JP2010280658A - フェニルテトラゾール誘導体を含む骨粗鬆症または肥満の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、フェニルテトラゾール誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【選択図】 なし
Description
s et al.,Curr.Opin.Cell Biol.,1998;10:165−73)。
motif)タンパク質が報告されている(Kanai et al.,Embo.J.,2000;19:6778−91)。前記TAZタンパク質は14−3−3細胞内タンパク質と結合するパートナータンパク質でクローニングされ、89番目のセリンがリン酸化されることによって14−3−3タンパク質と結合して細胞質内に存在することが知られている(Kanai et al.,Embo.J.,2000;19:6778−91;Park et al.,J.Biol.Chem.,2004;279:17384−90)。TAZタンパク質は、WWドメイン、コイルドコイル(coiled−coil)ドメイン、PDZ−結合モチーフを含んでいるため、他のタンパク質との多様な結合可能性を示唆する。特に、WWドメインはPPXYというペプチド配列と強い結合活性を見せることにより、PPXYモチーフを含む数種のタンパク質との結合可能性を示唆する。2003年には、造骨細胞の分化を促進する決定的調節因子であるRUNX2(runt−related transcription factor 2)タンパク質とTAZタンパク質内WWドメインとの結合が糾明され、その結合を通じてRUNX2の標的遺伝子発現調節活性が増幅されてオステオカルシン(osteocalcin)など骨組職特異的遺伝子発現を増加させて骨組職の分化生成をさらに促進すると報告されている(Hong et al.,Science 2005;309:1074−8)。また、TAZタンパク質のWWドメインに結合するタンパク質としてポリオーマウイルス(polyomavirus)T抗原が知られているが、その正確な細胞内における機能は知られていない。その上、PPXYモチーフを有する転写のいずれか1つであるPPARγが新しいTAZ結合タンパク質として確認され、この結合はPPARγによる脂肪細胞分化活性を阻害すると報告されている(Hong et al.,Science 2005;309:1074−8)。TAZタンパク質の脂肪細胞分化を阻害するメカニズムの骨子は、TAZタンパク質がPPARγタンパク質と結合してPPARγのDNA結合活性を抑制すると共に、遺伝子の転写促進活性を阻害することによって、脂肪細胞特異性を有するPPARγ標的遺伝因子の発現を抑制することにあると報告されている。TAZタンパク質のRUNX2及びPPARγとの結合は、間葉幹細胞の分化調節に非常に重要な意味を持つ。すなわち、幹細胞の分化を決定するにおいて、RUNX2及びPPARγタンパク質とTAZタンパク質とが結合することによって、RUNXによる造骨細胞分化は促進する一方、同時にPPARγによる脂肪細胞の分化が抑制されることが観察された(Hong et al.,Science, 2005;309:1074−8;Deng et al.,Front Biosci.,2008;13:2001−21;Hong et al.,Cell Cycle 2006;5:176−9)。すなわち、TAZタンパク質の発現程度に従って間葉幹細胞がどのように分化されるかが決定されるという重要な結論に至った。
{2−エチル−7−メチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル}メタノール(式3):
式1−1の化合物を適切な溶媒中で式1−2の化合物と塩基条件下で反応させて式1−3の化合物を得る。この際、好ましい塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンであり、好ましい溶媒としてはジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン(THF)であり、反応条件は室温で3時間程度反応させることが好ましい。
前記段階1で得られた式1−3化合物をジクロロメタンに溶解させた後、DAST(ジエチルアミノサルファートリフルオリド)(例えば、1.2当量)を−78℃でゆっくり加え、徐々に0℃に上げて10分間反応させて式1−4の化合物を得る。
前記段階2で得られた式1−4の化合物をトルエンに溶解し、2−トリブチルスズピリジン(例えば、1〜3当量)を加え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(例えば0.03当量)を加えた後、反応温度を120℃で、15時間反応させて式1−5の化合物を得る。
前記段階3で得られた式1−5の化合物を適切な溶媒に溶解した後、適切な酸化剤(例えば、1.3〜5当量)を添加し、室温で1時間〜10時間反応させて式1−6の化合物を得る。前記酸化剤としてはメタクロロ過安息香酸(MCPBA)、オキソン、ヒドロペルオキシド、または過酢酸が好ましく、溶媒としてはジクロロメタン、アセトン、メタノール、酢酸、または水が好ましいが、MCPBA(1.5当量)とジクロロメタン溶媒とを用いて室温で5時間程度反応させることが特に好ましい。
