JP2008543339A - Cd19抗体およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/692,531号;2005年12月8日に出願された米国仮特許出願第60/748,956号;および2006年6月6日に出願された米国仮特許出願第60/804,083号の恩典を主張し;これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
CD19は、B細胞分化の初期に発現され、B細胞がその最終分化を誘導されるまで発現し続ける95kDaの膜受容体である(Pezzutto et al., (1987) J Immunol. 138: 2793; Tedder et al. (1994) Immunol. Today 15: 437)。CD19の細胞外ドメインは二つのC2型免疫グロブリン(IG)様ドメインを含み、これらは小型の潜在的ジスルフィド連結ドメインによって隔てられる。CD19の細胞質ドメインは特有の構造を有するが、ヒト、マウス、およびモルモット間で高度に保存されている(Fujimoto et al., (1998) Semin Immunol. 10: 267)。CD19は、Bリンパ球の細胞表面に見られるタンパク質複合体の一部である。このタンパク質複合体は、CD19、CD21(補体受容体、2型)、CD81(TAPA-1)、およびCD225(Leu-13)を含む(Fujimoto、前出)。
本発明は、CD19に結合し、多くの望ましい特性を示す単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの特性には、ヒトCD19に対する高親和性の結合が含まれる。本発明の抗体および組成物を用いて様々なCD19媒介性の疾患を処置する方法もまた提供される。
(a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトCD19に結合し;かつ
(b)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片に関する。
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(c)SEQ ID NO: 34を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 41を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 48を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 56を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
(a)SEQ ID NO: 21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 28を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 35を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 42を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 49を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 57を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
(a)SEQ ID NO: 22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 29を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 36を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 43を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 50を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 58を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
(a)SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含み;該抗体はCD19に特異的に結合する。
本開示は、高い親和性でCD19に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。特定の態様において、本発明の抗体は、特定の重鎖および軽鎖生殖系列配列に由来する、および/または特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような特定の構造特徴を含む。本発明は、単離された抗体、そのような抗体を作製する方法、免疫複合体、およびそのような抗体を含む二重特異的分子、ならびに本発明の抗体、免疫複合体、または二重特異的分子を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、CD19を検出すると共に、CD19を発現するB細胞悪性疾患のようなCD19の発現に関連した疾患を処置するためような、抗体を用いる方法に関する。したがって、本発明は、B細胞悪性疾患を処置するために、例えば非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞性B細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫の処置において、本発明の抗CD19抗体を用いる方法を提供する。
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特色または特性を特徴とする。例えば、抗体は、ヒトCD19に特異的に結合する。好ましくは、本発明の抗体は、CD19に高い親和性で、例えばKD 1×10-7 Mまたはそれ以下で結合する。本発明の抗CD19抗体は好ましくは以下の特徴の一つまたは複数を示す。
(a)KD 1×10-7 Mまたはそれ以下でヒトCD19に結合し;
(b)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する。
本発明の好ましい抗体は、実施例16、17、18、19、20、21および22に記載されるように単離および構造の特徴付けを行ったヒトモノクローナル抗体21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1および46E8である。21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1および46E8のVHアミノ酸配列を、それぞれ、SEQ ID NO: 1、1、2、3、4、5、6および7に示す。21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1および46E8のVLアミノ酸配列を、それぞれ、SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14および15に示す。
(a)SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
(b)SEQ ID NO:8、9、10、11、12、13、14および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせには:
(a)SEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)SEQ ID NO: 7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO: 15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
が含まれる。
(a)SEQ ID NO:16、17、18、19、20、21および22からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:23、24、25、26、27、28および29からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:30、31、32、33、34、35および36からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:37、38、39、40、41、42および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:44、45、46、47、48、49および50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;ならびに
(f)SEQ ID NO:51、52、53、54、55、56、57および58からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。
好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 16を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 23を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 30を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 37を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 44を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 51を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 16を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 23を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 30を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 37を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 44を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 52を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 17を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 24を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 31を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 38を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 45を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 53を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 18を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 25を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 32を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 39を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 46を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 54を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 19を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 26を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 33を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 40を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 47を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 55を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 20を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 27を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 34を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 41を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 48を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 56を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 28を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 35を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 42を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 49を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 57を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
