example, be such as sodium cholesteryl sulfate, it is suitable as additives.

コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の組成物の単位剤形、例えば、約0.1mg〜約50mg(例えば、約0.2mg〜約50mg、約0.5mg〜約30mg、約1mg〜約20mg、または約15mgを含む)のコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む単位投薬量も提供される。 Unit dosage forms of the compositions of the colchicine or thiocolchicine dimer, e.g., from about 0.1mg~ about 50 mg (e.g., about 0.2mg~ about 50mg, about 0.5mg~ about 30mg, about 1mg~ about 20mg or, unit dosages comprising a colchicine or thiocolchicine dimer comprises about 15 mg) is also provided. 「単位剤形」という用語は、個体にとって単位投薬量として適切な物理的に別個の単位であって、各々の単位が、適切な薬学的なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を含む単位をいう。 The term "unit dosage form" is a physically discrete units suitable as unitary dosages for the individual, each unit is suitable pharmaceutical carrier, in combination with diluent or excipient, optionally It refers to a unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce a therapeutic effect. これらの単位剤形は、単一または複数の単位投薬量に適切なパッケージに保管されてもよく、そしてまたさらに滅菌されてシールされてもよい。 These unit dosage forms may be stored in a suitable packaging in a single or multiple unit dosages and may also be further sterilized seal. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体および眼内注射に適切なキャリアタンパク質の単位剤形が提供される。 In certain embodiments, the unit dosage form of colchicine or thiocolchicine dimer and intraocular suitable carrier protein for injection are provided. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体および眼への局所適用に適切なキャリアタンパク質の単位剤形が提供される。 In certain embodiments, the unit dosage form of a suitable carrier protein is provided for topical application to the colchicine or thiocolchicine dimer and the eye. ある実施形態では、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体および動脈内注射に適切なキャリアタンパク質の単位剤形が提供される。 In certain embodiments, the unit dosage form of colchicine or thiocolchicine dimer and a suitable carrier protein intraarterial injection is provided.

また、本明細書に記載される組成物を適切なパッケージに含む製品も提供される。 Moreover, products containing a composition described herein in suitable packaging is also provided. 本明細書に記載される組成物(例えば、眼科組成物)に適切なパッケージは当該分野で公知であって、これには、例えば、バイアル(例えば、密閉バイアル)、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可塑性のパッケージ(例えば、密閉されたマイラー・バッグまたはプラスチックバッグ)などが挙げられる。 The compositions described herein (e.g., ophthalmic composition) A suitable package known in the art, and include, for example, vials (e.g., a sealed vial), containers, ampules, bottles, jars , plastic packaging (e.g., sealed Mylar or plastic bags), and the like. これらの製品はさらに滅菌および/または密閉されてもよい。 These products may be further sterilized and / or sealed.

本発明はまた、本明細書に記載される組成物(あるいは単位剤形および/または製品)を含むキットを提供し、これはさらに本明細書に記載される使用などの、この組成物を用いる方法に対する指示(単数または複数)を備えてもよい。 The present invention also provides a kit comprising a composition as described herein (or unit dosage forms and / or product), such as the use which is further described herein, using this composition it may comprise an instruction (s) for a method. 本明細書に記載されるキットはさらに、他の緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジおよび本明細書に記載の任意の方法を行うための指示を含む添付文書を含む、商業的および使用者の観点から所望される他の材料を備えてもよい。 Kits described herein can further include other buffers, diluents, filters, needles, a package insert containing instructions for performing any methods described syringe and herein, commercial and it may include other materials as desired from user point of view. 例えば、ある実施形態では、このキットは、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、眼内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリア、および以下の1つ以上を備える:緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジおよび眼内注射を行うための指示を含む添付文書。 For example, in some embodiments, the kit includes colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, intraocular suitable pharmaceutically acceptable carrier for injection, and one or more of the following: buffers, diluents , filter, needles, package inserts with instructions for performing the syringe and intraocular injection. ある実施形態では、この薬学的組成物は、コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体、キャリアタンパク質、眼内注射に適切な薬学的に受容可能なキャリア、および以下の1つ以上を備える:緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジおよび動脈内注射を行うための指示を含む添付文書。 In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises colchicine or thiocolchicine dimer, a carrier protein, intraocular suitable pharmaceutically acceptable carrier for injection, and one or more of the following: buffers, dilute package insert containing liquid, filters, needles, the instruction for performing the syringe and intraarterial injection.

