JP2009511597A - トロンボモジュリン変異体を用いた急性障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1)〜222−226アミノ酸のアミノ末端領域、
2)〜236−240アミノ酸の6つのEGF(上皮細胞成長因子)様の構造、
3)〜34−37アミノ酸のセリン/スレオニンリッチ領域(ST領域)(幾つかのO−グリコシル化可能部位を有する)、
4)〜23−24アミノ酸の膜貫通領域、及び
5)〜36−38アミノ酸の細胞質ドメイン。
本発明では、sTMには更にST領域を欠損するトロンボモジュリン変異体も包含される。後述するように、sTMのいずれのタイプもトロンボモジュリン活性を有している。本発明では、sTMは好ましくは組換えsTMであり、より好ましくはヒト組換えsTMである。
1)心肺バイパス(CPB)、及び
2)虚血再灌流障害(IRI)。
心肺バイパス(CPB)は全身性炎症反応症候群(SIRS)を発症させる(Faymonvilleら、J.Thorac.Cardiovasc Surg 1991、102(2):309−17;Freringら、J.Thorac.Cardiovasc Surg.1994、108(4):636−41)。バイパス回路の人工表面と血液成分との接触、虚血再灌流障害、内毒血症、手術による外傷、パルス状でない血流及び既存の左心室機能不全は全て、この装置におけるSIRSの考えられる原因である(Paparellaら、Eur.J.Cardiothorac Surg.2002、21(2):232−44;Musialら、J.Lab.Clin.Med.1985、105(4):514−22;Kirklinら、J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1983、86(6):845−57;Tennenbergら、Ann.Thorac.Surg.1990、50(4):597−601)。その最も重症度の高い形態では様々な種類の損傷が観察されることがあり、以下の臨床症状の1つ以上を含んでなる:肺、腎臓、腸、中心神経系及び心筋機能不全、凝固障害、血管拡張及び毛管透過性の増加、溶血、発熱及び感染症に対する感受性増加(Paparellaら、Eur.J.Cardiothorac Surg.2002、21(2):232−44.)。CPBの間、好中球及び血管内皮が活性化する(Asimakopoulosら、Ann.Thorac.Surg.1998、66(6):2135−44、Galinanesら、Circulation 1996、94(9 Suppl):11364−9)。小板状体においても活性化、脱顆粒及び血管内皮への付着が観察される(Zillaら、J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1989、97(3):379−88)。これらの現象は細胞障害性の酸素由来のフリーラジカル(Hagaら、Artif.Organs 1993、17(10):837−42)、プロテアーゼ(Faymonvilleら、J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1991、102(2):309−17)、サイトカイン(Freringら、J.Thorac.Cardiovasc.Surg.1994、108(4):636−41)、及びケモカイン(Paparellaら、Eur.J.Cardiothorac.Surg.2002、21(2):232−44)の発生につながる。これらの炎症反応調節物質(例えばインターロイキン(IL)−6、IL−8及び腫瘍壊死因子(TNF)−α)はCPBの間にその血清中濃度が顕著に上昇し、通常CPBによる炎症の終了時から2〜4時間においてピークに達する。虚血再灌流障害(IRI)が虚血によって発症した後、炎症細胞、内皮細胞及び上皮細胞の顕著な活性化が続く。その結果、これらの標的組織(内皮細胞、循環性の単球及び組織に固定された大食細胞)はサイトカイン及び酸素由来のフリーラジカルを放出し、更に炎症反応を亢進させる(Jansenら、Ann.Thorac.Surg.1992、54(4):744−7、考察7−8)。接触による血液成分の活性化が生じないCPBシステムの開発が行われたが、この目的は結局実現せず、CPBは依然としてARFをもたらす強力な炎症誘発刺激であり続けている。