別の好ましい態様において、抗体は:
(a)SEQ ID NO: 22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 29を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 36を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 43を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 50を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 58を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。
特定の態様において、本発明の抗体は、特定の生殖細胞系重鎖免疫グロブリン遺伝子由来の重鎖可変領域および/または特定の生殖細胞系軽鎖免疫グロブリン遺伝子由来の軽鎖可変領域を含む。
(a)ヒトVH5-51もしくは1-69遺伝子(これらの遺伝子は、それぞれ、SEQ ID NO: 74および75に示すアミノ酸配列をコードする)の産物であるかまたはこれに由来する重鎖可変領域を含み;
(b)ヒトVKL18、VKA27もしくはVKL15遺伝子(これらの遺伝子は、それぞれ、SEQ ID NO: 76、77および78に示すアミノ酸配列をコードする)の産物であるかまたはこれに由来する軽鎖可変領域を含み;かつ
(c)CD19、好ましくはヒトCD19に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明の抗体は、本明細書に記述の好ましい抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖領域を含み、本発明の抗CD19抗体の所望の機能的特性を保持している。
(a)重鎖可変領域が、SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6および7からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:8、9、10、11、12、13、14および15からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体がヒトCD19に対してKD 1×10-7 Mまたはそれ以下で結合し;
(d)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞抗体に結合する。
様々な態様において、抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である場合がある。
特定の態様において、本発明の抗体は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列の一つまたは複数は、本明細書に記述の好ましい抗体(例えば、21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8)またはその保存的改変に基づく特定のアミノ酸配列を含み、抗体は、本発明の抗CD19抗体の所望の機能的特性を保持している。したがって、本発明は、以下である、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。
(a)重鎖可変領域CDR3配列が、SEQ ID NO:30、31、32、33、34、35および36のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR3配列が、SEQ ID NO:51、52、53、54、55、56、57および58のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含み;
(c)抗体がCD19に対してKD 1×10-7 Mまたはそれ以下で結合し;
(d)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する。
もう一つの態様において、本発明は、ヒトCD19において、本発明の任意のCD19モノクローナル抗体(すなわち、CD19に対する結合に関して本発明の任意のモノクローナル抗体との交叉競合能を有する抗体)と同じエピトープに結合する抗体を提供する。好ましい態様において、交差競合研究の基準抗体は、モノクローナル抗体21D4(SEQ ID NO: 1および8に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体21D4a(SEQ ID NO: 1および9に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体47G4(SEQ ID NO: 2および10に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体27F3(SEQ ID NO: 3および11に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)またはモノクローナル抗体3C10(SEQ ID NO: 4および12に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)またはモノクローナル抗体5G7(SEQ ID NO: 5および13に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)またはモノクローナル抗体13F1(SEQ ID NO: 6および14に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)またはモノクローナル抗体46E8(SEQ ID NO: 7および15に示す、それぞれ、VH配列およびVL配列を有する)であり得る。そのような交叉競合抗体は、標準的なCD19結合アッセイ法において21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8とのその交叉競合能に基づいて同定することができる。例えば、BIAcore(登録商標)分析、ELISA法、またはフローサイトメトリーを用いて、本発明の抗体との交叉競合能を証明してもよい。例えば、ヒトCD19に対する21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8の結合を試験抗体が阻害できることは、試験抗体が、ヒトCD19との結合に関して21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8と競合することができ、このようにヒトCD19において21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8と同じエピトープに結合することを証明している。好ましい態様において、ヒトCD19において21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8と同じエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。そのようなヒトモノクローナル抗体は、実施例において記述されるように調製および単離することができる。
改変抗体を操作するための開始材料として本明細書に開示のVHおよび/またはVL配列の一つまたは複数を有する抗体を用いることができ、この改変抗体は開始抗体と比較した場合改変された特性を有してもよい。抗体は、一つまたは双方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、一つまたは複数のCDR領域内、および/または一つまたは複数のフレームワーク領域内の一つまたは複数のアミノ酸を改変することによって操作することができる。追加的にまたは代替的に、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変化させるために、定常領域内の残基を改変することによって操作することができる。
本発明の抗体はさらに、抗CD19抗体の様々な物理的特性により特徴付けられ得る。これらの物理的特性に基づき異なる抗体クラスを検出および/または識別するのに様々なアッセイ法が使用され得る。
先に記述したように、本明細書に開示のVHおよびVK配列を有する抗CD19抗体を用いて、VHおよび/またはVK配列、またはそれに結合した定常領域を改変することによって、新規抗CD19抗体を作製することができる。このように、本発明のもう一つの局面において、本発明の抗CD19抗体、例えば21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8の構造的特徴を用いて、ヒトCD19に結合するような、本発明の抗体の少なくとも一つの機能的特性を保持する構造的に関連する抗CD19抗体を作製する。例えば、21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1または46E8またはその変異の一つもしくは複数のCDR領域を、組換えによって公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組み合わせて、先に記述するように、さらなる組換えによって産生された本発明の抗CD19抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、先の章で記述された改変が含まれる。操作された方法の開始材料は、本明細書において提供したVHおよび/またはVK配列の一つまたは複数または一つまたは複数のそのCDR領域である。操作された抗体を作製するために、本明細書において提供されたVHおよび/またはVK配列の一つもしくは複数、または一つもしくは複数のそのCDR領域を有する抗体を実際に調製する必要はない。むしろ、配列に含まれる情報を開始材料として用いて、当初の配列に由来する「第二世代」の配列を作製した後、「第二世代」の配列を調製してタンパク質として発現させる。
(a)(i)SEQ ID NO:16、17、18、19、20、21および22からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO:23、24、25、26、27、28および29からなる群より選択されるCDR2配列、および/またはSEQ ID NO:30、31、32、33、34、35および36からなる群より選択されるCDR3配列を含む、重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)SEQ ID NO:37、38、39、40、41、42および43からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO:44、45、46、47、48、49および50からなる群より選択されるCDR2配列、および/またはSEQ ID NO:51、52、53、54、55、56、57および58からなる群より選択されるCDR3配列、を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも一つの変化した抗体配列を作製する段階;および
(c)変化した抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
(i)ヒトCD19に対してKD 1×10-7 Mまたはそれ以下で結合し;
(ii)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する。