前述の発明は、理解を明確にする目的で図示および例によってある程度詳細に記載してきたが、特定のわずかな変化および改変が行われることが当業者には明白である。 Although the foregoing invention has been illustrated and described in some detail by way for purposes of clarity of understanding, that certain minor changes in and modifications are performed it will be apparent to those skilled in the art. 従って、この説明および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。 Therefore, the description and examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.

(実施例1) (Example 1)
Nab−5404およびNab−5676のインビトロ細胞毒性活性 Nab−5404およびNab−5676の細胞毒性活性は、インビトロにおいて、MX−1乳癌、HepG2肝細胞腫、HT−29結腸癌の細胞株および正常な初代ラット肝細胞を用いて評価した。 Cytotoxic activity of Nab-5404 and in vitro cytotoxic activity of Nab-5676 Nab-5404 and Nab-5676, in vitro, MX-1 breast carcinoma, HepG2 hepatoma cell lines and normal primary of HT-29 colon carcinoma It was assessed using a rat liver cells. 細胞を、ある範囲の漸増濃度にわたって37℃で72時間、Nab−5404およびNab−5676に曝した。 Cells 72 hours at 37 ° C. for increasing a range of concentrations and exposed to Nab-5404 and Nab-5676. 生存度は、Cell Titer Blue細胞生存度アッセイ(Promega,Madison,WI)を用いて分析した。 Viability was analyzed using Cell Titer Blue cell viability assay (Promega, Madison, WI) and. IC50は、Prismソフトウェア(GraphPad,San Diego,CA)を用いて単相指数関数的減衰式(one−phase exponential decay equation)で計算した。 IC50 was calculated by Prism software (GraphPad, San Diego, CA) single-phase exponential decay equation using (one-phase exponential decay equation).

Nab−5404は、HepG2肝細胞腫細胞および初代ラット肝細胞に対して細胞毒性活性を示し、IC50はそれぞれ16および9μg/mlであった。 Nab-5404 showed cytotoxic activity against HepG2 hepatoma cells and primary rat hepatocytes, IC50 were respectively 16 and 9 [mu] g / ml. Nab−5404およびNab−5676の両方ともMX−1細胞に対して中程度に細胞毒性であって、IC50はそれぞれ43および54μg/mlであった。 Both Nab-5404 and Nab-5676 a cytotoxic moderately against MX-1 cells, IC50 were respectively 43 and 54μg / ml. HT−29細胞に対するNab−5404およびNab−5676の活性は低く、IC50はそれぞれ110および149μg/mlであった。 HT-29 Nab-5404 and activity of Nab-5676 was low to cells, IC50 was 110 and 149μg / ml, respectively. Nab−5676は、HepG2細胞または初代ラット肝細胞において細胞毒性活性をほとんどまたは全く示さなかった。 Nab-5676 was little or no cytotoxicity activity in HepG2 cells, or primary rat hepatocytes. 結果を表1にまとめる。 The results are summarized in Table 1.

(実施例2) (Example 2)
Nab−5404およびNab−5676の抗微小管活性 Nab−5404およびNab−5676の微小管脱重合活性は、MX−1乳癌細胞株を用いて試験した。 Anti-microtubule activity Nab-5404 and Nab-5676 microtubule depolymerization activity of Nab-5404 and Nab-5676 was tested using the MX-1 breast carcinoma cell line. MX−1細胞を、カバースリップ上に播種して、Nab−5404またはNab−5676を用いて、0.01〜100μg/mlの濃度範囲にまたがって37℃で2時間処置した。 The MX-1 cells were seeded on cover slips, using Nab-5404 or Nab-5676, were treated for 2 hours at 37 ° C. over a concentration range of 0.01 to 100 / ml. インキュベーション後、その細胞を固定して、チューブリンおよびアクチンについて染色した。 After incubation, the cells were fixed and stained for tubulin and actin. チューブリンは、モノクローナルの抗チューブリン抗体で染色し、アクチンはフルオレセイン標識ファロイジンで染色した。 Tubulin stained with anti-tubulin antibody monoclonal, actin was stained with fluorescein-labeled phalloidin. この微小管網目状構造を可視化して、ImagePro Software(MediaCybernetics,Inc.,Silver Spring MD)を用いて分析した。 The microtubule network structure visualized, ImagePro Software (MediaCybernetics, Inc., Silver Spring MD) were analyzed using. 微小管脱重合活性に対するNab−5404およびNab−5676の活性についてのIC50は、Prismソフトウェア(GraphPad,San Diego,CA)を用いて計算した。 IC50 for the activity of Nab-5404 and Nab-5676 on microtubule depolymerizing activity, Prism software (GraphPad, San Diego, CA) were calculated using.

