JP2009515866A - 抗腫瘍化合物としてのインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Hernandez Franco L.et,al.,J.Nat.Prod.,1998,61,1130−1132 Gompel M.et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14,1703−1707 Jiang B.et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2001,9,1149−1154 Sun H.H.及びSakemi S. J.Org.Chem.,1991,56,4307−4308 Cohen J.et al.,Pharmaceutical Biology,2004、42(1)、59−61
R2は、好ましくは、水素及びORaであり、Raは置換又は非置換のC1−C6アルキルであり、メチルが最も好ましい;
R3、R4、R5、及びR6は、好ましくは、水素及びハロゲンから独立して選択され、Brが好ましいハロゲンである;
R7及びR8は好ましくは水素であり;並びに
波線(〜〜〜)は、二重結合が(E)−異性体又は(Z)−異性体として存在して良いことを意味する。
a)ビルスマイヤー−ハーク反応による対応する置換インドールのホルミル化によって、対応するアルデヒドを得る。この反応のために、Hanley AB.et al.(J Chem. Soc.Perkin Trans.1.1990,2273−2276)に開示されている手法を使用して良い。
b)上記のように得られたアルデヒドとジエチル2,2−ジエトキシエチルホスホネートとの間のホーナー・ワズワース・エモンズ反応によって、保護された置換アクリルアルデヒドを得る。この反応のために、Mouloungui Z. et al.(Syn.Comm.1988,18,1241−1245)に開示された手法を使用して良い。
c)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イミン環の形成を、文献(Weis AL.及びZamir DJ. J.Org.Chem.1987,52,3421−3425)に従って、グアニジンを使用する置換アクリルアルデヒドの直接的な処理によって実施して、所望の化合物を得る。
海洋生物および収集の態様の説明
Aplidium cyaneumは、220から300mの間の範囲の深さでウェッデル海(経度:−10.533333、緯度:−71.933333)における底引き網漁によって得られた。被検物の2つのサンプルを、ASC.ANT.EQ.433−1及びASC.ANT.EQ.1097−1というリファレンスコードで、アリカンテ大学(スペイン)の環境科学部(潰瘍生物学科)に寄託した。
化合物IからIVの単離
凍結した生物(437g)をさいの目に切って、室温において、H2O(1L+2×300mL)で抽出し、MeOH:CH2Cl2(1:1)(3×500)の混合物で抽出した。前記生物抽出物を減圧条件下で蒸発させて、939.7mgの粗精製物を得た。この物質を、H2OからMeOH及び続いてMeOH:CH2Cl2(1:1)及びCH2Cl2の段階グラジエントを使用してLichroprep RP−18でクロマトグラフィー(VLC)にかけた。H2O:MeOH(1:1、51.3mg)で溶出した画分を、半調製逆相HPLC(SymmetryPrep C18,7.8×150mm,7μm,グラジエントは、H2O+0.1%TFA:CH3CN+0.1%TFA,10から60%CH3CN+0.1%TFA、流速は、2.3mL/分、254nmでUV検出)に供して、化合物I(1.5mg)をトリフルオロ酢酸塩の形態で、化合物II(5.1mg)、化合物III(5.3mg)をトリフルオロ酢酸塩の形態で、化合物IV(14.7mg)、化合物V(10.5mg)をトリフルオロ酢酸塩の形態で、並びに化合物VI(11.4mg)で得た。
抗腫瘍スクリーニングのためのバイオアッセイ
これらのアッセイの最終結果は、試験しようとするサンプルに対する細胞の連続的な表出によって「in vitro」の腫瘍細胞培養物の増殖を妨げることである。
スルホローダミンV(SRB)反応を使用する比色分析タイプのアッセイを、細胞増殖及び生存を定量測定するために応用した(Philip Skehan et al.(1990),New Colorimetoric cytotoxicity assay for anticancer drug screening,J.Natl.Cancer Inst.,82:1107−1112に記載の技術であるに従った)。
細胞培養物の分裂比は、特定のマイクロプレートイムノアッセイ(ELISA)を用いて測定した。HeLa細胞(子宮頸癌、ATCC#CCL−2)を、所定の化合物の存在下又は不在下で96ウェルマイクロタイタープレートにおいてインキュベートした。18時間後、細胞をPBSで洗浄して、75μlの新しく調製した可溶化緩衝液(1mM EGTA(pH 7.5)、0.5mM PMSF、及び1mM NaVO3)中で氷上において30分間に亘って可溶化した。細胞抽出物の一定分量(60μL)を高結合表面ELISAプレートに移し、2時間に亘って室温でスピードバック中において乾燥させた。次いで、プレートを100μL PBS−1%BSAで30分間に亘って30℃でブロックして、続いて抗MPM2一次マウスモノクローナル抗体(Upstate Biotechnology,cat#05−368)と共に18時間に亘って4℃でインキュベートし、適当なペルオキシダーゼ接合二次抗体と共に1時間に亘って30℃でインキュベートした。0.02%Tween−20で激しく洗浄した後に、ペルオキシダーゼ反応を30μLのTMB(3,3’,5,5’−テトラメチル−ベンジジン)を用いて、30分間に亘って30℃で実施した。反応は、30μLの4% H2SO4溶液を添加することによって停止させた。アッセイは、マイクロプレート分光光度計において450nmのO.D.を測定することによって定量した。結果は、対照(タキソール)分裂比の50%を生じさせる化合物の濃度として表わした。
Claims (22)
- 一般式I
R1、R2、及びR7の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、NRaRb、NRaCORb、SO2Ra、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、及びOCORaから独立に選択される;
R3、R4、R5、R6、及びR8の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、CN、NO2、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、OCORa、NRaRb、及びNRaCORbから独立に選択される;
nは0及び1から選択される;
Ra及びRbの各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される;
Ar基は、その原子1、2、又は3によって、インドール基の炭素原子2又は3に結合して良い;
