JP2009298783A - ドライアイおよび／または角結膜障害処置のための医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ドライアイおよび／または角結膜障害の処置のための新規医薬組成物の提供。
【解決手段】ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子にて酵母を形質転換して得られる組み換え酵母により産生されたヒト血清アルブミンを有効成分とする、ドライアイおよび／または角結膜障害処置のための医薬組成物。該酵母としては、ピキア属酵母、特に、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、またはサッカロマイセス属酵母、特に、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)であることが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、宿主として酵母を使用し遺伝子操作により得られる組み換え酵母細胞により産生されたヒト血清アルブミンを有効成分とする眼科用医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、ドライアイや角結膜障害の処置に有用である。さらに本発明は、該医薬組成物を用いてドライアイおよび角結膜障害を処置する方法を提供する。
角結膜障害は、その表面から上皮に欠損が生じることによって引き起こされる。その原因としてはドライアイ、各種角結膜炎、アレルギー、微生物（ウイルス、細菌、真菌等）の感染による病的要因、薬物の細胞毒性、酸、アルカリによる腐食等に基づく化学的要因、眼表面の乾燥、異物（コンタクトレンズ等）による外傷、熱湯等の物理的要因などが挙げられる。また近年では、塩化ベルザルコニウム、クロロブタノール等の点眼薬に含まれる防腐剤やアミノグリコシド系抗生物質、非ステロイド系消炎剤、IDU、ピマリシン等の点眼薬など角膜上皮に障害を与えることが報告されている。 現在、角結膜障害の処置のためにコンドロイチン硫酸、グルタチオン、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、EGF等の投与あるいは涙液の補充の目的で人口涙液の投与などが行われているが、その効果はいまだ十分ではない。
ドライアイは、涙液の欠乏または過剰な蒸発による涙液層の障害で、眼瞼間の眼表面（角膜、結膜等）に損傷を与えたり、眼不定愁訴を有する疾患として知られている。近年、世界ドライアイワークショップの定義・分類分科委員会によりドライアイは、不快感、視覚障害、涙液層の不安定性を有し、眼表面ダメージにいたる涙液および眼表面の多因子疾患として定義されている。なお、ドライアイでは、涙液層の浸透圧が上昇し、眼表面に炎症が起こるとされる。ドライアイの主な種類は、涙液欠乏性ドライアイ（Aqueous tear-deficient dry eye）や蒸発亢進型ドライアイ（Evaporative dry eye）である。涙液欠乏性ドライアイは、ドライアイの原因が涙腺からの涙液の分泌不全である。また蒸発亢進型ドライアイは涙液分泌機能が正常な場合に、露出した眼表面から水分が過剰に消失して起こる。その原因としては、眼瞼の構造や動力学に影響する内因性疾患を原因とする内因的なもの、あるいは外部への暴露により眼表面に疾患が生じる外因的なものが挙げられる（非特許文献１）。ドライアイの原因には様々なものがあるが、低下した涙液の量を正常に戻す方法は未だ見いだされていない。現在のところドライアイの治療としては、涙液の補充を目的とする人工涙液の投与、患者の自覚症状の緩和を図ることを目的とするコンドロイチン硫酸、グルタチオン、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、血清点眼等の投与が行われているが、その効果は未だ十分ではない。
ヒト血清アルブミン（以下、ＨＳＡともいう）はヒト血漿の主要な蛋白構成成分である。この蛋白は肝臓中で作られ、主に血流中で正常な浸透圧を維持する責を負う。また種々の血清分子のキャリアーとしての機能を持っていることが知られている。ＨＳＡは、外科手術、ショック、火傷、低蛋白血症のように血管からの体液の損失がある様な状態を治療するために用いられている。例えば、ショックや熱傷患者において、減少した血液量を元に戻し、それにより外傷に関連するいくつかの症状を改善させるために、ＨＳＡが頻回投与されている。低蛋白血症や胎児性赤芽球症の患者の治療にもＨＳＡが用いられる。
現在、ＨＳＡは、献血されたヒト血液を分画することによって製造されている。この製造法の欠点は不経済であることと、ヒト血液の安定な供給が困難であるということである。また、ヒト血液は肝炎ウイルスのように好ましくない物質を含んでいることがある。従って、ＨＳＡの代替の原料を開発することが望まれている。