Nab−5404およびNab−5676の両方とも強力な微小管脱重合活性を示し、算出されたIC50はそれぞれ、0.06μg/mlおよび0.12μg/mlであった(図1Aおよび図1B)。 Nab-5404 and indicates Nab-5676 both potent microtubule depolymerization activity, respectively was calculated IC50 was 0.06 .mu.g / ml and 0.12 / ml (FIGS. 1A and 1B). 試験した最低濃度0.6μg/mlでさえ、微小管網目状構造は、Nab−5404またはNab−5676とのインキュベーションの2時間後に完全に破壊された(図2A〜図2C)。 Even at the lowest concentration 0.6 [mu] g / ml tested, microtubule network structure was completely destroyed after 2 hours of incubation with Nab-5404 or Nab-5676 (Fig 2A~ Figure 2C). 対照的に、アクチンの束は、どの薬物濃度でもNab−5404またはNab−5676によって影響されなかった。 In contrast, bundles of actin, was not affected by Nab-5404 or Nab-5676 at any drug concentration.

(実施例3) (Example 3)
Nab−5404およびNab−5676の抗血管形成活性 血管形成に対するNab−5404およびNab−5676の影響を研究するため、この化合物を、TCS Cell Works AngioKitモデル(TCS CellWorks Ltd.,Botolph Claydon,Buckingham UK)を用いて微小血管形成アッセイで評価した。 To study the effect of Nab-5404 and Nab-5676 for antiangiogenic activity angiogenesis Nab-5404 and Nab-5676, the compound, TCS Cell Works AngioKit model (TCS CellWorks Ltd., Botolph Claydon, Buckingham UK) It was evaluated in microvessel formation assay used. このAngioKitモデルは、他のヒト細胞と同時培養したヒト内皮細胞を用いる。 The AngioKit model, using human endothelial cells co-cultured with other human cells. この内皮細胞は最初に、培養マトリックス内で小さい島を形成し、次に増殖をはじめ、次いで遊走期に入り、この間それらは、マトリックスから移動して、糸状の小管構造を形成する。 The endothelial cells initially form small islands within the culture matrix, then including proliferation, then enters the migration period, during which they moves from the matrix to form a canalicular structure filamentous. これらは徐々に一緒になって、小管の網目状構造を形成し、これが毛細血管床を密接に模倣する(9〜11日目)。 They are gradually taken together, form a mesh-like structure of the small tube, which closely mimics the capillary bed (9-11 days). この小管は、フォン・ヴィレブランド因子、CD31(PECAM−1)およびICAM−2について陽性に染色する。 This small tube is, von Willebrand factor, stained positive for CD31 (PECAM-1) and ICAM-2.

