JP2010253470A - 中空糸膜及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒径分布の二次ピークのモード径が300nm以下である中空糸膜とすること。
Description
例えば特許文献1や特許文献2に、中空糸膜中に親水性のポリビニルピロリドンを含有させた親水化ポリスルホン膜が記載されている。
一方、特許文献3及び特許文献4には、残留モノマーを減少させるポリビニルピロリドンの製造方法が開示されている。また、特許文献5、特許文献6、及び特許文献7には副生物の生成を抑えるポリビニルピロリドンの製造方法が開示されている。
特許文献8には、ポリビニルピロリドンを含む製膜原液を特定の孔径を有するフィルターで濾過する製造方法が記載されている。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、ピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を提供することを主な目的とする。
[1]
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が300nm以下であることを特徴とする中空糸膜。
[2]
K値が75以上であって、重量平均分子量を数平均分子量で除した値が2.95以下であるポリビニルピロリドンであることを特徴とする[1]に記載の中空糸膜。
[3]
前記中空糸膜がクリンプ形状を有することを特徴とする[1]又は[2]に記載の中空糸膜。
[4]
前記中空糸膜の膜厚が25μm以上40μm以下であることを特徴とする[1]〜[3]の何れかに記載の中空糸膜。
[5]
前記中空糸膜の破断強度が6MPa以上、且つ破断伸度が60%以上であり、
前記中空糸膜の膜厚が35μm以下では破断強度が7MPa以上、且つ破断伸度が65%以上であり、
前記中空糸膜の膜厚が30μm以下では破断強度が7.5MPa以上、且つ破断伸度が70%以上であることを特徴とする[1]〜[4]の何れかに記載の中空糸膜。
[6]
前記中空糸膜の孔径が外表面から内表面に向かって連続的に小さくなるスポンジ構造を有することを特徴とする[1]〜[5]の何れかに記載の中空糸膜。
[7]
血液浄化用であることを特徴とする[1]〜[6]の何れかに記載の中空糸膜。
[8]
アルブミンの透過率が0.35%以下であることを特徴とする[1]〜[7]の何れかに記載の中空糸膜。
[9]
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が80%以上100%未満であることを特徴とする[1]〜[8]の何れかに記載の中空糸膜。
[10]
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、架橋度調整剤を含む溶液を中空糸膜内に注入し、その後、前記中空糸膜に放射線照射することによって、架橋度を80%以上100%未満にされたものであることを特徴とする[9]に記載の中空糸膜。
[11]
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を製造する方法であって、
原料としてのポリビニルピロリドンを含む溶液を濾過する工程と、
前記濾過した溶液を吐出することによって、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を得る工程と、
を含み、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒径分布において最も大粒径側のピークのモード径が300nm以下であることを特徴とする中空糸膜の製造方法。
[12]
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液が酸化防止剤を含むことを特徴とする[11]に記載の中空糸膜の製造方法。
[13]
前記酸化防止剤がサリチル酸ナトリウムであることを特徴とする[12]に記載の中空糸膜の製造方法。
[14]
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液が第2級アミンまたはその塩を含有することを特徴とする[11]〜[13]の何れかに記載の中空糸膜の製造方法。
[15]
前記第2級アミンがジエタノールアミンであることを特徴とする[14]に記載の中空糸膜の製造方法。
[16]
重量平均分子量を数平均分子量で除した値が2.95以下であって、K値が75以上であるポリビニルピロリドンであることを特徴とする[11]〜[15]の何れかに記載の中空糸膜の製造方法。
[17]
γ−ブチロラクトンとモノエタノールアミンから合成してN−(2−ヒドロキシエチル)ピロリドンを気相脱水反応させて製造したN−ビニル−2−ピロリドンを重合したポリビニルピロリドンであることを特徴とする[11]〜[16]の何れかにに記載の中空糸膜の製造方法。
[18]
N−ビニル−2−ピロリドンの純度が99.98%以上、有機不純物量が80ppm以下であるN−ビニル−2−ピロリドンを重合することにより得られたポリビニルピロリドンであることを特徴とする[17]に記載の中空糸膜の製造方法。
[19]
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を孔径3μm以下の焼結フィルターで超音波振動を加えながら濾過することを特徴とする[11]〜[18]の何れかに記載の中空糸膜の製造方法。
[20]
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を製造する方法であって、
原料としてのポリビニルピロリドンを含む溶液を濾過する工程と、
前記濾過した溶液を吐出することによって、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を得る工程と、
ポリビニルピロリドンを実質的に含まない溶液により前記中空糸膜の膜内表面をコーティングする工程と、
前記中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンを架橋させる工程と、
を含み、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径が300nm以下であることを特徴とする中空糸膜を製造する方法。
高分子化合物を主成分とする。ここで、「ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分とする」とは、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物の合計が中空糸膜を構成する材料の80質量%以上を占めることをいい、好ましくは90質量%以上、より好ましくは95質量%以上であり、さらに好ましくは100質量%である。
疎水性高分子化合物としては、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニレンエーテル、ポリフェニレンスルフィド等が挙げられ、これらの中でも芳香族ポリスルホン系ポリマーが好ましい。本発明で用いられる芳香族ポリスルホン系ポリマーとしては、下記の一般式(1)、又は一般式(2)で示される繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中のArは、パラ位での2置換のフェニル基を示す。そして、疎水性高分子化合物の重合度や分子量は特に限定されない。