本発明のもう一つの局面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は全細胞、細胞溶解物、または部分精製もしくは実質的に精製型で存在してもよい。核酸は、アルカリ/SDS処置、CsClバンド形成、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動および当技術分野で周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞成分または他の混入物から精製されている場合に「単離されている」または「実質的に純粋にされている」。例えば、F. Ausubelら編(1987)「Current Protocols in Molecular Biology.」,Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAとなりえて、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本発明のモノクローナル抗体(mAb)は、通常のモノクローナル抗体の方法論、例えばKohler and Milstein(1975)Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、多様な技術によって産生することができる。体細胞ハイブリダイゼーション技法は原則として好ましいが、モノクローナル抗体を産生するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルスまたは腫瘍遺伝子形質転換を用いることができる。
ヒトIgマウスを用いて本発明のヒト抗体を産生する場合、Lonberg, N.ら(1994)Nature 368(6474):856〜859;Fishwild, D.ら(1996)Nature Biotechnology 14:845〜851;およびPCT公報国際公開公報第98/24884号および国際公開公報第01/14424号に記述されるように、CD19抗原および/または組換え型CD19、またはCD19を発現する細胞、またはCD19融合タンパク質の精製または濃縮調製物によって、そのようなマウスを免疫することができる。好ましくは、マウスは初回注射時6〜16週齢であると思われる。例えば、CD19抗原の精製または組換え型調製物(5〜50 μg)を用いてヒトIgマウスを腹腔内注射によって免疫することができる。
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫したマウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離して、マウス骨髄腫細胞株のような適当な不死化細胞株に融合させることができる。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングすることができる。例えば、免疫したマウスの脾細胞リンパ球の単一細胞浮遊液を、50%PEGによって、1/6の数のP3X63-Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に融合することができる。または、免疫したマウス由来の脾細胞リンパ球の単一細胞懸濁液を、サイトパルス大型チャンバー細胞融合エレクトロポレーター(CytoPulse large chamber cell fusion electroporator)(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, Maryland)平底マイクロタイタープレートにおいて細胞を約2×105個で播種した後、20%胎児クローン血清、18%「653」条件培地、5%origin(IGEN)、4 mM L-グルタミン、1 mMピルビン酸ナトリウム、5 mM HEPES、0.055 mM 2-メルカプトエタノール、50単位/mlペニシリン、50 mg/mlストレプトマイシン、50 mg/mlゲンタマイシン、1×HAT(Sigma;HATを融合後24時間で加える)を含む選択培地において2週間インキュベートした。約2週間後、HATをHTに置換した培地において細胞を培養することができる。次に、個々のウェルをヒトモノクローナル抗体IgMおよびIgG抗体に関してELISAによってスクリーニングすることができる。ハイブリドーマの十分な増殖が起こった後、培地を通常10〜14日後に観察することができる。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種して、再度スクリーニングし、ヒトIgGに関してなおも陽性であれば、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養培地において抗体の少量を産生させることができる。
本発明の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知である(例えば、Morrison, S.(1985)Science 229:1202)組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション法の組み合わせを用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生することができる。
本発明の抗体は、例えば標準的なELISAによってCD19に対する結合に関して試験することができる。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを0.25μg/ml精製CD19のPBS溶液によってコーティングした後、5%ウシ血清アルブミンのPBS溶液によってブロッキングした。抗体の希釈液(例えば、CD19免疫マウスからの血漿の希釈液)を各ウェルに加えて、37℃で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenによって洗浄した後、アルカリホスファターゼに結合させた二次試薬(例えば、ヒト抗体に関して、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬)と共に37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをpNPP基質(1 mg/ml)によって展開させて、OD 450-650で分析した。好ましくは、最高の力価を示すマウスを融合のために用いる。
もう一つの局面において、本発明は、細胞毒素、薬物(例えば、免疫抑制剤)または放射性毒素のような治療部分に結合した抗CD19抗体またはその断片を特徴とする。そのような結合体は、本明細書において「免疫複合体」と呼ばれる。一つまたは複数の細胞毒素を含む免疫複合体は「免疫毒素」と呼ばれる。細胞毒素または細胞障害物質には、細胞にとって有害である(例えば殺す)任意の物質が含まれる。例にはタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ならびにピューロマイシンおよびその類似体または相同体が含まれる。治療物質にはまた、例えば抗代謝剤(例えば、メソトレキセート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス-ジクロロジアミンプラチナ(II)(DDP)(シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(これまでのダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(これまでのアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミスラマイシン、およびアンスラマイシン(AMC))、および抗分裂剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が含まれる。
もう一つの局面において、本発明は、本発明の抗CD19抗体またはその断片を含む二重特異的分子を特徴とする。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、もう一つの機能的分子、例えばもう一つのペプチドまたはタンパク質(例えば、もう一つの抗体または受容体のリガンド)に誘導体化または連結させて、少なくとも二つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異的分子を作製することができる。本発明の抗体を、実際に、複数の他の機能的分子に誘導体化または連結させて、二つより多い異なる結合部位および/または標的部位に結合する多重特異的分子を作製してもよく;そのような多重特異的分子はまた、本明細書において用いられるように「二重特異的分子」という用語に含まれると意図される。本発明の二重特異的分子を作製するために、本発明の抗体は、それによって二重特異的分子が得られるように、もう一つの抗体、抗体断片、ペプチド、または結合模倣体のような一つまたは複数の他の結合分子に機能的に連結させることができる(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合会合、またはその他)。
もう一つの局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本発明のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を一つまたは併用して含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。そのような組成物には、一つまたは併用の(例えば、二つまたはそれ以上の異なる)本発明の抗体、免疫複合体、または二重特異的分子が含まれてもよい。例えば、本発明の薬学的組成物は、標的抗原上で異なるエピトープに結合する、または相補的活性を有する抗体(または免疫複合体もしくは二重特異的分子)の組み合わせを含みうる。
本発明の抗体、特にヒト抗体、抗体組成物、および方法は、CD19媒介障害の診断および処置を伴う多数のインビトロおよびインビボ診断および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子は、多様な障害を処置、予防、および診断するために、インビトロもしくはエクスビボで培養細胞に、または例えばインビボでヒト被験者に投与することができる。本明細書において用いられるように、「被験者」という用語には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれると意図される。非ヒト動物には全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、およびは虫類のような哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。好ましい被験者にはCD19活性によって媒介される障害を有するヒト患者が含まれる。方法は、異常なCD19発現に関連した障害を有するヒト患者を処置するために特に適切である。CD19に対する抗体をもう一つの物質と共に投与する場合、両者をいずれかの順序で、または同時に投与することができる。
実施例1:CD19に対するヒトモノクローナル抗体の作製
抗原
免疫の抗原として、B細胞腫瘍細胞Raji(ATCCアクセッション番号CCL-86)およびDaudi(ATCCアクセッション番号CCL-213)を使用した。
CD19に対する完全ヒトモノクローナル抗体は、ヒト抗体遺伝子を発現するKM系統のトランスジェニックトランス導入染色体性マウスを用いて作製した。このマウス系統は、Chen et al. (1993) EMBO J. 12: 811-820に記述されるように内因的なマウスκ軽鎖遺伝子をホモ接合的に破壊され、HuMabマウスに関するPCT公報の国際公開公報01/09187号の実施例1に記載されるように内因的なマウス重鎖遺伝子がホモ接合的に破壊されている。このマウスは、Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851に記述されるようにヒトκ軽鎖導入遺伝子KCo5を保有する。このマウスはまた、PCT公報の国際公開公報02/43478号に記述されるようにヒト重鎖導入染色体SC20を保有する。
CD19に対する完全ヒトモノクローナル抗体を作製するために、RajiまたはDaudiのいずれかのB細胞腫瘍細胞株でKM-MOUSE(登録商標)集団を免疫した。一般的な免疫スキームは、Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368 (6474): 856-859;Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851およびPCT公報の国際公開公報98/24884号に記述される。マウスは、最初の抗原注入時、6〜16週齢であった。細胞調製物を用いてマウス(KM-MOUSE(登録商標))を腹腔内(IP)免疫した。
