JP2009542205A - 大規模従属栄養培養領域にて産生される超高純度epaと極性脂質 - Google Patents
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Abstract
Description
アルファ−リノレン酸は18個の炭素原子と3つの二重結合をもつオメガ−3脂肪酸である。
ガンマ−リノレン酸は18個の炭素原子と4つの二重結合をもつオメガ−6脂肪酸である。
18:2n−6またはLA:リノール酸
18:3n−3またはALA:アルファ−リノレン酸
18:4n−3またはSDA:ステアリドン酸
18:4n−6またはGLA:ガンマ−リノレン酸
20:4n−6またはAA:アラキドン酸
20:5n−3またはEPA:エイコサペンタエン酸
22:5n−3またはDPA:ドコサペンタエン酸
22:6n−3またはDHA:ドコサヘキサエン酸
DGDG:ジガラクトシルジアシルガラクトリピド
DGMG:ジガラクトシルモノアシルガラクトリピド
LPC:リソホスファチジルコリン
n−3:オメガ−3
n−6:オメガ−6
n−3HUFA:オメガ−3高次不飽和脂肪酸
MGMG:モノガラクトシルモノアシルガラクトリピド
MGDG:モノガラクトシルジアシルガラクトリピド
N. laevis:Nitzschia laevis(UTEX2047)
N. alba:Nitzschia alba
PC:ホスファチジルコリン
LPC:リソホスファチジルコリン
PG:ホスファチジルグリセロール
PE:ホスファチジルエタノールアミン
SQDG:スルホキノボシルジアシルグリセロール
特定のEPA濃厚微細藻類の脂肪酸組成は、EPAに構造的に類似した低比率の脂肪酸類を含む。微細藻類の一般に複雑性の低い脂肪酸組成と一緒になって、このものは精製の点で、魚油を超えた利点を提供し得る。
コーエンら(非特許文献8:Cohen et al., Journal of Applied Phycology 5: 109-115, 1993)は、微細藻類ガラクトリピドを得て、脂肪酸GLAで濃厚化した組成物を製造する一般的な工程図を開示している。開示されている方法は、生物体の全脂質を抽出し、次いで全脂質フラクションからガラクトリピドを分離することからなる。これらの著者は同じ公表文献中で、工業的に有用であるためには、微細藻類中のGLA含量(恐らくは、ガラクトリピドフラクション中の)を増量させねばならないことを認めている。この研究に使用される生物体は全体として光合成条件下で増殖された。我々の知る限り、本発明以前に、コーエンとその協力者、またはいずれの他の以前の著者らも、必要とされる収率の上昇が、大規模従属栄養増殖により遂行し得ることは示唆していない。
潜在的な工業上の利用性についてのいくつかの技法が、生物学的物質のガラクトリピドフラクションからガラクトリピドおよび/または脂肪酸を抽出し、また濃縮するために提案されている。ウインゲット(特許文献2:Winget; US5767095)は、藻類クロレラ属などの多くの光合成的に産生される微細藻類から、EPAを含有する比較的純度の高いガラクトリピドなど、特定の脂質クラスを回収するために使用される一連の抽出および濃縮法を詳細に記載している。
多くの先行技術文献が、魚油および他の出発原料から、脂質を放出し、濃縮精製した脂質と脂肪酸を含む組成物に到達させる酵素の使用について開示している。本発明者らは、様々なリパーゼおよびホスホリパーゼが脂質を解体し得ることを認識している。例えば、様々な溶媒にもとづく抽出系と結晶化法が開示されているが、それらは特定クラスの脂質または特定の鎖長もしくは不飽和度の脂肪酸の抽出に適している。リパーゼおよびプロテアーゼを含み得るこれらの酵素は、優先的に異なる基質に作用することが知られている。例えば、リパーゼの場合、酵素は脂質のクラス、脂肪酸、および脂質クラス内の脂肪酸の位置に特異的であることがある程度予測されている。酵素の活性と優先性は、温度などの環境条件を変えることにより、また補助因子の添加および固相化などの技法を介して変えることができる。