前記段階3で得られた式1−6の化合物をメタノール、エタノール、またはテトラヒド
ロフランに溶解した後、酸(例えば、1〜5当量)を添加し、室温で10分〜3時間反応させてテトラゾールの保護基が除去された式7の化合物を得る。前記の酸は、好ましくは無水塩酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、MeSO3H、または酢酸である。
式2−1の化合物を出発物質として用いることを除いて、反応式1の段階1と同様の方法で式2−2の化合物を得る。
前記段階1で得られた化学式2−2の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した後、1−フェニルビニルボロン酸(例えば、1〜1.5当量)を加えてPd(PPh3)4(例えば、5mol%)、3M−Na2CO3(例えば、2当量)またはPd(OAc)2(例えば、3mol%)、PPh3(例えば、10mol%)、及びトリエチルアミン(例えば、2当量)を加え、110℃で5時間反応させて式2−3の化合物を得る。
前記段階2で得られた式2−3の化合物を1,4−ジオキサン/水(3:1)に溶解し、それにOsO4(例えば、3〜10mol%)及びNaIO4(例えば、2〜3当量)を加えた後に、室温で3時間反応させるか、またはジクロロメタンに溶解して−78℃でオゾンガスを添加しながら2時間反応させて、式2−4のアルデヒド化合物を得る。
前記段階3で得られた式2−4の化合物をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
に溶解した後、PhMgBrまたはPhMgCl(例えば、1〜2当量)を添加し、−78℃〜0℃で1時間反応させて式8の目的化合物を得る。
前記段階4の式8の化合物を出発物質として用いることを除いて、反応式1の段階5と同様の方法で式9の化合物を得る。
式3−1の化合物を出発物質として用いることを除いては、反応式1の段階1と同様の方法で式10の化合物を得る。
前記式10の化合物を出発物質として用いることを除いては、反応式1の段階5と同様の方法で式11の化合物を得る。
式4−1の化合物を出発物質として用いることを除いては、反応式1の段階1と同様の方法で式4−2の化合物を得る。
前記反応式2の段階1で得られた式4−2の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した後、塩基として水素化ナトリウム(NaH;例えば、1.5当量)を添加し、ClCH2SMe(例えば、1.1当量)、及びヨウ化ナトリウム(例えば、0.3〜1当量)を添加し、0℃〜室温で3時間反応させる。これによって、アルキル化された式4−3の化合物を得る。
前記式4−3の化合物を出発物質として用いることを除いて、反応式1の段階5と同様の方法で式12の化合物を得る。
式5−1の化合物を出発物質として用いることを除いては、反応式1の段階1と同様の方法で式5−2の化合物を得る。この時、異性体化合物も同一な割合で得られる。
前記段階1の式5−2の化合物を出発物質として用いることを除いては、反応式2の段階2と同様の方法で鈴木・宮浦カップリングされた式5−3の化合物を得る。
前記段階2の式5−3の化合物を出発物質として用いることを除いては、反応式1の段階5と同様の方法で式13及び14の目的化合物を得る。
、ガラクツロン酸、エンボネート、グルタミン酸、クエン酸、アスパラギン酸などを用いることができ、好ましくは、メタンスルホン酸または塩酸を用いる。
(2−ブチル−6−ブロモ−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル)メタノール(0.70g、2.49mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した後、ここに炭酸カリウム(1.03g、7.5mmol)及び5−(4’−(ブロモメチル)ビフェニル−2−イル)−1−(1−エトキシエチル)−1H−テトラゾール(1.2g、3.0mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。前記反応液に水60mLを加えて希釈させ、酢酸エチルで抽出(60mL×2回)した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発及び濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して標題化合物(0.92g、収率63%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H),1.06(t,3H),1.43(m,2H),1.64(d,3H),1.82(m,2H),2.84(t,2H),3.23(m,1H),3.42(m,1H),4.18(t,1H,OH),4.71(d,2H),5.52(s,2H),5.87(q,1H),7.09−7.17(m,4H),7.32−7.53(m,3H),7.86(d,1H),7.89(s,1H);MS(m/e,M+):590.