ラットsTMの調製及び分析
可溶性のヒト組換えトロンボモジュリンの調製方法はParkinsonら、1990 J.Biol.Chem.265:12602−12610に記載されている。ラットによる試験を行うため、可溶性トロンボモジュリンのラットのアナログを以下に従い調製した。ラットの全長トロンボモジュリン遺伝子を、Clontech 5’−stretch plus cDNAラット肺ライブラリーを用い、PCR増幅し、Invitrogen TOPOクローニングキットを使用してpCRII−TOPOにTAクローニングした。当該クローニングにおいては以下のプライマーを使用した:
ラット全長TMの5’プライマー
5’−CGGTCTAGACCTGACCACCATGCTTGGGGTTTTCCTTCTGG−3’;
ラット全長TMの3’プライマー
5’−GATGAGGTCGACGATATCTCAGAACTTCTGCAGCGTCCG−3’。
ラットsTMの5’プライマー
5’−CCCAGGCTTCGACTAGCCAAGCTGCAGCCC−3’;
ラットsTMの3’プライマー
5’−CCGCTCGAGTCAAGAGTGCACTGGCCTGGC−3’。
ラットsTMコンストラクトは、EGF6の後の4アミノ酸で切断されるため、STドメインを含まない。したがって得られる精製タンパク質はコンドロイチン硫酸部分を有しない(CS−)。
齧歯目の部分的な大動脈クランプモデル
雄のスピローグ−ドーリーラット(200〜250g)をHarlan Laboratories(インディアナポリス、IN)から購入した。ラットを標準的な実験条件下にて収容し、標準的な10%コーン油ベースのラット餌料及び水道水を自由に摂取させた。実験プロトコルの開始前に最低3日間ラットを順化させた。手術の前夜からラットを絶食させた、一方水は摂取させた。5%のハロタンで麻酔させ、更に1−1.5%のハロタンを含む酸素リッチな空気を、フェースマスクを介して供給した。ラットの腹部を剃毛した後、皮膚及び筋肉組織に正中線切開を施し、腹腔を露出させた。次に腎動脈の直下の腹大動脈を下大静脈から鈍的切開により摘出し、大動脈血流速度の測定のために超音波プローブ(2.0mm直径、Transit Time Perivascular Flowmeter TS420(Transonic Systems社製、Ithica,NY)を配置・固定した。次に上部の腹大動脈を鈍的解剖により摘出し、腹腔動脈及び上腸間膜動脈(SMA)との間に大動脈を露出させるために、周囲の組織から解放させた。
(i)遊離型:2フレーム以下のグリッド内におけるリアルタイムイメージングの間に急速に出現し、消失する。
(ii)安定又は担持型:移動せずに微小血管内皮に結合する。
(iii)ローリング型:グリッド内の3フレーム以上において内皮面上に出現する。
腎臓虚血に続いているsTMの効果
ラットsTMの血清中濃度と、その抗血栓への有効性に関する用量反応曲線を作成するための試験を行った。組換えラットsTMを塩化鉄(FeCl3)モデルラットに投与し、閉塞時間を様々な時点において試験した。最大限の抗血栓効果を得るために必要となる投与量は、皮下投与(s.c.)で5mg/kgであった。この反応は処置後24時間において最大であり、48時間まで持続したが、72時間以上は持続しなかった。同時にELISAを使用してラット血清中のsTMを測定した結果、5mg/kgで皮下投与した後、24時間において、血清中の濃度が最大になることが示された。別の試験を行い、静脈における薬物動態データを得た。静脈注射(i.v.)でsTM(1mg/kg)を投与した場合、半減期が約4時間であった。すべての試験において生理食塩水をTMの担体とし、投与量を0.76ml/ラット(i.v.)及び1.64ml/ラット(s.c.)とした。
腎臓微小血管系