ウインゲット(Winget)は炎症の予防および治療にMGDG−EPA組成物を局所的に塗布して使用することを教示しているが、リパーゼタイプの、または事実上いずれの酵素もその適用については開示していない。後に、ブルノら(非特許文献11:Bruno et al., Eur J Pharmacol: 524; 159-168 7 Nov 2005)は、高熱性藍藻類から得られるガラクトリピド類、MGDG、DGDGおよびSQDGが、クロトン油誘発マウス耳炎症性反応において、インビボで抗炎症活性を有すると開示している。しかし、n−3HUFAのいずれかが存在するということをその要約には示していない。
好ましくは、該有機炭素成分は、4〜24時間の期間に、培養物の将来予測される増殖に従って、経時的に増加させ供給する。
第二の広義の局面において、本発明は、本明細書にすでに記載した培養物に由来するEPA濃厚組成物であって、該EPA濃厚組成物が以下の工程:
選択した時間に培地から細胞を採取する工程;
内在性酵素を変性させるために細胞を加熱またはさもなくば死滅させる工程;
細胞をバイオマスのケーキに成型する工程;
第一の非選択的脂質溶媒でバイオマスのケーキを抽出し、抽出した物質を残渣として溶媒から回収する工程(略臨界のジメチルエーテルの使用が一つの選択である);
該残渣を第二の選択的溶媒により抽出して、中性EPA濃厚脂質組成物が極性EPA濃厚脂質組成物から分離されるようにし、場合によってはさらに、必要な標準的純度を達成するために、EPA濃厚組成物のいずれかのタイプまたは両方をさらに精製する工程;
からなる採取方法によって得る組成物を提供する。
Sn1位置からEPAを切断し得る少なくとも1種の酵素に、基質としての極性脂質を提示する工程;および
切断後に、遊離もしくはエステル化した脂肪酸もしくは金属塩としてEPAを分離し、それによって治療用組成物としての使用に、または予防用の使用に適したEPA組成物を得る工程。
好ましくは、EPAに富む当該ガラクトリピドは、生物体のバイオマスの調製品に含まれている。より好ましくは、EPAに富む当該ガラクトリピドは、生物体のバイオマスから抽出される総脂質フラクションに含まれており、その総脂質フラクションから引き続いて分離され得る。
(a)培養した生物体のバイオマスの調製品を取り出す工程;
(b)該バイオマスから総脂質フラクションを抽出する工程;および
(c)総脂質、例えば、限定されるものではないが、1種以上の以下のクラス:MGDG;MGMG;DGDG;DGMG;SQDG;非ガラクトシル極性脂質(PI、PE、LPC、PCおよびPGを含む);モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロールを含む中性脂質;に含まれる1種以上の脂質クラスを単離する工程。
好ましくは、比較的低純度の組成物中のEPAの含量が約20%未満、また不所望分子の含量は、EPAの純度が20%以下であるとしても低いままである。
本明細書の出願時点で記載された手法に使用されている具体的な微生物は、ササノハケイソウの一種(Nitzschia laevis)である。細胞は要求参照番号UTEX2047として寄託されているテキサス大学微細藻類コレクションから入手した。我々は、匹敵する、または改善された産生率を示すために、着色したセット(光合成機構をもつもの)の大規模従属栄養増殖し得る他の微細藻が存在すると期待する。この時点で、我々は、人工培養条件の強制セット下にすぐれた代謝プロフィールの発現を促進するように設計し、これらのプロフィールをもつ細胞として単離可能な菌株の選択実験を実施していなかった。しかし、我々は(EPA産生に関し)プロセスの効率において測定可能な増幅率が得られると期待した。
微細藻類の大規模商業的培養物は、本発明方法に従って、密接にモニターし、制御された条件下に、何万〜何10万リットルと測定される収容能力を有する容器中で、製造し得る。培養容器の規模と関連する条件および要件の変化(例えば、冷却/加熱、混合、ガス塊転移)については、当業者が予想し得る。