組み換えＤＮＡ技術の出現により多種多様の有用なポリペプチド類が種々の微生物により生産されている。ＨＳＡについても、遺伝子操作の技術により大量生産し、それを高度精製する技術が確立されている。特許文献１には、宿主としてピキア属酵母を使用し遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミン（以下、ｒＨＳＡともいう）が記載されている。実際にこのｒＨＳＡは「メドウェイ（登録商標）注」（田辺三菱製薬株式会社、日本国大阪）として厚生労働省より製造承認を受けており、ＨＳＡと同様に、外科手術、ショック、火傷、低蛋白血症のように血管からの体液の損失がある様な状態を治療するために有用であることが知られている。さらに宿主としてピキア属酵母を使用し遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンが米国食品医薬品局より医薬品用添加剤として承認を受け、「アルバゲン（Albagen）TM」（New Century Pharmaceuticals社米国ＡＬ）という名称で販売されている。非特許文献２には、宿主としてサッカロマイセス属酵母を使用し遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンが記載されている。このｒＨＳＡは米国食品医薬品局よりワクチンなどの安定化剤として製造承認を受け、「リコンムブミン（登録商標）」（ノボザイムス社）という名称で販売されている。
特許文献２には、ヒト血清アルブミンが、眼科疾患であるドライアイや角結膜障害の処置に有用であることが記載されている。特許文献３には、ドライアイの処置にはＨＳＡ濃度が０．００１〜０．３ｍｇ／ｍｌの低濃度であることが必要と記載されている。特許文献３によればＨＳＡ濃度が１．０ｍｇ／ｍｌ（０．１Ｗ／Ｖ％）以上の高濃度の点眼剤は眼への刺激作用があり、眼へ局所投与すると局所刺激性などの問題を有することが開示している。
特許文献２および３には、一般論としてＨＳＡの代わりに一般的な遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンを用いることができることが記載されている。しかしながら、宿主として酵母を使用し遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンが眼科疾患であるドライアイや角結膜障害に対してどのような作用効果を有するかは知られていない。
特開平０６−１００５９２号公報 国際公開第１９９７／０３９７６９号 特開２０００−３１９１９４号公報 The Ocular Surface 2007年4月；第5巻、第2号：12-28 Journal of Clinical Pharmacology 2005;45:57-67
本発明は、ドライアイおよび／または角結膜障害の処置のための新規医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、酵母を使用し遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンが、ヒト血液の分画からの産物として製造されるヒト血清アルブミンの公知文献に記載される効果とは異なり、０．００１〜０．３ｍｇ／ｍｌの低濃度ではドライアイや角結膜障害に対して効果が認められず、１０ｍｇ／ｍｌ（１．０Ｗ／Ｖ％）以上の高濃度においても、眼刺激性を有さず、ドライアイや角結膜障害に対して有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明は以下の通りである：
（１）ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子にて酵母を形質転換して得られた組み換え酵母により産生されるヒト血清アルブミンを有効成分とする、ドライアイ処置のための医薬組成物。
（２）ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子にて酵母を形質転換して得られた組み換え酵母により産生されるヒト血清アルブミンを有効成分とする、角結膜障害処置のための医薬組成物。
（３）酵母が、ピキア属酵母あるいはサッカロマイセス属酵母である、（１）または（２）記載の組成物。
（４）酵母がピキア・パストリス（Pichia pastoris）またはサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、（３）記載の組成物。
（５）組み換えヒト血清アルブミンが以下の特徴を有するヒト血清アルブミンである、（１）または（２）記載の組成物：
ヒト血清アルブミンと酵母に由来するヒト血清アルブミン以外の抗原性を有する蛋白質及び多糖類との含量比によるヒト血清アルブミンの純度が９９．９９９％以上であり、且つヒト血清アルブミンと酵母に由来するヒト血清アルブミン以外の抗原性を有する蛋白質及び多糖類の夾雑が酵母免疫測定法（ＥＩＡ法）の検出限界未満である。
（６）点眼投与のためのものである、（１）または（２）記載の組成物。
（７）ドライアイが、涙液欠乏性ドライアイおよび蒸発亢進型ドライアイである、（１）記載の組成物。
