JP2009007564A - 放射線不透過性の高分子ステント - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ここで開示される高分子組成物は、選択的にジカルボン酸及び/またはポリ(アルキレンオキサイド)のような他の基とともに、ヨウ素等のハロゲン含有でチロシン由来のジフェノールを含み、その結果、これらの高分子組成物から形成される医療用具は、生体吸収性かつ本質的に放射線不透過性であり、このような用具の意図した用途と一致した物理的機械的性質を示す。
【選択図】なし
Description
本願は、2004年8月13日に出願された米国仮出願第60/601,743に対して、35 U.S.C.第119(e)の下に優先権を主張し、そこでの開示は、参照することにより援用される。
本発明の好ましい実施形態は、ステントのような高分子医療用具に係る。より詳細には、ここで開示される高分子組成物は、選択的にジカルボン酸及び/またはポリ(アルキレンオキサイド)のような他の基とともに、ヨウ素含有でチロシン由来のジフェノールを含み、その結果、これらの高分子組成物から形成されるステントは、生体吸収性かつ本質的に放射線不透過性であり、それらの意図した用途と一致した物理的機械的性質を示す。
血管ステントは、様々な用途、特に心臓病治療に幅広く用いられている。1998年には、約6100万人の米国人が何らかの形で心臓病を患っており、約1990年以降、心臓病は死因の単独1位であると報告されている。心臓病の1タイプである冠動脈疾患(CAD)は、少なくとも部分的には、動脈におけるプラークの積み重なり(動脈硬化)による、血液を心筋に供給する動脈を通る血流の阻害を特徴としている。CADは、米国で起こる死亡の5分の1を占めているのではないかという疑いがある。2001年には、約110万人の人々が新規または再発性の心筋梗塞(冠動脈疾患による心臓発作)を患っていた。例えば、米国心臓協会による報告である「心臓及び発作の統計最新版」(2001、米国心臓協会、ダラス、テキサス州)を参照。現在、50万人を超える米国人が閉鎖した冠動脈に対して日常的に治療を受けている。この数は、高齢化を考慮すると、この10年で2倍になるだろうと予測されている。
本発明の要約の目的に対して、本発明のいくつかの態様、有利な点及び新規な特徴を上記で説明してきた。もちろん、必ずしもこのような利点の全てが、本発明のいかなる特定の実施形態によっても達成されるとは限らないことは理解されねばならない。このように、本発明は、ここで教示または示唆されうるのと同様、必ずしも他の利点を達成しなくともここで教示または示唆される一の利点または一群の利点を達成または最適化するやり方で具体化または実行されてもよい。
前記式で、Aは、
前記式で、R3は、約18までの炭素原子、並びにO及びNから選択される0から8までのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和で、置換または非置換のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり;
前記式で、Pは、ポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位であり;fは0から1未満であり;gは0〜1であり;そして、f+gは0〜1の範囲である。
前記式でAは、
前記式で、R3は飽和または不飽和で、置換または非置換の、約18までの炭素原子並びにO及びNから選択された0から8までのヘテロ原子を含む、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である;
前記式で、Pはポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位であり;fは0から1未満であり;gは0〜1であり;f+gは0〜1の範囲である。
化学式Iのポリマーに対する一のバリエーションでは、Rに対する各R1サブグループはエチルまたはブチルである。
前記式で、Aは下記のいずれかである:
前記式で、Pは約75wt%未満の重量分率を有するポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位であり;fは0から1未満であり;gは0〜1であり;f+gは0〜1の範囲である。
前記式で、Aは下記のいずれかである:
前記式で、Pは、約75wt%未満の重量分率を有するポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位であり;fは0から1未満であり;gは0〜1であり;f+gは0〜1の範囲である。
図1は、ブタの心臓における従来技術のスチールのステントに対する、本発明の好ましい一実施形態によるポリマーステントのX線比較を表している;
図2Aは、ポリ(I2−DTEカーボネート)ステントの拡大断面図を表す光学マイクロ写真である;
図2Bは、本発明の他の好ましい実施形態による、ポリ(I2−DTE−コ−2.5%PEG2Kカーボネート)ステントの拡大断面図を表す光学マイクロ写真である;
図3は、Tween20を伴うPBSへの、37℃でのポリ−DTE−カーボネートコーティングからのパクリタキセルの溶解を表す;及び、
図4a−bは、本発明の好ましい一実施形態による、放射線不透過性を示す放射線不透過性の生体吸収性トリヨードチロシン由来ポリカーボネートフィルムのX線比較を表す。
伝統的なX線透視検査によってステントを可視状態にするのに十分なハロゲン原子を有する生体吸収性ポリマーを含む本質的に放射線不透過性の生体吸収性ステントが、本発明の好ましい実施形態として開示される。独自に最適化された特性を示す、ハロゲン化生体吸収性ポリマー調製用の新たな組成物及び方法もここで開示される。
・放射線不透過性は、X線透視装置、すなわち病院で用いられる標準的な方法によるヒトの胸のバックグラウンドに対して、ステント構造の視認性を確実なものにするのに十分であることが好ましい;
・ステントの支柱はできるだけ薄いのが好ましく、好ましくは厚さ635μm以下であり、より好ましくは厚さ100μm以下であるが、血管の決裂を防ぐのに十分強靭で、衝撃力に抵抗できなければならない。好ましい一実施形態によれば、ステントは、約50,000から500,000PSI、より好ましくは少なくとも約200,000PSI超の弾性率、及び約1,000PSI超、より好ましくは約5,000PSI超の値の引張強度を示すのがよい。
このように、本発明の一態様によれば、化学式Iで表される1以上の単位を含むハロゲン置換ポリマーが提供される:
前記式で、Aは下記式:
前記式で、R3は約18までの炭素原子並びにO及びNから選択される0から8までのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和で、置換または非置換のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり;
前記式で、Pはポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位であり;fは0から1未満であり;gは0〜1であり;f+gは0〜1の範囲である。
化合物001:
本発明の好ましい実施形態では、本質的に放射線不透過性で生体適合性のある生体吸収性ステントが開示される。ステントはチューブ部材を含み、上述のポリマーのいずれかを更に含み、その際、前記チューブ部材は、シート状のステント、網状のステント、自己拡張ステント、ワイヤーステント、可変のステント、並びにスライド及びロック式のステントからなる群から選択される構造を含む。いくつかの実施形態では、前記ポリマーは金属ステント上の被覆物である。より好ましくは、前記ステントは拡張可能なバルーンであり、チューブ部材を形成するために用意された少なくとも2つの実質上可変しない部材を含み、前記可変しない部材は、スライド可能なようにまたは回転するように、前記チューブ部材を崩壊した直径から拡張した直径まで拡張させるために相互接続している。別のバリエーションでは、前記チューブ部材は、スライド可能なように用いられた一連の放射状の部材、及び第1の崩壊した直径から第2の拡張した直径まで、放射状の部材の一方向の(one−way)スライドを可能にする一以上の固定構造(locking mechanism)を含む。