Nab−5404およびNab−5676に加えて、公知の血管標的剤、コンブレスタチン4−リン酸塩(CA4P)を、インビトロの抗血管形成活性について試験した。 In addition to Nab-5404 and Nab-5676, known vascular targeting agent, an Combrestatin 4- phosphate (CA4P), were tested for in vitro anti-angiogenic activity. TCS CellWorks AngioKitモデルを、製造業者の指示に従って用いた。 The TCS CellWorks AngioKit model, was used according to manufacturer's instructions. 上記で概説したとおり、ヒト内皮細胞を、24ウェルプレート中でヒト線維芽細胞とともに同時培養して、ある範囲の濃度(0.01〜100μg/ml)にまたがってNab−5404、Nab−5676またはCA4Pに曝した。 As outlined above, the human endothelial cells were co-cultured with human fibroblasts in 24-well plates, Nab-5404 across a range of concentrations (0.01~100μg / ml), Nab-5676 or They were exposed to CA4P. インキュベーションの11または12日後、小管を、細胞を固定すること、およびCD31に対するモノクローナル抗体、二次抗体結合体および着色基質を用いて染色することによって可視化した。 After 11 or 12 days of incubation, the small tube, to fix the cells, and monoclonal antibodies to CD31, and visualized by staining with secondary antibody conjugates and coloring substrates. 小管の長さを、ImageProソフトウェアを用いて分析して、各々の化合物のIC50を、Prismソフトウェアを用いて算出した。 The length of the tubule, and analyzed using ImagePro software, the IC50 of each compound was calculated using Prism software.

Nab−5404およびNab−5676の両方とも小管の形成を阻害し、樹立された小管を崩壊させ、このことは抗血管形成活性を示している。 Both Nab-5404 and Nab-5676 inhibits the formation of tubules disrupts an established a canalicular, indicating antiangiogenic activity. 第一の実験では、細胞を、1日目に組成物で処置して、小管形成の阻害の分析のために12日目に染色した。 In the first experiment, cells were treated with a composition on day 1, and stained on day 12 for analysis of inhibition of tubule formation. 第二の実験では、この細胞を8日目に処置して、11日目に染色したが、第三の実験では、細胞を11日目に処置して、12日目に染色して、樹立された小管の破壊の分析を可能にした。 In a second experiment, they were treated the cells on day 8, but were stained on day 11, in the third experiment, the cells were treated on day 11, and stained on day 12, established It was to enable the analysis of been of the tubule destruction.

Nab−5404およびNab−5676の両方とも新しい微小血管の形成を阻害できた(図3および図4)。 Both Nab-5404 and Nab-5676 was able to inhibit the formation of new microvessels (FIGS. 3 and 4). 第二の実験ではNab−5404およびNab−5676の両方とも小管の形成を阻害、および/または樹立された小管を破壊できた(図5)。 In a second experiment inhibit the formation of tubule Both Nab-5404 and Nab-5676, and / or could established fracture to canalicular (Figure 5). Nab−5404は、樹立された小管を破壊するのにNab−5676よりも強力であった(図6、7、および図9)。 Nab-5404 was more potent than Nab-5676 to destroy the tubule that is established (FIGS. 6, 7, and 9). Nab−5404のIC50は、0.002μg/mlであると計算され、0.02μg/mlのIC50であるNab−5676よりも10倍強力であった。 IC50 of Nab-5404 was calculated to be 0.002 / ml, was 10-fold more potent than Nab-5676 is a IC50 of 0.02 .mu.g / ml. Nab−5404は、樹立された小管を破壊するのにCA4P(IC50=0.003μg/ml)と同じく有効であった(図6、図8および図9)。 Nab-5404 was also effective with CA4P (IC50 = 0.003μg / ml) to destroy the tubule that is established (Fig. 6, 8 and 9).

(実施例4) (Example 4)
Nab−5404およびNab−5676の抗腫瘍活性 Nab−5404およびNab−5676の抗腫瘍活性は、異種移植片マウスモデルで評価した。 Anti-tumor activity of Nab-5404 and anti-tumor activity of Nab-5676 Nab-5404 and Nab-5676 was evaluated in a xenograft mouse model. この化合物を、インビトロで2つのサイクル(第一が低投薬量スケジュール、続いて第二の高投薬量スケジュール)で、樹立されたHT−29結腸細胞腫瘍に対して試験した。 This compound, in vitro in two cycles (first low dosage schedule, followed by a second high dosage schedules) in were tested against an established HT-29 colon cell tumors. イリノテカンを、この研究での陽性コントロールとして用いた。 Irinotecan, was used as a positive control in this study. マウス(n=10)を、8つの群に分けて、Nab−5404およびNab−5676のマウスにこの化合物を静脈内注射で与えた。 Mice (n = 10), divided into eight groups, giving the compound intravenously injected into mice of Nab-5404 and Nab-5676. 第一のサイクルは、0〜14日の間、4用量について3日毎にNab−5404またはNab−5676の投与からなり、続いて、第二のサイクルで、これは、15〜30日の間、4用量について3日毎にNab−5404またはNab−5676の投与からなった。 The first cycle is between 0-14 days, 4 consist administration of Nab-5404 or Nab-5676 every 3 days for dose, followed by a second cycle, which is between 15 and 30 days, It consisted administration of Nab-5404 or Nab-5676 every 3 days for 4 doses. イリノテカンは、4用量について3日ごとに60mg/kgの用量での静脈内注射で投与した。 Irinotecan was administered by intravenous injection at a dose of 60 mg / kg every 3 days for 4 doses. 個々の群は、表2に示しており、ここで第一のサイクルとは、0〜14日目をいい、第二のサイクルとは15〜30日をいう。 Individual groups, are shown in Table 2, where the first of the cycle, called the 0 to 14 days, and the second of the cycle refers to the 15 to 30 days.