前記<1−1>で得られた式1−3の化合物(0.56g、0.95mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した後、−78℃に冷却させてジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)(0.14mL、1.05mmol)をゆっくり滴加した後、0℃に徐々に上げて10分程度さらに攪拌し、水を加えて反応を終結した。前記反応液に水50mLを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出(50mL×2回)した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発及び濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して標題化合物(0.32g、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,3H),1.06(t,3H),1.39(m,2H),1.63(d,3H),1.76(m,2H),2.80(t,2H),3.20(m,1H),3.42(m,1H),5.46(s,2H),5.59 and 5.75(s,1H,CH2F),5.87(q,1H),7.05(d,2H),7.13(d,2H),7.37−7.53(m,3H),7.86(dd,1H),8.18(s,1H);MS(m/e,M+):592.
前記<1−2>で得られた式1−4の化合物(200mg、0.34mmol)をトルエン10mLに溶解し、2−トリブチルスズピリジン(250mg、0.68mmol)及びPd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)を加えて120℃で16時間反応させた。前記反応液を減圧下で蒸発及び濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1、2.酢酸エチル)で精製してオイル状の標題化合物(160mg、収率80%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,3H),1.07(t,3H),1.41(m,2H),1.64(d,3H),1.81(m,2H),2.83(t,2H),3.20(m,1H),3.42(m,1H),5.54(dd,2H),5.58 and 5.74(s,1H,CH2F),5.87(q,1H),7.12(d,2H),7.15(d,2H),7.41−7.61(m,5H),7.84(m,2H),8.13(s,1H),8.72(d,1H);MS(m/e,M+):590.
前記<1−3>で得られた式1−5の化合物(240mg、0.40mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、メタクロロ過安息香酸(m−CPBA)(200mg、0.81mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸発及び濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1、2.5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して固体状の標題化合物(170mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)d0.92(t,3H),1.08(t,3H),1.42(m,2H),1.65(d,3H),1.80(m,2H),2.83(t,2H),3.20(m,1H),3.42(m,1H),5.52(s,2H),5.46 and 5.62(s,1H,CH2F),5.87(q,1H),7.13−7.14(m,4H),7.37−7.53(m,6H),7.86(dd,1H),8.00(s,1H),8.45(d,1H);MS(m/e,M+):606.
前記<1−4>で得られた式1−6の化合物(120mg、0.19mmol)をメタノール3mLに溶解し、3N−HClの1mLを加えた後、室温で20分間攪拌した。反応液に1N−NaOHを加えてpH4程度に合わせ、水20mLに希釈させて酢酸エチルで抽出(20mL×2回)した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸発及び濃縮して得られた残留物をn−ヘキサン/酢酸エチルで精製して標題化合物(100mg、収率94%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78(t,3H),1.29(m,
2H),1.60(br−s,2H),2.66(br−s,2H),5.10 and
5.45(d,2H),5.60(br−s,2H),6.73(d,2H),6.95(d,2H),7.15(d,1H),7.39−7.48(m,5H),7.48(d,1H),7.75(s,1H),8.38(d,1H);FAB−MS(m/e,M+):535(M++1).
式1−1の化合物の代りに式2−1の化合物である6−ブロモ−2−ブチル−5−ジメトキシメチル−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン(1.8g、5.48mmol)を用いることを除いて、実施例<1−1>と同様の方法で実験して標題化合物(1.91g、収率55%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(t,3H),1.06(t,3H),1.42(m,2H),1.63(d,3H),1.79(m,2H),2.79(t,2H),3.21(m,1H),3.42(m,1H),3.48(s,6H),5.47(s,2H),5.79(s,1H),5.86(q,1H),7.08(d,2H),7.12(d,2H),7.37(dd,1H),7.44−7.55(m,2H),7.85(dd,1H),8.16(s,1H);MS(m/e,M+):634.
前記<2−1>で得られた式2−2の化合物(0.5g、0.79mmol)を10mLの1,2−ジメトキシエタンに溶解した後、ここにトランス−2−フェニルビニル−ボロン酸350mg(2.37mmol、3eq)、Pd(PPh3)4 46mg(0.04mmol、0.05eq)及び3M−Na2CO3 0.79mL(2.37mmol、3eq)を添加して90℃で5時間還流攪拌した。前記反応を完了した混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過してから溶媒を減圧蒸留して除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して薄い黄色い泡沫固体形態の標題化合物(355mg、収率68%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(t,3H),1.08(t,3H),1.43(m,2H),1.66(d,3H),1.81(m,2H),2.80(t,2H),2.80(t,2H),3.23(m,1H),3.46(m,1H),3.48(s,6H),5.49(d,2H),5.55(s,1H),5.87(q,1H),7.00(d,1H,J=16.2Hz),7.11(m,3H),7.29(m,2H),7.39(m,3H),7.51(m,2H),7.55(m,2H),7.88(m,2H),8.29(s,1H);MS(m/e,M+):657.