比較的高レベルのEPAをもつ物質が得られた場合、多くの手段によりさらに精製し得る。これらの手段は、低温度結晶化、イオン性溶媒などの種々の溶媒中の脂肪酸エステルもしくは塩の異なる溶解性を利用する精製プロセス、金属塩を用いる沈殿、選択的浸透膜の使用、脂肪酸もしくはそのエステルのカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、尿素添加結晶化、分別蒸留、分取HPLC、ヨードラクトン化、および酵素による選択的再エステル化である。
本発明にて使用する「理想的な酵素」は、もし側鎖がEPAを含んでなるなら、いずれかの極性脂質クラスのグリセロール骨格から側鎖を切り取ることができよう。鎖長に選択性を示す数種のリパーゼが単離されている一方で、我々は鎖長にもとづく絶対的な特異性が証明されている例はないと知る。これらの酵素のいずれもが工業的プロセスには現在利用されていない。
代表的な適用は以下のとおりである:(i)超高純度EPAおよび活性医薬成分の製造と使用;(ii)非医薬EPA単一治療組成物の製造と使用;(iii)食品、機能食品および食品サプリメントを含むEPA濃厚極性脂質の製造と使用;および(iv)食品または食品サプリメント用の全細胞製品の製造と使用。
上記のように取得したN.レビス種の活発に増殖する細胞を、ストッパー付の500mLエルレンマイヤーフラスコ中、培地200mL中で生成させる。複数のフラスコを用いて大容量の物質を生成させる。対数期または初期定常期の細胞、0.2g/Lを種菌として用いる。温度−光制御増殖チェンバー中、フラスコを約200rpmの回転式シェーカー上に設置し、細胞を懸濁状態に維持し、大気と培地間のガス移行を助長しながら、インキュベートする。温度は20℃に維持する。光は培養液中、平均照度40μmolフォトン/m2/sの光合成活性光として供給する;照度は遠地点量子センサーデジタル全天日射計により測定し、培養深度および細胞密度などの条件から計算する。増殖中に培養物の一部を採り、その時点での培養物の乾燥重量を測定する。培養物に熱滅菌したグルコース保存液(400g/L)を、その後の24時間にわたり、予測されるバイオマス産生のための有機炭素要求量を供給するように計画したレベルで、毎日加える。全培養期間中、培養物に加えた総グルコースは、3g/リットルに達した。
標準培地中の栄養素の当初濃度は、典型的に、リットルあたり以下のとおりである:
(a)塩保存液50mlの含有物:蒸留水1Lにつき、NaCl:160.0g;MgSO4 7H2O:44.0g;KCl:10.8g;CaCL2:2.04g;KH2PO4:0.8g。
バイオマス乾燥重量は、次の通りに予め重量測定したガラスファイバーフィルターを用いて測定する。細胞と細胞凝集塊の幅広い均一な分散液とするために攪拌しながら、より大きな代表的サンプルからサンプル10mlを取り出す;培養フラスコは攪拌するために所定の位置に置いたテフロン被覆磁気攪拌棒とともに一様に滅菌する。サンプル10mlを遠心管に容れ、ヘラウス・セパテック・メガフュージ(Heraeus Sepatech Megafuge)1.0中、スイングアウト式ローターで4分間、3000rpmで回転させ、液体を傾斜除去して細胞ペレットを得る。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水で洗い、再遠心する。サルトリウス・グラスファイバー・フィルターに1リットルの脱イオン水を通して洗浄し、真空オーブン中、30℃で一夜乾燥し、重量測定する。真空濾過装置中、予め重量測定したフィルターにサンプル10mlを通し、次いで、60℃のオーブンに2時間放置し、再度重量測定する。乾燥前後の重量差をグラムで100回測定し、リットル当たりの乾燥重量の測定値とする。
この時点では、培養がまだ対数期にあるので、増殖の3日後に細胞を収穫する。脂質含有細胞抽出物は、ビルフとダイエル(Bligh and Dyer)(1959)の方法に従って、フォルフ(Folch)抽出により取得し得る。数個のフラスコからの細胞を併合し、さらに使用するための十分な量の産生を可能とする。