本発明に対する他の好ましいバリエーションでは、ステントは、選択された治療効果を発揮するのに十分な量の治療薬(例えば、医薬品及び/または生物剤)を更に含む。本明細書で用いられる場合、「医薬品」という用語は、特定の生理的な(代謝的な)反応を促進する、病気の緩和、治療、または予防に適した物質を含む。本明細書で用いられる場合、「生物剤」という用語は、生体系における構造上及び/または機能上の活性を有するあらゆる物質を含み、制限なく、器官、組織または細胞ベースの誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、起源が天然及び組み換え及び合成の、並びにあらゆる配列及びサイズの核酸(動物、植物、微生物及びウイルス)、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、cDNA、オンコジーン、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖、脂質、リポソームまたは他の細胞成分若しくはオルガネラ、例えばレセプター及びリガンドを含む。更に、本明細書で用いられる場合、「生物剤」という用語は、人間の病気またはけがの予防、処置または治療(Public Health Service Act(42 U.S.C. 262(a)のSection 351(a))に当てはまる、ウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分または誘導体、アレルギー製品または類似製品、またはアルスフェナミン若しくはその誘導体(若しくはあらゆる三価の有機砒素化合物)を含む。更に、「生物剤」という用語は、1)本明細書で用いられる場合、天然若しくは組み換え体の生物、抗体、組織若しくは細胞系またはこのような分子の合成類似体によって生産され、及びこれらから精製された、生物学的に活性のあるペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質または核酸を含む「生分子」;2)本明細書で用いられる場合、核酸(デオキシリボ核酸(DNA)若しくはリボ核酸(RNA)のいずれか、遺伝要素、遺伝子、因子、アリル、オペロン、構造遺伝子、調節遺伝子、作動遺伝子、遺伝子相補体、ゲノム、遺伝コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソーム染色体外遺伝要素、プラズマ遺伝子、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子変異、遺伝子配列、エクソン、イントロンを含む、「遺伝物質」、及び3)本明細書で用いられる場合、例えば巧みな操作を受ける細胞、組織または器官のような「加工生物製剤」を含みうる。前記治療薬はビタミン若しくはミネラル物質または他の天然要素も含みうる。
本発明の他の態様によれば、本質的に放射線不透過性で生体適合性のある生体吸収性ステントの製造方法が開示される。前記方法の一態様は、tert−ブチルエステル基の代わりとなる遊離カルボン酸基を有する新たなポリマー組成を形成するために、加水分解に不安定なポリマーに由来するtert−ブチルエステル基の選択的除去を含む。前記開示された方法は、遊離カルボン酸基を形成するために、少なくとも一のt−ブチルエステル基を有する加水分解に不安定なポリマーを、少なくとも一のt−ブチル基を酸分解により選択的に除去するのに効果的な約0から約4までのpKaを有する多量の酸を含む溶媒中に溶解することを含む。
本発明の実施形態による、前記好ましいポリマーに関連する特性の非常に有利な組み合わせは、ステントの他に様々な医療用具、特に、好ましくは放射線不透過性で生体適合性があり、様々な生体吸収時間を有する、移植可能な医療用具の製造用に十分適している。例えば、いくつかの実施形態では、前記ポリマーは、整形外科、再生医療、歯科用途、創縫合、胃の保護バンド、薬物送達、癌の処置、他の心臓血管用途、及び胆汁、食道、膣、肺の気管/気管支などのような非心臓血管ステントに対して移植可能な用具の製造用に適当であると、本出願人は認識している。更に、前記ポリマーは、例えば、創縫合用に適当な止め金及びクリップ、組織を骨及び/または軟骨に接着すること、出血を止めること(ホメオスタシス)、卵管結紮、外科的接着予防などだけでなく、癌性組織及び器官の除去において、移植可能で放射線不透過性のディスク、プラグ、及び組織除去の領域を追跡するのに用いられる他の用具を製造するのに適している。本発明のポリマーが、ステントに加えて医療用具、特に移植可能な医療用具用の様々なコーティングを製造するのに十分適していることも、本出願人は認識している。
使用される用語及び略語
