JP2010019794A - 反応性物質が結合した微小粒子の安定化方法および該微小粒子含有試薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、反応性を有する物質が結合した微小粒子の安定化方法を提供し、該方法は、該微小粒子の分散液中に、含硫アミノ酸またはその誘導体を共存させる工程を含む。含硫アミノ酸としては、システイン、シスチン、およびメチオニンが好ましい。本発明の方法は、特に、分散液中に、ポリアニオン、デキストランなどの沈降抑制物質を共存させる場合に有用である。
【選択図】図1
Description
本明細書において、反応性物質結合微小粒子の安定化とは、反応性物質結合微小粒子の反応性が経時的に実質上変化しないこと、すなわち長期間維持されることをいう。反応性物質結合微小粒子を安定化することにより、該微小粒子を含む、測定精度を減ずることなく長期間保存できる試薬を提供することができる。
本発明の試薬は、上記反応性物質結合微小粒子と、上記安定化物質とを含み、必要に応じて、上記沈降抑制物質、他の安定化物質、緩衝剤、糖、糖アルコール、アルブミン、塩化ナトリウム、防腐剤、およびその他の添加剤を含む。
本発明の試薬キットは、上記反応性物質結合微小粒子と安定化物質とを含む試薬(本発明の試薬)を含む。この試薬キットは、例えば、ラテックス凝集法、金コロイド凝集法などを用いた免疫測定、特に自動化免疫測定に用いられる。
本発明の自動化免疫測定方法は、本発明の試薬を用いて行われる。この自動化免疫測定方法は、試薬中において、反応性物質結合微小粒子が安定化され、反応性が長期間維持されるため、長期間保存された試薬を用いても精度の高い測定値を得ることができる。
95℃の蒸留水1Lに10%塩化金酸水溶液2mLを攪拌しながら加え、1分後に2%クエン酸ナトリウム水溶液10mLを加え、さらに20分間攪拌した後、30℃に冷却した。冷却後、0.1%炭酸カリウム水溶液でpH7.1に調節した。
抗シスタチンC抗体(ダコ・ジャパン株式会社)を、0.05%アジ化ナトリウムを含む10mM HEPES(pH7.1)で希釈し、50μg/mLの濃度にした。この抗シスタチンC抗体溶液100mLを、調製例1で調製した金コロイド液約1Lに加え、冷蔵下で2時間攪拌した。さらに、5.46%マンニトール、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)、および0.05%アジ化ナトリウムを含む10mM HEPES(pH7.1)を110mL添加し、37℃で90分間攪拌した。次いで、8000rpmで40分間遠心分離し、上清を除去した後、3%マンニトール、0.1%BSA、および0.05%アジ化ナトリウムを含む5mM HEPES(pH7.5)(A溶液)を約1L加え、抗体結合金コロイドを分散させた。さらに、8000rpmで40分間遠心分離し、上清を除去し、1.5%デキストラン硫酸ナトリウムを含むA溶液で抗体結合金コロイドを分散させ、全量を240mLとし、抗シスタチンC抗体結合金コロイド試薬を得た。
抗シスタチンC抗体(ダコ・ジャパン株式会社)を、0.05%アジ化ナトリウム、5mM EDTA・2Na、および150mM塩化ナトリウムを含む10mM HEPES(pH7.1)(B溶液)で透析後、10mg/mLの濃度になるようにB溶液で希釈した。この抗体溶液に2−メルカプトエチルアミン塩酸塩を濃度6mg/mLになるように添加し、溶解後、37℃で90分間加温した。ゲル濾過カラムにて、2−メルカプトエチルアミン塩酸塩を除き、抗シスタチンC還元IgGを得た。
調製例3で調製した抗シスタチンC還元IgGを、0.05%アジ化ナトリウムを含む10mM HEPES(pH7.1)で希釈し、50μg/mLの濃度にした。この抗シスタチンC還元IgG溶液100mLを、調製例1で調製した金コロイド液約1Lに加え、冷蔵下で2時間撹拌した。さらに、5.46%マンニトール、0.5%BSA、および0.05%アジ化ナトリウムを含む10mM HEPES(pH7.1)を110mL添加し、37℃で90分間撹拌した。次いで、8000rpmで40分間遠心分離し、上清を除去した後、A溶液を約1L加え、還元IgG結合金コロイドを分散させた。さらに、8000rpmで40分間遠心分離し、上清を除去し、1.5%デキストラン硫酸ナトリウムを含むA溶液で抗体感作金コロイドを分散させ、全量を240mLとし、抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬Aを得た。1.25%デキストラン硫酸ナトリウムを含むA溶液で抗体感作金コロイドを分散させ、全量を240mLとし、抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬Bを得た。
5%塩化ナトリウム、0.2%EDTA、0.2%アルキルフェニルジスルホン酸ナトリウム塩、および0.35%ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む0.5M Bis−Tris(pH6.7)緩衝液に、反応促進剤としてポリエチレングリコールを1.0〜2.5%程度添加してシスタチンC測定用第一試薬とした。
