JP2009512684A - 皮膚状態改善または歯周疾患の治療効能を有するペプチド - Google Patents
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Abstract
【選択図】図10
Description
Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rinkアミドレジンの合成
Fmoc-Rinkアミドレジン(Nova Biochem Cat No. 01-64-0013)1.42g(1mmole)を正確に測量して反応容器に入れ、メチレンクロライド(MC)10mlを加えて3分間攪拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れて3分間攪拌した後、再び溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れて、10分間常温で攪拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れて、再び10分間反応を維持した後、溶液を除去し、DMFで2回、MCで1回、再びDMFで3分間1回洗浄した。新しい反応器に10mlのDMF溶液を入れて、Fmoc-Tyr(tbu)-OH(Nava Biochem, USA) 2mmole、HoBt 2mmole、及びBop 2mmoleを入れた後、攪拌してよく溶解させた。反応器に4mmoleのDIEA(N,N’-Diisopropyl ethylamine)を分画で2回にかけて入れて、全ての固体が溶解されるまで少なくとも5分間攪拌した。溶解されたアミノ酸混合溶液を、脱保護されたレジンが入っている反応容器に入れて、1時間常温で攪拌しながら反応させた。反応液を除去し、DMF溶液で5分間ずつ3回攪拌し、未反応残留物を除去した。反応レジンを少量取って、カイザーテスト(Ninhydrine test)を利用して反応程度を点検した。脱保護溶液で上記と同様に2回脱保護反応し、Tyr(tbu)-Rinkアミドレジンを製造した。DMFとMCで十分洗浄し、再びカイザーテストを行った後、上記と同様にアミノ酸付着実験を行った。図1のように選定されたアミノ酸配列に基づき、Fmoc-Trp(Boc), Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Thr(tBu), Fmoc-Tyr(tBu), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Arg(pbf), Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Arg(pbf)、及びFmoc-Tyr(tBu)の順に連鎖反応を行った。製造されたペプチジルレジンをDMF、MC及びメタノールでそれぞれ3回洗浄し、窒素空気を徐々に流して乾燥した後、P2O5下で真空に減圧して完全に乾燥し、Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rinkアミドレジンを製造した。
Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)- Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL-resinの合成
クロロトリチルクロライドレジン(Chloro trityl chloride resin:CTL resin, Nova Biochem Cat No. 01-64-0021)700mgを反応容器に入れて、メチレンクロライド(MC)10mlを加えて3分間攪拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れて3分間攪拌した後、再び溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れて、Fmoc-Tyr(tBu)-OH 200mmole及びDIEA 400mmoleを入れた後、攪拌してよく溶解し、1時間攪拌しながら反応させた。反応後洗浄して、メタノールとDIEA(2:1)をMCに溶解してレジンと10分間反応させた後、過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去してDMFを10ml入れて3分間攪拌した後、再び溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れて、10分間常温で攪拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れて、再び10分間反応を維持した後、溶液を除去し、DMFで2回、MCで1回、再びDMFで3分間1回洗浄して、Tyr-(tBu)-CTLレジンを製造した。新しい反応器に10mlのDMF溶液を入れて、Fmoc-Trp(Boc)-OH(Novabiochem, USA) 200mmole、HoBt 200mmole、及びBop 200mmoleを入れた後、攪拌してよく溶解させた。