前記<2−2>で得られた式2−3の化合物(355mg、0.54mmol)を6mLの1,4−ジオキサン及び2mLの水に溶解した後、触媒剤としてNaIO4 346mg(1.62mmol、3eq)及びOsO4 (2−メチル−2−プロパノールに溶解した2.5重量%溶液)を少量添加してから室温で2時間攪拌した。その後、前記反応を完了した混合物を15mLの水に希釈し、酢酸エチルで抽出(15mL)しながら水と塩水とで洗滌した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して黄色のオイル状の標題化合物(255mg、収率81%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(t,3H),1.07(t,3H),1.41(m,2H).1.65(d,3H),1.80(m,2H),2.81(t,2H),3.23(m,1H),3.45(m,1H),3.51(s,6H),5.51(s,1H),5.89(q,1H),7.08(d,2H,J=8.1Hz),7.14(d,2H,J=8.3Hz),7.40(dd1H,J=1.7,7.5Hz),7.51(m,2H),7.87(dd,1H,J=1.7,7.5Hz),8.61(s,1H),10.75(s,1H,−CHO);MS(m/e,M+):583.
前記<2−3>で得られた式2−4の化合物(255mg、0.44mmol)を6mLのテトラヒドロフランに溶解した後、−78℃でフェニルマグネシウムブロマイド溶液(ジエチルエーテルに溶解した3.0Mの溶液)0.44mL(1.31mmol、3eq)を添加した後、同一な温度で30分間攪拌した。その後、前記反応を完了した混合物を15mLの水に希釈し、酢酸エチルで抽出(15mL)しながら水と塩水で洗滌した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に精製して白泡沫形態の標題化合物(220mg、収率76%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(t,3H),1.07(t,3H),1.38(m,2H).1.65(d,3H),1.77(m,2H),2.74(t,2H),3.22(m,1H),3.43(m,1H),3.49(s,3H),3.59(s,3H),3.67(s,1H),5.47(s,2H),5.52(s,1H),5.88(q,1H),6.77(s,1H),7.11(m,4H),7.39(m,3H),7.50(m4H),7.70(s,1H),7.87(d,1H,J=7.2Hz);MS(m/e,M+):661.
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85(t,3H),1.31(m
,2H),1.65(m,2H),2.63(t,2H),3.41(s,3H),3.50(s,3H),5.38(m,2H),5.54(s,1H),6.64(s,1H),6.97(m,4H),7.36(m,3H),7.41(d,2H,J=7.1Hz),7.53(m,2H),7.65(s,1H),7.93(d,1H,J=7.5Hz);MS(m/e,M+):589.
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.16(s,1H),7.88(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.50(m,2H),7.41(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),5.88(q,1H),5.42(m,4H),3.42(m,1H),3.20(m,1H),2.80(t,2H),2.14(s,3H),1.78(m2H),1.63(d,J=6.0Hz,3H),1.41(m,2H),1.05(t,3H),0.92(t,3H).
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=7.3Hz,1H),7.58−7.67(m,3H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.03(d,J=6.8Hz,2H),6.94(d,J=6.8Hz,2H),5.41(s,2H),5.36(s,2H),2.73(t,2H),2.10(s,3H),1.69(m,2H),1.35(m,2H),0.89(t,2H).
式1−1の化合物の代りに式4−1の化合物である(2−ブチル−7−メチル−6−フェニル−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル)メタノール(0.5g、1.69mmol)を用いることを除いて、実施例<1−1>と同様の方法で実験して標題化合物(0.58g、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(t,3H),1.08(t3H),1.40(m,2H),1.66(d,3H),1.78(m,2H),2.35(s,3H),2.75(t,2H),3.24(m,1H),3.42(m,1H),4.78(d,2H,J=5.3Hz),5.28(t,1H,−OH),5.48(s,2H),5.87(q,1H),7.15(m,4H),7.21(d,2H,J=7.8Hz),7.39−7.54(m,6H)7.88(dd,1H,J=1.0,7.3Hz);Mass:601.