以下の略語は、様々なヨウ化化合物を同定するために用いられる。TEはチロシンエチルエステルを表し、DATはデスアミノチロシンを表し、DTEはデスアミノチロシルチロシンエチルエステルを表す。DTEのホスゲン化によって得られるポリマーは、ポリ(DTEカーボネート)として示される。略語の前の「I」は、モノヨウ化(例えば、ITEはモノヨウ化TEを表す)を示し、略語の前のI2は、ジヨウ化(例えば、I2DATはジヨウ化DATを表す)を示す。DTEにおいて、もし「I」がDの前にあれば、それは、ヨウ素がDAT上にあることを意味し、もし「I」がDの後にあれば、それは、ヨウ素がチロシン環上にあることを意味し(例えば、DI2TEは、チロシン環上に2つのヨウ素原子を伴うDTEを表す)。以下の図式はこの用語を更に明らかにする。
試験は、適当なロードセルとともにEndura TEC EMSを用いて行われ、WinTest Software Version 2.22(ミネトンカ、ミネソタ州)及びASTM D882−02 Standard Test Method for Tensile Properties of Thin Plastic Sheetingによって実行した。端的に言えば、インビボ条件でシミュレーションするために、薄膜サンプルは、0−315℃の範囲の校正温度で、PHI Tulip lab press(モデルQ230)を用いるThermal Press Methodを用いて製造された。前記薄膜は、リン酸緩衝食塩水で30分間水和し、その後浸漬中に引張試験を行った。データを収集し、pH7.4のASTM D 882−02によって解析し、弾性率、降伏点、降伏強度、降伏伸びの割合、最大引張及び最大伸長を得た。
Abramson et alの「ポリマー構造における小さな変化は、分解速度を劇的に増加することができる:チロシン由来のポリカーボネートの特性に関する遊離カルボン酸基の効果」(Sixth World Biomaterials Congress Transactions、Society for Biomaterials 26th Annual Meeting、要約1164(2000))であって、その開示は参照することにより本明細書に引用される、上記文献に示された材料及び方法を用いて、ポリマー分解速度をインビボ及びインビトロで測定された。
50g(0.300mol)のDATを、500mLの95%エタノール中に溶解させる。得られた溶液に対して攪拌しながら146g(0.605mol)のPyIClを添加した。前記溶液は30分間攪拌すると、その固体はゆっくり溶解して淡黄色の溶液をもたらした。これを、30分超かけて、10gのチオ硫酸ナトリウムを含む2.5リットルの水に添加した。前記水を、この添加の間攪拌した。オフホワイトの固体を分離し、濾過により単離し、いくらかの量の脱イオン水で洗浄した。
DATに代えてI2DATを用いることにより、文献に開示されたものに類似する手段を用いて、ジヨウ化モノマー(I2DTE)を調製した。典型的な手段では、53.3g(0.255mol)のチロシンエチルエステル、104g(0.250mol)のI2DAT、及び3g(0.025mol)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、1リットルの丸底フラスコ中で、500mLのテトラヒドロフランと攪拌した。前記フラスコを氷水の槽内で10〜18℃まで冷却し、50g(0.255mol)のEDCIを添加し、15〜22℃で1時間攪拌した。その後、5時間室温で攪拌した。反応混合物を250mLまで濃縮し、その後1Lの水及び1Lの酢酸エチルを用いて攪拌した。分液漏斗を用いて、下側の水層を分離し捨てた。有機層をその後、0.4MのHCl、5%ナトリウムジカーボネート溶液及び20%塩化ナトリウム溶液をそれぞれ500mLずつ用いて洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、前記有機層をシロップ状になるまで濃縮し、ヘキサンと攪拌することにより粉末化した。黄淡色の固体を得た。産物をHPLC及び1H NMRで特徴づけした。類似した手段を用いて、I2DAT及び市販のチロシンt−ブチルエステル(TtBu)を結合させることにより、I2DTtBuを調製した。
3−ヨードチロシンエチルエステル(ITE)及び3,5−ジヨードチロシンエチルエステル(I2TE)を、エタノール及び塩化チオニルでエステル化することによって、対応するヨードチロシンから調製した。ヨードチロシンは実施例1の方法によって調製した。
実施例2−3の方法により、以下の2つのフェノール試薬の組み合わせを結合することによって、他の多数のヨウ化モノマーを調製した。以下に、調製されたモノマーを記載する:
DITE:DAT及びITE
IDITE:IDAT及びITE
I2DTE:I2DAT及びTE
DI2TE:DAT及びI2TE
I2DTtB:I2DAT及びTtB
I2DITE:I2DAT及びITE
図4a−bは、放射線不透過性で生体吸収性のジヨード及びトリヨードチロシン由来のポリカーボネート膜のX線比較を示す。ポリ(I2DITE−コ−20%PEG2k)カーボネート114ミクロン膜は、人間の骨と同等の光密度(photo−density)を有する。ポリ(80%I2DTE−コ−20%PEG2k)カーボネートの場合はより低い光密度を有する。
97.5モル%のI2DTE及び2.5%の分子量2000のポリ(エチレングリコール)を含むポリマー(ポリ(97.5%I2DTE−コ−2.5%PEG2kカーボネート))を以下のように調製した。機械式のスターラー、温度計、還流冷却器及びラバーセプタムを設置した3つ口の丸底フラスコ中に、29.7g(0.0488mol)のI2DTE、2.5g(0.00125mol)のPEG2000及び215mLの塩化メチレンを添加した。攪拌したところ、澄んだ淡黄色溶液が得られた。この溶液に、15.1mL(0.15mol)のピリジンを添加した。気密性のプラスチック製シリンジ中に、ホスゲンのトルエン溶液(20%)30mL(0.0576mol)を入れ、前記溶液を、シリンジポンプを用いて3時間超かけて、反応フラスコに添加した。一定分量の反応混合物をGPCで解析することにより、分子量を測定した。所望の分子量に達するように、更なるホスゲン溶液(10%以下)を添加した。前記反応混合物を110mLのテトラヒドロフラン及び10mLの水で急冷した。高速のワーリングブレンダー(Waring blender)中で、前記反応混合物を1.5Lの冷2−プロパノールに加えることによって、前記ポリマーを沈殿させた。得られたポリマーを、2回分に分けた0.5Lの2−プロパノールで粉末化した。微粒状のポリマー粒子を濾過により単離し、真空オーブンで乾燥した。
I2−DTEに代えてDTE及びI−DTEをそれぞれ用いて、ポリ(DTEカーボネート)及びポリ(I−DTEカーボネート)を実施例12の方法により調製した。
以下の実施例は、一般にステント調製に用いられるポリ(87.5%I2DTE−コ−10%I2DTtBu−コ−2.5%PEG2Kカーボネート)の調製に関する。機械式のスターラー、温度計、還流冷却器及びラバーセプタムを設置した3つ口の丸底フラスコ中に、26.6g(0.044mol)のI2DTE、3.20g(0.005mol)のI2DTtBu、2.5g(0.00125mol)のPEG2000、及び215mLの塩化メチレンを添加した。攪拌したところ、澄んだ淡黄色溶液が得られた。この溶液に、15.1mL(0.15mol)のピリジンを添加した。気密性のプラスチック製シリンジ中に、ホスゲンのトルエン溶液(20%)を30mL(0.0576mol)入れ、シリンジポンプを用いて3時間超かけて、反応フラスコに添加した。一定分量の反応混合物をGPCにより解析することによって、分子量を測定した。所望の分子量に達するために、更なるホスゲン溶液(10%以下)を必要とした。前記反応混合物を110mLのテトラヒドロフラン及び10mLの水で急冷した。高速のワーリングブレンダー中で、前記反応混合物を1.5Lの冷2−プロパノールに添加することにより、前記ポリマーを沈殿させた。得られた膠質のポリマーを2回分に分けた0.5Lの2−プロパノールで粉末化した。微粒状のポリマー粒子を濾過により単離し、真空オーブンで乾燥した。
t−ブチル保護基を除去するために、上記で調製した25gのポリ(87.5%I2DTE−コ−10%I2DTtBu−コ−2.5%PEG2Kカーボネート)を、125mLのトリフルオロ酢酸(TFA)と攪拌し、20%溶液を得た。全てのポリマー粒子を溶液に入れた後、室温で4時間、攪拌を続けた。高速のワーリングブレンダー中で、得られた溶液を1リットルの2−プロパノールに添加することにより、ポリマーを沈殿させた。微量のTFAを除去するために、500mLの2−プロパノールで2回、得られたポリマー粒子を粉末化した。得られた産物を濾過により単離し、IPAで洗浄し、40℃の真空オーブンで乾燥した。
I2−DTE及びI2−DttBuの両方に代えてDTEを用い、PEG2000に代えてPEG1000を用い、化学量論を、PEGのモル比を増やすように調整して、実施例15の方法により、ポリ(DTE−コ−5%PEG1kカーボネート)を調製した。同じ手段を用いて、ポリ(I2DTE−コ−2.5%PEG2000−カーボネート)及びポリ(I2DTE−コ−3.4%PEG2000−カーボネート)を調製した。