反応器に400mmoleのDIEAを分画で2回にかけて入れて、全ての固体が溶解されるまで少なくとも5分間攪拌した。溶解されたアミノ酸混合溶液を、脱保護されたレジンが入っている反応容器に入れて、1時間常温で攪拌しながら反応させた。反応液を除去して、DMF溶液で5分間ずつ3回攪拌し、未反応溶媒を除去した。反応レジンを少量取って、カイザーテスト(Ninhydrine test)を利用し反応程度を点検した。脱保護溶液で上記と同様に2回脱保護反応して、Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTLレジンを製造した。DMFとMCで十分洗浄して、再びカイザーテストを行った後、上記と同様にアミノ酸付着実験を行った。即ち、図1のように選定されたアミノ酸配列に基づき、Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Thr(tBu), Fmoc-Tyr(tBu), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Arg(pbf), Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Arg(pbf)及び Fmoc-Tyr(tBu)の順に連鎖反応を行った。製造されたペプチジルレジンをDMF、MC及びメタノールでそれぞれ3回洗浄し、窒素空気を徐々に流して乾燥した後、P2O5下で真空に減圧して完全に乾燥し、Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTLレジンを製造した。
上記実施例1で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-RinkアミドレジンからFmocを除去しなかった状態で脱漏溶液[トリフルオロ化酢酸(TFA)81.5%、蒸留水5%、チオアニソール5%、フェノール5%、EDT 2.5%及びTIS 1%]30mlを入れた後、常温で時々振りながら2時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のFmoc−デカペプチド(Fmoc-YRSRKYTSWY-NH2)1.18gを収得した(収率70.6%)。分子量測定器(Perseptive Pioneer DE-STR ABI, USA)を利用して測定時、分子量1631.5(理論値1630.84)が得られた。
前記実施例1で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-RinkアミドレジンでFmoc−保護基を脱保護溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。新しい反応器に無水酢酸2ml、HoBt 2mmole、及びBop 2mmoleを入れて、4mmoleのDIEAを分画で2回にかけて入れた後、十分に攪拌した。レジン反応器に予め混合した無水酢酸溶液を投入した後、30分間反応を維持した。DMF、MC及びメタノールの順に3回ずつ洗浄した後、完全に乾燥した。丸底フラスコに、完全に乾燥したペプチジルレジンを入れた。予め調製した脱漏溶液[トリフルオロ化酢酸(TFA)81.5%、蒸留水5%、チオアニソール5%、フェノール5%、EDT 2.5%及びTIS 1%]30mlを入れて、常温で時々振りながら2時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前アセチル−デカペプチド(Ac-YRSRKYTSWY-NH2)0.93gを収得した(収率62.3%)。大容量高性能液体クロマトグラフィを利用して、精製前のペプチドを分取して、主ペプチドのみを集めて蒸留し、アセトニトリルを除去した後、凍結乾燥により、精製された合成ペプチドが得られた。最終結果物のペプチドは、高性能液体クロマトグラフィを利用して分析した時(図1)、92%の純度を示して、最終収率は、48%であった。さらに、主ピーク部位を選定して分子量測定器で測定した結果、分子量1451.3(理論値1450.63)が得られ、所望のペプチドのAc-YRSRKYTSWY-NH2が効果的によく合成されたことを確認することができた(図2)。
前記実施例1で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rinkアミドレジンにおいて、Fmoc−保護基を脱保護溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。新しい反応器にホルム酸2mmol、HoBt 2mmole、及びBop 2mmoleを入れて、4mmoleのDIEAを分画で2回にかけて入れた後、十分に攪拌した。レジン反応器に予め混合した無水酢酸溶液を投入し、30分間反応を維持した。DMF、MC及びメタノールの順に3回ずつペプチジルレジンを洗浄した後、完全に乾燥した。丸底フラスコに完全に乾燥したペプチジルレジンを入れた。予め調製した脱漏溶液[トリフルオロ化酢酸(TFA)81.5%、蒸留水5%、チオアニソール5%、フェノール5%、EDT 2.5%及びTIS 1%]30mlを入れて、常温で時々振りながら2時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のホルミルデカペプチド(Formyl-YRSRKYTSWY-NH2)1.03gを収得した(収率69.7%)。分子量測定器を利用して測定時、分子量1437.3(理論値1436.6)が得られた。