点線は、1つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するN原子がR7基を有しないという条件がある]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体であって、下式
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR7が、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のアリール、ORa、及びCORaから独立に選択されるものであり、Raが請求項1に規定のものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のアリール、ORa、及びCORaから選択され、Raが請求項1に規定のものである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、及びR6が、水素、ハロゲン、ORa、OCORa、NRaRb、NRaCORbから独立に選択され、Ra及びRbが請求項1に規定のものである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素、ハロゲン、NRaRb、及びNO2から選択され、Ra及びRbが請求項1に規定のものである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つの追加の結合が点線の1つに存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素及びCORaから選択され、Raが置換又は非置換のC1−C6アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R2が、水素及びORaから選択され、Raが置換又は非置換のC1−C6アルキルである、請求項9又は10に記載の化合物。
- R3、R4、R5、及びR6が、水素及びハロゲンから独立に選択される、請求項9から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、及びR6が、水素及びBrから独立に選択される、請求項12に記載の化合物。
- R7及びR8が水素である、請求項9から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 一般式I
R1、R2、及びR7の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、NRaRb、NRaCORb、SO2Ra、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、及びOCORaから独立に選択される;
R3、R4、R5、R6、及びR8の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、CN、NO2、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、OCORa、NRaRb、及びNRaCORbから独立に選択される;
nは0及び1から選択される;
Ra及びRbの各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される;
Ar基は、その原子1、2、又は3によって、インドール基の炭素原子2又は3に結合して良い;
点線は、1つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するN原子がR7基を有しないという条件がある]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体、並びに製薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。 - 式Iの化合物が請求項1から15のいずれか一項に記載のものである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 一般式I
R1、R2、及びR7の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、NRaRb、NRaCORb、SO2Ra、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、及びOCORaから独立に選択される;
R3、R4、R5、R6、及びR8の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、CN、NO2、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、OCORa、NRaRb、及びNRaCORbから独立に選択される;
nは0及び1から選択される;
Ra及びRbの各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される;
Ar基は、その原子1、2、又は3によって、インドール基の炭素原子2又は3に結合して良い;
点線は、1つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するN原子がR7基を有しないという条件がある]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の、癌の治療のための医薬の製造における使用。 - 式Iの化合物が請求項1から15のいずれか一項に記載のものである、請求項18に記載の使用。
- 癌に冒された任意の哺乳動物、好ましくはヒトを治療する方法であって、
一般式I
R1、R2、及びR7の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、NRaRb、NRaCORb、SO2Ra、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、及びOCORaから独立に選択される;
R3、R4、R5、R6、及びR8の各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、CN、NO2、COORa、CORa、CONRaRb、ORa、OCORa、NRaRb、及びNRaCORbから独立に選択される;
nは0及び1から選択される;
Ra及びRbの各々は、水素、置換又は非置換のC1−C12アルキル、置換又は非置換のC2−C12アルケニル、置換又は非置換のC2−C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される;
Ar基は、その原子1、2、又は3によって、インドール基の炭素原子2又は3に結合して良い;
点線は、1つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するN原子がR7基を有しないという条件がある]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の治療上有効量を癌に冒された個体に投与する工程を含む、方法。 - 式Iの化合物が請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物である、請求項20に記載の方法。
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