（８）ドライアイが、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス-ジェンソン症候群、眼類天疱胞、眼手術後に伴われるドライアイ、アレルギー結膜炎に伴われるドライアイ、ＶＤＴ（Visual Display Terminal）作業者の涙液減少症および冷暖房による部屋の乾燥等により起こる全身に異常のない涙液減少症からなる群から選択される、（１）記載の組成物。
（９）ドライアイが、蒸発亢進型ドライアイである、（１）記載の組成物。
（１０）角結膜障害が角結膜障害がドライアイ、角結膜炎、アレルギーおよび微生物（ウイルス、細菌または真菌）の感染からなる群から選択される病的要因、薬物の細胞毒性、化学的要因、眼表面の乾燥、点眼薬中の防腐剤および点眼薬の有効成分、眼手術後の傷、眼内注射による創傷からなる群から選択される要因に起因する角結膜上皮欠損、角結膜びらんまたは角結膜潰瘍である、（２）記載の組成物。
本発明により、遺伝子操作された酵母により産生された組み換えヒト血清アルブミンが、ドライアイおよび角結膜障害に対して特許文献３等に記載されるヒト血液の分画からの産物として製造されるヒト血清アルブミンの効果とは異なる効果を有することが示された。本発明の医薬組成物により、ドライアイおよび／または角結膜障害に対する有効な治療が提供される。
本発明において用いられる遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンの産生性組み換え酵母は酵母を使用して遺伝子操作を経て調整されたものであれば特に限定されず、既に公知文献記載のもののほか、今後開発されるものであっても適宜利用することができる。酵母としては、クルイベロミセス属酵母、サッカロマイセス属酵母もしくはピキア属酵母が好ましく、具体的には、クルイベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces laactis)、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)もしくはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が使用され、特にクルイベロミセス・ラクチスＣＢＳ２３６０株、サッカロマイセス・セレビシエＡＨ２２株（a,his 4,leu 2,can 1）、ピキア・パストリスＧＴＳ１１５株（his 4）等が好適に用いられる。
本発明においては、特にピキア属酵母あるいはサッカロマイセス属酵母、具体的には、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）あるいはサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の使用が好ましい。
ｒＨＳＡ産生性細胞およびその培養によるｒＨＳＡの生産方法、培養物からのｒＨＳＡの分離採取方法はすべて公知ならびにそれに準じた手法を採用することによって実施される。例えば、ｒＨＳＡ産生株の調製方法としては、例えば通常のヒト血清アルブミン遺伝子を用いる方法（特開昭５８−５６６８４(EP-A-73646)、同５８−９０５１５(EP-A-79739)、同５８−１５０５１７(EP-A-91527)号公報）、新規なヒト血清アルブミン遺伝子を用いる方法（特開昭６２−２９９８５、特開平１−９８４８６(EP-A-206733)号公報）、合成シグナル配列を用いる方法（特開平１−２４０１９１(EP-A-329127)号公報）、血清アルブミンシグナル配列を用いる方法（特開平２−１６７０９５(EP-A-319641)号公報）、組換えプラスミドを染色体上に組込む方法（特開平３−７２８８９(EP-A-399455)号公報）、宿主同士を融合させる方法（特開平３−５３８７７(EP-A-409156)号公報）、メタノール含有培地中で変異を起こさせる方法、変異型ＡＯＸ2 プロモーターを用いる方法（特願平３−６３５９８、同３−６３５９９号公報）、枯草菌によるｒＨＳＡの発現（特開昭６２−２５１３３(EP-A-229712)号公報）、酵母によるＨＳＡの発現（特開昭６０−４１４８７(EP-A-123544)、同６３−３９５７６(EP-A-248657)、同６３−７４４９３(EP-A-251744)号公報）、ピキア酵母によるｒＨＳＡの発現（特開平２−１０４２９０(EP-A-3444S9)号公報）等が例示される。
このうち、メタノール含有培地中で酵母に変異を起こさせる方法は具体的には以下の様に行う。すなわち、ピキア酵母、具体的にはＧＴＳ１１５株（ＮＲＲＬ寄託番号Ｙ−１５８５１）のＡＯＸ1 遺伝子領域に常法によりＡＯＸ1 プロモーター支配下にＨＳＡが発現する転写ユニットを有するプラスミドを導入して形質転換体を得る（特開平２−１０４２９０号公報を参照）。この形質転換体はメタノール培地中での増殖能は弱い。そこで、この形質転換体をメタノール含有培地中で培養して変異を起こさせ、生育可能な菌株のみを回収する。この際、メタノール濃度としては、０．０００１〜５％程度が例示される。培地は人工培地、天然培地のいずれでもよい。培養条件としては１５〜４０℃、１〜１０００時間程度が例示される。