−O−Ar−C(CH3)2−Ar−O−Ar−SO2−Ar− (1)
−O−Ar−SO2−Ar− (2)
すなわち、従来の中空糸膜に使用されている通常のポリビニルピロリドンにはその製造過程で生じる複数の分子が絡み合った凝集成分が含まれ、これが、塊状で中空糸膜中に存在している。この塊状のポリビニルピロリドンは、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させると考えられる。ポリビニルピロリドンとして、凝集成分の少ないもの、具体的には、その動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が300nm以下のものを使用すると、ポリビニルピロリドンが塊状で存在することがなく、中空糸膜の骨格(例えば、ポリスルホン系ポリマー等の疎水性高分子化合物で構成される骨格)の周りを均一に覆うようになるため、膜の濾過抵抗が下がり、膜の透過性能が向上すると推測される。
一次ピークは、協同拡散モードであり、通常の高分子濃厚溶液で観察されるピークである(例えば、「ドジャン 高分子の物理学」、久保亮五監修、高野宏、中西秀共訳、吉岡書店出版、1997、p208−p210参照。)。協同拡散モードのピークはポリビニルピロリドン溶液をフィルター濾過しても濾過の前後で出現するピーク位置は変化しない。
これに対して、二次ピークはポリビニルピロリドン溶液で見られる特有のピークである。本発明者の研究によれば、二次ピーク(図1において、粒度分布において最も大粒径側のピークに相当する。)の粒径分布の最大値が小さいほどピンホール又は膜破れ等を少なくすることが可能となり、ピンホールや膜破れ等を発生させないためには、二次ピークのモード径を300nm以下とすればよく、二次ピークが存在しないポリビニルピロリドンを使用することが好ましい。故に、理想的なポリビニルピロリドンの粒径分布は60nm以下である。
エタノールを用いて中空糸膜からエタノール可溶性ポリビニルピロリドンを抽出する方法は、以下のようにして行うことができる。
血液浄化器を純水で洗浄し、血液浄化器中の水分量が中空糸膜に対して0.3質量%以下になるまで乾燥させる。なお、純水での洗浄は、血液浄化器から架橋度調整剤等が抽出されなくなるまで行う。具体的には、血液浄化器の開口端から純水を注入して血液浄化器の内部を純水で充填し、3分間振とうした後、純水を排出する、という操作を10回繰り返す。次に、50℃のエタノール中に血液浄化器に浸漬して中空糸膜の外表面側から内表面側に該エタノールを3時間濾過循環させる。エタノールの循環には、循環回路にコンタミネーションの無いチューブとジョイント並びにエアポンプを使用する。濾過循環量は30mL/分とする。この時、血液浄化器全体がエタノールに浸漬していることを確認する。3時間後、中空糸膜を循環したエタノールを5μmのフィルター(富士フィルター(株)社製、FD−5、有効濾過面積40cm2)で濾過した後、エバポレーターを用いてエタノールのみを蒸発させてエタノール可溶性ポリビニルピロリドンを得る。エバポレーターでの加熱は50℃以下で行う。動的光散乱装置にて測定できる量の可溶性ポリビニルピロリドンが得られるまで、同じ種類(製造ロット)の中空糸膜を有する異なる血液浄化器を用いて上記の操作を繰り返す。
中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、好ましくは80%以上100%未満であり、より好ましくは80%以上99%以下であり、さらに好ましくは85%以上95%以下である。
中空糸膜中のPVPの架橋度が80%未満であると、中空糸膜の内表面に存在して実質的に親水化に寄与しているポリビニルピロリドンが膜から溶出する可能性がある。一方、架橋度を100%にしてしまうと、溶出量を低減できる一方で、本発明に係る中空糸膜を透析用とした際に透析時にロイコペニア症状が観察されることがある。
PVPの架橋度(%)=水に不溶であるPVP量(質量)/膜中の全PVP量(質量)×100・・・(3)
ここで、水に不溶であるPVP量とは、全ポリビニルピロリドンの量(膜中の全PVP量)から水に可溶であるPVP量を差し引いたものである。
そして、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、単位質量の中空糸膜に含まれる全PVP量と、(そのうちの)水に不溶であるPVP量から求めることができる。単位質量の中空糸膜中の全PVP量は、乾燥した中空糸膜0.2〜0.5mgを横型反応炉(800〜950℃)で気化又は酸化させ生産した一酸化窒素の濃度を化学発光法で測定する(装置は三菱化学製、TN−10を用いることができる。)。得られた濃度から単位質量の中空糸膜中に含まれるPVP量に換算する。定量に際しては、予め、含窒素ポリマーの標準物で作成した検量線を用意し、これを用いて濃度を決定する。
すなわち、単位質量の中空糸膜を水分量が0.3質量%以下になるように乾燥し、これをN−メチル−2−ピロリドンに、2.5質量%の濃度になるように溶解し、溶液を作成する。その溶液に、その体積の1.7倍の量の水を添加して10分間攪拌することにより、中空糸膜中のポリスルホン系ポリマーを十分に析出させる。水に可溶であるPVPは、析出したポリスルホン微粒子とともに溶液中に含まれる。次いで、溶液中のポリスルホン微粒子をHPLC(高速液体クロマトグラフィー)用の非水系フィルター(東ソー製、孔径:2.5μm)で濾過して除去し、ろ液中に含まれるポリビニルピロリドンをHPLCにて定量する(装置:Waters、GPC−244、カラム:TSKgelGMPWXL2本、溶媒:0.1M塩化アンモニウム(0.1Nアンモニア)、pH9.5の塩化アンモニウム水溶液、流速:1.0mL/分、温度:23℃)。以上のようにして定量したろ液中に含まれるポリビニルピロリドンの量が、中空糸膜の単位質量当たりに含まれる水に可溶であるPVP量である。尚、PVPの架橋度を算出する際の水に可溶であるPVP量としては、上記の測定を10回測行い、最大値と最小値を除いた8点の値の平均値を用いる。
このような分子量分布(重量平均分子量を数平均分子量で除した値)がシャープであるPVPを用いることにより、得られる膜の孔径分布をシャープにすることが可能である。分子量分布が上記範囲のPVPを用いることによりアルブミンの透過率を0.15%以下にすることが可能である。重量平均分子量を数平均分子量で除した値が2.00未満のPVPは得られ難い傾向にある。
装置:HLC−8220GPC(東ソー株式会社)
カラム:Shodex KF−606M、KF−601
オーブン:40℃
移動相:0.6mL/min DMF
検出器:示差屈折率検出器
ここで、重量平均分子量並びに数平均分子量が既知であるGPC標準物質であるポリメタクリル酸メチル樹脂(PMMA)を用いて検量線(3次式)を作成し、その検量線に基づいてポリビニルピロリドンの流出時間からPMMA換算の重量平均分子量並びに数平均分子量が求められる。
