JP2008535563A - Coating composition for bioactive agents - Google Patents

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ジェイ. フィンレイ,マイケル
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サーモディクス,インコーポレイティド
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    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials

Abstract

本発明は生物活性剤がin vivoでコーティングから放出されるのを可能にする態様で、当該生物活性剤を表層へ塗布することにおいて使用するためのコーティング組成物及び関連する方法に関連する。当該組成物は、ステント又はカテーテルなどの移植可能医療装置が生物活性剤を周囲組織へと時間経つにつれ放出することを可能にするために、当該装置の表層をコーティングするために特に適しているだろう。組成物は、耐久性、生物適合性、及び放出動力学などの最適な組み合わせを供するために組み合わされることを可能にすることができる異なる特性を有する複数の適合性ポリマーを含む。  The present invention relates to coating compositions and related methods for use in applying the bioactive agent to a surface in a manner that allows the bioactive agent to be released from the coating in vivo. The composition would be particularly suitable for coating the surface of the device to allow an implantable medical device such as a stent or catheter to release the bioactive agent into the surrounding tissue over time. Let's go. The composition includes a plurality of compatible polymers having different properties that can be combined to provide an optimal combination of durability, biocompatibility, and release kinetics.

Description

一つの観点において、本発明は、移植可能医療装置を、コーティング組成物により処理して、生理条件下で当該装置の表層から生物活性剤(医薬など)の持続放出を供する方法に関連する。他の観点において、本発明は、コーティング組成物それ自体に関連する。更に他の観点において、本発明は、かかる組成物でコーティングされた装置又は表層に関連する。更に他の観点において、本発明は、心臓疾患及び眼疾患などの疾患を予防及び治療するための生物活性剤の局所投与に関連する。   In one aspect, the present invention relates to a method of treating an implantable medical device with a coating composition to provide sustained release of a bioactive agent (such as a medicament) from the surface of the device under physiological conditions. In another aspect, the present invention relates to the coating composition itself. In yet another aspect, the invention relates to a device or surface layer coated with such a composition. In yet another aspect, the present invention relates to the topical administration of bioactive agents for preventing and treating diseases such as heart disease and eye disease.

多くの外科的介入は、医療装置を体内へ配置することが必要とする。往々にしてかかる装置が必要となる普及している一つの外科的介入は、経皮経管冠動脈形成拡張術(「PTCA」)である。多くの個体は、高血圧、虚血性傷害、動悸、又は心筋梗塞などにつながる血管の進行性閉塞によって生じる循環器系統の疾患を患う。経皮経管冠動脈形成は、ダメージを受けた動脈を介して血流を増加させるために行われる医療手段であり且つ現在は環状血管狭窄のために主要な治療である。この手段の使用増加は、環状バイパス手術に比べて、その比較的高い成功率及びその最小の侵襲性が理由である。PTCAに関連する制限は、血管拡張術の直後に生じうる欠陥の異常な閉塞である。ステントと呼ばれる小さなスプリング状の医療装置をかかるダメージを受けた血管への挿入は、全身薬理治療に比べて血管を開いたままにするより良い方法であることが証明されている。   Many surgical interventions require the medical device to be placed in the body. One popular surgical intervention that often requires such devices is percutaneous transluminal coronary angioplasty ("PTCA"). Many individuals suffer from cardiovascular disease caused by progressive blockage of blood vessels leading to high blood pressure, ischemic injury, palpitations, or myocardial infarction. Percutaneous transluminal coronary angioplasty is a medical procedure performed to increase blood flow through damaged arteries and is currently the primary treatment for annular vascular stenosis. The increased use of this measure is due to its relatively high success rate and its minimal invasiveness compared to circular bypass surgery. A limitation associated with PTCA is an abnormal occlusion of a defect that can occur immediately after vasodilation. Inserting a small spring-like medical device called a stent into such damaged blood vessels has proven to be a better way to keep the blood vessels open compared to systemic pharmacological treatment.

金属又はポリマー装置(例えば、ステント、カテーテル)は様々なモデル症状を治療するために往々にして必要且つ有用である一方、体内へ配置した後、多くの生理的合併症を引き起こしうる。いくつかのこれらの合併症としては:感染症のリスクの増加;炎症及び繊維皮膜化(fibrus encapsulation)をもたらす外来体反応;過形成及び再狭窄をもたらす有害な創傷治癒反応の開始が挙げられる。これらの問題は、血管拡張術後にダメージを受けた静脈中でのステント配置に伴い特に急性である。   While metal or polymer devices (eg, stents, catheters) are often necessary and useful for treating various model symptoms, they can cause many physiological complications after placement in the body. Some of these complications include: increased risk of infection; foreign body reaction leading to inflammation and fibrus encapsulation; initiation of harmful wound healing reactions leading to hyperplasia and restenosis. These problems are particularly acute with stent placement in damaged veins after vasodilation.

一つの確実な方法は、移植物の周辺において生物活性剤をデリバリーする能力を有する装置を提供することである。そのようにすることによって、医療装置の移植に関連する有害な効果のいくつかが最小減されうる。従って、例えば、抗生物質は感染症の可能性を最小限にするために装置の表層から放出されて良く、そして抗増殖活性剤は、過形成を阻害するために放出されて良い。生物活性剤を局所放出するための利点は、それが必要とされる部位において治療濃度を達成するために十分に高い投与量で全身的に与えられた場合に遭遇する毒性濃度の回避である。   One reliable method is to provide a device that has the ability to deliver bioactive agents around the implant. By doing so, some of the deleterious effects associated with implanting medical devices can be minimized. Thus, for example, antibiotics may be released from the surface of the device to minimize the possibility of infection and anti-proliferative active agents may be released to inhibit hyperplasia. An advantage for local release of a bioactive agent is the avoidance of toxic concentrations encountered when given systemically at a dose high enough to achieve a therapeutic concentration at the site where it is needed.

かかる生物活性剤放出医療装置を使用することに由来する潜在的な利点は大きいが、かかる装置の開発は、ゆっくりしている。多くの課題:1)生物活性物質の長期放出(即ち、数週間続く)が必要なこと;2)生物適合性、非炎症性装置表層が必要なこと;3)有意な耐久性(及び特に層間剥離及び亀裂に対する耐性)に対する要請、特に体内に移植されている又は体内で使用される場合に屈曲及び/又は拡張を受ける装置;4)経済的に有効且つ再現可能に製造される装置の能力に関する懸念;及び5)完成装置が常用の方法を使用することで滅菌されて良いことの必要性、により進展が阻まれている。   While the potential benefits derived from using such bioactive agent-releasing medical devices are significant, the development of such devices is slow. Many challenges: 1) Long term release of bioactive substance (ie lasting several weeks); 2) Need for biocompatible, non-inflammatory device surface; 3) Significant durability (and especially interlayer) Requirements for resistance to exfoliation and cracking, in particular devices that undergo bending and / or expansion when implanted or used in the body; 4) relating to the ability of the device to be manufactured economically and reproducibly Concerns; and 5) Progress has been hampered by the need for the finished device to be sterilized using routine methods.

医薬製剤を疎水性ポリマーからデリバリーすることができる移植可能装置が記載されている。例えば、とくに、米国特許第6,214,901号;米国特許第6,344,035号;米国公報第2002-0032434号;米国公報第2002-0188037号;米国公報第2003-0031780号;米国公報第2003-0232087号;米国公報第2003-0232122号;PCT公報第WO 99/55396号;PCT公報第WO 03/105920号;PCT公報第WO 03/105918号;PCT公報第WO 03/105919号を参照のこと。これらはまとめて、特に、水性システムの生物活性剤を放出する装置表層を制御し及び/又は改善する装置のコーティングにおいて使用するための、ポリマー成分の例えばポリアルキル(メタ)アクリレート又は芳香族ポリ(メタ)アクリレートポリマー及びポリ(エチレンコビニルアセテート)などの他のポリマー成分との組み合わせにおける生物活性を有するコーティング組成物を開示する。   An implantable device is described that can deliver pharmaceutical formulations from hydrophobic polymers. For example, in particular, US Pat. No. 6,214,901; US Pat. No. 6,344,035; US Publication No. 2002-0032434; US Publication No. 2002-0188037; US Publication No. 2003-0031780; US Publication No. 2003-0232087; No. 2003-0232122; PCT Publication No. WO 99/55396; PCT Publication No. WO 03/105920; PCT Publication No. WO 03/105918; PCT Publication No. WO 03/105919. Together, these include polymer components such as polyalkyl (meth) acrylates or aromatic poly (), particularly for use in coating devices that control and / or improve the device surface that releases bioactive agents in aqueous systems. Disclosed are coating compositions having biological activity in combination with other polymer components such as (meth) acrylate polymers and poly (ethylene covinyl acetate).

発明の概要
本発明は、コーティング組成物、並びに生物活性剤で表層をコーティングするため、例えば、移植可能医療装置がin vivoで移植された場合に長期に渡り表層から生物活性を放出可能にする態様において、当該移植可能医療装置の表層をコーティングするための当該コーティング組成物を調製及び使用するための類縁方法を供する。
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is a coating composition and an embodiment for coating a surface with a bioactive agent so that, for example, when an implantable medical device is implanted in vivo, the bioactivity can be released from the surface over time. A method for preparing and using the coating composition for coating the surface of the implantable medical device is provided.

本発明のコーティング組成物は、複数のポリマー、例えば(a)(i)他のアルキレンとのエチレンコポリマー、(ii)ポリブタン、(iii)芳香族基含有コポリマー、(iv)エピクロロヒドリン含有ポリマー、(v)ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及び(vi)ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含んで成る第一ポリマー成分;並びに(b)ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)から成る群から選択された1又は複数のポリマーを含んで成る第2のポリマー成分との組み合わせにおける1又は複数の生物活性剤を含んで成り、ここで(メタ)とは、当業者により、アクリル及び/又はメタクリル形態(それぞれアクリレート及び/又はメタクリレートに対応する)を含むものであると解されるだろう。   The coating composition of the present invention comprises a plurality of polymers such as (a) (i) ethylene copolymers with other alkylenes, (ii) polybutanes, (iii) aromatic group-containing copolymers, (iv) epichlorohydrin-containing polymers. A first polymer component comprising: (v) a poly (alkylene-co-alkyl (meth) acrylate), and (vi) a polymer selected from the group consisting of diolefin-derived, non-aromatic polymers and copolymers; b) one or more organisms in combination with a second polymer component comprising one or more polymers selected from the group consisting of poly (alkyl (meth) acrylates) and poly (aromatic (meth) acrylates) Comprising an activator, where (meth) includes, by those skilled in the art, acrylic and / or methacrylic forms (corresponding to acrylate and / or methacrylate, respectively) It will be understood that.

出願人は、第一のポリマー集団であって、1又は複数の第二のポリマーとの組み合わせにおいて使用した場合、それぞれ、本発明の組成物が必要とする様々な基準、例えば、その処方、デリバリー、及び/又はコーティング特性についてに見合う又は超えることができる第一のポリマー集団を発見した。   Applicant is the first polymer population, each when used in combination with one or more second polymers, each of the various criteria required by the composition of the present invention, such as its formulation, delivery, etc. And / or discovered a first polymer population that can meet or exceed the coating properties.

様々な実施態様において、本発明のコーティング組成物は、その処方に関して、1又は複数の溶媒を使用することによって、真溶液の形態で提供されて良い。同様に、かかる溶媒は、溶液中でポリマー及び生物活性剤を溶かすことができるのみならず、分散又はエマルションと比較した場合、十分に揮発性であり組成物を有効に表層へ塗布することができ(例えばスプレーによって)且つ迅速に除去し(例えば、乾燥によって)安定且つ所望のコーティングされた組成物を提供することができる。同様に、当該コーティングされた組成物はそれ自身均一であり、互いに共溶媒として有効に働く第一及び第二のポリマー並びにそれら両方の中で実質上等しく隔離される生物活性剤を伴う。   In various embodiments, the coating composition of the present invention may be provided in the form of a true solution by using one or more solvents for its formulation. Similarly, such solvents not only can dissolve polymers and bioactive agents in solution, but are sufficiently volatile when compared to dispersions or emulsions to effectively apply the composition to the surface layer. It can be removed (eg, by spraying) and rapidly removed (eg, by drying) to provide a stable and desired coated composition. Similarly, the coated composition is homogeneous in itself, with the first and second polymers acting effectively as co-solvents with each other and the bioactive agent being substantially equally sequestered in both.

いくつかの実施態様において、クレームされたポリマー組み合わせを使用することで真溶液を形成する能力は、潜在的に有意な量の生物活性剤とポリマー混合物の含有を考えた場合に望ましい。本発明の様々な実施態様において、コーティング組成物は真溶液の形態であるだけではなく、その中で生物活性剤が飽和又は超飽和レベルで存在するものでもある。特定の理論にとらわれることがなく、コーティングされた組成物からの生物活性剤の放出が最も良く達成され且つ促されることが、かかる溶液が達成する能力の美徳であるようだ。同様に、一見して、かかる系からの生物活性剤の放出とは、少なくとも一つは、その周囲の組織及び流体に対する物理/化学的な好ましさと組み合わせて、コーティングされた組成物内でのその固有の不安定性が理由である。同様に、当業者は、本発明の組成物中の様々な成分及び量は、所望の放出動力学を提供するため並びに任意の特定の生物活性剤、溶媒及びポリマーの組み合わせのために調節されて良い方法を理解するだろう。   In some embodiments, the ability to form a true solution using the claimed polymer combination is desirable when considering the inclusion of a potentially significant amount of bioactive agent and polymer mixture. In various embodiments of the invention, the coating composition is not only in the form of a true solution, but also in which the bioactive agent is present at a saturated or supersaturated level. Without being bound by a particular theory, it seems that the virtues of the ability of such solutions to be best achieved and facilitated to release bioactive agents from the coated composition. Similarly, at first glance, the release of a bioactive agent from such a system is at least one in combination with physical / chemical preferences for the surrounding tissues and fluids within the coated composition. This is because of its inherent instability. Similarly, those skilled in the art will recognize that the various components and amounts in the compositions of the present invention can be adjusted to provide the desired release kinetics and for any particular bioactive agent, solvent and polymer combination. You will understand the good way.