前記実施例1で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rinkアミドレジンにおいて、Fmoc−保護基を脱保護溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。パルミトイルクロライド(Sigma-Aldrich)1.5mmolをDMF 5mlに溶解して膨らましたレジンが入っている反応容器に入れた後、DIPEA 1.56mlを入れて、35℃で1時間反応を維持した。DMF 30mlで3回、DCM 30mlで4回洗浄し、窒素下で乾燥させた後、五酸化リン(P2O5)を利用して、減圧状態で乾燥し、側鎖がパルミトイル基で保護されたデカペプチドを製造した。丸底フラスコに、完全に乾燥したペプチジルレジン1gを入れた。予め調製した脱漏溶液[TEA 81.5%、蒸留水5%、チオアニソール5%、フェノール5%、EDT 2.5%及びTIS 1%]10mlを入れて、常温で時々振りながら1時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のパルミトイル−デカペプチド(palmitoyl-YRSRKYTSWY-NH2)1.25gを収得した(収率73.4%)。分子量測定器で測定した結果、分子量1663.9(理論値1663.01)が得られた。
前記実施例1で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rinkアミドレジンを二つのバッチに製造して、Fmoc−保護基を脱保護溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。容器にそれぞれミリスチルクロライド(Sigma-Aldrich)1.5mmol(ミリスチルデカペプチドの場合)と、ステアリルクロライド(Sigma-Aldrich)1.5mmol(ステアリルデカペプチドの場合)をDMF 5mlに溶解した後、膨らました各バッチのレジンが入っている各反応容器に入れて、DIPEA 1.56mlを入れた後、35℃で1時間反応を維持した。DMF 30mlで3回、DCM 30mlで4回洗浄し、窒素下で乾燥させた後、五酸化リン(P2O5)を利用して減圧状態で乾燥し、側鎖がミリスチル基またはステアリル基でそれぞれ保護されたデカペプチドを製造した。丸底フラスコに、完全に乾燥したペプチジルレジン1gを入れた。予め調製した脱漏溶液[TEA 81.5%、蒸留水5%、チオアニソール5%、フェノール5%、EDT 2.5%及びTIS 1%]10mlを入れて、常温で時々振りながら1時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のミリスチルデカペプチド(myristyl-YRSRKYTSWY-NH2)1.26g(収率75.2%)と、ステアリルデカペプチド(stearyl-YRSRKYTSWY-NH2)1.34g(収率77.4%)を収得した。
前記実施例2で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL-resinを、TFA:TIS:水(95:2.5:2.5)で構成された溶液で1時間反応させた後、フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、十分量の冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。窒素雰囲気下で十分乾燥して、精製前のFmoc-デカペプチド(Fmoc-YRSRKYTSWY-OH)1.3gを収得した(収率77.7%)。分子量測定器を利用して測定時、1632.5(理論値1631.84)が得られた。
前記実施例2で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL-resinをDMFで十分膨らました後、溶液を除去し、20%ピペリジン/DMF溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄し、保護されたFmocを除去した。新しい反応器に無水酢酸2ml、HoBt 610mg、及びBop 1.77gを入れて、1.56mlのDIEAを分画で2回にかけて入れた後、十分に攪拌した。レジン反応器に予め混合した無水酢酸溶液を投入し、30分間反応を維持した。DMF、MC及びメタノールの順に3回ずつペプチジルレジンを洗浄した後、完全に乾燥した。丸底フラスコに、完全に乾燥したペプチジルレジンを入れた。予め調製した脱漏溶液[TFA 95%、蒸留水2.5%、及びチオアニソール2.5%]30mlを入れて、常温で時々振りながら2時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のアセチル−デカペプチド(Ac-YRSRKYTSWY-OH) 0.98gを収得した(収率65.7%)。