また、ｒＨＳＡ産生性組み換え細胞の培養方法（すなわちｒＨＳＡの産生方法）としては、上記の各公報に記載された方法の他に、フェッドバッチ培養により、高濃度のグルコースを適度に少量ずつ供給し、産生菌体に対する高濃度基質阻害を避けて高濃度の菌体と産生物を得る方法（特願平１−２１９５６１号公報）、培地中に脂肪酸を添加してｒＨＳＡの産生を増強する方法（特開平４−２９３４９５(EP-A-504823 および USP 5,334,512)号公報）等が例示される。さらにｒＨＳＡの分離採取方法としては、上記の各公報に記載された方法の他に加熱処理によるプロテアーゼの不活化（特開平３−１０３１８８号公報）、陰イオン交換体、疎水性担体および活性炭からなる群より選ばれた少なくとも一を用いてｒＨＳＡと着色成分を分離することによる着色抑制方法（特開平４−５４１９８号公報）等が例示される。
形質転換酵母の培養に用いられる培地は、通常この分野で既知の培地に炭素数１０〜２６の脂肪酸またはその塩を添加したものが使用され、培養条件は一般的な常法に準じて実施される。培地は合成培地、天然培地のいずれでもよく、液体培地が好ましい。例えば、合成培地としては、一般に炭素源として各種糖類、窒素源として尿素、アンモニウム塩、硝酸塩など、微量栄養素として各種ビタミン、ヌクレオチドなどの他、無機塩としてＭｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｃｕなどが例示される。ＹＮＢ液体培地〔０．７％イーストナイトロジエンのベース（Difco 社製）、２％グルコース〕などが挙げられる。また天然培地としては、ＹＰＤ液体培地〔１％イーストエキストラクト（Difco 社製）、２％バクトペプトン（Difco 社製）、２％グルコース〕が例示される。培地のｐＨは中性または弱塩基性、弱酸性でよい。またメタノール資化性酵母の場合は、メタノール含有培地を用いることができる。この場合メタノール濃度は０．０１〜５％程度である。
培養温度は、１５〜４３℃、特に２０〜３０℃が好ましい。培養時間は１〜１０００時間程度であり、培養は静置または振盪、攪拌、通気下に回分培養法や半回分培養法あるいは連続培養法により実施される。なお、当該培養に先立って前培養を行うことが好ましい。この際の培地としては、例えばＹＮＢ液体培地やＹＰＤ液体培地が使用される。前培養の培養条件は次の通りである。すなわち、培養時間は１０〜１００時間、温度は３０℃程度が好ましい。
培養終了後、ｒＨＳＡは培養濾液または酵母細胞からそれぞれ公知の分離手段により採取される。
本発明のｒＨＳＡの精製工程としては、各種分画法、吸着クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ゲル濾過、密度勾配遠心分離法、透析等の公知の方法が採用される。当該精製工程としては、例えば以下の（１）〜（７）を含む工程が好適に挙げられる。（１）ヒト血清アルブミンの産生組み換え酵母細胞の培養上清を分画分子量１０万〜５０万、及び１０００〜５万の限外濾過膜を用いて処理する。（２）５０〜７０℃で３０分〜５時間加熱処理する。（３）ｐＨ３〜５で酸処理する。（４）分画分子量１０万〜５０万の限外濾過膜を用いて処理する。（５）ｐＨ３〜５、塩濃度０．０１〜０．２Ｍの条件下で陽イオン交換体に接触させた後にｐＨ８〜１０、塩濃度０．２〜０．５Ｍの条件下で溶出する。（６）ｐＨ６〜８、塩濃度０．０１〜０．５Ｍの条件下で疎水性クロマト用担体に接触させて、非吸着画分を回収する、そして（７）ｐＨ６〜８、塩濃度０．０１〜０．１Ｍの条件下で陰イオン交換体に接触させて、非吸着画分を回収する。また、前記工程（６）の代わりに、ｐＨ６〜８、塩濃度１〜３Ｍの条件下で疎水性クロマト用担体に接触させた後に、ｐＨ６〜８、塩濃度０．０１〜０．５Ｍの条件下で溶出する工程、または前記工程（７）の代わりに、ｐＨ６〜８、塩濃度０．００１〜０．０５Ｍの条件下で陰イオン交換体に接触させた後に、ｐＨ６〜８、塩濃度０．０５〜１Ｍの条件下で溶出する工程、さらには前記工程（５）と（６）の間、（６）と（７）の間、または（７）の後で、ｐＨ３〜５、塩濃度０．５〜３Ｍの条件下で塩析処理し、沈澱画分を回収する工程をさらに含むものであってもよい。
本発明のｒＨＳＡの脱色工程は、上記精製工程において、特に好ましくはその最後に組み込まれ、特定のリガンド部を有するキレート樹脂とｒＨＳＡを接触することにより行われる。キレート樹脂の担体部分は疎水性を有する担体であることが好ましく、例えばスチレンとジビニルベンゼンの共重合体、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体等が挙げられる。一方、リガンド部は、Ｎ−メチルグルカミン基等のポリオール基、イミノ基、アミノ基、エチレンイミノ基等を分子内に複数個有するポリアミン基（この中にはポリエチレンポリアミン等のポリアルキレンポリアミン基も含まれる）、およびチオ尿素基が挙げられる。上記担体部分とリガンド部を有するキレート樹脂の市販品としては、担体部分がいずれもスチレンとジビニルベンゼンの共重合体であるDIAION CRB02（リガンド部；Ｎ−メチルグルカミン基、三菱化成製）、DIAION CR20 （リガンド部；−ＮＨ(CH2CH2NH)nＨ、三菱化成製）、LEWATIT TP（リガンド部；−ＮＨＣＳＮＨ2、バイエル製）、アンバライトＣＧ４０００好適に使用される。