そのデリバリーに関して、本発明の組成物を含む様々な実施態様は、滅菌され、保存され、そしてその所望の特性を維持する態様で、しかも通常のデリバリー手段のスプレーなどを使用することでも、表層へデリバリーされるその能力における基準に見合うかあるいは更に超える。いくつかの実施態様において、かかるデリバリーは、組成物を、ポリマー成分の層分離を避けるかあるいは最小にする方法で装置表層上へスプレーする方法を伴う。   With respect to its delivery, the various embodiments comprising the composition of the present invention can be sterilized, stored, and maintained in its desired properties, even by using conventional delivery means sprays, etc. Meets or exceeds standards for its ability to be delivered. In some embodiments, such delivery involves a method of spraying the composition onto the device surface in a manner that avoids or minimizes layer separation of the polymer components.

最後に、本発明の組成物は、そのコーティングされた特性について、ポリマー比は、生物適合性、耐久性、及び生物活性剤放出動力学などに寄与する光学的組み合わせのみならず、いくつかの実施態様においては、コーティングされた組成物であって、均一であり、それ故、顕微鏡実験により光学的に実質上クリアーである組成物を提供する態様で変化する。更に一層意外な事に、一つの実施態様において、本発明の組成物は、金属表層の光学的前処理を伴う又は伴わず、これら及び他の特徴を提供するだろう。これらの基準を達成するかあるいは超える能力は、それらの全てがそうでないかどうかはさておき、予測されなかった。   Finally, the composition of the present invention has several implementations, not only for optical properties that contribute to biocompatibility, durability, bioactive agent release kinetics, etc. In embodiments, the composition varies in a manner that provides a coated composition that is uniform and therefore optically substantially clear by microscopic experimentation. Even more surprisingly, in one embodiment, the composition of the present invention will provide these and other features with or without optical pretreatment of the metal surface. The ability to meet or exceed these criteria was unpredictable, aside from whether all of them were not.

同様に、本発明の組成物は、従来のポリマー混合組成物で獲得されるものと匹敵する又はそれよりも良い特性を提供する。これは、同様に、様々な新しい及び更なる特性を、例えば、コーティングされて良い生物活性剤の型及び濃度の両方、並びに様々な医療装置、その表層に対して提供する。同様に、本発明の組成物でコーティングされた医療装置、並びにかかる組成物を調製及び使用する方法をも提供する。   Similarly, the compositions of the present invention provide properties that are comparable to or better than those obtained with conventional polymer blend compositions. This likewise provides a variety of new and additional properties, for example, both the type and concentration of bioactive agent that may be coated, as well as the various medical devices, their surface layers. Also provided are medical devices coated with the compositions of the present invention and methods for preparing and using such compositions.

理論にとらわれることなく、見かけ上、本発明の組成物において使用するための適切な第一のポリマーは、選定の特定の生物活性剤についてのガラス転移温度(Tg)及び分散定数などの特定の至適組み合わせを供する。融点(Tm)に伴い、Tgは、あるポリマー(コポリマーを含む)及び特定の非晶質ポリマーの重要なパラメーターであり、幅広い温度範囲に渡りその特性を決定するために使用されて良い。ポリマーは典型的にそのTm以下ではもろく且つ上記温度より上ではフレキシブルである。Tm及びTgは、ポリマー構造及び骨格柔軟性、分子量、引力、及び圧力などの事項によって影響を受けうる。ランダムコポリマー及び適合性混合物に関して、単一のTgのみが確認され、通常、対応する純粋なホモポリマーのTg間に介在する。異なるTgは、不適合ポリマーについて示されており、そして互いに不適合なブロックを伴うブロックコポリマーのマイクロドメイン間で見られる。Tgは任意に適切な技術の例えば、ジラトメトリー、屈折率、示差走査型熱量測定、機械動力学測定、及び誘電率測定によって測定されて良い。 Without being bound by theory, it appears that suitable first polymers for use in the compositions of the present invention are specific specific glass transition temperatures (T g ) and dispersion constants for the particular bioactive agent selected. Provide the optimal combination. Along with the melting point (T m ), T g is an important parameter for certain polymers (including copolymers) and certain amorphous polymers and can be used to determine its properties over a wide temperature range. The polymer is typically brittle below its T m and flexible above the temperature. T m and T g can be affected by such things as polymer structure and backbone flexibility, molecular weight, attractive forces, and pressure. For random copolymers and compatible mixtures, only a single T g is identified, usually intervening between the T g of the corresponding pure homopolymer. Different T gs are shown for incompatible polymers and are found between the microdomains of block copolymers with blocks that are incompatible with each other. T g may be measured by any suitable technique such as dilatometry, refractive index, differential scanning calorimetry, mechanical dynamics measurement, and dielectric constant measurement.

本発明の組成物の様々な第二のポリマー(例えば、ポリ(n−ブチルメタクリレート))は、室温〜体温の範囲におけるTg(例えば、約20℃〜40℃)を供し、従って、幾分硬いポリマーを提供する傾向があり、同様に、より遅い分散定数を多くの生物活性剤について提供する。出願人は、所定の新たなポリマーが第一ポリマー成分として、第二のポリマーの所望の特性を本質的にバランスさせるかあるいは調整するために使用されて良い態様を発見した。かかる第一のポリマーは、一般に、より低いガラス転移温度(例えば、室温より低く、そしていくつかの実施態様において約0℃以下の範囲である)を、生物活性剤に対する非常に高い分散定数を伴い供する。当業者は、この二つのポリマーと生物活性を適切に組み合わせることによって、本明細書に与えられたように、第一及び第二のポリマーの選択及び比率の両方を、物理及び機械特性の例えば、生物活性剤分散及び放出動力学、並びにコーティングそれ自身の耐久性及び強さの至適組み合わせを特定するために、それらの特定の要求に合うように、特定の表層により変化させることができるだろう。 Various second polymers (eg, poly (n-butyl methacrylate)) of the compositions of the present invention provide T g (eg, about 20 ° C. to 40 ° C.) in the range of room temperature to body temperature, and therefore somewhat There is a tendency to provide a stiff polymer, as well as providing a slower dispersion constant for many bioactive agents. Applicants have discovered an embodiment in which a given new polymer may be used as the first polymer component to essentially balance or adjust the desired properties of the second polymer. Such first polymers generally have lower glass transition temperatures (eg, below room temperature and in some embodiments in the range of about 0 ° C. or less) with very high dispersion constants for bioactive agents. Provide. Those skilled in the art, by appropriate combination of the two polymers and biological activity, can provide both the selection and ratio of the first and second polymers, as given herein, for example in physical and mechanical properties. In order to identify the optimal combination of bioactive agent dispersion and release kinetics, and the durability and strength of the coating itself, it could be varied by specific surface layers to meet their specific requirements. .

従って、本発明の第一のポリマーの実施態様は、ガラス転移温度(例えば、第二のポリマーのそれ以下)、選定の生物活性剤との適合性、選定の溶媒中での許容可能な溶解性、並びに商業上利用可能性及びコストの至適組み合わせを供するだろう。   Thus, embodiments of the first polymer of the present invention include a glass transition temperature (e.g., less than that of the second polymer), compatibility with a selected bioactive agent, and acceptable solubility in a selected solvent. As well as an optimal combination of commercial availability and cost.

用語「コーティング組成物」とは本明細書中で使用された場合、表層を有効に生物活性剤、第一のポリマー成分及び/又は第二のポリマー成分で、個別にあるいは任意の適切な組み合わせでコーティングするために使用される1又は複数のビヒクル(例えば、溶液、混合物(blend)、エマルション、分散体混合物(mixture)など)を意味する。   The term “coating composition” as used herein effectively coats the surface with a bioactive agent, a first polymer component and / or a second polymer component, either individually or in any appropriate combination. By one or more vehicles used for coating is meant (eg, solution, blend, emulsion, dispersion mixture, etc.).

用語「コーティングされた組成物」とは、1もしくは複数のコーティングビヒクルの結果として又は1もしくは複数の層及び/又は段階において形成されたかどうかに関わらず、装置、生物活性剤の表層上での、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分による有効な組み合わせを意味するだろう。   The term “coated composition” refers to a device, on the surface of a bioactive agent, whether formed as a result of one or more coating vehicles or in one or more layers and / or stages. It will mean an effective combination of the first polymer component and the second polymer component.

特に断らない限り、用語「コーティング」とは、装置の表層に独立して、及び1もしくは複数のコーティングビヒクル又は1もしくは複数の層の結果として形成されたかどうかに関わらず、生物活性剤、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分の有効な組み合わせを意味するだろう。   Unless otherwise indicated, the term “coating” refers to the bioactive agent, first, independent of the surface of the device and whether formed as a result of one or more coating vehicles or layers. An effective combination of the second polymer component and the second polymer component.

特に断らない限り、本明細書中で使用された場合、「分子量」及び「全ポリマー分子量」とは、「重量平均」分子量(「Mw」)を意味する。本明細書中で使用された場合、「重量平均分子量」又は「Mw」は、分子量を測定するための絶対的な方法であり且つ特にポリマー調製物の分子量を測定するために有用である。平均分子量(Mw)は、以下の式

Figure 2008535563
(式中、Nは質量Mを有するサンプル中のポリマーの分子数を意味し且つΣiは調製物中の全NiMi(物質)の合計である)
によって規定されて良い。Mwは、共通の技術の例えば、光散乱又は超遠心を使用することで測定されて良い。ポリマー調製物の分子量を規定するために使用されるMw及び他の用語の議論は、例えば、Allcock,H.R.及びLampe,F.W.,Contemporary Polymer Chemistry:p271中で発見される。 Unless otherwise stated, as used herein, “molecular weight” and “total polymer molecular weight” mean “weight average” molecular weight (“M w ”). As used herein, “weight average molecular weight” or “Mw” is an absolute method for measuring molecular weight and is particularly useful for measuring the molecular weight of polymer preparations. The average molecular weight (M w ) is
Figure 2008535563
(Where N means the number of molecules of the polymer in the sample with mass M and Σ i is the sum of all N i M i (substances) in the preparation)
May be prescribed by Mw may be measured using common techniques such as light scattering or ultracentrifugation. A discussion of M w and other terms used to define the molecular weight of polymer preparations is found, for example, in Allcock, HR and Lampe, FW, Contemporary Polymer Chemistry: p271.

本明細書中で使用された場合、生じる組成物は、複数の個々の段階又は層、例えば、生物活性剤(又は生物活性剤のみ又は生物活性剤とポリマー成分の両方)のみを有する初期層であって、その上に、生物活性剤、第一のポリマー成分及び/又は第二のポリマー成分の適切な組み合わせ(その組み合わせ結果は本発明のコーティングされた組成物を提供するためである)を含む1又は複数の更なる層がコーティングされる初期層を使用することでコーティングされて良い。同様に、そして様々な実施態様において、本発明は更に、in vivo移植された医療装置の表層からの生物活性剤の放出(例えば、溶出)を再現的に制御する方法を供する。当業者は、これら様々な層を組み合わせた効果が、様々なin vivo効果を達成するように使用され且つ最適化されて良いことを理解する方法を理解するだろう。加えて、組成物が塗布されて良い表層は、それ自身、内在する(例えば、金属)表層に対する当該組成物の接着を向上させるために十分な態様で前処理されて良い。かかる前処理の例としては、本明細書中に記載の、Parylene(登録商標)などの組成物の使用を含む。かかる前処理剤の更なる例としては、シラン結合剤、光グラフト化ポリマー(photographted polymer)、エポキシプライマー、ポリカルボキシレート樹脂、及び表層の物理的ラフニングが挙げられる。前処理組成物は、表層上での前処理コーティングを形成するために、互いに組み合わせにおいて使用されて良いかあるいは医療装置の個別の層において塗布されて良いことに更に留意されたい。   As used herein, the resulting composition is a plurality of individual stages or layers, e.g., an initial layer having only a bioactive agent (or only bioactive agent or both bioactive agent and polymer component) And further comprises a suitable combination of bioactive agent, first polymer component and / or second polymer component (the result of the combination is to provide the coated composition of the present invention) It may be coated by using an initial layer on which one or more further layers are coated. Similarly, and in various embodiments, the present invention further provides a method for reproducibly controlling the release (eg, elution) of a bioactive agent from the surface of an in vivo implanted medical device. One skilled in the art will understand how to understand that the combined effects of these various layers can be used and optimized to achieve various in vivo effects. In addition, the surface layer to which the composition may be applied may itself be pretreated in a manner sufficient to improve the adhesion of the composition to the underlying (eg, metal) surface layer. An example of such pretreatment includes the use of a composition such as Parylene® as described herein. Further examples of such pretreatment agents include silane binders, photographed polymers, epoxy primers, polycarboxylate resins, and surface physical roughening. It should be further noted that the pretreatment compositions may be used in combination with each other or applied in separate layers of the medical device to form a pretreatment coating on the surface layer.

特定の理論にとらわれることなく、生物活性製剤のin vivoでの放出動力学は、移植後数分〜数時間のオーダーにおける、短期(「勢い良く出る」)放出成分及び数時間から数日又は更に数月〜数年のオーダーの有用な放出に渡る、長期放出成分の両方を含むと考えられる。   Without being bound by a particular theory, the in vivo release kinetics of bioactive formulations are short-term (“emergent”) release components and hours to days or even on the order of minutes to hours after implantation. It is thought to contain both long-term release components, ranging from months to years of useful release.