CD19に結合する抗体を産生するKM-MOUSE(登録商標)を選別するために、Fishwild, D. et al. (1996)(前出)によって最初に記述された改良型ELISAによって免疫マウス由来の血清を試験した。簡単に言うと、PBS中1〜2μg/mlの精製組み換えCD19融合タンパク質でマイクロタイタープレートをコーティングし、50μl/ウェルを4℃で一晩インキュベートし、次いで5%BSAを含むPBS200μl/ウェルでブロッキングした。CD19免疫マウス由来の血漿希釈物を各ウェルに加え、外界温度で1〜2時間インキュベートした。そのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いでアルカリホスファターゼ結合ヤギ抗ヒトκ軽鎖ポリクローナル抗体と共に室温で1時間インキュベートした。洗浄後、そのプレートをpNPP基質で現像し、分光光度計を用いてOD415〜650で分析した。最も高い抗CD19抗体価を示したマウスを融合に使用した。融合は後述のように行い、ELISAを用いて抗CD19活性についてハイブリドーマ上清を試験した。
KM-MOUSE(登録商標)から単離したマウス脾細胞は、標準的なプロトコルに基づきPEGを用いて、またはサイトパルス大型チャンバー細胞融合エレクトロポレーター(Cyto Pulse large chamber cell fusion electroporator)(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)を用いる電場型電気融合を用いて、PEGによりマウス骨髄腫細胞株に融合した。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングした。免疫したマウスからの脾臓リンパ球の単一細胞浮遊液を、50%PEG(Sigma)によって4分の1の数のSP2/0非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に融合させた。細胞を平底マイクロタイタープレートにおいて約1×105個/ウェルで播種してDMEM(Mediatech, CRL 10013、高グルコース、L-グルタミン、およびピルビン酸ナトリウム)に5 mM HEPES、0.055 mM 2-メルカプトエタノール、50 mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma, CRL P-7185)を加えたものにおいて10%ウシ胎児血清、10% P388D1(ATCC, CRL TIB-63)調整培地、3-5% origen(IGEN)を含む選択培地において約2週間インキュベートした。1〜2週間後、HATをHTに交換した培地において細胞を培養した。個々のウェルを、ヒト抗CD19モノクローナルIgG抗体に関してELISA(上記)によってスクリーニングした。十分なハイブリドーマの増殖が起こった後、培地を通常10〜14日後にモニターした。抗体を分泌するハイブリドーマを再播種して、再度スクリーニングし、ヒトIgGに関してなおも陽性であれば、抗CD19モノクローナル抗体を、限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングした。安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらなる特徴付けのために組織培養培地において抗体の少量を産生させた。
21D4および21D4aのモノクローナル抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を標準的なPCR技術を用いて21D4ハイブリドーマから獲得し、標準的なDNA配列決定技術を用いて配列決定を行った。21D4ハイブリドーマは、二つの軽鎖(SEQ ID NO: 8および9)のうちの一方と対になった重鎖を有する抗体を産生することに留意されたい。両方の抗体(すなわち、SEQ ID NO: 1および8のそれぞれVH配列およびVL配列を有する21D4、ならびにSEQ ID NO: 1および9のそれぞれVH配列およびVL配列を有する21D4a)はCD19に結合する。47G4、27F3、3C10、5G7、13F1および46E8モノクローナル抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列は、標準的なPCR技術を用いてそれぞれ21D4、21D4a、47G4、27F3、3C10、5G7、13F1および46E8ハイブリドーマから獲得し、標準的なDNA配列決定技術を用いて配列決定を行った。
本実施例において、抗CD19抗体21D4および47G4の結合特異性をELISA分析によって試験した。
マイクロタイタープレートを、PBS中1.0μg/mlの精製全長CD19-Fc融合タンパク質50μlでコーティングし、次いでPBS中1%のウシ血清アルブミン150μlでブロッキングした。このプレートを30分〜1時間インキュベートし、3回洗浄した。HuMAb抗CD19抗体47G4の希釈物を各ウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。公知のマウス抗CD19抗体を陽性対照として使用した。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトIgGκ特異的二次試薬と共に37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをABTS基質(1.46mMol/L)で現像し、OD 490nmで分析した。その結果を図23に示す。CD19 HuMAb 47G4はヒトCD19ペプチドに特異的に結合した。
フローサイトメトリーを用いて抗CD19 HuMAbのエピトープ分類を決定した。抗CD19ヒトモノクローナル抗体21D4、21D4a、3C10、5G7、5G7-N19K、5G7-N19Qおよび13F1のエピトープへの結合は、0.3μg/mlのビオチン化21D4または21D4a抗CD19ヒトモノクローナル抗体のいずれかと共にRaji B腫瘍細胞をインキュベートし、洗浄した後に非放射性抗CD19ヒトモノクローナル抗体を加えることによって評価した。アイソタイプ対照抗体は陰性対照として使用した。結合は、FITC標識抗ヒトIgG Abを用いて検出した。フローサイトメトリー分析は、FACScanフローサイトメトリー(Becton Dickinson, San Jose, CA)を用いて行った。その結果を図24に示す。このデータを分析する限り、抗CD19抗体21D4、21D4a、3C10、5G7および13F1は、同じエピトープ領域について競合する。
CD19 HuMAbのB細胞腫瘍株RajiおよびDaudiへの結合、またはCHO-CD19トランスフェクト細胞株への結合をフローサイトメトリーにより評価した。CD19の膜貫通型をコードする全長cDNAを含む発現プラスミドでCHO細胞をトランスフェクトした。Raji細胞株、Daudi細胞株およびCD19-CHO細胞株を次のCD19 HuMAb、21D4、21D4a、47G4、5G7、5G7-N19K、5G7-N19Q、3C10または13F1のうちの一つと共にインキュベートした。公知のマウス抗CD19抗体を陽性対照として用いた。細胞を洗浄し、フィコエリトリン標識した抗ヒトまたは抗マウスのいずれかの二次抗体によって検出し、フローサイトメトリーにより分析した。CHO-CD19細胞株、Daudi B細胞株、Raji B細胞株に対する結合およびRaji B細胞株に対する拡大版の結合実験の結果を、それぞれ図25A、25B、25Cおよび25Dに示す。ヒト抗CD19モノクローナル抗体21D4および47G4は、CHO-CD19細胞株に結合した。ヒト抗CD19モノクローナル抗体21D4、21D4a、47G4、5G7、5G7-N19K、5G7-N19Q、3C10および13F1は、Raji B細胞株に結合した。抗CD HuMAb抗体21D4、21D4a、3C10、5G7、5G7-N19K、5G7-N19Qおよび13F1のEC50値は、それぞれ、0.1413、0.1293、0.2399、0.1878、0.2240、0.2167および0.2659と算出された。47G4はまた、Daudi B腫瘍細胞株への結合も示した。全ての結果は、染色の幾何平均蛍光強度(GMFI)により測定されたものを示す。これらのデータは、CD19タンパク質がB細胞由来の腫瘍細胞株の表面上に発現されること、および抗CD19HuMAb抗体21D4、21D4a、47G4、5G7、5G7-N19K、5G7-N19Q、3C10および13F1が細胞表面に発現されたCD19に結合することを示す。
Raji細胞はATCC(ATCCアクセッション番号CCL-86)から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI中で培養した。10% FBSを含有する4℃のRPMIを用いて細胞を二度洗浄し、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI培地中4×107細胞/mlとなるよう調整した(24mM Tris pH7.2、137mM NaCl、2.7mM KCl、2mMグルコース、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1% BSAを含有する結合緩衝液)。ミリポアプレート(MAFB NOB)を水中1%の脱脂乳でコーティングし、これを4℃で一晩保存した。このプレートを結合緩衝液で洗浄し、非標識抗体(1000倍過剰)を含有する結合緩衝液25μlをミリポア96ウェルガラス繊維フィルタープレートの対照ウェルに加えた(非特異的結合NSB)。最大結合対照のウェルには25マイクロリットルの緩衝液のみを加えた(総結合)。25μlの異なる濃度の125I-抗CD19抗体21D4または47G4および25μlのRaji細胞(4×107細胞/ml)を含む結合緩衝液を加えた。このプレートをシェーカー(200 RPM)上、4℃で2時間インキュベートした。インキュベーションが完了したら、ミリポアプレートを0.2mlの冷洗浄緩衝液(24mM Tris pH7.2、500mM NaCl、2.7mM KCl、2mMグルコース、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1% BSA)で三回洗浄した。フィルターを取り除き、ガンマカウンターで計数した。結合平衡の評価は、プリズムソフトウェア(San Diego, CA)により、単一部位の結合パラメータを用いて行った。上記のスキャッチャード結合アッセイ法による、Raji細胞に対する抗体のKDは、21D4についてはおよそ2.14nM、47G4については12.02nMであった。
CD19を発現するRaji B腫瘍細胞またはCD19をトランスフェクトしたヒトCHO細胞への内部移行の能力について、Hum-Zap内部移行アッセイ法を用いて抗CD19 HuMAbを試験した。Hum-Zapは、毒素サポリンに結合されたヒトIgGに対する親和性を有する二次抗体の結合を通じて一次ヒト抗体の内部移行を試験する。
本実施例において、チミジン取り込みアッセイ法においてCD19+細胞株を死滅させる能力について、毒素に結合させた抗CD19モノクローナル抗体を試験した。
本実施例において、癌性のB細胞腫瘍を移植したSCIDマウスをインビボで未修飾(naked)の抗CD19抗体または毒素結合抗CD19抗体のいずれかで処置し、腫瘍の増殖に対する抗体のインビボ効果を試験した。
リンパ腫腫瘍を移植したマウスを未修飾の抗CD19抗体によってインビボで処置し、腫瘍の増殖に対する抗体のインビボ効果を試験した。
抗体のフコシル残基の量を減少させると、その抗体のADCC能力を増加させることが実証されている。本実施例においては、フコシル残基を欠く抗CD19 HuMAb 21D4を作製した。
CHOフコシル化細胞株由来の抗CD19抗体由来のN結合型オリゴ糖とMs704-PF由来の抗CD19モノクローナル抗体試料の比較分析は、キャピラリー電気泳動レーザー誘起蛍光法(cLIF)(Chen and Evangelista (1998) Electrophoresis 15:1892)によって行った。精製した抗体のN結合型オリゴ糖は、試料を12.5mU PNGaseF(Prozyme)と共に40℃で一晩インキュベートすることによってIgG試料(100μg)から遊離させた。使用した条件の下で、CHOフコシル化細胞および非フコシル化細胞において発現されたHuMAb 21D4のFc部分からN結合型グリカンが遊離した。エタノール沈殿によりMAbタンパク質を除去した後、グリカンを含有する上清を減圧遠心分離によって乾燥し、フコース残基の脱シアル化および損失を最小限に抑える穏やかな還元的アミノ化条件(THF中15%酢酸および1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(Sigma))下で19mM 8-アミノピレン-1,3,6-トリスルホネート(APTS)(Beckman)に再懸濁させた。グリカン標識反応を40℃で一晩継続し、その後に試料を水で25倍希釈した。APTS標識グリカンを、50cmの有効長を有する50μm内径のN-CHOコートキャピラリー(Beckman)を用いる、逆極性下でのP/ACE MDQ CEシステム(Beckman)によるレーザー誘起蛍光検出キャピラリー電気泳動に供した。試料は圧力(8秒間)注射し、分離は糖分離ゲルバッファー(Carbohydrate Separation Gel Buffer)(Beckman)を用い、20℃、25kVで20分間行った。分離は、3mWアルゴンイオンレーザーならびに励起波長488nmおよび発光波長520nmのレーザー誘起蛍光検出システム(Beckman)を用いて観察した(Ma and Nashabeh (1999) Anal. Chem. 71:5185)。オリゴ糖プロフィールの相違を、フコシル化細胞株由来の抗体とMs704-PF細胞株由来の抗体の間で観察した。この相違は、Ms704-PF由来の抗CD19抗体におけるフコース残基の非存在と一致した。