中空糸膜の形態は特に限定する必要はなく、いわゆるストレート糸であっても良いが、血液透析に用いる際の拡散効率の観点から、クリンプが付与されている方が好ましい。図2に示すようにクリンプの形状は波長(1)と振幅(2)で定義する。波長は2mm以上20mmが好ましく、より好ましくは4mm以上8mm以下である。一方、振幅は0.1mm以上5mm以下が好ましく、より好ましくは0.2mm以上1mm以下である。波長が短い程血液浄化器への充填率が高くなるので良いが、2mm未満の波長にするのが難しい傾向にある。波長が20mmを超えるとクリンプの効果が出にくい傾向にある。振幅が0.1mm未満でもクリンプの効果が出にくい傾向にあり、5mmを超えると接着時の血液浄化器化が難しい傾向にある。
本発明において、中空糸膜の膜厚は25μm以上40μm以下が好ましい。より好ましくは、25.5μm以上35μm以下である。本発明者の研究によれば、膜厚が薄い中空糸膜の不純物除去性能が高くなる傾向にあることが判明した。尤も、膜厚が25μm未満では接着時に中空糸膜の糸潰れが多発し、糸潰れにより性能不良を起こすので、結果として透析用血液浄化器の不純物除去性能が低下する傾向がある場合がある。膜厚が40μmを超えると透析用血液浄化器の不純物除去性能を高性能化でき難い傾向にある。尚、本発明でいう膜厚とは、中空糸膜100本の平均値である。
本発明の中空糸膜の膜厚は好ましい態様では25μm以上40μm以下と薄いので、糸の長手方向の破断強度が6MPa以上であり、且つ破断伸度が60%以上であることが好ましい。膜厚が薄い程、膜の絶対強度が低くなるので、接着時に中空糸膜が接着剤の圧力で潰れる可能性がある。従って、膜厚が薄くなるにつれて破断強度を高くすることが好ましい。具体的には、中空糸膜の膜厚が35μm以下であれば破断伸度は7MPa以上が好ましく、膜厚が30μm以下であれば破断伸度は7.5MPa以上が好ましい。また、中空糸膜の膜厚が薄いと接着剤界面で膜が切れる可能性がある。従って、中空糸膜の膜厚が35μm以下であれば破断伸度は65%以上が好ましく、膜厚が30μm以下であれば破断伸度は70%以上が好ましい。
本発明の中空糸膜は、血液浄化用に用いることが好ましい。本発明でいう血液浄化とはヒトや動物等の血液中の尿素、水分等の不要物の除去並びに血液、血漿からの病気原因物質の除去をいう。例えば、高脂血病患者であれば、血液から血漿のみを取り出して、該血漿から脂質を除去することも可能である。本発明の中空糸膜は、特に透析用途として用いることが好ましい。
本発明の中空糸膜は、その外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を有することが好ましい。例えば、透析用途では血液を中空糸膜の中空部(膜内表面側)に流すことが主流である。膜内表面に血液中のタンパク質等が中空糸膜の孔を塞ぎ難いように、膜内表面に高濃度のポリビニルピロリドンを保持させると同時に、透析による濾過における物質移動をスムースにするために、中空糸膜の構造を膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる構造であることが好ましい。さらに、中空糸膜の構造がスポンジ構造であることが好ましい。ここで、「スポンジ構造」とは膜断面に孔径(二軸平均径、すなわち、短径と長径の平均値をいう。)が5μm以上のボイドを有さない構造をいう。「短径」、「長径」とは、それぞれボイドに外接する面積が最小となる外接長方形の短辺、長辺をいう。
本発明の血液浄化用に用いる中空糸膜が、外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造である場合、膜厚部の大部分に網目状に存在する「フィブリル」という骨格部分を有する。中空糸膜に存在する全フィブリルの平均太さは100nm以上200nm以下であることが好ましい。全フィブリルの平均太さが100nm未満では、破断強度と破断伸度が低下する傾向にあるので好ましくない。
膜厚が30μm以下の中空糸膜では、膜厚部の最内側(膜内表面側)を視野の端に合わせてSEM写真を撮影し、これを用いて膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さを測定する。
全フィブリルの平均太さは、膜厚が30μm以下の中空糸膜の場合には、上記の2枚の写真を用いて測定する。一方、膜厚が30μmを超える中空糸膜では、上記2枚の写真ではカバーされない(撮影できていない)部分があるので、膜厚方向において膜内表面と膜外表面からの距離が等しい点である中心点を決めた後、視野の中央をその中心点に合わせてSEM写真を撮影することによって上記2枚の写真で撮影ができない部分を撮影し、これを用いて膜厚方向の中心部にあるフィブリルの平均太さを測定する。
但し、膜厚方向の中心部にあるフィブリルの太さを求めるときは、膜内表面と膜外表面側の写真に含まれない部分を用いる。
フィブリルの太さを測定する部位は、幅15μm相当を撮影した各部位の断面SEM写真において、膜厚方向の中央部幅5μm相当の領域帯とし、その領域帯にあるフィブリルを任意に100本選択して太さを測定する。これを各部位の断面SEM写真それぞれについて実施する。それぞれの100本の値の平均値を、各部位(膜厚方向の外側、内側及び中心部(膜厚が30μmを超えるときのみ))のフィブリルの平均太さとする。また各平均値を相加平均した値を全フィブリルの平均太さとする。
具体的には、有効長7cm、112本の本発明の中空糸膜を容器に充填した血液濾過器のミニモジュールを作製して、抗凝固剤としてヘパリン(Heparin Sodium Injection、吉富製薬株式会社)を1,000IU/Lで添加したヒト血液30mLを1.8mL/minの流速で、前記ミニモジュールに37℃で18時間通液する。その後、該ミニモジュールを生理的食塩水でよく洗浄して、中空糸膜に緩く付着している赤血球などの血球を洗浄除去する。洗浄後、該ミニモジュールにおける中空糸膜を取り出し、0.5重量%Triton溶液(TritonX−100、Polysciences, Inc.)1mLに浸漬し、室温で60分間750rpmにて振盪することにより、中空糸膜に強く付着している白血球や血小板を溶解させて抽出液を得る。
この抽出液中に含まれる血球由来のLDHの酵素活性を、次のようにして測定する。
まず、0.6mMピルビン酸ナトリウム(和光純薬株式会社)/リン酸緩衝液(和光純薬株式会社):0.18mM還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(SIGMA)/リン酸緩衝液(和光純薬株式会社)=9:1で反応液を調製し、この反応液3mLに対して50μLの割合で上記抽出液を添加し、37℃で60分間加温する。その後、速やかに340nmで吸光度を測定し、未処理膜と比較しLDHの酵素活性値を算出する。単位膜面積当たりのLDHの酵素活性は、酵素活性を示す国際単位であるIUで表す。1IUは、37℃で1分間当たりに1マイクロモルの基質に作用する酵素量を意味する。
このようにして測定された単位膜面積当たりのLDHの酵素活性が低い程、中空糸膜に付着している血球は少なく、該中空糸膜を充填した血液濾過器は生体適合性に優れている、と判断される。
本発明に係る血液浄化器は、上述したように測定されたLDHの酵素活性が、1.0IU/mL/cm2以下であることが好ましく、0.3IU/mL/cm2以上1.0IU/mL/cm2以下であることがより好ましい。