更に、本発明の方法における装置をコーティングする能力は、様々なコーティング層の成分においてより大きな自由度を提供し、それは例えば、異なる層(例えば、トップコート層)を形成するために使用されるコーティング組成物において使用される第二のポリマー成分(即ち、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート))及び又はポリ(芳香族(メタ)アクリレート))の増加及び減少を可能にする。従って、同様に、コーティング全体からの生物活性剤の放出及び溶出を更に制御する機会を供する。   Furthermore, the ability to coat the device in the method of the present invention provides greater freedom in the components of the various coating layers, for example coatings used to form different layers (eg, topcoat layers). Allows increase and decrease of the second polymer component (ie, poly (alkyl (meth) acrylate)) and / or poly (aromatic (meth) acrylate)) used in the composition. Accordingly, it also provides an opportunity to further control the release and elution of the bioactive agent from the entire coating.

コーティング組成物及び方法は、移植可能医療装置の1又は複数の表層からの生物活性剤(例えば、薬物)の放出の量及び速度をコントロールするために使用されて良い。様々な実施態様において、当該方法は、1又は複数の生物活性剤の、例えば医薬製剤との組み合わせにおける疎水性ポリマーの混合物を、医療装置からの1又は複数の製剤の量及び放出速度が、当該混合物中の疎水性ポリマーの相対的な型及び/又は濃度を調節することによって制御されて良いように使用する。あるポリマーの組み合わせについて、例えば、この方法は、単にコーティング混合物におけるポリマーの相対濃度を単に調節することによって放出速度が調節及び制御されて良いことを可能にする。この方法は、コーティングされた組成物における生物活性剤の濃度を変化せしめる常用の方法に加えて、生物活性剤放出の速度を制御する更なる手段を供する。   The coating composition and method can be used to control the amount and rate of release of a bioactive agent (eg, drug) from one or more surfaces of an implantable medical device. In various embodiments, the method comprises a mixture of hydrophobic polymers in one or more bioactive agents, eg, in combination with a pharmaceutical formulation, wherein the amount and release rate of the one or more formulations from the medical device is such that Used so that it can be controlled by adjusting the relative type and / or concentration of the hydrophobic polymer in the mixture. For certain polymer combinations, for example, this method allows the release rate to be adjusted and controlled by simply adjusting the relative concentration of the polymer in the coating mixture. This method provides an additional means of controlling the rate of bioactive agent release in addition to the conventional methods of changing the concentration of bioactive agent in the coated composition.

本発明のいくつかの実施態様は、制御された相対湿度(ある温度において)、例えば、周囲湿度に比べて、増加した又は減少した相対湿度の条件下で装置表層に対して組成物を塗布する段階を含んで成る、装置をコーティングする方法を含む。湿度は、任意の適切な方法によって、例えば、組成物を調製するそして/又は組成物を使用する際に(塗布する際)、例えば、周囲条件とは異なる相対湿度を提供するために適用される閉じたチャンバーもしくは領域によって、及び/又はコーティング組成物もしくはコーティングされた組成物自体の含水率を調節することによって「制御されて良い」。特定の理論にとらわれることなく、コーティング組成物からの生物活性剤の溶出速度は見かけ上、相対湿度が増加するに従い増加する。   Some embodiments of the present invention apply the composition to the device surface under conditions of controlled relative humidity (at a temperature), eg, increased or decreased relative humidity relative to ambient humidity. A method of coating an apparatus comprising the steps. Humidity is applied by any suitable method, eg, when preparing the composition and / or when using the composition (when applied), eg, to provide a relative humidity that differs from ambient conditions. It may be “controlled” by a closed chamber or region and / or by adjusting the moisture content of the coating composition or the coated composition itself. Without being bound by a particular theory, the dissolution rate of the bioactive agent from the coating composition apparently increases as the relative humidity increases.

様々な実施態様において、本発明のコーティング組成物は、任意の適切な型又は配置であって良く、そしていくつかの実施態様において、相補的な物理特性を有する2以上のポリマー、及び生物活性剤又は移植可能装置の表層へ塗布可能な剤を含む。装置は任意の適切な型又は構造のいずれかであって良く、そしいていくつかの実施態様において、ステント又はカテーテルで使用するように、移植又は使用により屈曲及び/又は拡張するものである。塗布されるコーティング組成物は、医療装置の表層へ粘り強く且つ柔軟性のある生物活性剤放出組成物を提供するために、硬化(例えば、溶媒蒸発によって)させられる。かかるコーティング組成物は、特に、それ自体十分に小さい装置に、又は十分に小さい部分(拡長可能ステント又は接眼コイルのねじれにおけるように)を有する装置に適しており、コーティングされた組成物が連続する、例えば、円周状(circumferential)、コーティングを形成し、それにより更にコーティングを完全にする能力を向上させる(例えば、層間剥離を避ける)能力を更に向上させる。   In various embodiments, the coating composition of the present invention may be of any suitable type or arrangement, and in some embodiments, two or more polymers having complementary physical properties, and a bioactive agent Or an agent that can be applied to the surface of an implantable device. The device may be of any suitable type or structure, and in some embodiments, bend and / or expand upon implantation or use, such as for use with a stent or catheter. The applied coating composition is cured (eg, by solvent evaporation) to provide a sticky and flexible bioactive agent releasing composition to the surface of the medical device. Such coating compositions are particularly suitable for devices that are sufficiently small per se, or for devices that have a sufficiently small portion (as in an expandable stent or torsion of an eye coil), so that the coated composition is continuous. For example, the ability to form a coating that is circumferential, thereby further improving the ability to complete the coating (eg, avoiding delamination) is further improved.

相補的ポリマーは、幅広い相対ポリマー濃度がポリマーの所望の物理特性に致命的な影響を与えることなく使用されて良いように選択される。本発明のポリマー組み合わせ(例えば、混合物及びブレンド)の使用により、コーティングされた医療装置からの生物活性剤放出速度は、ポリマーの相対濃度を調整することによって操作されて良い。   Complementary polymers are selected such that a wide range of relative polymer concentrations can be used without critically affecting the desired physical properties of the polymer. Through the use of the polymer combinations (eg, mixtures and blends) of the present invention, the rate of bioactive agent release from the coated medical device can be manipulated by adjusting the relative concentration of the polymer.

更なる実施態様において、本発明は、コーティング組成物並びに移植により屈曲及び/又は拡長する移植可能医療装置をコーティングするための方法に関連する。しかしながら、当該コーティング組成物は、屈曲及び/又は拡長を最小にする又は受けない医療装置と共に使用されても良い。装置の基礎となる構造及び構成要素は、任意の適切である、そして医療上許容できる、設計のものであり且つコーティングそれ自体と適合性である任意の適切な材料からなりうる。医療装置の天然又は予め処理された表層は、1又は複数の生物活性剤を含有するコーティングが備えられている。   In further embodiments, the present invention relates to coating compositions and methods for coating implantable medical devices that flex and / or expand upon implantation. However, the coating composition may be used with a medical device that minimizes or does not undergo bending and / or expansion. The underlying structure and components of the device can be of any suitable and medically acceptable design, of any suitable material that is compatible with the coating itself. The natural or pre-treated surface of the medical device is provided with a coating containing one or more bioactive agents.

本発明の第一のポリマー成分は、類似の特性の至適組み合わせを、特に第二のポリマー成分との組み合わせにおいて使用された場合に供する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、(i)他のアルキレンとのエチレンコポリマー、(ii)ポリブテン、(iii)芳香族基含有コポリマー、(iv)エピクロヒドリン含有ポリマー(v)ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)並びに(vi)ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーから成る群から選択されたポリマーである。   The first polymer component of the present invention provides an optimal combination of similar properties, particularly when used in combination with a second polymer component. In some embodiments, the first polymer comprises (i) an ethylene copolymer with another alkylene, (ii) a polybutene, (iii) an aromatic group-containing copolymer, (iv) an epichlorohydrin-containing polymer (v) a poly (alkylene) -Co-alkyl (meth) acrylates) and (vi) polymers selected from the group consisting of diolefin-derived, non-aromatic polymers and copolymers.

適切なポリマーの例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能である。   Examples of suitable polymers are commercially available from sources such as Sigma-Aldrich.

第一のポリマー成分は、他のアルキレンとの1又は複数のエチレンコポリマーから選択されて良い。本発明において使用するための様々な第一のポリマーは、同様に直鎖状及び枝分かれしたアルキレン、並びに置換した又は未置換のアルキレンなど他のアルキレンとのエチレンコポリマーを含んで成る。例としては、3〜8(3、8を含む)員分枝又は直鎖状炭素原子を含んで成るアルキレンから調製され、様々な実施態様において、3〜4員(3、4を含む)の枝分かれした又は直鎖状炭素原子を含んで成るアルキレン基、及びいくつかの実施態様において、当該アルキレン基は3個の炭素原子を含んで成る(例えば、ポリプロピレン)。いくつかの実施態様において、他のアルキレンは、直鎖状アルキレン(例えば、1−アルキレン)である。   The first polymer component may be selected from one or more ethylene copolymers with other alkylenes. Various first polymers for use in the present invention comprise ethylene copolymers with linear and branched alkylenes as well as other alkylenes, such as substituted or unsubstituted alkylenes. Examples are prepared from alkylenes comprising 3-8 (including 3, 8) membered branched or straight chain carbon atoms, and in various embodiments, 3-4 membered (including 3, 4). An alkylene group comprising a branched or straight carbon atom, and in some embodiments, the alkylene group comprises 3 carbon atoms (eg, polypropylene). In some embodiments, the other alkylene is a linear alkylene (eg, 1-alkylene).

本発明の様々なコポリマーは、約20%〜約90%(分子量(mol)に基づいて)のエチレンを、そしていくつかの実施態様において、約35%〜約80%(mol)のエチレンを含んで成ることができる。かかるポリマーは、約30kDa〜500kDaの分子量を有するだろう。かかるコポリマーの例は、ポリ(エチレン−co−プロピレン)、ポリ(エチレン−co−1−ブテン)、ポリエチレン−co−1−ブテン−co−1−ヘキセン)及び/又はポリ(エチレン−co−1−オクテン)から選択される。   Various copolymers of the present invention comprise from about 20% to about 90% ethylene (based on molecular weight (mol)), and in some embodiments, from about 35% to about 80% (mol) ethylene. It can consist of Such a polymer will have a molecular weight of about 30 kDa to 500 kDa. Examples of such copolymers are poly (ethylene-co-propylene), poly (ethylene-co-1-butene), polyethylene-co-1-butene-co-1-hexene) and / or poly (ethylene-co-1). -Octene).

特定のコポリマーの例としては、ポリ(エチレン−co−プロピレン)ランダムコポリマーが挙げられ、ここにおいてコポリマーは約35%〜約65%(mol)のエチレン;そしていくつかの実施態様において、約55%〜約65%(mol)のエチレンが挙げられ、そしてコポリマーの分子量は約50kDa〜約250kDa、いくつかの実施態様において約100kDaから約200kDaである。   Examples of specific copolymers include poly (ethylene-co-propylene) random copolymers, wherein the copolymer is about 35% to about 65% (mol) ethylene; and in some embodiments about 55% To about 65% (mol) ethylene, and the molecular weight of the copolymer is from about 50 kDa to about 250 kDa, and in some embodiments from about 100 kDa to about 200 kDa.

このタイプのコポリマーは任意に、エチレン及びプロピレンと任意に1又は複数の更なるジエンモノマーの、エチリデンノルボラン、ジシクロペンタンジエン及び/又はヘキサジエンから成る群から選択されるもののポリマー化によって調製されるランダムターポリマーの形態において提供される。このタイプの様々なターポリマーは、最大で約5%(mol)の第三のジエンモノマーを含むことができる。   Copolymers of this type are optionally prepared by polymerisation of ethylene and propylene and optionally one or more further diene monomers selected from the group consisting of ethylidene norborane, dicyclopentanediene and / or hexadiene. Provided in the form of a random terpolymer. Various terpolymers of this type can contain up to about 5% (mol) of the third diene monomer.

このタイプの他の適切なコポリマーの例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能であり且つ以下の製品を含んで成る。例えば、このタイプの適切なコポリマー及びそれらの類縁記載は2003−2004Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipmentにおいて見られ、その内容は全体において本明細書中に組み込まれている。かかるポリマーの例としては、限定されないが、ポリ(エチレン−co−プロピレン)、ポリ(エチレン−co−1−ブテン)、ポリ(エチレン−co−1−ブテン−co−1−ヘキセン)、ポリ(エチレン−co−1−オクテン)及びポリ(エチレン−co−プロピレン−co−5−メチレン−2−ノルボレン)が挙げられる。   Examples of other suitable copolymers of this type are commercially available from sources such as Sigma-Aldrich and comprise the following products: For example, suitable copolymers of this type and their related descriptions can be found in the 2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, the contents of which are incorporated herein in their entirety. Examples of such polymers include, but are not limited to, poly (ethylene-co-propylene), poly (ethylene-co-1-butene), poly (ethylene-co-1-butene-co-1-hexene), poly ( Ethylene-co-1-octene) and poly (ethylene-co-propylene-co-5-methylene-2-norbolene).

代替的に、第一のポリマーは、1又は複数のポリブテンから選択されて良い。本発明において使用するために適切な「ポリブテン」は、イソブチレン、1−ブテン及び/又は2−ブテンをホモポリマー化することによって又はランダムに共重合せしめることによって誘導されて良いポリマーを含む。ポリブテンは任意の異性体のホモポリマーであって良い又はそれは任意の比率におけるモノマーのコポリマー又はターポリマーであって良い。様々な実施態様において、ポリブテンは約90%(wt)以上のイソブチレン又は1−ブテンを含み、そしていくつかの実施態様において、ポリブテンは約90%(wt)以上のイソブチレンを含む。ポリブテンは、干渉しない量の他の成分又は添加剤の、例えば抗酸化物質(例えば、2,6−ジ−tert−ブチル−メチルフェノール)を最大1000ppm含むことができる。   Alternatively, the first polymer may be selected from one or more polybutenes. Suitable “polybutenes” for use in the present invention include polymers that may be derived by homopolymerizing or randomly copolymerizing isobutylene, 1-butene and / or 2-butene. The polybutene may be a homopolymer of any isomer or it may be a copolymer or terpolymer of monomers in any proportion. In various embodiments, the polybutene comprises about 90% (wt) or more of isobutylene or 1-butene, and in some embodiments, the polybutene comprises about 90% (wt) or more of isobutylene. The polybutene can contain up to 1000 ppm of other components or additives, such as antioxidants (eg, 2,6-di-tert-butyl-methylphenol), in an amount that does not interfere.