調製例2で調製した抗シスタチンC抗体結合金コロイド試薬にメチオニンを0.005%、0.02%、0.05%、0.1%、または0.5%の濃度になるように添加してシスタチンC測定用第二試薬とした。シスタチンC濃度が8mg/Lの試料の測定において、第二試薬の反応性についての保存による経時変化を検討した。対照としてメチオニン無添加の抗シスタチンC抗体結合金コロイド試薬をシスタチンC測定用第二試薬とした。第二試薬を25℃で保存し、開始時、4日後、8日後、20日後、および39日後に、調製例5で調製した第一試薬を用いて、以下に示す方法で検討した。
3μLの試料に、第一試薬を200μL分注し、37℃で約5分間加温し、次いで、第二試薬を100μL分注し、37℃で反応させ、日立7070自動分析装置により、主波長505nmおよび副波長660nmで測光ポイント18から24の吸光度変化量を測定した。保存開始時の吸光度変化量に対する各保存期間経過後の吸光度変化量の割合を第二試薬の反応性(%)とした。結果を表1および図1に示す。
調製例4で調製した抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬Aにメチオニンを0.03%、0.06%、または0.12%の濃度に、あるいはシステインを0.03%の濃度になるように、それぞれ添加してシスタチンC測定用第二試薬とした。シスタチンC濃度が8mg/Lの試料の測定において、第二試薬の反応性についての保存による経時変化を検討した。対照として6’,6’−ジチオジニコチン酸またはN−アセチルチオ尿素を0.03%の濃度になるように添加した抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬Aおよび無添加の抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬AをシスタチンC測定用第二試薬とした。第二試薬を冷蔵保存し、開始時、2週後、5週後、9週後、および13週後に、調製例5で調製した第一試薬を用いて、実施例1と同様の方法で測定した。結果を表2および図2に示す。
調製例4で調製した抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬Bにメチオニン、グルタミン、グルタミン酸、またはリシンを0.02%の濃度になるように、それぞれ添加してシスタチンC測定用第二試薬とした。シスタチンC濃度が4mg/Lの試料の測定において、第二試薬の反応性についての保存による経時変化を検討した。対照として無添加の抗シスタチンC還元IgG結合金コロイド試薬BをシスタチンC測定用第二試薬とした。第二試薬を冷蔵保存し、開始時、2ヵ月後、4ヵ月後、および6ヵ月後に、調製例5で調製した第一試薬を用いて、実施例1と同様の方法で測定した。結果を表3および図3に示す。
Claims (16)
- 反応性を有する物質が結合した微小粒子の安定化方法であって、
該微小粒子の分散液中に、含硫アミノ酸またはその誘導体を共存させる工程を含む、方法。 - 前記含硫アミノ酸が、システイン、シスチン、およびメチオニンからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の方法。
- 前記分散液中に、前記含硫アミノ酸またはその誘導体が0.001〜2.0質量%の割合で含有される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記分散液中に、沈降抑制物質をさらに共存させる工程を含む、請求項1から3のいずれかの項に記載の方法。
- 前記沈降抑制物質が、ポリアニオンおよびその塩、デキストラン、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、デキストラン硫酸またはヘパリンである、請求項5に記載の方法。
- 前記反応性を有する物質が結合した微小粒子が、抗体または抗原が結合した金コロイド粒子である、請求項1から6のいずれかの項に記載の方法。
- 反応性を有する物質が結合した微小粒子と、含硫アミノ酸またはその誘導体とを含む、試薬。
- 前記含硫アミノ酸が、システイン、シスチン、およびメチオニンからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項8に記載の試薬。
- 前記試薬中に、前記含硫アミノ酸またはその誘導体が0.001〜2.0質量%の割合で含有される、請求項8または9に記載の試薬。
- 沈降抑制物質をさらに含む、請求項8から10のいずれかの項に記載の試薬。
- 前記沈降抑制物質が、ポリアニオンおよびその塩、デキストラン、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、およびグリセロールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項11に記載の試薬。
- 前記ポリアニオンが、デキストラン硫酸またはヘパリンである、請求項12に記載の試薬。
- 前記反応性を有する物質が結合した微小粒子が、抗体または抗原が結合した金コロイド粒子である、請求項8から13のいずれかの項に記載の試薬。
- 請求項8から14のいずれかの項に記載の試薬を含む、試薬キット。
- 請求項8から14のいずれかの項に記載の試薬と、試料とを混合する工程を含む、自動化免疫測定方法。
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