図10および図11に示されるとおり、さらに低用量では、Nab−5404およびNab−5676の両方とも、Nab−5404の3.4、2.5および1.7mg/kgについては0.02、0.007、0.001というp値で、Nab−5676の3.4、2.5および1.7mg/kgについては0.04、0.003、および0.0004というp値で、腫瘍増殖を有意に阻害した。 As shown in FIGS. 10 and 11, in yet low doses, both Nab-5404 and Nab-5676, about 3.4,2.5 and 1.7 mg / kg of Nab-5404 is 0.02 and in p value of .007,0.001 for 3.4,2.5 and 1.7 mg / kg of Nab-5676 is 0.04,0.003, and p values ​​of 0.0004, tumor growth It was significantly inhibited. 低用量でのNab−5404およびNab−5676の抗腫瘍活性によって、これらの化合物が抗血管形成活性を有することが示唆される。 The anti-tumor activity of Nab-5404 and Nab-5676 at low doses, these compounds suggest that have anti-angiogenic activity. さらに高用量では、Nab−5676に比較してNab−5404での処置後に有意に大きい腫瘍退縮があった。 At higher doses, there was a significantly greater tumor regression after treatment with Nab-5404 compared to Nab-5676. 体重減少データに基づいて、このモデルでのNab−5404のMTDは有意な腫瘍退縮を伴い約30mg/kgであった。 Based on the weight loss data, MTD of Nab-5404 in this model was about 30 mg / kg with a significant tumor regression.

コンブレスタチン4−リン酸塩(CA4P)も別の実験でHT−29腫瘍保有マウスに投与した。 Combrestatin 4- phosphate (CA4P) was also administered to the HT-29 tumor-bearing mice in a separate experiment. マウス(n=10)は、ビヒクルまたはCA4Pのいずれかを4用量について毎日のスケジュールで100mg/kgという報告されたMTDで用いて、腫瘍が一旦900mm に達したとき処置した。 Mice (n = 10), using either a four doses MTD reported that 100 mg / kg daily schedule for the vehicle or CA4P, tumors were treated when once reached 900 mm 3. CA4Pは、コントロールのビヒクルと相違なく、この腫瘍モデルで不活性であることが見出された(図12)。 CA4P is not different from the vehicle control, it was found to be inactive in this tumor model (Figure 12).

前述の本発明は、明確な理解という目的のために図および実施例によってある程度詳細に記載してきたが、特定のわずかな変化および改変が行われることが当業者には明らかである。 Although the foregoing invention has been described in the Figures and examples some detail for purposes of clarity of understanding, that certain minor changes in and modifications are performed it will be apparent to those skilled in the art. 従って、詳細な説明および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。 Therefore, detailed description and examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.