様々な実施態様において、ポリブテンは約100kDa〜約1,000kDa、いくつかの実施態様において、約150kDa〜約600kDa、及びいくつかの実施態様において約150kDa〜約250kDaの分子量を有する。他の実施態様において、ポリブテンは約150kDa〜約1,000kDa、任意に約200kDa〜約600kDa、そして更に任意に約350kDa〜約500kDaの分子量を有する。様々な実施態様において、約600kDa超の分子量を有するポリブテン、例えば1,000kDa超のポリブテンが利用可能であるが、扱うことが一層困難になることが予想される。このタイプのコポリマーの他の適切な例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能である。   In various embodiments, the polybutene has a molecular weight of about 100 kDa to about 1,000 kDa, in some embodiments, about 150 kDa to about 600 kDa, and in some embodiments, about 150 kDa to about 250 kDa. In other embodiments, the polybutene has a molecular weight of about 150 kDa to about 1,000 kDa, optionally about 200 kDa to about 600 kDa, and more optionally about 350 kDa to about 500 kDa. In various embodiments, polybutenes with molecular weights greater than about 600 kDa, such as polybutenes greater than 1,000 kDa, are available, but are expected to be more difficult to handle. Other suitable examples of this type of copolymer are commercially available from sources such as Sigma-Aldrich.

更なる代替となる第一のポリマーとしては、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーを含む芳香族基含有コポリマーが挙げられる。様々な実施態様において、芳香族基は、スチレンのポリマー化を介してコポリマー中へ組み込まれ、並びにいくつかの実施態様において、ランダムコポリマーは、スチレンモノマーと(又は複数の以下のモノマーから選択されたモノマーのコポリマー化により誘導されたコポリマーである。そのモノマーとはブタジエン、イソピレン、アクリロニトリル、C1〜C4アルキル(メタ)アクリレート(例えば、メチルメタクリレート)及び/又はブテン(例えば、イソブチレン)から選択されたモノマーである。有用なブロックコポリマーとしては、(a)ポリスチレンのブロック、(b)ポリブタジエン、ポリイソプレン及び/又はポリブテン(例えば、ポリイソブチレン)、並びに(c)任意にポリオレフィンブロック中でコポリマー化した第三のモノマー(例えば、エチレン)が挙げられる。 Further alternative first polymers include aromatic group-containing copolymers including random copolymers, block copolymers and graft copolymers. In various embodiments, the aromatic group is incorporated into the copolymer via polymerization of styrene, and in some embodiments, the random copolymer is selected from a styrene monomer and / or a plurality of the following monomers: a copolymer derived by copolymerization of monomers. and the monomer is butadiene, Isopiren, acrylonitrile, C 1 -C 4 alkyl (meth) acrylates (e.g., methyl methacrylate) is selected from and / or butene (e.g., isobutylene) Useful block copolymers include (a) polystyrene blocks, (b) polybutadiene, polyisoprene and / or polybutene (eg, polyisobutylene), and (c) optionally copolymerized in a polyolefin block. A third monomer (e.g. Tylene).

芳香族基含有コポリマーは、約10%〜約50%(wt)のポリマー化された芳香族モノマーを含み、そしてコポリマーの分子量は約50kDaから約500kDaであって良い。いくつかの実施態様において、コポリマーの分子量は、約300kDaから約500kDaでありうる。他の実施態様において、コポリマーの分子量は、約100kDa〜約300kDaでありうる。   The aromatic group-containing copolymer comprises from about 10% to about 50% (wt) of polymerized aromatic monomer, and the molecular weight of the copolymer can be from about 50 kDa to about 500 kDa. In some embodiments, the molecular weight of the copolymer can be from about 300 kDa to about 500 kDa. In other embodiments, the molecular weight of the copolymer can be from about 100 kDa to about 300 kDa.

このタイプのポリマーの他の適切な例は、Sigma-Aldrichから商業上入手可能であり、限定されないが、ポリ(スチレン−co−ブタジエン)(ランダム)、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリ(エチレン−ラン−ブチレン)−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソプレン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソブチレン−ブロック−ポリスチレン、ポリ(スチレン−co−アクリロニトリル)、ポリ(スチレン−co−ブタジエン−co−アクリロニトリル)及びポリ(スチレン−co−ブタジエン−co−メチルメタクリレート)が挙げられる。   Other suitable examples of this type of polymer are commercially available from Sigma-Aldrich and include, but are not limited to, poly (styrene-co-butadiene) (random), polystyrene-block-polybutadiene, polystyrene-block-polybutadiene. Block-polystyrene, polystyrene-block-poly (ethylene-lan-butylene) -block-polystyrene, polystyrene-block-polyisoprene-block-polystyrene, polystyrene-block-polyisobutylene-block-polystyrene, poly (styrene-co- Acrylonitrile), poly (styrene-co-butadiene-co-acrylonitrile) and poly (styrene-co-butadiene-co-methyl methacrylate).

更なる代替的な第一のポリマーとしては、エピクロヒドリンホモポリマー及びポリ(エピクロヒドリン−co−アルキレン−オキシド)コポリマーが挙げられる。いくつかの実施態様において、コポリマーの場合、コポリマー化された酸化アルキレンは、酸化エチレンである。様々な実施態様において、エピクロヒドリン含有ポリマーのエピクロヒドリン含有率は、約30%〜100%(wt)、そしていくつかの実施態様において約50%〜約100%(wt)である。いくつかの実施態様において、エピクロヒドリン含有ポリマーは約100kDa〜約300kDaのMwを有する。 Further alternative first polymers include epichlorohydrin homopolymers and poly (epichlorohydrin-co-alkylene-oxide) copolymers. In some embodiments, in the case of a copolymer, the copolymerized alkylene oxide is ethylene oxide. In various embodiments, the epichlorohydrin content of the epichlorohydrin-containing polymer is about 30% to 100% (wt), and in some embodiments about 50% to about 100% (wt). In some embodiments, the epichlorohydrin-containing polymer has a M w of about 100 kDa to about 300 kDa.

このタイプの適切なコポリマーの他の例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能であり、限定されないが、ポリエピクロヒドリン及びポリ(エピクロヒドリン−co−エチレンオキシド)である。   Other examples of suitable copolymers of this type are commercially available from sources such as Sigma-Aldrich and are, but not limited to, polyepichlorohydrin and poly (epichlorohydrin-co-ethylene oxide).

他の例として、第一のポリマーは、1又は複数のポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ))アクリレートから選択されて良い。様々なポリ(エルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)としては、アルキル基が直鎖状又は分鎖状、及び干渉しない基又は原子により置換されている又は置換されていないコポリマーが挙げられる。様々な実施態様において、かかるアルキル基は1〜8個の炭素原子(1、8を含む)を含んで成り、そしていくつかの実施態様において、1〜4個の炭素原子(1、4を含む)を含んで成る。一つの実施態様において、1〜4個の炭素原子(1、4を含む)である。一つの実施態様において、アルキル基はメチルである。   As another example, the first polymer may be selected from one or more poly (alkylene-co-alkyl (meth)) acrylates. Various poly (erkylene-co-alkyl (meth) acrylates) include copolymers in which the alkyl group is linear or branched, and is substituted or unsubstituted with non-interfering groups or atoms. In various embodiments, such alkyl groups comprise 1-8 carbon atoms (including 1, 8), and in some embodiments 1-4 carbon atoms (including 1, 4). ). In one embodiment, 1 to 4 carbon atoms (including 1 and 4). In one embodiment, the alkyl group is methyl.

様々な実施態様において、かかるアルキル基を含むコポリマーは、約15%〜約80%(wt)のアルキルアクリレートを含む。アルキル基がメチルである場合、ポリマーは約20%〜約40%のメチルアクリレートを、そしていくつかの実施態様において、約25%〜約30%のメチルアクリレートを含みうる。アルキル基がエチルである場合、ポリマーは、いくつかの実施態様において、約15%〜約40%のエチルアクリレート、そしてアルキル基がブチルである場合、ポリマーは、いくつかの実施態様において、約20〜約40%のブチルアクリレートを含む。   In various embodiments, such an alkyl group-containing copolymer comprises from about 15% to about 80% (wt) alkyl acrylate. When the alkyl group is methyl, the polymer can comprise about 20% to about 40% methyl acrylate, and in some embodiments, about 25% to about 30% methyl acrylate. When the alkyl group is ethyl, the polymer in some embodiments is about 15% to about 40% ethyl acrylate, and when the alkyl group is butyl, the polymer is about 20%. Contains about 40% butyl acrylate.

アルキレン基は、エチレン及び/又はプロピレンから選択され、そして一層様々な実施態様においてアルキレン基はエチレンである。様々な実施態様において、(メタ)アクリレートは、アクリレート(即ち、アクリレート基上でのメチル置換がない)を含んで成る。様々なコポリマーは約50kDa〜約200kDaの分子量(Mw)を供し、そしていくつかの実施態様において、Mwは約50kDa〜約200kDaである。   The alkylene group is selected from ethylene and / or propylene, and in more various embodiments the alkylene group is ethylene. In various embodiments, the (meth) acrylate comprises an acrylate (ie, no methyl substitution on the acrylate group). Various copolymers provide a molecular weight (Mw) of about 50 kDa to about 200 kDa, and in some embodiments, Mw is about 50 kDa to about 200 kDa.

これらのコポリマーのガラス転移温度は、(メタ)アクリレート上のエチレン含有率、アルキル鎖により及び第一のコポリマーがアクリレートであるかあるいはメタクリレートであるにより変わる。メチルアクリレートホモポリマーは約10℃のガラス転移温度を有し、他方ブチルアクリレートホモポリマーは約−54℃のそれを有する。   The glass transition temperature of these copolymers varies depending on the ethylene content on the (meth) acrylate, the alkyl chain, and whether the first copolymer is an acrylate or a methacrylate. The methyl acrylate homopolymer has a glass transition temperature of about 10 ° C, while the butyl acrylate homopolymer has that of about -54 ° C.

コポリマーの例えば、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)、ポリ(エチレン−co−ブチルアクリレート)及びポリ(エチレン−co−2−エチルヘキシルアクリレート)コポリマーが、源の例えば、Asofina Chemicals,Inc., Philadelphia,PAから入手可能であり且つ各当業界において利用可能な方法を使用することで調製されて良い。   Copolymers such as poly (ethylene-co-methyl acrylate), poly (ethylene-co-butyl acrylate) and poly (ethylene-co-2-ethylhexyl acrylate) copolymers are available from sources such as Asofina Chemicals, Inc., Philadelphia, It can be prepared using methods available from PA and available in each industry.

このタイプの他の適切なポリマーの例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能であり、限定されないが、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)、ポリ(エチレン−co−エチルアクリレート)、及びポリ(エチレン−co−ブチルアクリレート)が挙げられる。   Examples of other suitable polymers of this type are commercially available from sources such as Sigma-Aldrich and include, but are not limited to, poly (ethylene-co-methyl acrylate), poly (ethylene-co-ethyl acrylate), And poly (ethylene-co-butyl acrylate).

第一のポリマーはまた、ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマー、例えば、ポリマー又はコポリマーを調製するために使用されるジオレフィンモノマーは、ブタジエン(CH2=CH−CH=CH2)及び/又はイソプレン(CH2=CH−C(CH3)=CH2)から選択されている。適切なブタジエンポリマーは、1又は複数のブタジエンモノマー単位を含むことができ、それはモノマー単位構造(a)、(b)又は(c):

Figure 2008535563
から選択されて良い。 The first polymer is also a diolefin derived, non-aromatic polymer and copolymer, such as the diolefin monomer used to prepare the polymer or copolymer is butadiene (CH 2 ═CH—CH═CH 2 ) and / or It is selected from or isoprene (CH 2 = CH-C ( CH 3) = CH 2). Suitable butadiene polymers can include one or more butadiene monomer units, which are monomer unit structures (a), (b) or (c):
Figure 2008535563
May be selected from.

適切なイソプレンポリマーは、1又は複数のイソプレンモノマー単位を含むことができ、それはモノマー単位構造(d)、(e)、(f)又は(g):

Figure 2008535563
から選択されて良い。 Suitable isoprene polymers can include one or more isoprene monomer units, which are monomer unit structures (d), (e), (f) or (g):
Figure 2008535563
May be selected from.

いくつかの実施態様において、ポリマーはジオレフィンモノマーに由来するホモポリマーであり又は当該ポリマーはジオレフィンモノマーと非芳香族モノオレフィンモノマーのコポリマーであり、そして任意に、ホモポリマー又はコポリマーは部分的に水素化されている。かかるポリマーは、ポリマー化されたシス、トランス及び/又は1,2−モノマー単位を含むポリブタジエン、そしていくつかの実施態様において、全3つのコポリマー化されたモノマー単位の混合物、及びポリマー化されたシス1,4−及び/又はトランス1,4−モノマーユニット、ポリマー化された1,2−ビニルモノマー単位、ポリマー化された3,4ビニルモノマー単位及び/又は他のEncyclopedia of Chemical Technology, Vol.8,p.915(1993)(その内容は全体を本明細書中参照によって組み込まれている)から成る群から選択されて良い。   In some embodiments, the polymer is a homopolymer derived from a diolefin monomer or the polymer is a copolymer of a diolefin monomer and a non-aromatic monoolefin monomer, and optionally the homopolymer or copolymer is partially It is hydrogenated. Such polymers include polymerized cis, trans and / or polybutadiene containing 1,2-monomer units, and in some embodiments, a mixture of all three copolymerized monomer units, and polymerized cis. 1,4- and / or trans 1,4-monomer units, polymerized 1,2-vinyl monomer units, polymerized 3,4 vinyl monomer units and / or other Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 8 , p.915 (1993), the contents of which are incorporated by reference herein in their entirety.