当該キレート樹脂による処理条件は、好適には次の通りである。ｐＨ条件：酸性または中性（３〜９、好ましくは４〜７)、時間：少なくとも１時間以上、好ましくは６時間以上、イオン強度：５０ｍｍｈｏ以下、好ましくは１〜１０ｍｍｈｏ、混合比：ｒＨＳＡ２５０ｍｇに対して樹脂０．１〜１００ｇ、好ましくは１〜１０ｇ（湿重量）
上記の工程（（１）〜（７）および塩析処理、さらにキレート樹脂処理を含む）を経て得られうるｒＨＳＡの着色度は、ＨＳＡ２５％溶液の場合でＡ５００ｎｍ／Ａ２８０ｎｍが０．００１〜０．００５程度である。キレート樹脂処理によりｒＨＳＡの着色度は１／２〜１／１０に低減される。特に吸収波長５００ｎｍ付近、すなわち赤色系の着色度が１／３〜１／１０に低減される。
本発明のｒＨＳＡは、分子量約６万７千、等電点４．６〜５．０の単一物質である。当該ｒＨＳＡは単量体からなり、実質的に二量体、重合体または分解物を含まない。具体的には、二量体、重合体および分解物の全含有量は０．０１％以下程度である。また本発明のｒＨＳＡは、産生組み換え酵母に由来する夾雑成分（ｒＨＳＡ以外の蛋白質及び多糖成分）を実質的に含まず、該夾雑成分との含量比から算出されるｒＨＳＡの純度は９９．９９９９９９％以上、好ましくは９９．９９９９９９９％以上である。具体的には、ｒＨＳＡ２５％溶液の場合で、ｒＨＳＡ以外の蛋白質成分が１ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．１ｎｇ／ｍｌ以下が例示される。また、同じく多糖成分が１０ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ以下が例示される。尚、本発明でいうｒＨＳＡの純度とは、産生宿主に由来する夾雑成分（ｒＨＳＡ以外の蛋白質及び多糖成分）との含量比から算出されるｒＨＳＡの純度を意味する。着色度はＨＳＡ２５％溶液の場合でＡ３５０／Ａ２８０が０．０１〜０．０５、Ａ４５０／Ａ２８０が０．００１〜０．０２、Ａ５００／Ａ２８０が０．００１〜０．００５程度が例示される。また、ＨＳＡに結合している脂肪酸量がｒＨＳＡ１分子当たり１分子以下、好ましくは０．１分子以下が例示される。
本発明のｒＨＳＡとしては、酵母を宿主として遺伝子操作により得られたものであれば市販のものを用いてもよく、例えばメドウェイ（登録商標）注（田辺三菱製薬株式会社、日本国大阪）が好適に用いられる。
本出願において「角結膜障害」には、ドライアイ、各種角結膜炎、アレルギー、微生物（ウイルス、細胞、真菌等）の感染による病的要因、薬物の細胞毒性、酸、アルカリによる腐食等による化学的要因、眼表面の乾燥、異物（コンタクトレンズ等）による外傷、熱湯等の物理的要因および塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等の点眼薬に含まれる防腐剤やアミノグリコシド系抗生物質、非ステロイド系消炎剤、IDU、ピマリシン等の点眼薬に起因する角結膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍などの角結膜の障害が挙げられる。
さらに本出願において、角結膜障害には角膜移植術、屈折矯正手術 (RK) refractive keratectomy, (PRK)photo refractive keratectomy, (LASIK) laser-associated in situ keratomileusis）イントラ角膜リング挿入術（ICRS）前房レンズ挿入術（フェイキックIOL含む）、翼状片手術、水晶体嚢内摘出術（ICCE）水晶体嚢外摘出術（ECCE）、後発白内障切開術、眼内レンズ挿入術、硝子体手術、線維柱帯切除術、 線維柱帯切開術、薬剤徐放剤のインプラント挿入術、および異物飛入、麦粒腫などの摘出手術等の手術後の傷に起因するもの並びに硝子体内注射による創傷や涙点閉鎖術に起因するものが含まれる。
本出願において「ドライアイ」には、涙液欠乏性ドライアイ（Aqueous tear-deficient dry eye）や蒸発亢進型ドライアイ（Evaporative dry eye）が含まれる。具体的には、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジェンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎症等の各種ドライアイ疾患が挙げられる。さらに、白内障や屈折矯正手術などの前眼部手術の術後やアレルギー結膜炎に伴われるドライアイ、及びVDT（Visual Display Terminal）作業者の涙液減少症及び冷暖房による部屋の乾燥等により起こる全身に異常のない涙液減少等の、ドライアイ様疾患も挙げられる。