PEGの使用を省き、DTE対DTの所望の比を得るように化学量論を調整して、ポリ(63%DTE−コ−37%DTカーボネート)を実施例15の方法により調製した。実施例16の方法により、t−ブチル基を脱保護した。前記方法により、ポリ(90%DTE−コ−10%DTカーボネート)、ポリ(85%DTE−コ−15%DTカーボネート)、ポリ(83%DTE−コ−17%DTカーボネート)、ポリ(76%DTE−コ−24%DTカーボネート)及びポリ(75%DTE−コ−25%DTカーボネート)も調製した。
ジフェノールI2DTE(2.97g、4.87mmol)、PEG2000(0.250g、0.125mmol)及びアジピン酸(0.731g、5.04mmol)及び0.4gのDPTS(ジメチルアミノピリジル−パラトルエンスルホン酸塩、触媒)を、テフロンラインのキャップ(Teflon−lined cap)を伴う100mLの茶色のボトル中に秤量した。前記ボトルに40mlの塩化メチレンも添加し、安全にキャップした。前記ボトルを10〜15分間攪拌し、その後2.5mL(2.02g、16mmol)のジイソプロピルカルボジイミドを添加し、2時間攪拌し続けた。一定分量のサンプルを回収し、適切な処置後にGPCで解析した。約100,000のMwが望ましい。一旦、所望のMwに達した後、200mLの2−プロパノールを攪拌しながら前記反応混合物に添加した。得られた沈殿物を回収し、窒素気流下で乾燥した。得られた沈殿物をその後、20mLの塩化メチレン中に溶解させ、200mLのメタノールで沈殿させた。その後、前記ポリマーを窒素雰囲気下で乾燥し、続けて真空オーブンで乾燥した。
ジオール成分(1.83gで3.00mmolのI2DTE、0.638gで1.00mmolのI2DTtB、及び2.000gで1.00mmolのPEG2000)、並びに二塩基酸(0.731gで5mmolのアジピン酸)及び0.4gのDPTSを、テフロンラインのキャップを伴う100mLの茶色のボトル中に秤量した。前記ボトルに40mlの塩化メチレンも添加し、安全にキャップした。前記ボトルを10〜15分間攪拌し、その後2.5mL(2.02g、16mmol)のジイソプロピルカルボジイミドを添加し、2時間攪拌し続けた。一定分量のサンプルを回収し、適切な処置の後、GPCで解析した。約100,000のMwが望ましい。一旦所望のMwに達した後、200mLの2−プロパノールを前記反応混合物に攪拌しながら添加した。前記沈殿物を回収し、窒素気流下で乾燥した。その後、得られた沈殿物を20mLの塩化メチレンで溶解し、200mLのメタノールで沈殿させた。その後、得られたポリマーを窒素雰囲気下で乾燥し、続けて真空オーブンで乾燥した。
ジフェノールI2DTE(2.98g、4.89mmol)、PEG2000(0.250 g、0.125mmol)及びセバシン酸(1.01g、5.00mmol)及び0.4gのDPTSを、テフロンラインのキャップを伴う100mLの茶色のボトル中に秤量した。前記ボトルに、40mlの塩化メチレンも添加し、安全にキャップした。前記ボトルを10〜15分間攪拌し、その後、2.5mL(2.02g、16mmol)のジイソプロピルカルボジイミドを添加し、2時間攪拌し続けた。一定分量のサンプルを回収し、適切な処置の後、GPCで解析した。約100,000のMwが望ましい。一旦、所望のMwに達した後、200mLの2−プロパノールを前記反応混合物に攪拌しながら添加した。得られた沈殿物を回収し、窒素気流下で乾燥した。その後、得られた沈殿物を20mLの塩化メチレンで溶解し、200mLのメタノールで沈殿させた。その後、得られたポリマーを窒素雰囲気下で乾燥し、続けて真空オーブンで乾燥した。
テストポリマー及びステンレス鋼の表面への、ヒトのフィブリノーゲン吸着の経時変化を、Quartz Crystal Microbalance with Dissipationモニタリング(QCM−D、Q−Sense AB、モデルD300、イエーテボリ、スウェーデン)を用いて測定した。
これは、いくつかのポリマーからの薬剤の放出に対し決定され、物理化学的な特徴及び「シンク(sink)」状態下での37℃での溶媒抽出の必要条件に基づくものであり、溶解の均質性を確実にするための攪拌を伴うものである。ポリマー(下記の表を参照)中の治療剤(例えば、薬剤)を、金属ステントまたは金属表面上のポリマー膜の表面上にコーティングしてもよく、また、前記膜をプレスする前に、前記ポリマーに組み込み、または混合してもよい。