可溶性トロンボモジュリンは、腎臓虚血に続く微小血管系の透過性の増大を抑制する。生存中の2光子顕微鏡検査を用いて腎臓微小血管系の透過性の変化を解析し、微小血管系の健全性に対するsTMの効果を評価した。虚血後24時間において損傷が最も顕著に示されたため、この時点をイメージングのタイミングとして選択した。生理食塩水で処理された対照ラットにおいて、腎臓微小血管系からのLMWD及びHMWDの漏出が観察された。HMWDの漏出程度は、LMWDよりも少なかった。虚血の24時間前に5mg/kgでsTMを皮下投与したラットでは、LMWDの漏出程度は、生理食塩水で処理した対照動物で観察されたそれよりも顕著に少なかった。sTMで前処理した動物では、HMWDの漏出が全く観察されなかった。
腎虚血
可溶性トロンボモジュリンは、腎臓虚血に続く白血球接着を抑制する。生存中の2光子顕微鏡検査を用いて白血球接着の動的な性質及び微小血管内皮との相互作用に対する虚血の効果を解析した。生理的状況下では、全ての白血球は腎臓微小血管系において遊離状態にある。しかしながらPAC I−R損傷の24時間後に、微小血管系に完全に付着若しくは結合した白血球(12.9%)、並びに内皮との断続的な粘着力(ローリング型)(18.2%)の両方が示され、白血球の内皮への粘着性の増加を裏付ける証拠となる。したがって、遊離型の白血球のパーセンテージは、対照の虚血性動物(69.5%)では低下する。対照的に、sTM処理された動物では高いパーセンテージで遊離型の白血球(88.3%)が存在し、一方ローリング型(8.3%)又は接着型の白血球(3.3%)ではパーセンテージが顕著に低かった。無処理及びsTM処理ラットにおけるこれらの全ての相違は統計学的に有意であった(P<0.05)。
腎臓機能
虚血性傷害後の腎機能に対するsTMの効果を評価するために、再灌流後にsTMを2時間にわたり投与した。sTMの投与量は、1mg/kg(i.v.)及びそれと同時の5mg/kg(s.c.)とした。無処理の虚血性ラットでは、同じ投与経路で同量の生理食塩水を投与した。この投与量の選択、及びi.v.とs.c.の同時投与の妥当性は、上記の独立の実験において測定したsTMの半減期に基づいており、少なくとも損傷後24時間は充分な血清濃度を維持していた。損傷後の2時間の治療時間を選択したが、それは治療的に現実的な空白期間を有するヒト臨床シナリオ(公知の虚血性傷害の発症後、実際にその期間中に薬剤を投与する)を模倣するためである。ラットを48時間ケアし、腎機能、酸性−塩基性条件、ヘマトクリット、筋肉及び肝臓酵素に関する評価を行った。
Claims (14)
- 対象に医薬的有効量の可溶性トロンボモジュリンを投与することを含む、急性腎不全に罹患するヒト対象の治療方法。
- 可溶性トロンボモジュリンが組換えヒト可溶性トロンボモジュリンである、請求項1記載の方法。
- 急性腎不全が炎症性又は虚血性の損傷から生じる、請求項1記載の方法。
- 急性腎不全が腎臓虚血による急性尿細管壊死に起因する、請求項1記載の方法。
- 急性腎不全が急性間質性腎炎に起因する、請求項1記載の方法。
- 対象に医薬的有効量の可溶性トロンボモジュリンを投与することを含む、急性腎不全の危険性を有するヒト対象における急性腎不全の予防方法。
- 可溶性トロンボモジュリンが組換えヒト可溶性トロンボモジュリンである、請求項6記載の方法。
- 対象が炎症性又は虚血性の損傷による急性腎不全の危険性を有する、請求項6記載の方法。
- 対象が腎臓虚血を原因とする急性尿細管壊死による急性腎不全の危険性を有する、請求項6記載の方法。
- 対象が急性間質性腎炎による急性腎不全の危険性を有する、請求項6記載の方法。
- 急性腎不全に罹患するヒト対象の治療用薬剤の製造における可溶性トロンボモジュリンの使用。
- 急性腎不全が炎症性又は虚血性の損傷から生じる、請求項11記載の使用。
- 急性腎不全が腎臓虚血による急性尿細管壊死に起因する、請求項11記載の使用。
- 急性腎不全が急性間質性腎炎に起因する、請求項11記載の使用。
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