本出願において「処置」の語は症状の予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、症状のあらゆる管理が含まれる。
本発明の医薬組成物の製剤形態としては錠剤、丸剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤等が例示される。特に好ましくは、局所投与のための点眼剤である。
本発明の医薬組成物を点眼用剤として製剤する場合、本発明の組成物はｒＨＳＡを約1ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｍｇ／ｍｌ（０．１〜１００ｗｔ／ｖ％）、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｍｇ／ｍｌ（１〜１００ｗｔ／ｖ％）、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ（１〜１０ｗｔ／ｖ％）、および所望により薬学上許容される希釈剤を含有する。
本出願において用いられる「薬学上許容される希釈剤」としては、眼科用製剤に用いられ、当業者に知られているあらゆる希釈剤であり得、水、生理的食塩水、人口涙液等が例示される。 本発明の組成物にはさらに通常の眼科用製剤として使用し得る各種の成分、例えば安定化剤、殺菌剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、pH調節剤、界面活性剤等を含む組成物を用いて投与を行ってもよい。
点眼用製剤の場合は、pHは５〜８に調整するのが好ましい。本発明の組成物は１回の投与につき約１〜約１００μｌ/眼、好ましくは約１０〜約５０μｌ/眼、より好ましくは約３０〜５０μｌ/眼を点眼すればよい。
別の観点において、本発明は、上記本発明の医薬組成物の製造のためのｒＨＳＡの使用についても提供する。
さらに別の観点において本発明は、角結膜障害に対する処置を必要とする対象に対して有効量のｒＨＳＡを投与することを含む、角結膜障害処置方法を提供する。本明細書において「角結膜障害に対する処置を必要とする対象」とは、角結膜障害を有するかまたはその疑いのある患者であり、実際に角結膜障害が認められた患者のみならず、その疑いがある患者および角膜移植手術後等の角結膜障害を発症する可能性が高い状態にある患者も含まれる。
さらに他の観点において本発明は、ドライアイに対する処置を必要とする対象に対して有効量のｒＨＳＡを投与することを含む、ドライアイ処置方法を提供する。本明細書において「ドライアイに対する処置を必要とする対象」とは、上記のごときドライアイの症状を有するか、またはその疑いのある患者を意味する。投与経路については特に限定的ではないが、点眼投与することが好ましい。
本発明のこれらの方法において、ｒＨＳＡの「有効量」としては所望の処置のために必要な量であり、患者の症状、年齢、性別、体重、食餌、併用する他の医薬およびその他医学分野の当業者に認識されている様々な要因に応じて最適量を選択すべきである。また、この有効量はｒＨＳＡの種類や活性によっても異なる。本発明のこれらの方法において、具体的には上記本発明の医薬組成物を１回の投与につき約１〜約１００μｌ眼、好ましくは約１０〜５０μl/眼、より好ましくは約３０〜５０μl/眼の量、１日につき約１〜約２０回、特に１日に１〜１０回投与することが例示されるが、これに限定されるものではない。
本発明で用いられる医薬組成物はまた、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を同時投与することができる。「同時投与」は、他の薬学的に活性な化合物を、本発明の医薬の投与前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中で）または投与後に投与することを意味する。例えば、人工涙液、硫酸多糖類（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等）、シクロスポリン、グルタチオン、フラビンアデニンヌクレオチドナトリウム、コルチコステロイド、テトラサイクリン、ビタミンＡ（レチノール）およびその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどのビタミンＡのエステル類等）、細胞成長因子（肝細胞成長因子（HGF）、上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、インシュリン様成長因子（IGF）、神経成長因子（NGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、形質転換成長因子（TGF-αおよびTGF-β）、角質細胞成長因子（KGF）等）を同時投与することができる。
以下、本発明を試験例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
試験例１
ウサギ強制開瞼ドライアイモデル