前記実施例<6−1>で得られた式4−2の化合物(0.53g、0.88mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド5mLに溶解した後、0℃に冷却させ、ここに水素化ナトリウム(60%;53mg、1.32mmol)、クロロメチルメチルスルフィド(0.12mL、1.32mmol)及びNaI(0.13g、0.88mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。前記反応液を水50mLに希釈させ、酢酸エチルで抽出(50mL×2回)した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸発及び濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して標題化合物(0.49g、収率85%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(t,3H),1.10(t3H),1.38(m,2H),1.70(d,3H),1.76(m,2H),2.07(s,3H),2.35(s,3H),2.76(t,2H),3.23(m,1H),3.45(m,1H),4.50(s,2H),4.95(s,2H),5.45(s,2H),5.84(q,1H),7.10(m,4H),7.20(d,2H,),7.25−7.50(m,6H)7.90(m,1H);Mass:661.
式1−6の化合物の代りに前記実施例<6−2>で得られた式4−3の化合物(0.22g.0.33mmol)を用いることを除いて、実施例<1−5>と同様の方法で実験して標題化合物(0.18g、収率91%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.43(m,2H),1.80(m,2H),2.07(s,3H),2.35(s,3H),2.85(t,2H),4.55(s,2H),4.85(s,2H),5.30(s,2H),7.00(m,4H),7.20(m,2H),7.32(m,2H)7.45(m,5H);Mass:589.
式1−1の化合物の代りに式5−1の化合物であるメチル6−ブロモ−2−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(2.5g、8.0mmol)を用いることを除いて、実施例<1−1>と同様の方法で実験してオイル状の標題化合物5−2a(1.87g、収率38%)及び5−2b(1.97g、収率40%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)V−2a:δ0.93(t,3H),1.05(t,3H),1.42(m,2H),1.65(d,3H),1.82(m,2H),2.83(t,2H),3.22(m,1H),3.43(m,1H),3.93(s,3H),5.34(s,2H),5.86(q,1H),6.93(d,1H,J=8.1Hz),7.16(d,1H,J=8.1Hz),7.46(d,1H,J=7.5Hz),7.46−7.57(m,2H),7.50(s,1H),7.89(d,1H,J=7.5Hz),8.24(s,1H);Mass:619.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)V−2b:δ0.93(t,3H),1.04(t,3H),1.43(m,2H),1.64(d,3H),1.81(m,2H),2.82(t,2H),3.21(m,1H),3.42(m,1H),3.91(s,3H),5.34(s,2H),5.86(q,1H),6.93(d,1H,J=8.0Hz),7.14(d,1H,J=8.0Hz),7.40(d,1H,J=7.6Hz),7.46−7.56(m,2H),7.76(s,1H),7.88(d,1H,J=7.6Hz),8.02(s,1H);Mass:619.
式2−2の化合物の代りに前記実施例<7−1>で得られた式5−2の化合物(1.0g、1.62mmol)を用いることを除いて、実施例<2−2>と同様の方法で実験してオイル状の標題化合物5−3a(0.72g、収率70%)及び5−3b(0.69g、収率67%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)V−3a:δ0.92(t,3H),1.01(t,3H),1.45(m,2H),1.61(d,3H),1.84(m,2H),2.84(t,2H),3.20(m,1H),3.36(m,1H),3.92(s,3H),5.39(s,2H),5.80(q,1H),6.85(d,1H,J=16.2Hz),6.98(d,1H,J=8.2Hz),7.16(d,1H,J=8.2Hz),7.24(m,1H),7.31−7.36(m,2H),7.41(dd,1H),7.47−7.55(m,4H),7.48(s,1H),7.88(dd,1H),8.08(d,1H,J=16.1Hz),8.38(s,1H);Mass:642.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)V−3b:δ0.94(t,3H),1.06(t,3H),1.45(m,2H),1.64(d,3H),1.85(m,2H),2.83(t,2H),3.22(m,1H),3.42(m,1H),3.91(
s,3H),5.36(s,2H),5.87(q,1H),6.95(d,1H,J=8.2Hz),6.98(d,1H,J=15.8Hz),7.27(m,1H),7.33−7.58(m,7H),7.87(d,1H,J=7.6Hz),7.90(s,1H),8.05(s,1H),8.07(d,1H,J=15.8Hz);Mass:642.