代替的に、第一のポリマーはコポリマーの例えば、グラフトコポリマー、及び非芳香族モノオレフィンコポリマーに基づくランダムコポリマーの例えば、アクリロニトリル、アルキル(メタ)アクリレート及び/又はイソブチレンである。いくつかの実施態様において、モノオレフィンモノマーがアクリロニトリルである場合、共重合化されたアクリロニトリルは最大約50重量%において存在し;そしてモノオレフィンモノマーがイソブチレンである場合、ジオレフィンモノマーはイソプレン(例えば、「ブチルゴム」として商業上公知であるものを形成するために)である。いくつかの実施態様において、ポリマー及びコポリマーは、約50kDa〜約1000kDaのMwを有する。他の実施態様において、ポリマー及びコポリマーは約100kDa〜約450kDaを有する。更に他の実施態様において、ポリマ及びコポリマーは、約150kDa〜約1,000kDa、そして任意に約200kDa〜約600kDaを有する。   Alternatively, the first polymer is a copolymer such as a graft copolymer and a random copolymer based on a non-aromatic monoolefin copolymer such as acrylonitrile, alkyl (meth) acrylate and / or isobutylene. In some embodiments, when the monoolefin monomer is acrylonitrile, the copolymerized acrylonitrile is present at up to about 50% by weight; and when the monoolefin monomer is isobutylene, the diolefin monomer is isoprene (eg, To form what is known commercially as "butyl rubber"). In some embodiments, the polymers and copolymers have a Mw of about 50 kDa to about 1000 kDa. In other embodiments, the polymers and copolymers have from about 100 kDa to about 450 kDa. In yet other embodiments, the polymers and copolymers have from about 150 kDa to about 1,000 kDa, and optionally from about 200 kDa to about 600 kDa.

このタイプの他の適切な例は、Sigma-Aldrichなどの源から入手可能であり、例えば、限定されないが、ポリブタジエン、ポリ(ブタジエン−co−アクリロニトリル)、ポリブタジエン−ブロック−ポリイソプレン、ポリブタジエン−グラフト−ポリ(メチルアクリレート−co−アセトニトリル)、ポリイソピレン、及び部分的にハロゲン化されたポリイソピレンである。   Other suitable examples of this type are available from sources such as Sigma-Aldrich, such as, but not limited to, polybutadiene, poly (butadiene-co-acrylonitrile), polybutadiene-block-polyisoprene, polybutadiene-graft- Poly (methyl acrylate-co-acetonitrile), polyisopyrene, and partially halogenated polyisopyrene.

本発明の第二のポリマー組成物は、様々な構造/機能的特性、例えば、疎水性、耐久性、生物活性剤放出特性、生物適合性、分子量及び利用可能性の最適な組み合わせを供する。一つのかかる実施態様において、組成物は、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及ポリ(芳香族(メタ)アクリレート)から成る群から選択される1以上の第二のポリマー成分を含んで成る。   The second polymer composition of the present invention provides an optimal combination of various structural / functional properties such as hydrophobicity, durability, bioactive agent release properties, biocompatibility, molecular weight and availability. In one such embodiment, the composition comprises one or more second polymer components selected from the group consisting of poly (alkyl (meth) acrylates) and poly (aromatic (meth) acrylates).

様々な実施態様において、第二のポリマー成分は、ポリ(アルキル)メタクリレート、即ちメタクリル酸のエステルである。ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)の適切な例は、アルキル鎖長2〜8炭素(2,8を含む)、そして50kDa〜900kDaの分子量を有するものを含む。様々な実施態様において、ポリマー混合物は、分子量約100kDa〜1000kDa、いくつかの実施態様においては約150kDa〜約500kDa、及びいくつかの実施態様においては約200kDa〜約400kDaを有するポリ(アルキル(メタ)アクリレート)を含む。特定の第二のポリマーは、ポリ(n−ブチルメタクリレート)である。他のポリマーの例は、モノマー比3:1を有するポリ(n−ブチルメタクリレート−co−メチルメタクリレート)、モノマー比1:1を有するポリ(n−ブチルメタクリレート−co−イソブチルメタクリレート)及びポリ(t−ブチルメタクリレート)である。かかるポリマーは、約150kDa〜約350kDaの分子量、及び様々な固有の粘度、可溶性及び形態(例えば、スラブ、顆粒、ビーズ、結晶又は粉末)を有し、商業上入手可能(例えば、Sigma-Aldrich,Milwaukeeから)である。   In various embodiments, the second polymer component is poly (alkyl) methacrylate, ie, an ester of methacrylic acid. Suitable examples of poly (alkyl (meth) acrylates) include those having an alkyl chain length of 2-8 carbons (including 2,8) and a molecular weight of 50 kDa to 900 kDa. In various embodiments, the polymer mixture is a poly (alkyl (meth)) having a molecular weight of about 100 kDa to 1000 kDa, in some embodiments about 150 kDa to about 500 kDa, and in some embodiments about 200 kDa to about 400 kDa. Acrylate). A particular second polymer is poly (n-butyl methacrylate). Examples of other polymers are poly (n-butyl methacrylate-co-methyl methacrylate) having a monomer ratio of 3: 1, poly (n-butyl methacrylate-co-isobutyl methacrylate) and poly (t -Butyl methacrylate). Such polymers have a molecular weight of about 150 kDa to about 350 kDa and various inherent viscosities, solubility and forms (e.g. slabs, granules, beads, crystals or powders) and are commercially available (e.g. Sigma-Aldrich, From Milwaukee).

適切なポリ(芳香族(メタ)アクリレート)の例としては、ポリ(アリール(メタ)アクリレート)、ポリ(アラルキル(メタ)アクリレート)、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)、ポリ(アリールオキシアルキル(メタ)アクリレート)、及びポリ(アルコキシアルキル(メタ)アクリレート)が挙げられる。かかる用語は、本発明の組成物を提供するために、1以上の炭素鎖及び1以上の芳香族環が(メタ)アクリル基、典型的にはエステルと結合しているポリマー構造を記載するために使用される。例えば、そして一層詳細に、ポリ(アラルキル(メタ)アクリレート)は、ベンジルアルコールなどの芳香族成分をも含有するアルコールから誘導される芳香族エステルから調製されて良い。類似して、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)は、芳香族アルコールの例えばp−アニソールに由来する芳香族エステルから調製されて良い。適切なポリ(芳香族(メタ)アクリレート)は6〜16個の炭素原子を有し且つ分子量が約50〜約900kDaのアリール基を含む。適切なポリ(アリール(メタ)アクリレート)の例としては、ポリ(9−アントラセニルメタクリレート)、ポリ(クロロフェニルアクリレート)、ポリ(メタクリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾフェノン)、ポリ(メタクリルオキシベンゾトリアゾール)、ポリ(ナフチルアクリレート)、ポリ(ナフチルメタクリレート)、ポリ−4−ニトロフェニルアクリレート、ポリ(ペンタクロロ(ブロモ、フルオロ)アクリレート)及びメタクリレート、ポリ(フェニルアクリレート)及びポリ(フェニルメタクリレート)が挙げられる。適切なポリ(アルキル(メタ)アクリレート)の例としては、ポリ(ベンジルアクリレート)、ポリ(ベンジルメタクリレート)、ポリ(2−フェネチルアクリレート)、ポリ(2−フェネチルメタクリレート)及びポリ(1−ピレニルメチルメタクリレート)が挙げられる。ポリ(アルカリル(メタ)アクリレートの例としてはポリ(4−sec−ブチルフェニルメタクリレート)、適切なポリ(3−エチニルフェニルアクリレート)、及びポリ(2−メチル−1−ナフチルメタクリレート)が挙げられる。適切なポリ(アリルオキシアルキル(メタ)アクリレート)の適切な例としてはポリ(フェノキシエチルアクリレート)、及びポリ(フェノキシエチルメタクリレート)、並びに様々なポリエチレングリコール分子量を伴うポリ(ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレート)及びポリ(ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート)が挙げられる。適切なポリ(アルコキシアリール(メタ)アクリレート)の例としてはポリ(4−メトキシフェニルメタクリレート)、ポリ(2−エトキシフェニルアクリレート)及びポリ(2−メトキシナフチルアクリレート)が挙げられる。   Examples of suitable poly (aromatic (meth) acrylates) include poly (aryl (meth) acrylate), poly (aralkyl (meth) acrylate), poly (alkyl (meth) acrylate), poly (aryloxyalkyl (meta ) Acrylate), and poly (alkoxyalkyl (meth) acrylate). Such terms are intended to describe a polymer structure in which one or more carbon chains and one or more aromatic rings are attached to a (meth) acrylic group, typically an ester, to provide a composition of the invention. Used for. For example, and more particularly, poly (aralkyl (meth) acrylate) may be prepared from an aromatic ester derived from an alcohol that also contains an aromatic component, such as benzyl alcohol. Similarly, poly (alkyl (meth) acrylates) may be prepared from aromatic esters derived from aromatic alcohols such as p-anisole. Suitable poly (aromatic (meth) acrylates) contain aryl groups having 6 to 16 carbon atoms and a molecular weight of about 50 to about 900 kDa. Examples of suitable poly (aryl (meth) acrylates) include poly (9-anthracenyl methacrylate), poly (chlorophenyl acrylate), poly (methacryloxy-2-hydroxybenzophenone), poly (methacryloxybenzotriazole), Poly (naphthyl acrylate), poly (naphthyl methacrylate), poly-4-nitrophenyl acrylate, poly (pentachloro (bromo, fluoro) acrylate) and methacrylate, poly (phenyl acrylate) and poly (phenyl methacrylate). Examples of suitable poly (alkyl (meth) acrylates) include poly (benzyl acrylate), poly (benzyl methacrylate), poly (2-phenethyl acrylate), poly (2-phenethyl methacrylate) and poly (1-pyrenylmethyl) Methacrylate). Examples of poly (alkaryl (meth) acrylates include poly (4-sec-butylphenyl methacrylate), suitable poly (3-ethynylphenyl acrylate), and poly (2-methyl-1-naphthyl methacrylate). Suitable examples of poly (allyloxyalkyl (meth) acrylates) include poly (phenoxyethyl acrylate), and poly (phenoxyethyl methacrylate), as well as poly (polyethylene glycol phenyl ether acrylate) and poly (polyethylene glycol phenyl ether acrylate) with various polyethylene glycol molecular weights. Examples of suitable poly (alkoxyaryl (meth) acrylates) are poly (4-methoxyphenyl methacrylate), poly (2-ethoxyphenyl acrylate) and poly (2-methoxy). Border Le acrylate) and the like.

アクリレートもしくはメタクリレートモノマーもしくポリマー及び/又はそれらの親アルコールは、Sigma-Aldrich(Milwaukee,IW)又はPolyscience,Inc.(Warrington,PA)から入手可能である。   Acrylate or methacrylate monomers or polymers and / or their parent alcohols are available from Sigma-Aldrich (Milwaukee, IW) or Polyscience, Inc. (Warrington, Pa.).

任意に、コーティン組成物は、1又は複数の更なるポリマーを第一及び第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで良く、そして更なるポリマーは、例えば、(i)ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、(ii)他のアルキレンとのエチレンコポリマー、(iii)ポリブテン、(iv)ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマー、(v)芳香族基含有コポリマー、(vi)エピクロヒドリン含有ポリマーの例えば、第一のポリマーを記載する上記節で開示及び記載されたもの、並びに(vii)ポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)から成る群から選択される。一般に、もし1又は複数の更なるポリマーが含まれれば、1又は複数の更なるポリマーは、コーティング組成物中で使用される第一のポリマー成分とは異なる。いくつかの実施態様において、更なるポリマーは第一のポリマーの最大約25%を置換しうる。他の実施態様において、更なるポリマーは、第一のポリマーの最大約50%を置換しうる。   Optionally, the coating composition may include one or more additional polymers in combination with the first and second polymer components, and the additional polymers are, for example, (i) poly (alkylene-co-alkyl (Meth) acrylate), (ii) ethylene copolymers with other alkylenes, (iii) polybutenes, (iv) diolefin derivatives, non-aromatic polymers and copolymers, (v) aromatic group-containing copolymers, (vi) epichlorohydrin-containing The polymer is selected from the group consisting of, for example, those disclosed and described in the above section describing the first polymer, and (vii) poly (ethylene-co-vinyl acetate). Generally, if one or more additional polymers are included, the one or more additional polymers are different from the first polymer component used in the coating composition. In some embodiments, the additional polymer may replace up to about 25% of the first polymer. In other embodiments, the additional polymer may replace up to about 50% of the first polymer.

上記のように、本発明のコーティング組成物中で利用されて良い適切な更なるポリマーとしてはポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)(pEVA)が挙げられる。このタイプのポリマーの適切な例は、ビニルアセテート濃度が約8重量%〜約90重量%、いくつかの実施態様において約20重量%〜約40重量%、約30重量%〜約34重量%を有するポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)が含まれる。かかるポリマーは、一般に、ビーズ、ペレット、顆粒の形態において発見される。ビニルアセテート濃度が低いpEVAコポリマーは、典型的な溶媒中でますます不溶性になる。   As noted above, suitable additional polymers that may be utilized in the coating composition of the present invention include poly (ethylene-co-vinyl acetate) (pEVA). Suitable examples of this type of polymer include vinyl acetate concentrations of about 8% to about 90%, in some embodiments about 20% to about 40%, about 30% to about 34% by weight. Having poly (ethylene-co-vinyl acetate). Such polymers are generally found in the form of beads, pellets, granules. PEVA copolymers with low vinyl acetate concentrations become increasingly insoluble in typical solvents.