（試験方法）
ウサギ（Std:JW/CSK）にウレタン麻酔（2ｇ/kg, 8mL/kg皮下投与）を施し、両眼に強制開瞼器を付け、固定器に3時間腹臥位に固定した。強制開瞼終了後、過剰量の５％ペントバルビタールナトリウムをウサギに静脈内投与し、安楽死させた後、眼球を摘出した。１％ メチレンブルー溶液５０μＬを角膜に滴下し、1分後、15 mL生理食塩液が入った容器に入れ、メチレンブルーを洗い流した。角膜を剃刀で切り取り、アセトン硫酸ナトリウム（１００％ アセトン:９％ 硫酸ナトリウム;7:3）に一晩浸漬し、メチレンブルーを抽出した。660 nmにおける吸収を吸光度計（Multskan（登録商標） Spectrum, Thermo）を用いて測定した（メチレンブルー吸光度）。評価は各群の吸光度を平均値 ± 標準誤差（S.E.）で表し、角膜障害の指標とした。また、無処置動物（第1群）のメチレンブルー吸光度を100％角膜障害抑制、強制開瞼を行い、生理食塩液を投与した群（第2群）のメチレンブルー吸光度を0％角膜障害抑制とし、各群の角膜障害抑制率（%）を算出した。
Figure 2009298783
 上記表において、(群I)、(群II)および(試験群)はそれぞれ各群の平均メチレンブルー吸光度を示す。試験群はIIIからVIいずれかの群である。
（被験物質の投与）
強制開瞼開始直後、両眼に生理食塩液、１、３および５ｗｔ／ｖ％ｒＨＳＡ溶液あるいはヒアレイン(登録商標)ミニ0.3（ヒアルロン酸ナトリウム0.3％：参天製薬株式会社）をそれぞれ５０μＬずつ点眼した。
なお、ｒＨＳＡ溶液は、２５％メドウェイ（登録商標）注（ｒＨＳＡ２５ｗｔ／ｖ％：田辺三菱製薬株式会社、日本国大阪）を生理食塩液にて各濃度に希釈・調製した。
（試験区分）
Figure 2009298783
（結果）
３時間強制開瞼後、角膜障害の指標となる角膜抽出液の吸光度(メチレンブルー吸光度)を測定した結果を表２に示した。表２の結果に基づき、角膜障害抑制率を算出した。
角膜障害に対する効果
Figure 2009298783
 **p<0.01, *p<0.05 vs 試験群II (Dunnett’s test)
３時間強制開瞼後の角膜抽出液のメチレンブルー吸光度（Absorbance at ６６０ｎｍ）は１％、３％および５％ ｒＨＳＡにおいて、生理食塩液投与群（群II）に対し、それぞれ有意に減少し、１％、３％および５％ ｒＨＳＡ投与群（群III-V)はウサギ眼球表面の乾燥による角膜障害に対し、濃度依存的な角膜保護効果が認められた。
角膜障害抑制率についてはそれぞれ２１％、２５％、および３９％とｒＨＳＡの濃度依存的な増加が認められた。
試験例２
ウサギ強制開瞼ドライアイモデル
（試験方法）
ウサギ（Std:JW/CSK）にウレタン麻酔（2ｇ/kg, 8mL/kg皮下投与）を施し、両眼に強制開瞼器を付け、固定器に3時間腹臥位に固定した。強制開瞼終了後、過剰量の５％ペントバルビタールナトリウムをウサギに静脈内投与し、安楽死させた後、眼球を摘出した。１％ メチレンブルー溶液５０μＬを角膜に滴下し、1分後、15 mL生理食塩液が入った容器に入れ、メチレンブルーを洗い流した。角膜を剃刀で切り取り、アセトン硫酸ナトリウム（１００％ アセトン:９％ 硫酸ナトリウム;7:3）に一晩浸漬し、メチレンブルーを抽出した。６６０ ｎｍにおける吸収を吸光度計（Multskan（登録商標） Spectrum, Thermo）を用いて測定した（メチレンブルー吸光度）。評価は各群の吸光度を平均値 ± 標準誤差（S.E.）で表し、角膜障害の指標とした。
（被験物質の投与）
強制開瞼開始直後に片眼には生理食塩液を、対側眼には基剤、0.0001％、0.03％および5％rHSA溶液をそれぞれ５０μＬずつ点眼した。
なお、基剤は０．２８％ Ｄ（＋）−グルコース、０．３３％ リン酸一水素ナトリウム、０．５５％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１６％ 塩化カリウム（ＫＣｌ）、０．００２４％アセチルトリプトファンナトリウムおよび０．００１３５％カプリル酸ナトリウムとなるように注射用水に試薬を加え調製した。０．０００１％、０．０３％ｒＨＳＡ溶液は、特開２０００−３１９１９４号公報の記載に準じてｒＨＳＡ原液（２８．７％ ｒＨＳＡ、０．３４１％ 塩化ナトリウム含有：田辺三菱製薬株式会社）を基剤にて各濃度に希釈・調製した。５％ｒＨＳＡ溶液は、上記試験例１と同様に２５％メドウェイ（登録商標）注（ｒＨＳＡ２５％：田辺三菱製薬株式会社）を生理食塩液にて希釈・調製した。
（試験区分）
Figure 2009298783
（結果）
３時間強制開瞼後、角膜障害の指標となる角膜抽出液の吸光度(メチレンブルー吸光度)を測定した結果を表４に示した。
角膜障害に対する効果
Figure 2009298783
 *p<0.01 vs 対側眼(Paired Student’s t-test)