式1−6の化合物の代りに前記実施例<7−2>で得られた式5−3aの化合物(0.21g、0.32mmol)を用いることを除いて、実施例<1−5>と同様の方法で実験して標題化合物(0.154g、収率85%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.83(t,3H),1.29(m,2H),1.59(m,2H),2.41(t,2H),3.89(s,3H),5.29(s,2H),6.71(d,2H,J=8.1Hz),6.76(d,1H,J=16.1Hz),6.91(d,2H,J=8.1Hz),7.23−7.32(m,5H),7.37(s,1H),7.47(s,1H),7.49(m,1H),7.54−7.65(m,2H),7.90(d,1H,J=16.1Hz),8.00(dd,1H);Mass:568.
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.86(t,3H),1.30(m,2H),1.62(m,2H),2.44(t,2H),3.88(s,3H),5.26(s,2H),6.62(d,1H,J=16.0Hz),6.71(d,2H,J=8.1Hz),6.92(d,2H,J=8.1Hz),7.14(s,1H),7.29−7.34(m,2H),7.37−7.43(m,2H),7.49−7.55(m,4H),7.62(s,1H),7.85(d,1H,J=16.0Hz),7.98(m,1H);Mass:568.
本発明による式1の化合物が細胞内TAZタンパク質の核への移動に及ぼす影響を調査するために、TAZタンパク質に緑色蛍光タンパク質(green fluorescence protein;gFP)を連結したベクター(pEGFP−TAZ)及び細胞内核の位置を確認するための赤色蛍光タンパク質(Red fluorescence protein;RFP)が連結された核特異的ヒストンタンパク質(RFP−H2B)発現ベクターを用意した。具体的に、pEGFP−TAZベクターは全長TAZ cDNAをPCR方法で得た後、pEGFPベクター(Invitrogen社、Carlsbad,CA,USA)に挿入してクローニングし、また、RFP−H2B発現ベクターは全長ヒストンH2B cDNAをRFP発現ベクター(Clontech Laboratories,Inc.,Palo Alto,CA,USA)に挿入してクローニングした後、使用した。
Collection;ATCC,Manassas,VA)(5×103cells/well)をのせて安定化させた後、イフェクチン(effectene;Qiagen社)方法でpEGFP−TAZ及びRFP−H2Bベクターを細胞内に導入した。ベクター導入48時間後、前記細胞に本発明による式3〜13の化合物をそれぞれ10μM濃度で処理した。処理30分後、BDパスウェイ(BD pathway high−content bioimager,BD bioscience社)機器を用いて細胞内で緑色蛍光色の核への移動をリアルタイムで確認した。定量化プログラム(BD IPLabTM for PathwayとBDTM Image Data Explorer)を用いてRFP信号を発現する細胞でGFP信号における核の発現程度を定量化した。
PPARγ機能を抑制するTAZ活性に対する本発明の化合物の影響を調査するために、293T細胞(ATCC)を48−ウェルプレート(1×105細胞/ウェル)にのせて安定化させた後、PPARγ、TAZ発現ベクターとともにaP2−luc(adipose fatty acid binding protein 2 promoter linked to luciferase)及びpCMVβベクターを導入した(Hong et al.,Science 2005;309:1074−8、参照)。PPARγまたはTAZタンパク質発現による標的遺伝子の転写活性に及ぼす影響を観察するために、aP2−lucリポーター遺伝子を共に細胞内に導入し、細胞内導入効率を補正するためにpCMVβベクターを全て同量で細胞内に導入して、β−ガラクトシダーゼ活性を測定してルシフェラーゼ活性値に補正した。
RUNX2機能を促進するTAZ活性に対する本発明の化合物の影響を調査するために、293T細胞にRUNX2及びTAZ発現ベクターと共に、6XOSE−luc(osteocalcin−specific element linked to luciferase,six copies of RUNX2−binding site in the osteocalcin promoter linked to luciferase)を導入した(Hong et al.,Science 2005;309:1074−8、参照)。本実験は、RUNX2タンパク質が発現されることによってOSEプローモーターに結合が増加するため、ルシフェラーゼ活性の増加を測定するためのものであると共に、TAZ発現による追加的な活性促進効果を観察するためのものであった。
追加発現により、平均570%増加することを確認し、これを上回る活性を有する化合物の場合、追加活性促進効果を有するものと判断した。
本発明の化合物が脂肪細胞あるいは造骨細胞への分化に及ぼす影響を観察するために、3T3−L1細胞を脂肪細胞への分化を誘導し、C3H10T1/2細胞を用いて造骨細胞への分化を誘導した。
3T3−L1細胞の脂肪細胞への分化を誘導するために、3T3−L1脂肪前駆細胞(ATCC CL−173)を10%のウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地に懸濁してから、24−ウェルプレート(3×104細胞/ウェル)の底面に48時間培養した。その後、10%のウシ胎児血清が添加された培地に2μMのロシグリタゾン(rosiglitazone)、5μg/mLのインシュリン及び1μMのデキサメタゾン(dexamethasone)を添加して脂肪細胞への分化を誘導した。48時間後、培地を5μg/mLのインシュリン及び10%のウシ胎児血清を含むDMEM培地に交換し、さらに48時間後に10%のウシ胎児血清を含むDMEM培地に交換し、48時間ごとに培地を新しく交換して脂肪細胞分化を観察した。本発明による化合物は、培地を交換する時に追加供給した。分化誘導8日後、細胞を10%のホルマリンで固定した後、オイルレッドO(Oil−red O)染色を行って細胞から生成された脂肪を確認した。