細胞抽出物サンプルの全脂肪酸を分析し、培養物質の組成を同定する。C23:0などの内部標準を反応に加え、細胞の総脂肪酸含量の測定を可能とする。脂肪酸の産生方法は、メタノール中0.5Mメトキシドでの塩基性エステル交換反応と、続くメタノール中、乾燥HClによる酸性エステル交換反応を必然的に伴う。脂肪酸メチルエステルは、ガスクロマトグラフィーによる分析の前に、ヘキサンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥することにより回収し得る。このサンプルは島津2010GC内に含まれる30m×0.25mmIDフェイムワックス(Famewax)(交差結合ポリエチレングリコール)ガラス・キャピラリーカラムにて、オートインジェクションにより分析する。カラム温度を145℃から240℃に50分間かけて上昇させ、さらに10分間、カラムを240℃に放置する。脂肪酸はレステック(Restek)が供給する既知の標準品とともに同時クロマトグラフィーを行い同定する。
細胞抽出物はカラムクロマトグラフィーにより、極性フラクションおよび非極性フラクションに分離する。細胞抽出物は小容量のジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中、シリカゲル40g(メッシュサイズ230〜350)を含むカラムに負荷する。ジエチルエーテル10mLとクロロホルム80mLを用いて、トリグリセリドを含む非極性物質を溶出する。さらに、クロロホルム/メタノール(1:1、v/v)10mLおよびメタノール80mLをカラムに加えて、ガラクトリピドとリン脂質を含む極性物質を溶出する。これらの2群の物質は別々に集めて乾燥し、そのサンプルを上記と同じ脂肪酸分析に付す。次いで、極性フラクションはさらに第二のクロマトグラフィー用カラムに付すことにより分離する。カラムはクロロホルム中のシリカゲルから構成され、それぞれ99:1(v/v)、49:1(v/v)、29:1(v/v)、19:1(v/v)、および9:1(v/v)のクロロホルム/メタノールの2倍のカラム容量、次いでメタノールの2倍カラム容量の連続洗液で洗う。さらなる工程は所望により、ガラクトリピドおよびリン脂質を互いに分離することが必要な場合に加える。
1,3特異的リパーゼおよびホスホリパーゼA1「レシターゼウルトラ(Lecitase Ultra; 登録商標)」(ノボザイムス(Novozymes)から)を用いて、上記の方法で単離したMGDGのSn−1位置から脂肪酸を切断する。MGDG5mgをメタノール3mLに溶かし、一方、酵素12uを3mLの10mMクエン酸緩衝液(pH6.0)に溶かす。これらを一緒にして60℃で5〜15分間インキュベートし、インキュベーション後に、2mLのヘキサンで3回洗い、産生された遊離の脂肪酸を集める。ヘキサン洗浄液は3mLのメタノールで新たな試験管に集め、その混合物を50℃で2時間インキュベートし、脂肪酸メチルエステルを生成させる。この期間の終末点で、ヘキサン層を除去し、濃縮して、GC上で分析する。
フラスコ培養において72時間後、バイオマスの乾燥重量は1リットルあたり3グラムに達する。脂肪酸は培養増殖した乾燥物質の少なくとも8%を形成する。EPAは総脂肪酸の24%に達する。
本方法は、純粋に従属栄養培養にて測定される産生を超えて生起する生物体の極性脂質産生において、有意な増加を示す(75%以上の脂肪酸が非極性フラクションに見られる場合)。
N.レビスのフラスコ培養は以下を除いて実施例1の方法に従って実施する:グルコース5〜10グラムを培養実施の経過に伴って添加する。光は培養液中、平均照度10μmolフォトン/m2/sの光合成活性光として供給する。収穫、分離および分析法はすべて実施例1の方法に従う。
72時間後、バイオマス乾燥重量はフラスコ培養1リットルあたり3〜5グラムに達する。脂肪酸は培養で増殖した乾燥物質の少なくとも10%を形成する。EPAは総脂肪酸の少なくとも20%に達する。