IgG試料(200μg)を、2N TFA(中性糖を予想した場合)または6N HCl(アミノ糖を予想した場合)のいずれかを用いて100℃で4時間、酸加水分解に供した。試料を外界温度下での減圧遠心分離によって乾燥させ、HPAE-PAD(Dionex)による分析の前に200μlの水で再構成した。プレカラムであるアミノトラップおよびボレートトラップ(Dionex)と共にCarboPac PA10 4×250mmカラムを用いて単糖を分離した。手順はダイオネクス・テクニカルノート53に従った。単糖のピーク種別および相対存在量は、単糖標準(Dionex)を用いて決定した。
本実施例においては、蛍光細胞傷害アッセイ法において、抗体依存的な細胞傷害性(ADCC)を介してエフェクター細胞の存在下でCD19+細胞を死滅させる能力について、フコシル化および非フコシル化抗CD19モノクローナル抗体を試験した。
抗CD19モノクローナル抗体の熱安定性を、それらの融解温度の熱量分析を用いて比較した。
HuMAb抗CD19抗体5G7は、配列分析によりその可変領域にN-X-S/Tグリコシル化モチーフを有することが見出された。N結合型配列部位(N-X-S/T)の存在は、MAbへの糖類の付加に必要であるが十分ではない。すなわち、タンパク質のフォールディングおよび溶媒露出度(accessibility)により実際には糖類を付加しないN-X-S/T配列を有する可能性がある。5G7の可変領域におけるグリコシル化部位の確認は、LC-MSおよびウェスタン分析の両方によって試験した。
抗CD19モノクローナル抗体の安定性は、蛍光分光法により化学変性の中間点を測定することによって比較した。
本実施例において、癌性B細胞腫瘍を移植したSCIDマウスを未修飾の抗CD19抗体または毒素結合抗CD19抗体のいずれかを用いてインビボで処置し、腫瘍の増殖の対する抗体のインビボ効果を試験した。
本実施例において、親の抗CD19抗体または非フコシル化(nf)抗CD19抗体のいずれかをカニクイザルに静脈内注射した。白血球の絶対計数および白血球の部分集合を投与後に決定し、投与前の値と比較した。
HuMab抗CD19の組織結合プロフィールを評価するために、FITC結合21D4(21D4-FITC、F:P=4)および非フコシル化21D4(nf21D4)(nf21D4-FITC、F:P=3)を、脾臓、扁桃、小腸、小脳、大脳、心臓、肝臓、肺および腎臓を含む正常(非新生物性)ヒト組織(各々1〜2試料)ならびに慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、マントル細胞リンパ腫およびびまん性大B細胞リンパ腫を含むB細胞新生物(各々1〜2試料)のパネルを用いて試験した。非フコシル化21D4抗体は上記の通り調製した。FITC結合Hu-IgG1(Hu-IgG1-FITC)をアイソタイプ対照抗体として用いた。
本実施例において、チミジン取り込みアッセイ法においてCD19+細胞株を死滅させる能力について、抗CD19モノクローナル抗体を単独でまたは毒素に結合させて試験した。
抗CD19抗体がB細胞を枯渇できるかどうかを決定するため、全血B細胞枯渇アッセイ法を設計した。
Claims (63)
- (a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトCD19に結合し;かつ
(b)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - ヒト抗体である、請求項1記載の抗体。
- キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1記載の抗体。
- IgG1アイソタイプまたはIgG4アイソタイプの全長抗体である、請求項2記載の抗体。
- 抗体断片または単鎖抗体である、請求項2記載の抗体。
- 非フコシル化された、請求項2記載の抗体。
- 5×10-8Mまたはそれ以下のKDでヒトCD19に結合する、請求項2記載の抗体。
- 5×10-9Mまたはそれ以下のKDでヒトCD19に結合する、請求項2記載の抗体。
- 熱安定温度が65℃超である、請求項2記載の抗体。
- ヒトCD19がSEQ ID NO: 79[Genbankアクセッション番号NM_001770]に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項2記載の抗体。
- 抗体がCD19に対する結合について基準抗体と交差競合し、
該抗体が:
(a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトCD19に結合し;かつ
(b)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - 基準抗体が:
(a)SEQ ID NO: 7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、請求項11記載の抗体。 - ヒトVH5-51遺伝子もしくはヒトVH1-69遺伝子の産物であるかまたはこれらに由来する重鎖可変領域を含み、
抗体がCD19に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - ヒトVKL18遺伝子、VKA27遺伝子もしくはヒトVKL15遺伝子の産物であるかまたはこれらに由来する軽鎖可変領域を含み、
抗体がCD19に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - ヒトVH5-51遺伝子もしくはヒトVH1-69遺伝子の産物であるかまたはこれらに由来する重鎖可変領域をさらに含む、請求項21記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。
- (a)SEQ ID NO: 16を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 23を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 30を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 37を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 44を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 51を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 16を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 23を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 30を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 37を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 44を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 52を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 17を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 24を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 31を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 38を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 45を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 53を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 18を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 25を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 32を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 39を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 46を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 54を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 19を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 26を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 33を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 40を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 47を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 55を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 20を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 27を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 34を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 41を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 48を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 56を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 21を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 28を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 35を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 42を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 49を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 57を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - (a)SEQ ID NO: 22を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO: 29を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO: 36を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO: 43を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO: 50を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO: 58を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1記載の抗体。 - CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片であって:
(a)重鎖可変領域CDR3配列がSEQ ID NO: 30、31、32、33、34、35および36のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR3配列がSEQ ID NO: 51、52、53、54、55、56、57および58のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含み;
(c)該抗体が1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトCD19に結合し;かつ
(d)Raji B細胞腫瘍細胞およびDaudi B細胞腫瘍細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - 重鎖可変領域CDR2配列がSEQ ID NO: 23、24、25、26、27、28および29のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含み;かつ軽鎖可変領域CDR2配列がSEQ ID NO: 44、45、46、47、48、49および50のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、請求項31記載の抗体。
- 重鎖可変領域CDR1配列がSEQ ID NO: 16、17、18、19、20、21および22のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含み;かつ軽鎖可変領域CDR1配列がSEQ ID NO: 37、38、39、40、41、42および43のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、請求項32記載の抗体。
- ヒト抗体である、請求項31記載の抗体。
- ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項31記載の抗体。
- (a)SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6および7からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含み、
抗体がCD19に特異的に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - (a)SEQ ID NO: 7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO: 15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分もしくは断片。 - 請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分もしくは断片および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 治療剤に連結された請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分もしくは断片を含む、免疫複合体。
- 請求項46記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 治療剤が細胞毒である、請求項46記載の免疫複合体。
- 請求項48記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 治療剤が放射性同位元素である、請求項46記載の免疫複合体。
- 請求項50記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項52記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項53記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項54記載の宿主細胞において抗体を発現させる段階および宿主細胞から抗体を単離する段階を含む、抗CD19抗体の調製方法。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分もしくは断片と細胞を接触させる段階を含む、CD19を発現する腫瘍細胞の増殖の阻害方法。
- 腫瘍細胞がB細胞悪性腫瘍である、請求項56記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫である、請求項57記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍がマントル細胞リンパ腫である、請求項57記載の方法。
- 被験体からB細胞を枯渇させるのに有効な量の抗CD19抗体を被験体に投与する段階を含む、被験体におけるB細胞の枯渇方法。
- 抗CD19抗体が請求項1〜44のいずれか一項記載の抗体である、請求項60記載の方法。
- 被験体においてB細胞を枯渇させる治療的用途のための、請求項1〜44のいずれか一項記載の抗CD19抗体。
- 被験体におけるB細胞の枯渇のための薬剤の製造のための、請求項1〜44のいずれか一項記載の抗CD19抗体の使用。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010513303A (ja) * | 2006-12-13 | 2010-04-30 | メダレックス インコーポレーティッド | Cd19に結合するヒト抗体およびその使用 |
JP2012518404A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー | Cd19に結合するヒト化抗体及びその使用 |
JP2018529733A (ja) * | 2015-10-01 | 2018-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ヒト化抗ヒトcd19抗体及び使用方法 |
JP2018533929A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-11-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗cd19×cd3t細胞活性化抗原結合分子 |
CN110831973A (zh) * | 2017-06-25 | 2020-02-21 | 西雅图免疫公司 | 多特异性抗体及其制备和使用方法 |
JP2022003061A (ja) * | 2015-10-13 | 2022-01-11 | エウレカ セラピューティクス インコーポレイテッド | ヒトcd19に特異的な抗体剤及びその使用 |
US11780920B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies binding to CD3 and CD19 |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7902338B2 (en) * | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
EP2383297B8 (en) | 2006-08-14 | 2023-03-22 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target CD19 |
MX2009002414A (es) | 2006-09-08 | 2009-05-20 | Medimmune Llc | Anticuerpos anti-cd19 humanizados y su uso en el tratamiento de oncologia, transplante y enfermedad autoinmunitaria. |
AU2014201846B2 (en) * | 2007-01-30 | 2016-07-07 | Epivax, Inc. | Regulatory t cell epitopes, compositions and uses thereof |
EP2450372B1 (en) | 2007-01-30 | 2015-04-22 | Epivax, Inc. | Regulatory T cell epitopes, compositions and uses thereof |
WO2008109493A2 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting cd19 gene expression and uses thereof |
WO2009005673A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Anti-igf1r |
EP2185188B1 (en) | 2007-08-22 | 2014-08-06 | Medarex, L.L.C. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions |
HUE031533T2 (hu) | 2007-10-19 | 2017-07-28 | Seattle Genetics Inc | CD19-kötõszerek valamint alkalmazásuk |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
EP2558121A4 (en) * | 2010-04-01 | 2014-01-08 | Kalobios Pharmaceuticals Inc | EPHA3 ANTIBODY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMES |
WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
SG188605A1 (en) | 2010-10-05 | 2013-04-30 | Hoffmann La Roche | Antibodies against human tweak and uses thereof |
US8852599B2 (en) | 2011-05-26 | 2014-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use |
MX353589B (es) | 2011-08-16 | 2018-01-19 | Morphosys Ag | Terapia de combinacion con un anticuerpo anti-cd19 y un analogo de purina. |
PT2744515T (pt) | 2011-08-16 | 2022-05-19 | Morphosys Ag | Terapia de combinação com um anticorpo anti-cd19 e uma mostarda de nitrogénio |
MX350539B (es) | 2012-02-13 | 2017-09-08 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de enediino, conjugados de los mismos y sus usos y metodos. |
AU2013353763B2 (en) | 2012-12-03 | 2018-09-13 | Novimmune S.A. | Anti-CD47 antibodies and methods of use thereof |
WO2014126836A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin compounds, methods of making and use |
SG10201810067YA (en) | 2013-08-14 | 2018-12-28 | Univ Rice William M | Derivatives of uncialamycin, methods of synthesis and their use as antitumor agents |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
LT3151921T (lt) | 2014-06-06 | 2019-12-10 | Bristol Myers Squibb Co | Antikūnai prieš gliukokortikoidu indukuojamą naviko nekrozės faktoriaus receptorių (gitr) ir jų panaudojimas |
US10077287B2 (en) | 2014-11-10 | 2018-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tubulysin analogs and methods of making and use |
WO2016081746A2 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