本発明の中空糸膜の製造方法は、原料としてのポリビニルピロリドンを含む溶液を濾過する工程と、前記濾過した溶液を吐出することによって、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を得る工程と、を少なくとも行うことによって、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径が300nm以下である中空糸膜を製造できる。また、本発明の中空糸膜の製造方法は、さらに、ポリビニルピロリドンを実質的に含まない溶液により前記中空糸膜の膜内表面をコーティングする工程と、前記中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンを架橋する工程と、を行うことによって、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径が300nm以下である中空糸膜を製造できる。
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を300nm以下にする方法としては、中空糸膜を製造する際に原料として用いるポリビニルピロリドンを含む溶液(以下、単に「ポリビニルピロリドン溶解液」ともいう。)を、予めフィルターを用いて濾過しておくことが挙げられる。その際、ポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を加えながら濾過することも可能である。より具体的には、ポリスルホン系ポリマー、ポリビニルピロリドン及び溶剤を混合・溶解して得られた製膜原液を所定の形状に形成する製膜方法において、予めポリビニルピロリドンと溶剤を溶解したポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を加えながら孔径3μm以下のフィルターで濾過した後、該溶解液にその他の材料(例えば、ポリスルホン系ポリマー(又は溶剤とポリスルホン系ポリマー)等の疎水性高分子化合物)を添加して溶解した製膜原液を用いることにより製造することができる。
ポリスルホン系ポリマー等にも不純物等が混入している可能性があることから、上記の方法で製膜原液を調製後、不純物又は未溶解物等を取り除くために再度孔径40μm以下程度のフィルターで濾過することが好ましい。
−O−Ar−C(CH3)2−Ar−O−Ar−SO2−Ar− (4)
−O−Ar−SO2−Ar− (5)
ポリビニルピロリドン溶解液や製膜原液の溶剤としては、ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンの両方を溶解するものであれば良く、例えば、ポリスルホン系ポリマーがポリスルホン系ポリマーであれば、溶剤はN−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド等が用いられる。
製膜原液中のポリビニルピロリドンの量は、1〜30質量%、好ましくは1〜20質量%であるが、用いるポリビニルピロリドンの分子量により最適濃度が決定される。
酸化防止剤の使用量は、PVPに対して、好ましくは0.0001質量%以上、10質量%以下、より好ましくは0.001質量%以上、5質量%以下である。酸化防止剤の量が0.0001質量%未満であると、PVPのK値を安定化させることが困難になることがある。逆に、酸化防止剤の使用量が10質量%を超えると、性状や外観などのPVP本来の特性が損なわれることがある。
第2級アミンの使用量は、単量体の使用量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、例えば、単量体水溶液のpHが好ましくは7以上、10以下、より好ましくは7以上、9以下になるようにすればよい。具体的には、第2級アミンの使用量は、単量体の使用量に対して、好ましくは10ppm以上、10,000ppm以下、より好ましくは50ppm以上、5,000ppm以下である。
N−ビニル−2−ピロリドンの純度並びに有機不純物量は、ガスクロマトグラフィー(カラム:SPELCO製;DB−1,キャリアガス:He,流量:17.2mL/min、温度:60−250℃)を用いて、測定する。
中空糸膜の製造に用いられる内部液は、中空糸膜の中空部を形成させるために用いるものである。外表面に緻密層を形成させる場合は、内部液としてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等からなる郡より選ばれる溶剤の高濃度水溶液を用いることができる。内表面に緻密層を形成させる場合は、内部液には後述する凝固浴に記載したものを採用することができる。また、内部液の粘性を制御する目的でテトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類及びグリセリン等の非溶剤を加えることも可能である。
一方、中空糸膜の膜厚が34μm未満である場合には、製膜原液中の良溶剤量が少ないのでGa/Vsが低くても膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を得ることが可能である。膜厚が34μm未満ではGa/Vsが0.001〜0.01m/(m/分)であることが好ましい。
さらに、製膜原液が吐出する紡口の断面積(As)と得られた膜の断面積(Am)の関係がフィブリルの太さに影響することが分かった。Am/Asは単位時間当たりの製膜原液の吐出量に対する膜形成ポリマーの残存率を意味する。従って、Am/Asが大きい程フィブリルの太い膜が得られる。Ga/Vs´(ここで、Vs´(m/秒)は前述の紡速Vs(分速)を、秒速に換算した値である。)とAm/Asの積(単位:m/(m/秒))が0.15以上0.75以下であれば、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であって、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が1.2以上2.0以下であるの膜構造にすることが可能である。Ga/Vs´とAm/Asの積が0.15未満では膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は1.2未満となりGa/Vs´とAm/Asの積が0.75を超えると膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は2.0未満を超える傾向にある。
凝固浴としては、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール類;エーテル類;n−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類など重合体を溶解しない、製膜原液に対して相分離を誘発させる液体(非溶剤)が用いられるが、水を用いることが好ましい。また、凝固浴に前記重合体の良溶剤を添加することにより凝固速度をコントロールすることも可能である。
凝固浴の温度は、−30〜100℃、好ましくは0〜98℃、さらに好ましくは10〜95℃である。凝固浴の温度が100℃を超えたり、又は、−30℃未満であると、凝固浴中の膜の表面の状態が安定しにくい。