さらなる脂肪酸は極性フラクションよりも非極性フラクションに回収されたが、極性フラクション中の脂肪酸の量は、光なしで増殖した同様の従属栄養培養からの量よりもなお実質的により高い(50〜200%より大きい)。EPAは、非極性フラクションと比較して、また総従属栄養培養からの極性フラクションと比較しても、より高率の脂肪酸として、極性フラクション中に見出される。
大容量のN.レビス種の活発に増殖する細胞を、18.5リットルの有効な作業能力を有する20リットルの容器中で、密接にモニターし、制御された条件下に、増殖する。容器は「テフロン(登録商標)」で内側を内張りしてあり、攪拌、ジャケット付タンクから構成される。ジャケットは、20℃の内部温度を維持するために必要な熱水または冷水を供給する;温度は内部プローブで感知し、水弁をコントロールするスカダ(SCADA)装置により制御する。機械的シールが一端に6個の羽根をもつラッシュトン(Rushton)羽根車を有する直径19mmの羽根車シャフトを許容し、羽根車は空気噴出口近くに設置された末端から250mmの海洋羽根車である。0.25kWの3相6極モーターが1分あたり100〜900回転でシャフトを駆動する。モーター速度は監視制御装置からのアナログ信号を受容し得る可変速度ドライブにより制御する。加圧空気(1.5バール)は2〜10リットル/分の速度で、滅菌フィルターを通して空気噴出口に注入する。空気流はドウイヤー(Dwyer)のフローメータモデルTF2110により測定し、流速は調整器を用いて手動で調節するか、または「フェスト(Festo)」比例ソレノイドコントローラーにより調節する。同様に、容器からのガスの流出を測定し、調整する。溶解酸素は酸素センサー(ブロードレイ−ジェームス・コーポレーション、アーヴィン、カリフォルニア)により測定し、モーター速度を制御する監視制御フィードバックループにより、約50%飽和度に維持し、空気は小規模に流す。
トランスジェニック生物体
本発明は、限定されるものではないが、藻類、真菌類、および細菌類を含む高等植物細胞、標準的なまたはトランスジェニック生物体を使用することを基本とする。
可能性のある改善の選択肢は、微生物にその脂質膜中により極性の高いガラクトリピドを産生させるために、ケイ酸塩またはリン酸塩の一方または両方を培地から枯渇させた条件下で、一定期間、該微生物を増殖させ、次いでそれを抽出することからなる。好ましくは、収穫前に、最終の増殖期に、栄養素の限定を培養物に課す。
培養物はすでに述べたように、摂氏20度以下、培地の凍結点以上の温度に維持するのがよい。
医療用組成物
(例えば)20%未満のEPAを含み、DHA、AAなどの他の潜在的な拮抗性分子を実質的に含まない治療用組成物が、何故100%純粋なEPA油(エステルは考慮せず)程に有効ではないとするのか、その理由はない。実質的に100%の純度を得ようとする意欲は、DHAなどの「不所望の分子」を実質的に含まないようにしたいとの再表出であろう。従って、(例えば、10〜95%純度のEPA)を受け容れたいとすることは、関連する監督機関を満足させる問題となる。本発明の役割は特定の不純物を排除する問題となる。さらに、EPAを比較的水溶性の形状(または安定な水中懸濁液)でEPAを送達する治療用組成物は、実質的な製剤化の利点をもつ。
極性脂質分子中に保持されたEPAに依存する食品、食物サプリメント、機能食品、または治療用製剤を作製する基本は、EPAに富む極性脂質を哺乳動物に経口投与する際に、有意な割合の脂肪酸が腸のリンパ管から血流に吸収されるように導かれ、その結果として第一関門の肝臓代謝を迂回し、従って重要なEPAの生物利用能を提供するということである。