Claims (31)

  1. 個体における血管形成を阻害する方法であって、該個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、該組成物は血管形成を阻害するのに有効な量であって、かつ該組成物の量は、該個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない、方法。 A method of inhibiting angiogenesis in an individual, with respect to the individual, include administering a composition comprising a carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer, the composition inhibits angiogenesis the amount of active in an amount, and the composition, the enough to induce significant cytotoxicity in the individual, not enough method.
  2. 個体における非腫瘍性血管形成関連疾患を処置する方法であって、該個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、該組成物は該非腫瘍性血管形成関連疾患を処置するのに有効な量である、方法。 A method of treating a non-neoplastic angiogenesis-associated disease in an individual, includes administering to said individual a composition comprising a carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer, the composition non is an amount effective to treat a neoplastic angiogenesis-related disease.
  3. 前記非腫瘍性血管形成関連疾患が眼の疾患である、請求項2に記載の方法。 Wherein the non-neoplastic angiogenesis-associated disease is a disease of the eye, the method according to claim 2.
  4. 前記眼の疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、または血管新生緑内障である、請求項3に記載の方法。 Diseases of the eye, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy or neovascular glaucoma, The method of claim 3.
  5. 前記非腫瘍性血管形成関連疾患が循環器疾患である、請求項2に記載の方法。 Wherein the non-neoplastic angiogenesis-associated disease is cardiovascular disease, The method of claim 2.
  6. 前記循環器疾患が再狭窄またはアテローム性動脈硬化症である、請求項5に記載の方法。 The cardiovascular disease is restenosis or atherosclerosis, the method according to claim 5.
  7. 前記非腫瘍性血管形成関連疾患が関節リウマチまたは乾癬である、請求項2に記載の方法。 Wherein the non-neoplastic angiogenesis-associated disease is rheumatoid arthritis or psoriasis, a method according to claim 2.
  8. 前記組成物の量が、前記個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない、請求項2に記載の方法。 The amount of the composition, enough to induce significant cytotoxicity in the individual, not enough, the method according to claim 2.
  9. 個体におけるガンを処置する方法であって、該個体に対して、キャリアタンパク質およびコルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含む組成物を投与することを包含し、該組成物はガンを処置するのに有効な量であって、かつ該組成物の量は、該個体において有意な細胞毒性を誘発する程、十分ではない、方法。 A method of treating cancer in an individual, with respect to the individual, encompasses the carrier protein and administering a composition comprising a colchicine or thiocolchicine dimer, the composition is effective in treating cancer such an amount, and the amount of the composition, as to induce significant cytotoxicity in the individual, not enough method.
  10. 前記組成物中の前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量が前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の対応するMTDの約15%未満である、請求項9に記載の方法。 Wherein the amount of the colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is less than about 15% of the corresponding MTD of the colchicine or thiocolchicine dimer The method of claim 9.
  11. 前記ガンが固形腫瘍である、請求項10に記載の方法。 Wherein the cancer is a solid tumor The method of claim 10.
  12. 前記ガンが、転移性の固形腫瘍である、請求項11に記載の方法。 Wherein the cancer is a metastatic solid tumor The method of claim 11.
  13. 請求項1〜12のいずれかに記載の方法であって、前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体が式(II): A method according to any one of claims 1 to 12, wherein the colchicine or thiocolchicine dimer has the formula (II):
    の化合物であり、 Is a compound,
    がメトキシ基またはメチルチオ基であり; B 1 is methoxy group or a methylthio group;
    がメトキシ基またはメチルチオ基であり; B 2 is methoxy group or a methylthio group;
    nが0〜8の整数であり; n is an integer of 0 to 8;
    YがCH 基であるか、またはnが1である場合は、式NHの基であり得る、 Y is the case whether the CH 2 group, or n is 1, can be a group of the formula NH,
    方法。 Method.
  14. YがCH である、請求項13に記載の方法。 Y is CH 2, The method of claim 13.
  15. nが1であり、かつYがNHである、請求項13に記載の方法。 n is 1 and Y is NH, and The method of claim 13.
  16. およびB が両方ともメチルチオ基である、請求項13に記載の方法。 B 1 and B 2 are both methylthio groups The method of claim 13.
  17. 前記化合物がIDN5404である、請求項13に記載の方法。 Wherein the compound is IDN5404, The method of claim 13.
  18. 前記化合物がIDN5676である、請求項13に記載の方法。 Wherein the compound is IDN5676, The method of claim 13.
  19. 前記組成物中の前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の量が約15mg/m 未満である、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 Wherein the amount of the colchicine or thiocolchicine dimer in the composition is less than about 15 mg / m 2, The method of any of claims 1-12.
  20. 前記組成物が、週に1回投与される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 Wherein said composition is administered once a week, the method according to any one of claims 1 to 12.
  21. 前記組成物が、約3ヶ月を超えて中断なしに投与される、請求項20に記載の方法。 Wherein the composition is administered without interruption than about 3 months, the method according to claim 20.
  22. 前記組成物が実質的に界面活性剤を含まない、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 Wherein said composition is substantially free of surfactants A method according to any one of claims 1 to 12.
  23. 前記キャリアタンパク質がアルブミンである、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 The carrier protein is albumin, the method according to any one of claims 1 to 12.
  24. 前記アルブミン対コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の比が約18:1未満である、請求項23に記載の方法。 Wherein the ratio of albumin vs colchicine or thiocolchicine dimer is less than about 18: 1, The method of claim 23.
  25. 前記組成物が、前記キャリアタンパク質および前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体を含むナノ粒子を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 Wherein the composition comprises nanoparticles comprising a carrier protein and the colchicine or thiocolchicine dimer A method according to any one of claims 1 to 12.
  26. 前記キャリアタンパク質がアルブミンである、請求項25に記載の方法。 The carrier protein is albumin, the method according to claim 25.
  27. 前記アルブミン対前記コルヒチンまたはチオコルヒチン二量体の比が約18:1未満である、請求項26に記載の方法。 The ratio of albumin to said colchicine or thiocolchicine dimer is less than about 18: 1, The method of claim 26.
  28. 前記ナノ粒子が、200nm以下の平均直径を有する、請求項25に記載の方法。 Wherein the nanoparticles have an average diameter below 200 nm, The method of claim 25.
  29. 前記組成物が、実質的に界面活性剤を含まない、請求項25に記載の方法。 Wherein the composition is substantially free of surfactant A method according to claim 25.
  30. 前記組成物がNab−5404である、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 Wherein the composition is a Nab-5404, A method according to any one of claims 1 to 12.
  31. 前記個体がヒトである、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 It said individual is a human, the method according to any one of claims 1 to 12.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2013042684A1 (en) * 2011-09-20 2015-03-26 国立大学法人 熊本大学 Using lipoproteins α2- macroglobulin neuroprotective inhibiting effect inhibitor and ophthalmic composition