中空糸膜に電子線及びガンマー線等の放射線を照射することにより、膜中のPVPを架橋することが可能である。放射線の照射は、中空糸膜を血液浄化器化前又は血液浄化器化後のどちらでもよい。
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射することにより、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度を適宜調整することが好ましい。
特に、本発明の中空糸膜を医療用として用いる場合、衛生上の観点から放射線照射等により滅菌処理を行うが、この放射線処理によって必要以上にゲル化が進んでしまうことを防止できる。
中空糸膜に付与させる架橋度調整剤の量や種類並びに中空糸膜の周りに存在させる架橋度調整剤の溶液中の濃度については、放射線照射線量並びに照射時間、目的とする架橋度により適宜調整することが可能である。
ここで、「放射線照射」とは、電子線、ガンマー線等を用いた放射線照射をいい、その線量は5kGy以上50kGy以下であることが好ましく、15kGy以上30kGy以下であることがより好ましく、25kGy付近であることがさらに好ましい。
破断強度は、中空糸膜1本当たりの破断時荷重を、引っ張る前の膜断面積当たりの算出(kgf/cm2)で表し、破断伸度(伸び)は、元の長さに対する破断までに伸びた長さ(%)で表した。
中空糸膜を血液浄化器化して検査を行った。血液浄化器を水中に浸漬し、中空糸膜の内側から窒素ガスを差圧1.5kgf/cm2で30秒間かけて中空糸膜のピンホール検査を行った。
アルブミン(以下単に「Alb.」ともいう)の透過率は、以下のような方法で測定した。まず、中空糸膜を100本束ねて有効長18cmのミニ血液浄化器を作製した。
生理食塩水を加えて総タンパク濃度を6.5g/dLに調整した牛血清を元液とし、これを線速0.4cm/秒でミニモジュールに通液し、膜間圧力差25mmHgの圧力をかけて濾液を採取した。元液と測定環境の温度は25℃とした。また、ミニモジュールを構成する中空糸膜は湿潤状態でも乾燥状態でも構わない。続いて、アルブミンの濃度をBCG法によって求め、次の式(6)で求められる値をアルブミンの透過率と定義する。
Alb.の透過率(%)=濾液のAlb.濃度/元液のAlb.濃度×100・・・(6)
ここで、透過率は60分間通液後の値を使用する。
有効長7cm、112本の中空糸膜を容器に充填した血液濾過器のミニモジュールを用いて、以下の生体適合性試験を行った。
予め生理的食塩水で洗浄し抗凝固剤としてヘパリン(Heparin Sodium Injection、吉富製薬株式会社)を1,000IU/Lで添加したヒト血液30mLを、1.8mL/minの流速で上記作製したミニモジュールに37℃で18時間循環させた。その後、該ミニモジュールを生理的食塩水で洗浄し、該ミニモジュールにおける中空糸膜を取り出し0.5%Triton溶液(TritonX−100、Polysciences、Inc.)1mLに浸漬し、室温で60分間750rpmにて振盪することにより、該ミニモジュールにおける中空糸膜に強く付着している白血球や血小板を溶解させて抽出液を得た。この抽出液中に含まれるLDHの酵素活性を測定した。尚、測定は3回行い、平均値として記載した。
(ポリビニルピロリドン溶解液の作製及び該溶解液の濾過)
100℃以下の温度での乾燥により含水率を0.3質量%以下としたポリビニルピロリドン(BASF社製、K値90、重量平均分子量1,200,000、重量平均分子量を数平均分子量で除した値は3.07であった。)84gをジメチルアセトアミド1576gに溶解して均一な溶液(ポリビニルピロリドン溶解液)とした(ポリビニルピロリドン濃度5.06質量%)。
この溶液を70℃に保温して孔径2μmのステンレス製の焼結フィルター(日本精線(株)社製、NS−02S2、有効濾過面積20cm2)を用いて濾過流量2mL/(分・cm2)にて濾過した。濾過中は焼結フィルターを超音波洗浄機中に浸漬して、ポリビニルピロリドン溶解液に常時59kHz(出力3kW)の超音波振動を付与した。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を5.0質量%の濃度になるように調整して、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、130nmであった。動的光散乱装置によるポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、10回測定した平均値を用いた。尚、平均値の算出時には、最大値と最小値を除いた8点の値を用いた。
上記のフィルター濾過後の溶液(ポリビニルピロリドン溶解液)830gに芳香族ポリスルホン(Amoco Engineering Polymers社製 P−1700)170gを添加して溶解することにより均一な溶液(製膜原液)を作製した。ポリスルホンの未溶解物等を除去するために、この製膜原液を孔径5μmのフィルター(富士フィルター(株)社製、FD−5、有効濾過面積40cm2)を用いて濾過した。
この溶液(製膜原液)を脱泡後60℃に保ち、ジメチルアセトアミド55質量%と水45質量%との混合溶液からなる内部液とともに、紡口(2重環状ノズル 0.1mm−0.2mm−0.3mm)から吐出(内部液は内壁直径0.1mmの環状ノズルから吐出、製膜原液は外壁直径0.2mmと内壁直径0.3mmの間から吐出)させ、380mmのエアギャップを通過させて70℃の水からなる凝固浴に浸漬させた。この時、紡口から凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中のエアギャップの湿度を100%、温度を45℃に制御した。紡速は27m/分に固定した。得られた中空糸膜を巻取る前にクリンパー(中空糸膜へのクリンプ付与装置)で波長6mm、振幅0.6mmのクリンプを付与した。クリンパーでの乾燥温度を155℃、乾燥時間を120秒に設定した。
巻き取った9600本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が1.5m2となるように設計したポリプロピレン製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。さらに、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
グリセリン(和光純薬社製、特級)15gとグルコース(和光純薬社製、特級)5gを0.1質量%のチオ硫酸ナトリウム(和光純薬社製、特級)水溶液80gに溶解した溶液を作成した(これを濃度20質量%の(グリセリン+グルコース)溶液と呼ぶ)。この溶液を0.1質量%のチオ硫酸ナトリウム水溶液で40倍に希釈した溶液((グリセリン+グルコース)濃度0.5質量%)を該血液浄化器内に注入して中空糸膜の内/外に該溶液が十分に浸かるようにした。このとき、該溶液中の酸素濃度を0.3〜0.8mg/Lの範囲内になるように調整した。その後、該血液浄化器に電子線を20kGy照射した。