前記実施例2で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL-resinをDMFで十分膨らました後、溶液を除去して、20%ピペリジン/DMF溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して、保護されたFmocを除去した。新しい反応器に無水酢酸2ml、HoBt 610mg、及びBop 1.77gを入れて、1.56mlのDIEAを分画で2回にかけて入れた後、十分に攪拌した。レジン反応器に予め混合した無水酢酸溶液を投入し、30分間反応を維持した。DMF、MC及びメタノールの順に3回ずつペプチジルレジンを洗浄した後、完全に乾燥した。丸底フラスコに完全に乾燥したペプチジルレジンを入れた。予め調製した脱漏溶液[TFA 95%、蒸留水2.5%、及びチオアニソール2.5%]30mlを入れて、常温で時々振りながら2時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のホルミル−デカペプチド(Formyl-YRSRKYTSWY-OH)1.28gを収得した(収率86.6%)。分子量測定器を利用して測定時、1438.1(理論値1437.6)が得られた。
前記実施例2で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL-resinをDMFで十分膨らました後、溶液を除去して、20%ピペリジン/DMF溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して、保護されたFmocを除去した。パルミトイルクロライド1.5mmolをDMF 5mlに溶解した後、膨らましたレジンが入っている反応容器に入れて、DIPEA 1.56mlを入れた後、35℃で1時間反応を維持した。DMF 30mlで3回、DCM 30mlで4回洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥した後、五酸化リン(P2O5)を利用して減圧状態で乾燥し、側鎖がパルミトイル基で保護されたデカペプチドを製造した。丸底フラスコに、完全に乾燥したペプチジルレジン1gを入れた。予め調製した脱漏溶液[TEA 95%、蒸留水2.5%、及びチオアニソール2.5%]30mlを入れて、常温で時々振りながら1時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のパルミトイル−デカペプチド(palmitoyl-YRSRKYTSWY-OH)1.33gを収得した(収率73.4%)。分子量測定器を利用して測定時、1664.7(理論値1664.01)が得られた。
前記実施例2で製造されたFmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL-resinを二つのバッチ反応器にそれぞれ入れて、DMFで十分膨らました後、溶液を除去し、20%ピペリジン/DMF溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して、保護されたFmocを除去した。容器にそれぞれミリスチルクロライド1.5mmol(ミリスチルデカペプチドの場合)とステアリルクロライド1.5mmol(ステアリルデカペプチドの場合)をDMF 5mlに溶解した後、膨らました各バッチのレジンを各反応容器に入れて、DIPEA 1.56mlを入れた後、35℃で1時間反応を維持した。DMF 30mlで3回、DCM 30mlで4回洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥した。五酸化リン(P2O5)を利用して減圧状態で乾燥し、側鎖がそれぞれミリスチル基、ステアリル基で保護されたデカペプチドを製造した。丸底フラスコに、完全に乾燥したペプチジルレジン1gを入れた。予め調製した脱漏溶液[TEA 81.5%、蒸留水5%、チオアニソール5%、フェノール5%、EDT 2.5%及びTIS 1%]10mlを入れて、常温で時々振りながら1時間反応を維持した。フィルタリングでレジンを濾過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して、全体容量が半分ぐらい残るように蒸留して、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のミリスチルデカペプチド(myristyl-YRSRKYTSWY-OH) 1.52g(収率90.6%)と、ステアリルデカペプチド(stearyl-YRSRKYTSWY-NH2)1.35g(収率77.9%)を収得した。分子量測定器を利用して測定時、ミリスチルデカペプチドの場合は、1637.1(理論値1635.96)が、ステアリルデカペプチドの場合は、1692.8(理論値1692.07)が得られた。