いくつかの実施態様において、本発明において使用するためのコーティング組成物は、本明細書中に記載の第一及び第二のポリマー成分の混合物を含む。任意に、第一及び第二のポリマー成分は所望の程度において使用するために精製されそして/又はin vivo使用のために適した形態において提供されている。更に、生物適合性添加剤は、例えば色素及び顔料(例えば、二酸化チタン、Solvent Red24、鉄酸化物、及びUltramarine Blue);スリップ剤(アミドの例えば、オレイルパルミタミド、N,N’−エチレンビスオレアミド、エルカミド、ステラミド、及びオレアミド);抗酸化物質(例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ビタミンE(トコフェロール)、BNX(登録商標)、ジラウリルチオジプトピオネート(DLTDP)、Igranox(登録商標)シリーズ、フェノール及びヒンダードフェノール抗酸化物質)、有機亜リン酸塩(例えば、トリソニルフェニルフォスファイト、Itgafos(登録商標)168)、ラクトン(例えば、置換されたベンゾフラノン)、ヒドロキシルアミン、及びMEHQ(ヒドロキノンのモノメチルエーテル);界面活性剤(例えば、アニオン性脂肪酸界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、及びパルミチン酸ナトリウム)、カチオン性脂肪酸界面活性剤(例えば、第4級アンモニウム塩及びアミン塩)、及び非イオン性エトキシ化界面活性剤(例えば、エトキシ化p−オクチルフェノール));並びに到達可能物質(即ち、浸透増強剤)(例えば、浸水性ポリマー(例えば、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、及びポリ(ビニルアルコール))及び親水性小分子(例えば、塩化ナトリウム、グルコース))が挙げられる。加えて、全ての不純物は、当業者に利用可能な常用の方法により除去されて良い。   In some embodiments, the coating composition for use in the present invention comprises a mixture of first and second polymer components as described herein. Optionally, the first and second polymer components are purified for use in the desired extent and / or provided in a form suitable for in vivo use. In addition, biocompatible additives include, for example, dyes and pigments (eg, titanium dioxide, Solvent Red 24, iron oxide, and Ultramarine Blue); slip agents (amides such as oleyl palmitamide, N, N′-ethylenebis). Oleamide, erucamide, steramide, and oleamide); antioxidants (eg, butylated hydroxytoluene (BHT), vitamin E (tocopherol), BNX®, dilauryl thiodiptopionate (DLTDP), Igranox (registered) Trademark series, phenol and hindered phenol antioxidants), organic phosphites (eg trisonyl phenyl phosphite, Itgafos® 168), lactones (eg substituted benzofuranones), hydroxylamines, and MEHQ (monomethyl ether of hydroquinone); surfactant (eg, anionic fatty acid) Surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, sodium dodecylbenzene sulfonate, sodium stearate, and sodium palmitate), cationic fatty acid surfactants (eg, quaternary ammonium salts and amine salts), and nonionic ethoxy Surfactants (eg, ethoxylated p-octylphenol)); and reachable materials (ie, penetration enhancers) (eg, water-immersed polymers (eg, poly (ethylene glycol), polyvinylpyrrolidone, and poly (vinyl alcohol)) ) And hydrophilic small molecules (eg, sodium chloride, glucose)). In addition, all impurities may be removed by conventional methods available to those skilled in the art.

様々な実施態様において、ポリマー混合物は、(i)他のアルキレンとのエチレンコポリマー、(ii)ポリブテン、(iii)芳香族基含有コポリマー、(iv)エピクロヒドリン含有ポリマー、(v)ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びポリ(vi)ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーから成る群から選択された1又は複数の第一のポリマー成分並びにポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)から成る群から選択される第二のポリマー成分から成り且つ約150kDa〜500kDa、そしていくつかの実施態様において約200kDa〜約400kDaの分子量を有する。   In various embodiments, the polymer mixture comprises (i) an ethylene copolymer with another alkylene, (ii) a polybutene, (iii) an aromatic group-containing copolymer, (iv) an epichlorohydrin-containing polymer, (v) a poly (alkylene-co -Alkyl (meth) acrylate), and one or more first polymer components selected from the group consisting of poly (vi) diolefin-derived, non-aromatic polymers and copolymers, and poly (alkyl (meth) acrylate) and poly It comprises a second polymer component selected from the group consisting of (aromatic (meth) acrylates) and has a molecular weight of about 150 kDa to 500 kDa, and in some embodiments about 200 kDa to about 400 kDa.

これらポリマーの混合物は、約0.1重量%〜約50重量%、及びいくつかの実施態様において0.1重量%〜約35重量%の無水ポリマー濃度(即ち、コーティング組成物中の両ポリマーの相組み合わせ濃度)を有することが証明される。様々なポリマー混合物は、第一のポリマー又は第二のポリマーを約10重量%以上含む。   Mixtures of these polymers may have an anhydrous polymer concentration of about 0.1% to about 50% by weight, and in some embodiments 0.1% to about 35% by weight (ie, both polymers in the coating composition). Phase combination concentration). Various polymer blends comprise about 10% or more by weight of the first polymer or the second polymer.

いくつかの実施態様において、ポリマー組成物は約5重量%〜約95重量%の第一及び/又は第二のポリマーを当該第一及び第二のポリマー総重量に基づいて含んで成りうる。他の群の実施態様において、組成物は約15%〜約85%の第一及び/又は第二のポリマーを含んで成る。いくつかの実施態様において、前記組成物は、約25%〜約75%の第一及び/又は第二のポリマーを含んで成る。   In some embodiments, the polymer composition can comprise from about 5% to about 95% by weight of the first and / or second polymer based on the total weight of the first and second polymers. In another group of embodiments, the composition comprises from about 15% to about 85% of the first and / or second polymer. In some embodiments, the composition comprises about 25% to about 75% of the first and / or second polymer.

様々な実施態様において、生物活性剤は約1%〜約75%の第一のポリマー、第二のポリマー、及び生物活性剤混合物(即ち、溶媒及び他の添加剤を除く)を含んで成る。いくつかの実施態様において、生物活性剤は約5%〜約60%のかかる混合物に含まれて成る。いくつかの実施態様において、生物活性剤は約25%〜約45%のかかる混合物に含まれて成りうる。生物活性剤又はコーティング混合物中に溶かされるかあるいは懸濁させられる剤は、最終的なコーティング組成物の重量に基づいて、約0.01重量%〜約90重量%、そしていくつかの実施態様において、約0.1重量%〜約50重量%でありうる。   In various embodiments, the bioactive agent comprises about 1% to about 75% of the first polymer, the second polymer, and the bioactive agent mixture (ie, excluding solvents and other additives). In some embodiments, the bioactive agent comprises about 5% to about 60% of such a mixture. In some embodiments, the bioactive agent can comprise about 25% to about 45% of such a mixture. The agent dissolved or suspended in the bioactive agent or coating mixture is from about 0.01 wt% to about 90 wt%, and in some embodiments, based on the weight of the final coating composition From about 0.1% to about 50% by weight.

用語「生物活性剤」及び「活性剤」は、本明細書中で使用された場合、本発明のコーティング組成物中に組み込まれて良い様々な生物活性物質又は薬物を意味するだろう。本発明のいくつかの実施態様において、組み込まれる1又は複数の生物活性物質は、製造の間又は生物活性剤放出過程の間にコーティング組成物と化学的に反応することがない。生物活性物質とは、本明細書中で使用された場合、1又は複数の更なる層又はコーティングの例えば、前処理コーティング及び/又は保護コーティング中に含まれて良い。そのように提供された実施態様において、コーティング組成物中の生物活性剤は、前処理コーティング及び/又は保護コーティング中に含まれる生物活性剤と同じ又は異なりうる。更に、かかる生物活性剤は時として、本明細書中で「前処理コーティング生物活性剤」又は「保護コーティング生物活性剤」と呼ばれる。   The terms “bioactive agent” and “active agent” as used herein will mean a variety of bioactive agents or drugs that may be incorporated into the coating composition of the present invention. In some embodiments of the present invention, the incorporated bioactive substance or substances do not chemically react with the coating composition during manufacture or during the bioactive agent release process. A bioactive agent, as used herein, may be included in one or more additional layers or coatings, such as pretreatment coatings and / or protective coatings. In such provided embodiments, the bioactive agent in the coating composition can be the same or different from the bioactive agent included in the pretreatment coating and / or protective coating. Further, such bioactive agents are sometimes referred to herein as “pretreatment coating bioactive agents” or “protective coating bioactive agents”.

ある量の生物活性剤が、コーティングされた装置を受け入れる患者へ治療上有効な量の剤を提供するために適用されて良い。特に有効な剤としては、心臓血管機能に影響を与えるもの又は心臓血管に関連した疾患を治療するために使用されて良いものが挙げられる。ある実施態様において、生物活性剤にはエストラジオールが含まれる。ある実施態様において、生物活性剤にはラパマイシンが含まれる。一つの実施態様において、生物活性剤はパクリタキセルである。   An amount of bioactive agent may be applied to provide a therapeutically effective amount of agent to a patient receiving the coated device. Particularly effective agents include those that affect cardiovascular function or that may be used to treat cardiovascular related diseases. In certain embodiments, the bioactive agent includes estradiol. In certain embodiments, the bioactive agent includes rapamycin. In one embodiment, the bioactive agent is paclitaxel.

本発明において有用な活性剤には多くの型の治療剤の例えば、トロンビン阻害物質、抗血液凝固剤、血栓溶解剤、繊維素溶解剤、抗凝集剤、抗血小板剤、バソプレッシン阻害物質、カルシウムチャンネルブロッカー、ステロイド、血管拡張薬、抗高血圧剤、抗微生物剤、抗生物質、抗細菌剤、抗寄生生物及び/又は抗原生動物溶質、抗伝染病剤、抗真菌剤、血管形成剤、抗血管形成剤、表層糖タンパク質レセプターの阻害物質、抗有糸分裂剤、微小管阻害物質、抗分泌剤、アクチン阻害物質、リモデリング阻害物質、アンチセンスヌクレオチド、抗代謝物質、有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ガン化学治療剤、抗新生物剤、アンチポリメラーゼ、抗ウィルス剤、抗AIDS物質、抗炎症性ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、免疫抑制剤、免疫調整物質、成長ホルモンアンタゴニスト、生長因子、放射線治療剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリクス成分、ACE阻害物質、遊離ラジカルスカベンジャー、キレート物質、抗酸化物質、光線力学療法剤、遺伝子治療剤、麻酔薬、免疫毒、神経毒、オピオイド、ドーパミンアゴニスト、睡眠薬、抗ヒスタミン、精神安定剤、抗けいれん剤、筋弛緩及び抗パーキンソン物質、抗けいれん薬及び筋収縮剤、抗コリン薬、眼科剤、抗緑内障溶質、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病剤、神経伝達物質、制吐剤、像影剤、特異的標的剤、及び細胞反応修飾物質が挙げられる。   Active agents useful in the present invention include many types of therapeutic agents such as thrombin inhibitors, anticoagulants, thrombolytic agents, fibrinolytic agents, antiaggregating agents, antiplatelet agents, vasopressin inhibitors, calcium Channel blockers, steroids, vasodilators, antihypertensives, antimicrobials, antibiotics, antibacterials, antiparasitic and / or antigenic animal solutes, anti-infectious agents, antifungals, angiogenic agents, anti-vascular Forming agent, surface glycoprotein receptor inhibitor, antimitotic agent, microtubule inhibitor, antisecretory agent, actin inhibitor, remodeling inhibitor, antisense nucleotide, antimetabolite, mitotic agent, antiproliferation Agent, anti-cancer chemotherapeutic agent, anti-neoplastic agent, anti-polymerase, anti-viral agent, anti-AIDS substance, anti-inflammatory steroid or non-steroidal anti-inflammatory agent, analgesic, antipyretic, immunosuppressant Drugs, immunomodulators, growth hormone antagonists, growth factors, radiotherapy agents, peptides, proteins, enzymes, extracellular matrix components, ACE inhibitors, free radical scavengers, chelates, antioxidants, photodynamic therapy agents, genes Therapeutic agents, anesthetics, immunotoxins, neurotoxins, opioids, dopamine agonists, hypnotics, antihistamines, tranquilizers, anticonvulsants, muscle relaxants and antiparkinsonian substances, anticonvulsants and muscle contractors, anticholinergics, ophthalmology Agents, antiglaucoma solutes, prostaglandins, antidepressants, antipsychotics, neurotransmitters, antiemetics, imaging agents, specific targeting agents, and cell response modifiers.