一集団が推奨された毎日の摂取を規定どおりに行うには、殆どの人が飲料を消費するので、飲料がもっとも好ましいルートである。n−3HUFAおよび他のPUFAが酸化分解に影響され易いため、ガラクトリピドをカプセル封入して、光、特に太陽光から保護し、摂取直前に飲料中に放出するようにするのが好適である。あるいは、ガラクトリピド含有液体を不活性ガスとともに噴出させ、EPAと酸素の接触を防止するのが望ましい。炭酸系飲料中の二酸化炭素はガラクトリピドの分散に役立ちうる。ミセルもまた炭酸系飲料の場合に溶解した炭酸ガスを保持することが可能であり、この性質を増強するためにミセルの組成を変更することもできる。特定の事例においては、これらの飲料調製品にグリセロールを添加してガラクトリピドの分散を最適化し、また飲料に対してより望ましい口当たりを提供することが好ましい。あるいは、摂取時寸前に使用者が水で完全なものとするような無水の濃縮物を頒布してもよい。濃縮物内のn−3HUFAの酸化を最小化するための工程では、遮光包装およびガラクトリピドのマイクロカプセル封入などを実施しなければならない。
スプレッド品はEPA濃厚物質を包含させたものである。かかるスプレッド品は酵母抽出物などのタンパク質濃厚タイプのもの、または脂肪をベースとするスプレッド品、例えば、アイオリ、バターおよびマーガリンなどであり、そこでの水分は分散相である。製造においてガラクトリピドは脂肪成分または水成分に添加され、分子の極性が溶解性を介助する。スプレッド品はジャムおよびゼリーでもある。EPA濃厚ガラクトリピドは懸濁液の形状でジャムに添加するとよい。さらに固形の調製品はキャンディおよびチョコレートである。EPA濃厚ガラクトリピドは、製造に際し、好ましくはガラクトリピドが熱にさらされないように、加熱後に脂肪可溶性成分として加えるとよい。
EPA濃厚ガラクトリピドはアイスクリームに、例えば、選択した長鎖脂肪酸分子および場合によっては担体としてのホスファチジルコリン(PC)とともに加え得る。代替法では、選択的ガラクトリパーゼ/ホスホリパーゼを用いて、選択したPC分子にEPAを移動させることである。長鎖リゾ−ホスファチジルコリンはプロセシングにおいて、また生成物において利点をもつ可能な適切な受容体である。形成される生成物は、等式をその形成に向かって推進する傾向のある酵素系内で不溶であり得る。あるいは、培養物から単離されるEPA濃厚ホスファチジルコリンを使用してもよい。
全細胞調製品は、未処理、部分的加水分解処理、または溶菌処理し得るが、これらは直接スプレッド型食品、製パン製品、加工処理料理または他の食品サプリメントに、(i)そのまま、または(ii)均一化(剪断または加圧により)または(iii)タンパク分解を助長する制御された酵素的または化学的加水分解の後に、包含させ得る。全細胞は、一部EPAのストリッピングが起こるとしても、有用なタンパク質と一般に高いHUFAレベルを提供する。
1.合成が難しく、従って、現時点では主として限られた資源、海産魚油から得られ、さらに、人口の増大と不適切な摂取の結果についてのよりよい認識により要求が増大している化合物(EPAなど)を創出し得る工業的に上方へ拡大可能なプロセス。
Claims (25)
- 治療的または予防的使用のためのエイコサペンタエン酸(EPA)濃厚(rich)組成物の取得方法であって、該方法が、大規模従属栄養増殖(largely heterotrophic growth)の能力、EPAの産生能力、および光合成脂質産生能力のために選択されるタイプの微生物の培養物を使用すること;
該方法が、有機炭素をエネルギー源として使用する条件下で細胞を増殖する培養期(phase)を含むこと;
該条件が、培養物内部で、40μmolフォトン/m2/s未満の平均的光合成活性放射照度に相当するレベルで制御照射を使用することと、リンおよびシリコンを含む範囲から選択される栄養素の制限を課すこと;
当該手法が少なくとも1つのEPA側鎖を含む回収可能な極性脂質の量と、EPAに富む組成物を作り出す収穫プロセスとを最大化するために実施するものであること
を特徴とする方法。 - 該条件が、培養物内部で、約1〜10μmolフォトン/m2/sの平均的光合成活性放射照度に相当するレベルで制御照射を使用することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該有機炭素成分を、4〜24時間の期間に、培養物の将来予測される増殖に従って、経時的に増加させ供給することを特徴とする請求項1または請求項2に記載の方法。
- 該微生物の培養物が、同定された海産微生物を含有してなることを特徴とする請求項1、請求項2または請求項3に記載の方法。