ES2747386T3 (es) | 2015-01-14 | 2020-03-10 | Bristol Myers Squibb Co | Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso |
DK3302550T3 (da) | 2015-05-26 | 2019-11-04 | Morphosys Ag | Kombination af et anti-cd19 antistof og en brutons tyrosine kinase-inhibitor og anvendelse deraf |
JP6812364B2 (ja) | 2015-06-03 | 2021-01-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 癌診断用抗gitr抗体 |
US10493139B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-12-03 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Humanized anti-CD19 antibody and use thereof with chimeric antigen receptor |
JP6862422B2 (ja) | 2015-08-21 | 2021-04-21 | モルフォシス・アーゲー | 組み合わせおよびその使用 |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
CA3001137A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibody/t-cell receptor chimeric constructs and uses thereof |
SG11201803817PA (en) | 2015-11-19 | 2018-06-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
KR20180089433A (ko) | 2015-12-21 | 2018-08-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 부위-특이적 접합을 위한 변이체 항체 |
IL313952A (en) | 2015-12-22 | 2024-08-01 | Regeneron Pharma | Combination of anti-PD-1 antibodies and bispecific anti-CD20 / anti-CD3 antibodies for cancer treatment |
JP2019518013A (ja) | 2016-05-10 | 2019-06-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 安定性が向上したツブリシン類似体の抗体薬物結合体 |
TWI786044B (zh) | 2016-05-13 | 2022-12-11 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
SG10201911958SA (en) | 2016-05-30 | 2020-02-27 | Morphosys Ag | Methods for predicting therapeutic benefit of anti-cd19 therapy in patients |
RS62035B1 (sr) | 2016-06-27 | 2021-07-30 | Morphosys Ag | Formulacije anti-cd19 antitela |
US10398783B2 (en) | 2016-10-20 | 2019-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiproliferative compounds and conjugates made therefrom |
ES2871574T3 (es) | 2016-10-28 | 2021-10-29 | Morphosys Ag | Combinación de anticuerpo anti CD19 con un inhibidor de BCL-2 y usos de la misma |
CN106978400A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-07-25 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途 |
EP3609536B1 (en) * | 2017-01-05 | 2022-03-09 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | Humanized anti-cd19 antibody and use thereof with chimeric antigen receptor |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
WO2018200582A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Eureka Therapeutics, Inc. | Chimeric antibody/t-cell receptor constructs and uses thereof |
KR20200006115A (ko) | 2017-05-16 | 2020-01-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료 |
CN116333129A (zh) | 2017-05-25 | 2023-06-27 | 百时美施贵宝公司 | 包含经修饰的重链恒定区的抗体 |
SI3630177T1 (sl) | 2017-05-31 | 2023-12-29 | Morphosys Ag | Paradigma zdravljenja za protitelo proti cd19 in kombinirano zdravljenje z venetoklaksom |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
AU2018379502A1 (en) * | 2017-12-06 | 2020-06-18 | Abclon Inc. | Antibody or antigen binding fragment thereof for specifically recognizing B cell malignancy, chimeric antigen receptor comprising same, and use thereof |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
IL312163A (en) | 2018-05-29 | 2024-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Modified atom groups that sacrifice themselves for use in prodrugs and conjugates and methods of use and preparation |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
KR20200030337A (ko) * | 2018-09-12 | 2020-03-20 | 주식회사 녹십자랩셀 | 종양 치료를 위한 항-cd 19 항체 및 자연살해세포를 포함하는 약학적 조합물 |
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JP7389803B2 (ja) | 2018-11-30 | 2023-11-30 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルタミンを含有する軽鎖c末端に伸長部分を含む抗体およびそのコンジュゲートならびにその方法および用途 |
CA3122762A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
US20220031860A1 (en) | 2018-12-12 | 2022-02-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses |
EP3902830A1 (en) | 2018-12-30 | 2021-11-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-rabbit cd19 antibodies and methods of use |
CN110396128B (zh) * | 2019-03-21 | 2022-09-06 | 南京东极医药科技有限公司 | 抗cd19纳米抗体的制备 |
CA3137664A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Morphosys Ag | Anti-cd19 therapy in patients having a limited number of nk cells |
EP3974452A4 (en) * | 2019-05-20 | 2023-08-23 | Nanjing Iaso Biotherapeutics Co., Ltd. | WHOLE-HUMAN ANTIBODY TARGETING AND USE OF CD-19 |
WO2021055306A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates |
JP2022550435A (ja) | 2019-10-04 | 2022-12-01 | ウルトラジェニックス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 組換えaavの改善された治療的使用のための方法 |
TW202131949A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 德商莫菲西斯公司 | 包含抗CD19抗體及γδ T細胞之抗腫瘤組合療法 |
TW202131948A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療白血病或淋巴瘤之抗cd19療法與來那度胺(lenalidomide)的組合 |
WO2021165488A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Genmab B.V. | Methods for the quantification of glycoproteins |
IL295896A (en) | 2020-02-26 | 2022-10-01 | Biograph 55 Inc | c19 c38 bispecific antibodies |
WO2021259902A1 (en) | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Morphosys Ag | Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirpα-cd47 innate immune checkpoint |
JP2023544200A (ja) | 2020-10-06 | 2023-10-20 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 全身性エリテマトーデス(sle)を含む自己免疫疾患を治療するためのバイオマーカー、方法、及び組成物 |
BR112023010885A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Incyte Corp | Terapia de combinação de anti-cd19 |
WO2023073645A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor |
WO2024038115A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Morphosys Ag | Therapy comprising anti-cd19 antibody and ezh2 modulators |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11505704A (ja) * | 1995-05-17 | 1999-05-25 | リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミネソタ | アンチcd−19抗体の単鎖可変領域フラグメントを含む免疫コンジュゲート |