精製されたアセチルデカペプチドの塩基性繊維芽細胞成長因子受容体に対する結合能力を確認するために、Bairdらの方法(Baird, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2324-2328(1988))を参照し、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK, the Korean Cell Line Bank)を利用して、同位元素(125I)で標識化されたbFGF(Amersham)との結合競争能力を測定した。細胞を48組織培養用平板容器に培養した後、0.2%のゼラチンが含有された、冷蔵されたHam’s F12培地(Sigma-Aldrich)で洗浄した。125I-bFGF 200fmol及び1-100nmolのアセチルデカペプチドを200μlの緩衝溶液に溶解した後、細胞に添加し、2時間培養した。培養後、遠心分離を通じて細胞のみを取って、0.1% Triton X-100を利用して細胞膜のみを分離し、その分画を、ガンマ計数器(gamma scintillation counter)(Packard, U.S.A)を使用して、細胞膜受容体に結合されている125I-bFGF放射能を測定した(図3)。
精製されたアセチルデカペプチドの生理活性度は、Rizzinoらの方法(Rizzino, et al. Cancer Res., 48:4266(1988))を参照し、3T3繊維芽細胞株(The Korean Cell Line Bank)を利用した[3H]-thymidineの吸収率で測定した。3T3繊維芽細胞株を、100% FBS (fetal bovine serum)が含有されたEMEM(Eagle's minimal essential media, Gibco, U.S.A.)が入っている250ml容量の組織培養用フラスコを利用して培養した。培養された3T3繊維芽細胞株を、0.25%トリプシン溶液で培養容器の底から取り外した後、遠心分離して細胞沈殿物のみを集めた。これを、FBSが含有されていないEMEM培養液に再び懸濁した後、24ウェル組織培養用平板に、各ウェル当たり2×104細胞/0.3ml培養液になるように入れて、24時間37℃、7%CO2条件下で培養した。本発明のアセチルデカペプチドを、0.2%牛血漿アルブミン(w/v)が含有されたEMEM培養液で2ng/mlの濃度から2倍ずつ連続的に希釈し、各ウェルに0.3mlずつ添加した後、37℃、7%CO2条件下でさらに6時間培養した。その後、各ウェルに0.5μ Ciの[3H]-thymidine(Amersham, TRK 686, 68 Ci/mmol)を入れて、一晩中培養した。培養が完了した後、培養上清液を除去して、PBS(phosphate buffered saline)で1回洗浄した。各ウェルに0.25%トリプシン溶液0.1mlずつを入れて、37℃で5分間放置した後、細胞を培養板から分離した。10%FBSが含有されたEMEM培養液0.5mlずつを各ウェルに添加して、細胞捕集器(12 well cell harvester, Millipore, U.S.A.)を使用して、細胞をガラス繊維フィルタに付着させた。フィルタを1mlの蒸留水で1回、1mlのエタノールで1回洗浄した後、60℃で30分間放置して乾燥した。乾燥されたフィルタを、2mlの閃光カクテル(scintillation cocktail)と共に閃光バイアル(scintillation vial)に入れて、30分間常温で放置した後、閃光計数器(Beckman, U.S.A)で細胞内に吸収された放射能量を測定した。
精製されたアセチルデカペプチドの安定性を確認するために、10μg/mlとなるように、デカペプチドとアセチルデカペプチドを50 mM Tris-HCl (pH 8.0)緩衝溶液に溶解した。対照群として、1μg/mlの濃度で大腸菌から生産された組換えbFGF(Sigma-Aldrich)を同一緩衝溶液に用意した。用意した溶液をガラスバイアルに入れて、37℃で静置した。37℃で静置された溶液を、0、1、10、25、50、75、そして100日目にサンプリングして、NIH-3T3 cell (Korean Cell Line Bank)に対するMTT分析(Scudiero, D. A., et al. Cancer Res. 48:4827-4833(1988))を行って、残っているペプチドとbFGFの活性を測定した(図5)。この時、0日のサンプル活性を100%と基準した。
前記実施例から得られたアセチルデカペプチド50mgを正確に秤量した後、蒸留水500mlで十分に攪拌して溶解した。ペプチド溶液を、レシチン5g、オレイン酸ナトリウム(sodium oleate)0.3ml、エタノール50ml及び少量のオイルと共に混合した後、総量が1Lとなるように蒸留水で調節した後、マイクロ流動化装置(microfluidizer)を利用して高圧で乳化し、大きさ100nm程度のナノソームを製造した。製造されたナノソームは、最終濃度が約50ppmで、化粧品製造用として使用された。