放射線照射後の血液浄化器から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンの動的光散乱装置にて測定した時の粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、130nmであった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
内部液濃度を50質量%にした以外は実施例1と同様な操作を行った。膜厚は40.0μmであった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
内部液濃度を52質量%、エアギャップを180mm、紡速を39m/分にした以外は実施例1と同様な操作を行った。(Ga/Vs´×Am/As)の値は0.159であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
内部液濃度を54質量%、エアギャップを615mm、紡速を36m/分にした以外は実施例1と同様な操作を行った。(Ga/Vs´×Am/As)の値は0.728であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
内部液濃度を52質量%、エアギャップを210mm、紡速を33m/分にした以外は実施例1と同様な操作を行った。膜厚は25.5μmであった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の(グリセリン+グルコース)濃度を0.02質量%にした以外は、実施例1と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は99.4%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の(グリセリン+グルコース)濃度を0.1質量%にした以外は、実施例1と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は94.9%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の(グリセリン+グルコース)濃度を10質量%にした以外は、実施例1と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は81.3%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の(グリセリン+グルコース)濃度を7質量%にした以外は、実施例1と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は86.2%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径3μmのステンレス製の焼結フィルター(日本精線(株)社製、NS−03S2、有効濾過面積20cm2)にした以外は実施例2と同様な操作を行った。
フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、290nmであった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
フィルター濾過時のポリビニルピロリドン溶解液の温度を90℃にした以外は実施例2と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、40nmであった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
開口端から濃度12.1%の(グリセリン+グルコース)水溶液(水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%)を中空糸膜内に2.3秒間注入し、0.3MPaのエアーで10秒間フラッシュさせた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に脱酸素剤(三菱ガス化学社製、エージレス(登録商標))と共に入れ、酸素濃度を3.5%に調整後、電子線を20kGy照射した以外は、実施例1と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は80.6%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
濃度2.2%の(グリセリン+グルコース)水溶液(水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%)を用いた以外は、実施例12と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は94.5%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
濃度0.4%の(グリセリン+グルコース)水溶液(水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%)を用いた以外は、実施例12と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は99.0%であった。血液浄化器のピンホール検査を行ったが欠損糸は見つからなかった。この膜の性能を表1に示す。
ポリビニルピロリドン由来のピンホールや膜破れ等の欠陥部が無い、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、特に膜厚の薄い中空糸膜でありながら、高破断強度、高破断伸度を有する高性能の中空糸膜であることが明らかとなった。
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径5μmのステンレス製の焼結フィルター(富士フィルター(株)社製、FD−5、有効濾過面積40cm2)にしてポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例1と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、550nmであった。この膜の性能を表2に示す。10本の血液浄化器のピンホール検査を行った結果、3血液浄化器に平均5本のピンホールが見つかった。
内部液濃度を50質量%にした以外は実施例1と同様な操作を行った。膜厚は40.8μmであった。この膜の性能を表2に示す。破断強度が6.0MPa未満、破断伸度が60未満であった。
内部液濃度を50質量%、エアギャップを180mm、紡速を39m/分にした以外は実施例1と同様な操作を行った。(Ga/Vs´×Am/As)の値は0.145であった。この膜の性能を表2に示す。アルブミンの透過率が0.35%を超える性能であった。
内部液濃度を52質量%、エアギャップを585mm、紡速を24m/分にした以外は実施例1と同様な操作を行った。(Ga/Vs´×Am/As)の値は0.755であった。この膜の性能を表2に示す。膜切れが多発して、長時間安定的な生産が困難な結果となった。