- 該微生物がササノハケイソウの一種(Nitzschia laevis)(テキサス大学微細藻類コレクションUTEX2047)として知られる海産単細胞珪藻から構成されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 該微生物が、培養条件下にあるときに、EPAを有する少なくとも1つの側鎖を含む分子を有する回収可能な極性脂質の収率を改善するために選択される微生物の株を含有してなることを特徴とする請求項4または請求項5に記載の方法。
- 請求項4または請求項5または請求項6に記載の方法に由来するEPA濃厚組成物であって、該EPA濃厚組成物が以下の工程:
a)選択した時間に培地から細胞を採取する工程;
b)内在性酵素を変性させるために細胞を加熱死滅させる工程;
c)細胞をバイオマスのケーキに成型する工程;
d)第一の非選択的脂質溶媒でバイオマスのケーキを抽出し、抽出した物質を残渣として溶媒から回収する工程;
e)該残渣を第二の選択的溶媒により抽出して、非極性EPA濃厚脂質組成物が極性EPA濃厚脂質組成物から分離されるようにし、場合によっては、さらに、必要な標準的純度を達成するために、EPA濃厚組成物のいずれかのタイプまたは両方をさらに精製する工程;
からなる方法によって得ることを特徴とする組成物。 - 請求項7に記載の方法に由来するEPA濃厚組成物であって、該方法が下記の工程を用いて極性EPA濃厚脂質フラクションから得られる極性EPA濃厚脂質クラスからEPAが加水分解される手法を含むことを特徴とする組成物:
a)Sn1位置からEPAを切断し得る少なくとも1種のリパーゼ型もしくはホスホリパーゼ型酵素に、基質としての極性脂質を提示する工程;および
b)切断後に、遊離もしくはエステル化した脂肪酸としてEPAを分離し、それによって治療用組成物としての使用に、または予防用の使用に適したEPA組成物を得る工程。 - 請求項7または請求項8に記載の方法に由来する組成物であって、該EPA濃厚組成物をさらに精製するために、分離後に該EPA濃厚組成物を処理加工することを特徴とする組成物。
- 請求項7または請求項8または請求項9に記載の組成物であって、該組成物が50〜60%のEPA、5.5%未満のアラキドン酸を含んでなり、実質的にDHAを含まないことを特徴とする組成物。
- 請求項7または請求項8または請求項9に記載の組成物であって、該組成物が60〜70%のEPA、4.5%未満のアラキドン酸を含んでなり、実質的にDHAを含まないことを特徴とする組成物。
- 請求項7または請求項8または請求項9に記載の組成物であって、該組成物が95〜99%のEPA、1%未満のアラキドン酸および0.1%未満のDHAを含んでなることを特徴とする組成物。
- 請求項7または請求項8または請求項9に記載の組成物であって、該組成物が99.6〜99.7%のEPA、0.1%未満のアラキドン酸および0.1%未満のDHAを含んでなることを特徴とする組成物。
- 特定の医学的症状または障害に罹患する人の治療のための医薬の製造における請求項9または請求項10または請求項11または請求項12または請求項13に記載の組成物の使用であって、該症状または障害が、限定されるものではないが、糖尿病(I型およびII型)、血糖障害糖尿病関連高血圧、癌、骨関節症、自己免疫疾患、リューマチ様関節炎、関節炎以外の炎症性および自己免疫性疾患、呼吸器疾患、神経性障害、神経変性障害(ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、大うつ病、単極性うつ病、双極性うつ病、強迫性障害、境界型人格障害、出産後うつ病、器質性脳傷害、および外傷性脳損傷などを含む)、腎性および尿路管障害、心血管系障害、脳血管系障害、眼の変性疾患、精神障害、生殖系障害、内臓障害、筋肉障害、代謝障害、前立腺肥大症と前立腺炎、勃起不全と男性不妊症、乳腺痛、男性型禿頭、骨粗しょう症、皮膚科障害、読書障害と他の学習障害、癌悪液質、肥満、潰瘍性大腸炎、クローン病、神経性食欲不振、火傷、骨関節症、骨粗しょう症、注意不足/機能亢進障害、および初期段階の結腸直腸癌、肺および腎疾患、および異常な増殖および発達に関連する障害から選択されるものである組成物の使用。