一層詳細に、実施態様において、活性剤には、ヘパリン、共有結合ヘパリン、合成ヘパリン塩、又は他のトロンビン阻害物質;ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、D−フェニルアラニル−L−ポリ−L−アルギニルクロロメチルケトン、又は他の抗血栓形成剤;ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質、又は他の血栓溶解剤;繊維素溶解剤;血管れん縮阻害物質;カルシウムチャンネル阻害物質、硝酸塩、一酸化窒素、一酸化窒素プロモーター、一酸化窒素ドナー、ジピリダモール、又は他の血管拡張剤;HYTRIN(登録商標)又は他の抗パーテンシブ剤;糖タンパク質 IIb/IIIa阻害物質(アブシキシマブ)又は表層糖タンパク質レセプターの他の阻害物質;アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル又は他の抗血小板剤;コルヒチン又は他の有糸分裂阻害剤又は他の微小管阻害物質;ジメチルスルホキシド(DMSO)、レチノイド、又は他の抗分泌剤;サイトカラシン又は他のアクチン阻害物質;細胞サイクル阻害物質;リモデリング阻害物質;デオキシリポ核酸、アンチセンスヌクレオチド、分子遺伝学的介入のための他の剤;メトルキセート、又は他の抗代謝物質もしくは抗増殖剤;クエン酸タモキシフェン、TAXOL(登録商標)、パクリタキセル、又はそれらの他の誘導体、ラパマイシン(又は他のラパログ)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、テノピシド、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラクリン、マイトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(マイトラミシン)、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロフォスファミド及びその類似物、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、アルモルスルホネート(例えばブスルファン)、ニトロソウーア(カルムスチンなど)、ストレプトゾシン、メトトレキセート(多くの表示が用いられる)、フルオロウラシル、フロクスラリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニジン、ペントスタチン、2−クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、モルホリノフォスホローダミデートオリゴマー又は他の抗ガン化学療法剤;シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、ピメクロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、mTOR阻害物質、又は他の免疫抑制剤;コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6U−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン(例えば、トリアムシノロンアセトニド)、又は他のステロイド剤;トラピジル(PDGFアンタゴニスト)、アンジオペプチン(成長ホルモンアンタゴニスト)、アンジオゲニン、成長因子(例えば血管内皮生長因子(VEGF))、又は抗生長因子抗体(例えば、ラニピズマブ、LUCENTIS(登録商標)の商品名下で市販されている)、又は他の生長因子アンタゴニスト又はアゴニスト;ドーパミン、ブロモクリプチンメシレート、ペルゴリドメシレート、又は他のドーパミンアゴニスト;60Co(5.3年の半減期)、192Ir(73.8日)、32P(14.3日)、111In(68時間)、90Y(64時間)、99Tc(6時間)、又は他の放射性治療剤;ヨード含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタリウム、白金、放射線不透過性剤としてのタングステン又は他の重金属機能;ペプチド、タンパク質、細胞外マトリクス成分、細胞成分又は他の生物製剤;カプトプリル、エナプリル又は他のアンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害物質;アンジオテンシンレセプター阻害物質;酵素阻害物質(例えば、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害物質);アスコルビン酸、アルファトコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、テフェロキサミン、21−アミノステロイド(ラサロイド)又は他の遊離基スカベンジャー、鉄キレート物質又は他の抗酸化物質;a 14C−、3H−、13H−、32P−又は36S−放射性標識形態又は前記物質の任意の放射性標識形態;エストロゲン(例えばエストラジオール、エストリオール、エストロン、など)又は他の性ホルモン;AZT又は他の抗ポリメラーゼ;アシクロビル、フェミシクロビル、リマンタジンヒドロクロリド、ガンシクロビルナトリウム、Norvir、Crixivan、又は他の抗ウィルス剤;5−アミノレブリン酸、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロジンフタロシアニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン123又は他の光線力学療法剤;シュートモナズアルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)外毒素Aに対し且つA431類表皮ガン細胞と反応性のIgG2κ抗体、サポニンに結合したノルアドレナリン酵素ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼに対するモノクローナル抗体又は他の抗体標的化治療剤;遺伝子治療剤;エナラプリル及び他のプラドラッグ;PROSCAR(登録商標)、HYTRIN(登録商標)又は良性前立腺肥大を治療するための他の剤(BHP);ミトタン、アミノグルテチミド、ブレベルジン、アセトアミノフェン、エトダラク、トルメチン、ケトロラク、イブプロフェン及び誘導体、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ナブメトン、アウラノフィン、アウロチオグルコース、金ナトリウムチオマレート、これらの任意の混合物、又はこれらの任意の誘導体が挙げられる。 More particularly, in embodiments, the active agent includes heparin, covalent heparin, synthetic heparin salts, or other thrombin inhibitors; hirudin, hirulog, argatroban, D-phenylalanyl-L-poly-L-arginyl. Chloromethyl ketone, or other antithrombogenic agent; urokinase, streptokinase, tissue plasminogen activator, or other thrombolytic agent; fibrinolytic agent; vasospasm inhibitor; calcium channel inhibitor, nitrate, Nitric oxide, nitric oxide promoter, nitric oxide donor, dipyridamole, or other vasodilators; HYTRIN® or other anti-pertensive agents; glycoprotein IIb / IIIa inhibitor (absiximab) or surface glycoprotein receptor Other inhibitors; aspirin, ticlopidine, clopidogrel or other Colchicine or other mitotic inhibitors or other microtubule inhibitors; dimethyl sulfoxide (DMSO), retinoids, or other antisecretory agents; cytochalasins or other actin inhibitors; cell cycle inhibitors; Remodeling inhibitors; deoxyliponucleic acid, antisense nucleotides, other agents for molecular genetic intervention; methotrexate or other antimetabolite or antiproliferative agent; tamoxifen citrate, TAXOL®, paclitaxel, or Other derivatives thereof, rapamycin (or other rapalog), vinblastine, vincristine, vinorelbine, etoposide, tenopide, dactinomycin (actinomycin D), daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, anthracrin, mitoxantrone, bleomycin, pricamycin ( Itramycin), mitomycin, mechlorethamine, cyclophosphamide and the like, chlorambucil, ethyleneimine, methylmelamine, alum sulfonate (e.g. busulfan), nitrosoua (such as carmustine), streptozocin, methotrexate (many indications are used) ), Fluorouracil, floxlaridine, cytarabine, mercaptopurine, thioguanidine, pentostatin, 2-chlorodeoxyadenosine, cisplatin, carboplatin, procarbazine, hydroxyurea, morpholinophoshophoramidate oligomers or other anticancer chemotherapeutic agents; cyclosporine , Tacrolimus (FK-506), pimecrolimus, azathioprine, mycophenolate mofetil, mTOR inhibitor, or other immunosuppressive agent; cortisol , Cortisone, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone acetate, dexamethasone derivatives, betamethasone, fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6U-methylprednisolone, triamcinolone (eg, triamcinolone acetonide), or other steroidal agents; trapidil (PDGF antagonist ), Angiopeptin (growth hormone antagonist), angiogenin, growth factor (e.g., vascular endothelial growth factor (VEGF)), or antibiotic long factor antibody (e.g., marketed under the trade name of Ranipizumab, LUCENTIS®), or other growth factor antagonist or agonist; dopamine, bromocriptine mesylate, pergolide Ridome shea rate, or other dopamine agonist; 60 Co (. 5 of 3 years half-life), 192 Ir (. 73 8 days), 32 P (. 14 3 days) 111 an In (68 hours), 90 Y (64 hours), 99 Tc (6 hours), or other radiotherapeutic agent; iodine-containing compounds, barium-containing compounds, gold, tantalum, platinum, as radiopaque agents Tungsten or other heavy metal functions; peptides, proteins, extracellular matrix components, cellular components or other biologics; captopril, enapril or other angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors; angiotensin receptor inhibitors; enzyme inhibitors (eg, Growth factor signaling kinase inhibitors); ascorbic acid, alpha tocopherol, superoxide dismutase, teferoxamine, 21-aminosteroids (Lasaroids) or other free radical scavengers, iron chelators or other antioxidants; a 14 C-, 3 H-, 13 H-, 32 P- or 36 S- any radiolabeled form or the material Radioactive label forms; estrogen (eg estradiol, estriol, estrone, etc.) or other sex hormones; AZT or other anti-polymerase; acyclovir, femicyclovir, rimantadine hydrochloride, ganciclovir sodium, Norvir, Crixivan, or others Anti-viral agents; 5-aminolevulinic acid, meta-tetrahydroxyphenyl chlorin, hexadecafluorozine phthalocyanine, tetramethyl hematoporphyrin, rhodamine 123 or other photodynamic therapy; shoot monaz arginosa (Pseudomonas aeruginosa) exotoxin A IgG2 kappa antibody reactive with A431 epidermoid carcinoma cells, monoclonal antibody against noradrenaline enzyme dopamine β-hydroxylase conjugated to saponin or other antibody targeted therapeutic agent; gene therapy agent; enalapril and other Prodrugs; PROSCAR®, HYTRIN® or other agents (BHP) for treating benign prostatic hyperplasia; mitotane, aminoglutethimide, bleveludine, acetaminophen, etodalac, tolmetine, ketorolac, ibuprofen And derivatives, mefenamic acid, meclofenamic acid, piroxicam, tenoxicam, phenylbutazone, oxyphenylbutazone, nabumetone, auranofin, aurothioglucose, gold sodium thiomalate, any mixture thereof, or any derivative thereof It is done.

コーティング物質中に含まれて良い他の生物学的に有用な化合物としては、限定されないが、ホルモン、(3−ブロッカー、抗狭心症剤、強心剤、コルチコステロイド、鎮痛薬、抗炎症剤、抗不整脈剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗高血圧症剤、抗マラリア剤、抗新生物剤、抗原生生物剤、抗甲状腺剤、鎮静剤、睡眠薬及び神経安定剤、利尿薬、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、抗ウィルス剤、抗糖尿病剤、抗てんかん患者剤、抗真菌剤、ヒスタミンH−レセプターアンタゴニスト、脂肪調整剤、筋弛緩剤、栄養因子の例えばビタミン及びミネラル、刺激物質、核酸、ポリペプチド、及びワクチンが挙げられる。   Other biologically useful compounds that may be included in the coating material include, but are not limited to, hormones, (3-blockers, antianginal agents, cardiotonics, corticosteroids, analgesics, anti-inflammatory agents, Antiarrhythmic agents, immunosuppressive agents, antibacterial agents, antihypertensive agents, antimalarial agents, anti-neoplastic agents, antigen biologic agents, antithyroid agents, sedatives, hypnotics and nerve stabilizers, diuretics, antiparkinson's disease Agents, gastrointestinal agents, antiviral agents, antidiabetic agents, antiepileptic patients agents, antifungal agents, histamine H-receptor antagonists, fat regulators, muscle relaxants, nutritional factors such as vitamins and minerals, stimulants, nucleic acids, poly Peptides and vaccines are included.

抗生物質とは微生物の増殖を阻害する又は殺す物質である。抗生物質は合成によって又は微生物によって生産されて良い。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バクテリアシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ゲルダマイシン、ゲルダマイシン類似物、セファロスポリンなどが挙げられる。セファロスポリンの例としては、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシル、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシル、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアゾン、及びセフォペラゾンが挙げられる。   Antibiotics are substances that inhibit or kill the growth of microorganisms. Antibiotics may be produced synthetically or by microorganisms. Examples of antibiotics include penicillin, tetracycline, chloramphenicol, minocycline, doxycycline, vancomycin, bacteriocin, kanamycin, neomycin, gentamicin, erythromycin, geldamycin, geldamycin analog, cephalosporin and the like. Examples of cephalosporin include cephalotin, cefapirin, cefazolin, cephalexin, cephalazine, cefadroxyl, cefamandole, cefoxitin, cefaclor, cefuroxyl, cefoniside, cefranide, cefotaxil, moxalactam, cefizoxime, ceftriazone, and ceftriazone.

防腐剤とは、一般に非特異的な態様において、例えば微生物の活性阻害する又は破壊することによって、微生物の増殖又は活性を予防又は捕捉する物質として認識されている。防腐剤の例としては、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四アンモニウム化合物及び塩素化合物が挙げられる。   Preservatives are generally recognized in a non-specific manner as substances that prevent or trap microbial growth or activity, for example by inhibiting or destroying microbial activity. Examples of preservatives include silver sulfadiazine, chlorhexidine, glutaraldehyde, peracetic acid, sodium hypochlorite, phenol, phenolic compounds, iodophor compounds, quaternary ammonium compounds and chlorine compounds.

抗ウィルス剤とは、ウィルスの複製を破壊又は抑制することができる物質である。抗ウィルス剤の例としては、メチル−ラダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5−ヨード−2’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドが挙げられる。   An antiviral agent is a substance that can destroy or inhibit virus replication. Examples of antiviral agents include methyl-adamantane methylamine, hydroxy-ethoxymethylguanine, adamantaneamine, 5-iodo-2'-deoxyuridine, trifluorothymidine, interferon, and adenine arabinoside.

酵素阻害物質とは、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害物質の例としては、塩化エドロフェニウム、メチルフィソスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫化フィソスチグミン、タクリンHCL、タクリン、1−ヒドロキシマレアート、ヨードチュベルシジン、p−ブロモテトラゾール、10−(a−ジエチルアミノプロピオニル)−フェノチアジンヒドロクロリド、塩化カルミダゾリウム、ヘミクロリニウム−3,3,5−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害物質、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害物質II、3−フェニルプロパルギルアミン、N−モノメチル−L−アルギニンアセテート、カルビドーパ、3−ヒドロキシベンジルヒドラジンHCl、ヒドラジンHCl、クロルジリンHCl、デプレニルHCl L(−)、デプレニルHCl D(+)、ヒドロキシルアミンHCl、リン酸イプロニアジド、6−MeO−テトラヒドロ−9H−ピリド−インドール、ニアラミド、パルジリンHCl、キナクリンHCl、セミカムバジドHCl、トラニルシプロミンHCl、N,N−ジエチルアミノエチル−2,2−ジフェニルバレレートヒドロクロリド、3−インブチル−1−メチルキサンテン、パパベリンHCl、インドメタシンド、2−シクロオクチル−2−ヒドロキシエチルアミンヒドロクロリド、2,3−ジクロロ−a−メチルベンジルアミン(DCMB)、8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンザゼピンヒドロクロリド、p−アミノグルテチミド、p−酒石酸アミノグルテチミドR(+)、酒石酸パミノグルテチミドS(−)、3−ヨードチロシン、α−メチルチロシンL(−)、α−メチルチロシンD(−)、セタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、6−ヒドロキシ−2−ベンゾチアゾールスルフォンアミド、及びアルプリノールが挙げられる。   An enzyme inhibitor is a substance that inhibits an enzyme reaction. Examples of enzyme inhibitors include edrofenium chloride, methyl physostigmine, neostigmine bromide, physostigmine sulfide, tacrine HCL, tacrine, 1-hydroxymaleate, iodotubercidine, p-bromotetrazole, 10- (a- Diethylaminopropionyl) -phenothiazine hydrochloride, carmidazolium chloride, hemicrolinium-3,3,5-dinitrocatechol, diacylglycerol kinase inhibitor, diacylglycerol kinase inhibitor II, 3-phenylpropargylamine, N-monomethyl-L-arginine acetate, Carbidopa, 3-hydroxybenzylhydrazine HCl, hydrazine HCl, chlordiline HCl, deprenyl HCl (L), deprenyl HCl D (+), hydroxylamine HCl, iproniazid phosphate, 6-MeO-tetrahydro-9H -Pyrido-indole, niaramide, pardiline HCl, quinacrine HCl, semicambazide HCl, tranylcypromine HCl, N, N-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate hydrochloride, 3-inbutyl-1-methylxanthene, papaverine HCl, Indomethacin, 2-cyclooctyl-2-hydroxyethylamine hydrochloride, 2,3-dichloro-a-methylbenzylamine (DCMB), 8,9-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- Benzazepine hydrochloride, p-aminoglutethimide, p-aminoglutethimide R (+) tartrate, paminoglutethimide tartrate S (−), 3-iodotyrosine, α-methyltyrosine L (−), α-methyltyrosine D (−), cetazolamide, dichlorofenamide, 6-hydroxy-2-benzothiazole sulfonamide, and alpurinol And the like.