JP2002512020A (ja) * | 1998-04-21 | 2002-04-23 | マイクロメット アーゲー | Cd19×cd3特異的ポリペプチドおよびその使用 |
WO2005012493A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd19 antibodies |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4954617A (en) | 1986-07-07 | 1990-09-04 | Trustees Of Dartmouth College | Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
WO1988009344A1 (en) | 1987-05-21 | 1988-12-01 | Creative Biomolecules, Inc. | Targeted multifunctional proteins |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
GB9223377D0 (en) | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
US6653104B2 (en) * | 1996-10-17 | 2003-11-25 | Immunomedics, Inc. | Immunotoxins, comprising an internalizing antibody, directed against malignant and normal cells |
US6306393B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
CA2327505A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity |
DK1176981T3 (da) | 1999-05-07 | 2006-04-10 | Genentech Inc | Behandling af autoimmune sygdomme med antagonister som binder til B celleoverflademarkörer |
DE19930433A1 (de) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Deutsches Krebsforsch | Tetramere Antikörper-Konstrukte |
US20020058029A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-05-16 | Nabil Hanna | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
EP1421203A4 (en) | 2001-05-17 | 2005-06-01 | Diversa Corp | NEW ANTIGEN-BINDING MOLECULES FOR THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC, ENZYMATIC, INDUSTRIAL AND AGRICULTURAL APPLICATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND SCREENING THEREOF |
US7595378B2 (en) * | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
JP4298498B2 (ja) * | 2001-06-13 | 2009-07-22 | ゲンマブ エー/エス | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
US7135174B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-11-14 | Amgen Fremont, Inc. | Antibodies directed to PDGFD and uses thereof |
CA2476518A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
AU2003217912A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
BR0309145A (pt) * | 2002-04-09 | 2005-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Células das quais o genoma é modificado |
WO2004043989A2 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to heparanase |
US7534427B2 (en) * | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
DK1737891T3 (da) | 2004-04-13 | 2013-03-25 | Hoffmann La Roche | Anti-p-selectin-antistoffer |
US6988367B2 (en) * | 2004-04-20 | 2006-01-24 | Williams International Co. L.L.C. | Gas turbine engine cooling system and method |
SI1781705T1 (sl) | 2004-06-21 | 2015-01-30 | Medarex, L.L.C. | Interferon alfa receptor i protitelesa in njihova uporaba |
SV2006002258A (es) * | 2004-10-08 | 2006-09-19 | Wyeth Corp | Inmunoterapia de trastornos autoinmunes |
AU2006244445B2 (en) * | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
US20070166306A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-19 | Fey Georg H M | Anti-CD19 antibody composition and method |
US20070178103A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Fey Georg H | CD19-specific immunotoxin and treatment method |
-
2006
- 2006-06-20 JP JP2008518360A patent/JP5215180B2/ja active Active
- 2006-06-20 KR KR1020087001276A patent/KR20080032097A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-20 US US11/917,750 patent/US8097703B2/en active Active
- 2006-06-20 MX MX2007015944A patent/MX2007015944A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-20 EA EA200800094A patent/EA200800094A1/ru unknown
- 2006-06-20 WO PCT/US2006/024183 patent/WO2007002223A2/en active Application Filing
- 2006-06-20 EP EP06785284.8A patent/EP1899379B1/en active Active
- 2006-06-20 AU AU2006262232A patent/AU2006262232A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-20 BR BRPI0613279A patent/BRPI0613279A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-20 CA CA002611814A patent/CA2611814A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-12 IL IL188088A patent/IL188088A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-18 HR HR20080028A patent/HRP20080028A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2008-01-18 NO NO20080362A patent/NO20080362L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11505704A (ja) * | 1995-05-17 | 1999-05-25 | リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミネソタ | アンチcd−19抗体の単鎖可変領域フラグメントを含む免疫コンジュゲート |
JP2002512020A (ja) * | 1998-04-21 | 2002-04-23 | マイクロメット アーゲー | Cd19×cd3特異的ポリペプチドおよびその使用 |
WO2005012493A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd19 antibodies |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010513303A (ja) * | 2006-12-13 | 2010-04-30 | メダレックス インコーポレーティッド | Cd19に結合するヒト抗体およびその使用 |
JP2012518404A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー | Cd19に結合するヒト化抗体及びその使用 |
JP2018529733A (ja) * | 2015-10-01 | 2018-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ヒト化抗ヒトcd19抗体及び使用方法 |
JP2020055842A (ja) * | 2015-10-01 | 2020-04-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ヒト化抗ヒトcd19抗体及び使用方法 |
JP2018533929A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-11-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗cd19×cd3t細胞活性化抗原結合分子 |
JP2022003061A (ja) * | 2015-10-13 | 2022-01-11 | エウレカ セラピューティクス インコーポレイテッド | ヒトcd19に特異的な抗体剤及びその使用 |
CN110831973A (zh) * | 2017-06-25 | 2020-02-21 | 西雅图免疫公司 | 多特异性抗体及其制备和使用方法 |
JP2020530777A (ja) * | 2017-06-25 | 2020-10-29 | システィミューン, インク.Systimmune, Inc. | 多重特異性抗体とその作製及び使用方法 |
CN110831973B (zh) * | 2017-06-25 | 2023-08-15 | 西雅图免疫公司 | 多特异性抗体及其制备和使用方法 |
JP7399852B2 (ja) | 2017-06-25 | 2023-12-18 | システィミューン, インク. | 多重特異性抗体とその作製及び使用方法 |
US11780920B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies binding to CD3 and CD19 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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