３時間強制開瞼モデルにおいて角膜障害の指標となる角膜抽出液の吸光度（メチレンブルー吸光度）を測定した結果、基剤群では、対側眼および処置眼のメチレンブルー吸光度に差はなく、基剤点眼による影響は認められなかった。また、０．０００１％ｒＨＳＡ群および０．０３％ｒＨＳＡ群では、対側眼に比較し、処置眼のメチレンブルー吸光度にまったく変化せず、ウサギ眼球表面の乾燥による角膜障害に対し全く角膜保護効果は認められなかった。
一方、5% ｒＨＳＡ群では、処置眼のメチレンブルー吸光度は、対側眼に対し、有意に減少し、上記試験例１と同様にウサギ眼球表面の乾燥による角膜障害に対し角膜保護効果が認められた。
試験例３
短期頻回点眼による眼粘膜刺激性試験
（試験方法）
ウサギ（Kbl:JW/SPF）の左眼に生理食塩液、３％、５％、１０％ｒＨＳＡ溶液および１０％ＨＳＡ溶液をそれぞれ５０μLずつ、３０分間隔で計１０回点眼した。右眼は無処置眼とした。
10％ｒＨＳＡ溶液は、25％メドウェイ（登録商標）注（ｒＨＳＡ２５％：田辺三菱製薬株式会社）を1.03％塩化ナトリウム溶液にて希釈・調製した。３％および５％ｒＨＳＡ溶液は、調製した１０％ｒＨＳＡ溶液の必要量を分取し、生理食塩液にて希釈・調製した。１０％ＨＳＡ溶液は、２５％献血アルブミン（ＨＳＡ２５％：株式会社ベネシス）を１．０３％塩化ナトリウム溶液にて希釈・調製した。
（試験区分）
Figure 2009298783
（観察）
最終投与後１時間、初回投与および最終投与後24時間に1回、左眼について観察した。
眼刺激性の眼反応の評価は、下記に示したDraizeら（Draize,J.H., Woodard, G. and Calvery, H.O. : Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 82, 377〜390 (1944)）の基準に従った。
Figure 2009298783
 角膜、虹彩並びに結膜について得られたスコアの合計を目刺激の指標とする。
（結果）
各動物の観察結果を表７に示した。
ウサギ前眼部の眼刺激性評価
Figure 2009298783
 1): 最終の投与後の経過時間
2): 最初の投与後の経過時間
３、５および１０％ｒＨＳＡ群では、いずれの観察時点においても眼反応は認められなかった。１０％ｒＨＳＡ群では、最終投与後１時間から最終投与後２４時間の間、２／３例に結膜の発赤（評点１）が認められた。

Claims (10)

  1. ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子にて酵母を形質転換して得られる組み換え酵母により産生されたヒト血清アルブミンを有効成分とする、ドライアイ処置のための医薬組成物。
  2. ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子にて酵母を形質転換して得られた組み換え酵母により産生されたヒト血清アルブミンを有効成分とする、角結膜障害処置のための医薬組成物。
  3. 酵母が、ピキア属酵母あるいはサッカロマイセス属酵母である、請求項１または２記載の組成物。
  4. 酵母がピキア・パストリス（Pichia pastoris）またはサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項３記載の組成物。
  5. 組み換えヒト血清アルブミンが以下の特徴を有するヒト血清アルブミンである、請求項１または２記載の組成物：
    ヒト血清アルブミンと酵母に由来するヒト血清アルブミン以外の抗原性を有する蛋白質及び多糖類との含量比によるヒト血清アルブミンの純度が９９．９９９％以上であり、且つヒト血清アルブミンと酵母に由来するヒト血清アルブミン以外の抗原性を有する蛋白質及び多糖類の夾雑が酵母免疫測定法（ＥＩＡ法）の検出限界未満である。
  6. 点眼投与のためのものである、請求項１または２記載の組成物。
  7. ドライアイが、涙液欠乏性ドライアイおよび蒸発亢進型ドライアイである、請求項１記載の組成物。
  8. ドライアイが、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス-ジェンソン症候群、眼類天疱胞、眼手術後に伴われるドライアイ、アレルギー結膜炎に伴われるドライアイ、ＶＤＴ（Visual Display Terminal）作業者の涙液減少症および冷暖房による部屋の乾燥等により起こる全身に異常のない涙液減少症からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
  9. ドライアイが、蒸発亢進型ドライアイである、請求項７記載の組成物。
  10. 角結膜障害がドライアイ、角結膜炎、アレルギーおよび微生物（ウイルス、細菌または真菌）の感染からなる群から選択される病的要因、薬物の細胞毒性、化学的要因、眼表面の乾燥、点眼薬中の防腐剤および点眼薬の有効成分、眼手術後の傷、眼内注射による創傷からなる群から選択される要因に起因する角結膜上皮欠損、角結膜びらんまたは角結膜潰瘍である、請求項２記載の組成物。
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