- 請求項9または請求項10または請求項11または請求項12または請求項13に記載のように調製される組成物であって、該組成物が治療上のまたは予防的使用のためにヒトの食事療法サプリメントの形状で調製されることを特徴とする組成物。
- 請求項15に記載のように調製され、医学的症状または障害の治療に使用する医薬の製造における有効量のEPAを含む極性脂質の使用であって、該症状または障害が、限定されるものではないが、糖尿病(I型およびII型)、血糖障害糖尿病関連高血圧、癌、骨関節症、自己免疫疾患、リューマチ様関節炎、関節炎以外の炎症性および自己免疫性疾患、呼吸器疾患、神経性障害、神経変性障害(ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、大うつ病、単極性うつ病、双極性うつ病、強迫性障害、境界型人格障害、出産後うつ病、器質性脳傷害、および外傷性脳損傷などを含む)、腎性および尿路管障害、心血管系障害、脳血管系障害、眼の変性疾患、精神障害、生殖系障害、内臓障害、筋肉障害、代謝障害、前立腺肥大症と前立腺炎、勃起不全と男性不妊症、乳腺痛、男性型禿頭、骨粗しょう症、皮膚科障害、読書障害と他の学習障害、癌悪液質、肥満、潰瘍性大腸炎、クローン病、神経性食欲不振、火傷、骨関節症、骨粗しょう症、注意不足/機能亢進障害、および初期段階の結腸直腸癌、肺および腎疾患、および異常な増殖および発達に関連する障害から選択されるものである極性脂質の使用。
- 請求項7に記載のように調製されるEPA濃厚極性脂質物質であって、EPAを0.1〜50グラムの範囲で含む予防的な、健康上のまたは食事による日常の健康サプリメントを提供するために、該物質を製剤化することを特徴とする極性脂質物質。
- 請求項15または請求項16に記載の予防的な、健康上のまたは食事療法サプリメントであって、該健康上のサプリメントが、ケーキ、粉末、顆粒、錠剤、ボーラス、ピル、カプセル、ロゼンジまたはビーズを含む範囲から選択される固形物質として製剤化され、ヒトが直接摂取するのに適していることを特徴とするサプリメント。
- 請求項15または請求項16に記載の予防的な、健康上のまたは食事療法サプリメントであって、該健康上のサプリメントが、飲料としての消費に適する微細に分散されたEPA濃厚抽出極性脂質を保持する(carry)液体物質として提供され、該飲料の範囲が(限定されるものではないが)水、ビール、ワイン、ミルク、スピリッツ、スポーツドリンク、ジュースおよび炭酸飲料を含み、場合によっては少なくとも1種の安定化物質を含むことを特徴とするサプリメント。
- 請求項7に記載の予防的な、健康上のまたは食事療法サプリメントであって、該健康上のサプリメントが、溶液、懸濁液、固形塊、粉末、または顆粒を含む範囲から選択される物質として製剤化され、該物質がEPAに富む抽出されたガラクトリピドの有効量を含み、使用時、製造される食品に含ませる上で適合性を有するものであることを特徴とするサプリメント。
- 請求項1または請求項2または請求項3に記載のEPA濃厚組成物の取得方法であって、培養物から収穫されるバイオマスのケーキを取得する工程、およびEPA濃厚ヒトまたは動物食餌サプリメントとして使用するための全バイオマスを実質的に調製する工程を含むことを特徴とする方法。
- 50〜60%のEPA、5.5%未満のアラキドン酸を含んでなり、実質的にDHAを含まない組成物。
- 60〜70%のEPA、4.5%未満のアラキドン酸を含んでなり、実質的にDHAを含まない組成物。
- 95〜99%のEPA、1%未満のアラキドン酸および0.1%未満のDHAを含んでなる組成物。
- 99.6〜99.7%のEPA、0.1%未満のアラキドン酸および0.1%未満のDHAを含んでなる組成物。
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