C3H10T1/2細胞の造骨細胞への分化を誘導するために、C3H10T1/2細胞(ATCC CCL 226)を10%のウシ胎児血清を含むa−MEM培地で希釈し、96−ウェルプレート(1×104細胞/ウェル)で48時間培養した後、48時間間隔で培地を交換しながら造骨細胞への分化を観察した。本発明による化合物は分化開示日に10μMの濃度で処理した。分化誘導20日後、骨細胞内で生成が増加されたカルシウムと反応するアリザリンレッド染色(Alizarin red staining)を通じて確認した。分化された細胞を70%のエタノールで固定した後、アリザリンレッドS溶液で染色した。造骨細胞への分化の程度が高いほど、赤い光が強くなるため、染色程度を通じて分化程度を比較することができる。
Claims (4)
- 前記式1の化合物が次のいずれかの1つであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物:
{2−エチル−7−メチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル}メタノール;
2−ブチル−5−メチル−6−ピリジン−3−イル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン;
メチル2−ブチル−6−ピリジン−2−イル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート;
{2−ブチル−7−メチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル}メタノール;
2−ブチル−5−フルオロメチル−6−(1−オキシピリジン−2−イル)−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン;
(2−ブチル−5−ジメトキシメチル−3−{2’−[1−(1−エトキシエチル)−
1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−4−イルメチル}−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−6−イル)フェニルメタノール;
{2−ブチル−5−ジメトキシメチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニルメタノール:
酢酸6−ブロモ−2−ブチル−3−{2’−[1−(1−エトキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−4−イルメチル}−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イルメチルエステル;
酢酸6−ブロモ−2−ブチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イルメチルエステル;
2−ブチル−7−メチル−5−[(メチルスルファニルメトキシ)メチル]−6−フェニル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン;
メチル2−ブチル−6−スチリル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;及び
メチル2−ブチル−5−スチリル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート。 - 前記式3の化合物が次のいずれかの1つであることを特徴とする請求項3に記載の医薬
組成物:
{2−エチル−7−メチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル}メタノール;
2−ブチル−5−メチル−6−ピリジン−3−イル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン;
メチル2−ブチル−6−ピリジン−2−イル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート;
{2−ブチル−7−メチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イル}メタノール;
2−ブチル−5−フルオロメチル−6−(1−オキシピリジン−2−イル)−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン;
(2−ブチル−5−ジメトキシメチル−3−{2’−[1−(1−エトキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−4−イルメチル}−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−6−イル)フェニルメタノール;
{2−ブチル−5−ジメトキシメチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−6−イル}フェニルメタノール:
酢酸6−ブロモ−2−ブチル−3−{2’−[1−(1−エトキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]ビフェニル−4−イルメチル}−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イルメチルエステル;
酢酸6−ブロモ−2−ブチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−5−イルメチルエステル;
2−ブチル−7−メチル−5−[(メチルスルファニルメトキシ)メチル]−6−フェニル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール[4,5−b]ピリジン;
メチル2−ブチル−6−スチリル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;及び
メチル2−ブチル−5−スチリル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート。
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