Claims (32)
- 化学式Iによって表される1以上の単位を含むポリマー:
前記式で、R及びR2はそれぞれ独立して、18までの炭素原子並びにO及びNから選択された0から8までのヘテロ原子を含むアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、R2はペンダントの遊離カルボン酸基を更に含み;
前記式でAは:
前記式で、R3は飽和または不飽和で、置換または非置換の、約18までの炭素原子並びにO及びNから選択された0から8までのヘテロ原子を含む、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり;
前記式で、Pはポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位であり;fは0から1未満であり;gは0〜1であり;f+gは0〜1の範囲である。 - R及びR2はそれぞれ独立して以下の構造を有する、請求項1に記載のポリマー:
- ポリ(C1−C4のアルキレングリコール)単位の重量分率は、約75wt%未満である、請求項1に記載のポリマー。
- Rに対する各R1サブグループがエチルまたはブチルである、請求項1に記載のポリマー。
- gが0を超える、請求項1に記載のポリマー。
- Pが、約40wt%未満の重量分率を有するポリ(エチレングリコール)単位である、請求項1に記載のポリマー。
- Aが−C(=O)−である、請求項1に記載のポリマー。
- Aが:
- R3が、C4−C12のアルキル、C8−C14のアリールまたはC8−C14のアルキルアリールである、請求項8に記載のポリマー。
- R3が、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)−、−CH=CH−及び(−CH2−)zからなる群から選択され、前記式で、zは0以上8以下の整数である、請求項8に記載のポリマー。
- fが約0.001から約0.08までである、請求項1に記載のポリマー。
- fが約0.025から約0.035までである、請求項1に記載のポリマー。
- gが約0.05から約0.15までである、請求項1に記載のポリマー。
- 全てのX基がオルト配向であり、Y1+Y2が1、2、3または4である、請求項1に記載のポリマー。
- 全てのX基がヨウ素である、請求項1に記載のポリマー。
- 化学式IIによって表される1以上の単位を含む、ポリマー:
- 約75wt%までのポリ(C1−C4のアルキレングリコール)と共重合している、請求項16に記載のポリマー。
- ポリ(C1−C4のアルキレングリコール)の重量分率が約40wt%未満である、請求項16に記載のポリマー。
- 全てのX基がオルト配向であり、Yが1または2である、請求項16に記載のポリマー。
- 全てのXがヨウ素である、請求項16に記載のポリマー。
- R4がアルキル基である、請求項16に記載のポリマー。
- R4が下記の構造を有する、請求項16に記載のポリマー:
- R2が下記の構造を有する、請求項16に記載のポリマー:
- 10,000以下の分子量を有する約50wt%までのポリ(C1−C4のアルキレングリコール)と共重合している、請求項16に記載のポリマー。
- 該ポリ(C1−C4のアルキレングリコール)の重量分率が約25wt%未満である、請求項16に記載のポリマー。
- R4がアリールまたはアルキルアリール基である、請求項16に記載のポリマー。
- 化学式IIで表される該単位がジフェノール単位を含む、請求項16に記載のポリマー。
- R4がアルキルアリール基であり、該ジフェノール単位が化学式IIIで表される、請求項27に記載のポリマー:
- R2が下記の構造を有する、請求項28に記載のポリマー:
- 該ポリマーが、約50wt%までのポリ(C1−C4のアルキレングリコール)と共重合している、請求項28に記載のポリマー。
- 該ポリ(C1−C4のアルキレングリコール)の重量分率が約40wt%未満である、請求項30に記載のポリマー。
- 全てのX基がオルト配向であり、Y1+Y2が1、2、3または4である、請求項28に記載のポリマー。
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