内部液濃度を52質量%、エアギャップを210mmにした以外は実施例1と同様な操作を行った。この膜の性能を表2に示す。膜厚は25μm未満であった。尚、本中空糸膜を1.5m2の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンB12のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ147mL/分、192mL/分であった。
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液を純水にして、水溶液中の酸素を除去しない以外は、実施例1と同様な操作を行った。ポリビニルピロリドンの架橋度が100%であったので、可溶性ポリビニルピロリドンを得られなかった。従って、ポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径を測定することはできなかった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は100%であった。この膜の性能を表2に示す。この血液浄化器を臨床血液評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状が観察された。
放射線照射するときの、血液浄化器に封入する水溶液中の(グリセリン+グルコース)濃度を7質量%にした以外は、実施例1と同様な操作を行った。尚、該水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%であった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は77.9%であった。この膜の性能を表2に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は80%未満であった。ポリビニルピロリドンが高架橋度である中空糸膜が得られなかった。
ポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例10と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径は、320nmであった。この膜の性能を表2に示す。10本の血液浄化器のピンホール検査を行った結果、2本の血液浄化器に1本のピンホールが見つかった。
濃度16.3%の(グリセリン+グルコース)水溶液(水溶液中のチオ硫酸ナトリウム濃度は0.1質量%)を用いた以外は、実施例12と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は78.7%であった。この膜の性能を表2に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は80%未満であった。ポリビニルピロリドンが高架橋度である中空糸膜が得られなかった。
開口端から水溶液を注入せず、且つ血液浄化器中の脱酸素を行わない以外は、実施例12と同様な操作を行った。ポリビニルピロリドンの架橋度が100%であったので、可溶性ポリビニルピロリドンを得られなかった。従って、ポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径を測定することはできなかった。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は100%であった。この膜の性能を表2に示す。この血液浄化器を臨床血液評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状が観察された。
1)N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの製造
反応容器内にγ−ブチロラクトン、2−アミノエタノール及び水を仕込み、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの製造を行った。2−アミノエタノール/γ−ブチロラクトンのモル比は1.0、γ−ブチロラクトン/水のモル比は1.1、反応温度は250℃及び反応時間は2時間、であった。得られた反応生成物は、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドン73.0重量%、低沸点成分21.1重量%(2−アミノエタノール0.1重量%、γ−ブチロラクトン1.0重量%及び水20.0重量%)及び高沸点成分5.9重量%を含有するものであった。蒸留により、この反応生成物から精製N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンを回収した。このものの不純物測定によれば、γ−ブチロラクトン並びに2−アミノエタノール(低沸点成分)及び高沸点成分は検出されなかった。
2)N−ビニル−2−ピロリドンの製造並びに精製
硝酸リチウム3.45gを水50gに溶解させ、90℃で加熱、攪拌しながら酸化珪素30gを加えて加熱濃縮後、空気中120℃で20時間乾燥した。得られた固体を9〜16メッシュに破砕し、空気中500℃で2時間焼成することによって、酸素を除く原子比でLi1Si10なる組成の触媒を調製した。この触媒5mLを内径10mmのステンレス製反応管に充填し、該反応管を400℃の溶融塩浴に浸漬した。該反応管にN−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの分圧が1.01×104Pa(76mmHg)になるように窒素で希釈した原料ガスを、N−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの空間速度200h−1で供給して反応させ、得られた窒素を除く反応ガス(N−ビニル−2−ピロリドン)を冷却捕集した。得られたN−ビニル−2−ピロリドンを蒸留装置により蒸留することにより純度が99.99%、有機不純物が65ppmのN−ビニル−2−ピロリドンを得た。
3)ポリビニルピロリドンの製造並びに精製
<重合工程>
攪拌機、温度計、還流管を備えた反応器に、イオン交換水640部およびN−ビニル−2−ピロリドン160部を仕込み、この単量体水溶液を攪拌しながら、窒素ガスを導入して溶存酸素を除去した後、攪拌しながら、反応器の内温が75℃になるように加熱した。この反応器に、2,2'−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)0.44部をイソプロパノール4.5部に溶解した重合開始剤溶液を添加して重合を開始した。重合開始剤溶液を添加した後、重合反応による内温の上昇が認められた時点から、ジャケット温水温度を内温に合わせて昇温して反応を行った。
<酸処理工程>
重合開始剤溶液を添加してから約3時間反応を継続した後、マロン酸0.14部をイオン交換水1.8部に溶解した酸水溶液を添加して、反応液をpH3.5に調整し、90℃で90分間内温を維持した。
<アルカリ処理工程>
次いで、炭酸グアニジン0.4部をイオン交換水4.2部に溶解したアルカリ水溶液を添加して、反応液をpH6.7に調整し、90℃で30分間内温を維持して、20質量%のポリビニルピロリドンを含有するポリマー水溶液を得た。
<酸化防止剤添加工程>
得られたポリマー水溶液に、酸化防止剤としてサリチル酸ナトリウム0.8部を添加して、攪拌しながら溶解させた。
<濾過工程>