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
JP5933893B2 (en) 2006-12-14 2016-06-15 アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー Breast Cancer Treatment using nanoparticles comprising a taxane based on hormone receptor status
KR20170014007A (en) 2007-03-07 2017-02-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
EP2155188B1 (en) 2007-06-01 2013-10-09 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating recurrent cancer
US8821870B2 (en) * 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
CN102802658A (en) * 2009-12-21 2012-11-28 台湾东洋药品工业股份有限公司 Methods and compositions related to reduced met phosphorylation by leukocyte cell-derived chemotaxin 2 in tumor cells
US9393318B2 (en) 2010-03-29 2016-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
JP6257324B2 (en) 2010-06-04 2018-01-10 アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー A method of treatment of pancreatic cancer
WO2013090634A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Abraxis Bioscience, Llc Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
EP2924022A1 (en) * 2014-03-27 2015-09-30 INDENA S.p.A. Amorphous form of a thiocolchicine derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527371A (en) * 2000-03-17 2003-09-16 インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ N- deacetyl thiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004052401A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
WO2005075418A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Indena S.P.A. N-deacetylthiocolchicine derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them
WO2006089290A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050004002A1 (en) * 2002-12-09 2005-01-06 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
US6825236B2 (en) * 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527371A (en) * 2000-03-17 2003-09-16 インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ N- deacetyl thiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004052401A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
WO2005075418A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Indena S.P.A. N-deacetylthiocolchicine derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them
WO2006089290A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5009012233; TRIEU VUONG: PROCEEDINGS OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH ANNUAL MEETING V47, 200604, P899 *
JPN5009012235; LEE S-H: ARCH PHARM CHEM LIFE SOC V338 N12, 2005, 582-589 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2013042684A1 (en) * 2011-09-20 2015-03-26 国立大学法人 熊本大学 Using lipoproteins α2- macroglobulin neuroprotective inhibiting effect inhibitor and ophthalmic composition

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