前記実施例18で製造されたアセチルデカペプチドナノソームを含み、下記組成からなる柔軟化粧水を、一般的な化粧水製造方法により製造した。
前記実施例18で製造されたアセチルデカペプチドナノソームを含み、下記組成からなる栄養クリームを、一般的な栄養クリームの製造方法により製造した。
前記実施例18で製造されたアセチルデカペプチドナノソームを含み、下記組成からなる栄養化粧水を、一般的な化粧水製造方法により製造した。
前記実施例18で製造されたアセチルデカペプチドナノソームを含み、下記組成からなるエッセンスを、一般的なエッセンス製造方法により製造した。
前記実施例で製造されたアセチルデカペプチドを含み、下記組成からなる口腔清浄剤を、一般的な口腔清浄剤の製造方法により製造した。
前記実施例で製造されたアセチルデカペプチドを含み、下記組成からなる歯磨き剤を、一般的な歯磨き剤の製造方法により製造した。
本発明のペプチドに対する角質細胞の成長効果を分析するために、Rizzinoらの方法(Rizzino, et al. Cancer Res., 48:4266(1988))などを参照し、HaCaT角質細胞株を利用したSRB(Sulforhodamine B)の比色法を利用して測定した。HaCaT角質細胞株(The Korean Cell Line Bank)を、100%FBS(fetal bovine serum)の含有されたEMEM(Eagle's minimal essential media, Gibco, U.S.A.)が入っている250ml容量の組織培養用フラスコを利用して培養した。培養されたHaCaT角質細胞株を、0.25%トリプシン溶液で培養容器の底から取り外した後、遠心分離して細胞沈殿物のみを集めた。これを、FBSが含有されていないEMEM培養液に再び懸濁した後、96ウェル組織培養用平板に、各ウェル当たり4×103細胞となるように入れて、24時間37℃、7%CO2条件下で培養した。24時間後、血清を完全に排除した同一な培養液で培地を入れ替えた後、標準を取るための空試料、ヒトのbFGF、アセチル‐デカペプチドを、水と10%DMSOに滅菌状態で溶解した後、10ngと1,000ngの濃度で72時間、上記の同一条件で培養した。培養が完了した後、培養上清液を除去して、PBSで1回洗浄した。洗浄溶液を除去した後、比色SRB溶液(Sigma-Aldrich)で処理し、PBSで十分洗浄した後、顕微鏡で細胞を観察して、生存細胞の状態を観察し、紫外線590nmで吸光度を測定して、細胞の生存状態を測定した(図6)。また、図7は、細胞にペプチド処理後、72時間後の細胞の生存状態を顕微鏡で検鏡した図である。
本発明のペプチドの化粧品としての有用性と生体内効能を調べるために、上記の剤形例2で製造した栄養クリームをマウス皮膚に適用させた。
Balb Cマウスの背中部位を除毛し、脱毛誘発物質のジヒドロテストステロン(DHT, TCI Inc.)を8日間処理して、ケラチノサイトが増殖する前の成長期になるように誘発した。その後、本発明で製造した剤形例2を10日間、1日1回除毛部位に塗布し、毛髪の成長程度を観察した。
本発明のペプチドが、歯周疾患に対して治療効能があるかどうかを調べた。まず、本発明のアセチルデカペプチドを含む口腔清浄剤を次のような組成比で製造した:ペプチド(0.01wt%)、グリセロール(12wt%)、ソルビトール(10wt%)、プロピレングリコール(2.8wt%)、SDS−SLS(0.4wt%)、NaF(0.06wt%)、及び水(to 100wt%)。
Claims (27)
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドを有効成分として含む皮膚状態の改善または歯周疾患の治療用組成物。
- 前記組成物は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの薬剤学的有効量、及び(b)薬剤学的に許容される担体を含む薬剤学的組成物であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの化粧品学的有効量、及び(b)化粧品学的に許容される担体を含む化粧品組成物であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記皮膚状態の改善は、シワの改善、皮膚弾力の改善、皮膚老化の防止、脱毛の防止または発毛の促進、皮膚保湿の改善、シミの除去、またはニキビの治療であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、歯周疾患の治療効能を有して、前記組成物は、歯磨き、口腔清浄用組成物または口腔保護用組成物であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記配列番号1のアミノ酸配列において、少なくとも一つのアミノ酸は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコールからなる群から選択される保護基が結合されていることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記保護基が結合されるアミノ酸は、配列番号1のアミノ酸配列において、N−末端にあるTyr残基であることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、天然塩基性繊維芽細胞成長因子より安定性が高いことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含み、配列番号1のアミノ酸の少なくとも一つのアミノ酸がアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される保護基と結合されており、天然塩基性繊維芽細胞成長因子より安定性が高いペプチド。
- 前記保護基が結合されるアミノ酸は、配列番号1のアミノ酸配列において、N−末端にあるTyr残基であることを特徴とする、請求項9に記載のペプチド。
- 前記保護基は、アセチル基であることを特徴とする、請求項9に記載のペプチド。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドを有効成分として含む組成物を対象に投与する段階を含む、皮膚状態を改善または歯周疾患を治療する方法。
- 前記組成物は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの薬剤学的有効量、及び(b)薬剤学的に許容される担体を含む薬剤学的組成物であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの化粧品学的有効量、及び(b)化粧品学的に許容される担体を含む化粧品組成物であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記皮膚状態の改善は、シワの改善、皮膚弾力の改善、皮膚老化の防止、脱毛の防止または発毛の促進、皮膚保湿の改善、シミの除去、またはニキビの治療であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、歯周疾患の治療効能を有して、前記組成物は、歯磨き、口腔清浄用組成物または口腔保護用組成物であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記配列番号1のアミノ酸配列において、少なくとも一つのアミノ酸は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコールからなる群から選択される保護基が結合されていることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記保護基が結合されるアミノ酸は、配列番号1のアミノ酸配列において、N−末端にあるTyr残基であることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記ペプチドは、天然塩基性繊維芽細胞成長因子より安定性が高いことを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 皮膚状態の改善または歯周疾患の治療用組成物を製造するための、配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの用途。
- 前記組成物は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの薬剤学的有効量、及び(b)薬剤学的に許容される担体を含む薬剤学的組成物であることを特徴とする、請求項20に記載の用途。
- 前記組成物は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチドの化粧品学的有効量、及び(b)化粧品学的に許容される担体を含む化粧品組成物であることを特徴とする、請求項20に記載の用途。
- 前記皮膚状態の改善は、シワの改善、皮膚弾力の改善、皮膚老化の防止、脱毛の防止または発毛の促進、皮膚保湿の改善、シミの除去、またはニキビの治療であることを特徴とする、請求項20に記載の用途。
- 前記組成物は、歯周疾患の治療効能を有して、前記組成物は、歯磨き、口腔清浄用組成物または口腔保護用組成物であることを特徴とする、請求項20に記載の用途。
- 前記配列番号1のアミノ酸配列において、少なくとも一つのアミノ酸は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコールからなる群から選択される保護基が結合されていることを特徴とする、請求項20に記載の用途。
- 前記保護基が結合されるアミノ酸は、配列番号1のアミノ酸配列において、N−末端にあるTyr残基であることを特徴とする、請求項25に記載の用途。
- 前記ペプチドは、天然塩基性繊維芽細胞成長因子より安定性が高いことを特徴とする、請求項20に記載の用途。
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