得られたポリマー水溶液(サリチル酸ナトリウム含有)をイオン交換水で濃度5質量%に希釈した。孔径8μmのポリカーボネート製フィルター(Advantec社製、直径47mm)を濾過器にセットし、イソプロパノール50gを濾過し、さらにイオン交換水50gを濾過して、フィルターを親水化した。次いで、この濾過器を用いて、濃度5質量%に希釈したポリマー水溶液を吸引濾過した。
<乾燥・粉砕工程>
濾過したポリマー水溶液をドラムドライヤーに投入し、ドラム表面温度140℃で20秒間(ドラム回転数1.5rpm)乾燥した後、ヴィクトリーミルVP−1(ホソカワミクロン(株)製)を用いて粉砕して、固形分が97.2質量%、平均粒子径が260μm、K値が90であるポリビニルピロリドン粉体組成物を得た。また、重量平均分子量は1,200,000であり、重量平均分子量を数平均分子量で除した値は2.90であった。
<評価>
得られたポリビニルピロリドン中の不溶物の含有量は40ppmであった。また、得られたポリビニルピロリドンを40℃の乾燥空気中で40日間保存した。K値は90であり、K値の低下は見られなかった。
4)上記3)で得られたPVPを用いた以外は実施例1と同様な操作を行った。この結果を表2に示す。実施例1と比べて膜構造並びに機械的物性等は同等であった。アルブミン透過率並びにLDH活性は、それぞれ、実施例1が0.25%、1.9IU/mL/cm2であるのに対して、本実施例では0.15%、0.6IU/mL/cm2であった。
B 二次ピーク
1 波長
2 振幅
Claims (20)
- ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜であって、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が300nm以下であることを特徴とする中空糸膜。 - K値が75以上であって、重量平均分子量を数平均分子量で除した値が2.95以下であるポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項1に記載の中空糸膜。
- 前記中空糸膜がクリンプ形状を有することを特徴とする請求項1又は2に記載の中空糸膜。
- 前記中空糸膜の膜厚が25μm以上40μm以下であることを特徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載の中空糸膜。
- 前記中空糸膜の破断強度が6MPa以上、且つ破断伸度が60%以上であり、
前記中空糸膜の膜厚が35μm以下では破断強度が7MPa以上、且つ破断伸度が65%以上であり、
前記中空糸膜の膜厚が30μm以下では破断強度が7.5MPa以上、且つ破断伸度が70%以上であることを特徴とする請求項1〜4の何れか1項に記載の中空糸膜。 - 前記中空糸膜の孔径が外表面から内表面に向かって連続的に小さくなるスポンジ構造を有することを特徴とする請求項1〜5の何れか1項に記載の中空糸膜。
- 血液浄化用であることを特徴とする請求項1〜6の何れか1項に記載の中空糸膜。
- アルブミンの透過率が0.35%以下であることを特徴とする請求項1〜7の何れか1項に記載の中空糸膜。
- 前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が80%以上100%未満であることを特徴とする請求項1〜8の何れか1項に記載の中空糸膜。
- 前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、架橋度調整剤を含む溶液を中空糸膜内に注入し、その後、前記中空糸膜に放射線照射することによって、架橋度を80%以上100%未満にされたものであることを特徴とする請求項9に記載の中空糸膜。
- ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を製造する方法であって、
原料としてのポリビニルピロリドンを含む溶液を濾過する工程と、
前記濾過した溶液を吐出することによって、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を得る工程と、
を含み、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒径分布において最も大粒径側のピークのモード径が300nm以下であることを特徴とする中空糸膜の製造方法。 - 前記ポリビニルピロリドンを含む溶液が酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項11に記載の中空糸膜の製造方法。
- 前記酸化防止剤がサリチル酸ナトリウムであることを特徴とする請求項12に記載の中空糸膜の製造方法。
- 前記ポリビニルピロリドンを含む溶液が第2級アミンまたはその塩を含有することを特徴とする請求項11〜13の何れか1項に記載の中空糸膜の製造方法。
- 前記第2級アミンがジエタノールアミンであることを特徴とする請求項14に記載の中空糸膜の製造方法。
- 重量平均分子量を数平均分子量で除した値が2.95以下であって、K値が75以上であるポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項11〜15の何れか1項に記載の中空糸膜の製造方法。
- γ−ブチロラクトンとモノエタノールアミンから合成してN−(2−ヒドロキシエチル)ピロリドンを気相脱水反応させて製造したN−ビニル−2−ピロリドンを重合したポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項11〜16の何れかに1項に記載の中空糸膜の製造方法。
- N−ビニル−2−ピロリドンの純度が99.98%以上、有機不純物量が80ppm以下であるN−ビニル−2−ピロリドンを重合することにより得られたポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項17に記載の中空糸膜の製造方法。
- 前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を孔径3μm以下の焼結フィルターで超音波振動を加えながら濾過することを特徴とする請求項11〜18の何れか1項に記載の中空糸膜の製造方法。
- ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を製造する方法であって、
原料としてのポリビニルピロリドンを含む溶液を濾過する工程と、
前記濾過した溶液を吐出することによって、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を得る工程と、
ポリビニルピロリドンを実質的に含まない溶液により前記中空糸膜の膜内表面をコーティングする工程と、
前記中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンを架橋させる工程と、
を含み、中空糸膜から抽出した可溶性ポリビニルピロリドンを動的光散乱法にて測定される粒度分布において最も大粒径側のピークのモード径が300nm以下であることを特徴とする中空糸膜を製造する方法。
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