解熱剤とは、熱を解放する又は下げることができる物質である。抗炎症剤とは炎症を中和する又は抑制することができる物質である。かかる剤の例としては、アスピリン(サリチル酸)、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニザル、ジクロフェナク、イブプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが挙げられる。   An antipyretic is a substance that can release or reduce heat. An anti-inflammatory agent is a substance that can neutralize or suppress inflammation. Examples of such agents include aspirin (salicylic acid), indomethacin, indomethacin sodium trihydrate, salicylamide, naproxen, colchicine, fenoprofen, sulindac, diflunisal, diclofenac, ibuprofen and sodium salicylamide.

局所麻酔剤とは、局所領域において麻酔効果を有する物質である。かかる麻酔剤の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。   A local anesthetic is a substance having an anesthetic effect in a local region. Examples of such anesthetics include procaine, lidocaine, tetracaine and dibucaine.

像影剤とは、所望の部位の例えば、腫瘍などをin vivoで造影することができる剤である。造影剤の例としては、in vivoで検出できる標識の例えば、蛍光標識に結合した抗体を有する物質が挙げられる。用語抗体とは全体抗体又はその断片を含む。   An imaging agent is an agent capable of imaging a desired site such as a tumor in vivo. Examples of contrast agents include a substance having an antibody bound to a label that can be detected in vivo, such as a fluorescent label. The term antibody includes whole antibodies or fragments thereof.

細胞反応修飾物質とは、血小板誘導増殖因子(PDGF)などの走化性因子である。他の走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症タンパク質、SIS(小誘導性分泌)、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ増殖刺激活性、上皮増殖因子、形質転換増殖因子の繊維芽細胞増殖因子、血小板由来の内皮細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、神経成長因子、骨成長/軟骨誘導因子(α及びβ)、及びマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質が挙げられる。他の細胞反応修飾物質はインターロイキン、インターロイキンレセプター、インターロイキン阻害物質、インターフェロンの例えばα、β及びγ;造血因子の例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子;腫瘍壊死因子の例えばα及びβ;形質転換増殖因子(β)の例えば、β−1、β−2、β−3、インヒビン、アクチビン、及びこれらのタンパク質、アンチセンス分子、アンドロゲンレセプターブロッカー並びにスタチン剤のいずれかの生産のためにコードするDNAが挙げられる。   Cell response modifiers are chemotactic factors such as platelet-derived growth factor (PDGF). Other chemotactic factors include neutrophil activating protein, monocyte chemotactic protein, macrophage inflammatory protein, SIS (small inducible secretion), platelet factor, platelet basic protein, melanoma growth stimulating activity, epithelial proliferation Factors, transforming growth factor fibroblast growth factor, platelet-derived endothelial growth factor, insulin-like growth factor, nerve growth factor, bone growth / cartilage induction factor (α and β), and matrix metalloproteinase inhibitors It is done. Other cell response modifiers include interleukins, interleukin receptors, interleukin inhibitors, interferons such as α, β and γ; hematopoietic factors such as erythropoietin, granulocyte colony stimulating factor, macrophage colony stimulating factor and granulocyte macrophage colony Tumor necrosis factors such as α and β; transforming growth factors (β) such as β-1, β-2, β-3, inhibin, activin, and their proteins, antisense molecules, androgen receptor blockers As well as DNA encoding for the production of any of the statin drugs.

一つの実施態様において、生物活性剤は微小粒子中にあって良い。一つの実施態様において、微小粒子は、基質の表層上で分散させられて良い。   In one embodiment, the bioactive agent can be in a microparticle. In one embodiment, the microparticles can be dispersed on the surface of the substrate.

コーティングの重量は、ある用途においてある活性剤が任意の所望の範囲にあることができることに寄与する。いくつかの実施態様において、活性剤へ寄与するコーティングの重量は、活性剤約1μg〜約10μg/装置の有効表面積cm2の範囲における。「有効」表面積とは、組成物自身でコーティングされやすい表層を意味する。平らな、非多孔質の表層について、例えば、これは一般にそれ自身微視的表面積であり、他方、有効表面積即ち、一層多孔性又は複雑な(例えば、波状の、ひだのある、又は繊維状)表層は、対応する微視的表面積よりも有意に大きい。一つの実施態様において、活性物質に寄因するコーティングの重量は、約活性剤0.01mg〜約0.5mg/装置の総表面積cm2である。一つの実施態様において、活性剤に寄与するコーティングの重量は、約0.01mg超である。 The weight of the coating contributes to the fact that certain active agents can be in any desired range in certain applications. In some embodiments, the weight of the coating contributing to the active agent ranges from about 1 μg active agent to about 10 μg / cm 2 effective surface area of the device. By “effective” surface area is meant a surface layer that is susceptible to coating with the composition itself. For a flat, non-porous surface, for example, this is generally a microscopic surface area itself, while an effective surface area, ie more porous or complex (eg wavy, pleated or fibrous) The surface layer is significantly larger than the corresponding microscopic surface area. In one embodiment, the weight of the coating attributable to the active agent is about 0.01 mg to about 0.5 mg active agent / cm 2 total surface area of the device. In one embodiment, the weight of the coating contributing to the active agent is greater than about 0.01 mg.

一つの実施態様において、1以上の活性剤がコーティング中で使用されて良い。詳細に、共剤(co-agent)又は共薬物(co-drug)が使用されて良い。共剤又は共薬物は第一の剤又は薬物とは異なるように働く。共薬物又は共剤は第一の剤又は薬物とは異なる溶出特性を有する。   In one embodiment, one or more active agents may be used in the coating. In particular, co-agents or co-drugs may be used. The co-agent or co-drug works differently than the first agent or drug. The co-drug or co-agent has different elution characteristics than the first agent or drug.

いくつかの実施態様において、活性剤は親水性であって良い。一つの実施態様において、活性剤は、1500da未満の分子量を有することができ且つ25℃における10mg/mL超の水溶液を有する。いくつかの実施態様において、活性剤は疎水性である。いくつかの実施態様において、活性剤は25℃において10mg/mL未満の水溶性を有することができる。   In some embodiments, the active agent may be hydrophilic. In one embodiment, the active agent can have a molecular weight of less than 1500 da and has an aqueous solution of greater than 10 mg / mL at 25 ° C. In some embodiments, the active agent is hydrophobic. In some embodiments, the active agent can have a water solubility of less than 10 mg / mL at 25 ° C.

本発明のいくつかの実施態様は、コーティング組成物の、例えば、第一のポリマー、第二のポリマー、並びにステロイド及び抗増殖物質の群から選択される1以上の生物活性剤を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、コーティング組成物の例えば、第一のポリマー、第二のポリマー、並びに麻酔剤の例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及び/又はジブカインからなる群から選択される1以上の生物活性剤でコーティングされた創傷ドレッシングを含む。   Some embodiments of the present invention comprise one or more bioactive agents of the coating composition, eg, selected from the group of a first polymer, a second polymer, and a steroid and an antiproliferative substance. In some embodiments, the present invention is selected from the group consisting of, for example, a first polymer, a second polymer, and an anesthetic such as procaine, lidocaine, tetracaine and / or dibucaine of the coating composition. Includes a wound dressing coated with one or more bioactive agents.

生物活性剤の包括的列挙は、The Merck Index. Thirteenth Edition, Merck&Co.(2001)に発見され、その内容全体は本明細書中参照によって組み込まれている。生物活性剤は、Sigma Aldrichから商業上入手可能である(例えば、ビンクリスチンスルフェート)。コーティング混合物中に溶かした又は懸濁された1又は複数の生物活性剤の濃度は、最終的なコーティング組成物の重量に基づいて、約0.01〜約90重量%である。無機塩、BSA(ウシ血清アルブミン)などの添加剤、及び不活性有機化合物は、当業者に公知のように、生物活性剤放出プロファイルを変化させるために使用されて良い。   A comprehensive list of bioactive agents is found in The Merck Index. Thirteenth Edition, Merck & Co. (2001), the entire contents of which are incorporated herein by reference. Bioactive agents are commercially available from Sigma Aldrich (eg, vincristine sulfate). The concentration of the one or more bioactive agents dissolved or suspended in the coating mixture is from about 0.01 to about 90% by weight, based on the weight of the final coating composition. Inorganic salts, additives such as BSA (bovine serum albumin), and inert organic compounds may be used to alter the bioactive agent release profile, as is known to those skilled in the art.

いくつかの実施態様において、本発明のコーティングを提供するために、コーティング組成物は、1又は複数の溶媒、当該溶媒中に溶かした相補的ポリマーの組み合わせ、生物活性剤又は及びポリマー/溶媒混合物中に分散させた剤を含むように調製される。溶媒は、いくつかの実施態様において、ポリマーが真溶液を形成するようなものである。医薬剤はそれ自身、溶媒中に可溶性であるかあるいは溶媒じゅうに分散体を形成するいずれかであって良い。適切な溶媒としては、限定されないが、アルコール(例えば、メタノール、ブタノール、プロパノール及びイソプロパノール)、アルカン(例えば、ハロゲン化又は未ハロゲン化アルカンの例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン及びクロロホルム)、アミド(例えば、ジメチルホルムアミド)、エーテル(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキソラン及びジオキサン)、ケトン(例えば、メチルエチルケトン)、芳香族化合物(例えば、トルエン及びキシレン)、ニトリル(例えば、アセトニトリル)及びエステル(例えば、酢酸エチル)が挙げられる。いくつかの実施態様において、THF及びクロロホルムは、本発明の様々なポリマー及び生物活性剤に対するそれらの優れた溶媒性が理由で、有効な溶媒である。   In some embodiments, to provide a coating of the invention, the coating composition is in one or more solvents, a combination of complementary polymers dissolved in the solvent, a bioactive agent or a polymer / solvent mixture. It is prepared to contain the agent dispersed in. The solvent is such that in some embodiments, the polymer forms a true solution. The pharmaceutical agent can itself be either soluble in the solvent or form a dispersion throughout the solvent. Suitable solvents include, but are not limited to, alcohols (eg, methanol, butanol, propanol and isopropanol), alkanes (eg, halogenated or unhalogenated alkanes such as hexane, cyclohexane, methylene chloride and chloroform), amides (eg, , Dimethylformamide), ethers (eg tetrahydrofuran (THF), dioxolane and dioxane), ketones (eg methyl ethyl ketone), aromatics (eg toluene and xylene), nitriles (eg acetonitrile) and esters (eg ethyl acetate) ). In some embodiments, THF and chloroform are effective solvents because of their excellent solvent properties for the various polymers and bioactive agents of the present invention.

本発明の、コーティング組成物は、様々な装置の表層をコーティングするために使用されて良く、そして特に水性系と接触する装置のために特に有用である。かかる装置は、延長又はコントロールされた態様で生物活性剤を、一般に装置表層と水性環境との接触の始まりにおいて、放出が始まるように適合させられている。   The coating composition of the present invention may be used to coat the surface of various devices and is particularly useful for devices that are in contact with aqueous systems. Such devices are adapted to initiate release of the bioactive agent in an extended or controlled manner, generally at the beginning of contact between the device surface and the aqueous environment.

コーティングされた組成物は、生物活性剤を、様々な生物材料表層からデリバリーする手段を提供する。様々な生物材料は合成ポリマーから形成されたものであり、例えばオリゴマー、ホモポリマー、及びポリマー化(付加又は縮合のいずれか)によりもたらされるコポリマーを含む。適切な付加ポリマーの例は、限定されないが、アクリルの例えば、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、及びアクリルアミドからポリマー化されたもの;ビニルの例えば、エチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、及びビニリデンジフルオリドからポリマー化されたものが挙げられる。縮合ポリマーの例としては、限定されないが、ナイロンの例えば、ポリカプロラクタム、ポリ(ラウリルラクタム)、ポリ(ヘキサメチレンアジパミド)、及びポリ(ヘキサメチレンドデカンジアミド)が挙げられ、そしてまたポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリジメチルシロキサン、ポリエーエテルエーテルケトン、ポリ(ブチレンテレフタレート)、ポリ(ブチレンテレフタレート−co−ポリエチレングリコールテレフタレート)、リン含有結合を有するエステル、非ペプチドポリアミノ酸ポリマー、ポリイミノカーボネート、アミノ酸誘導ポリカーボネート及びポリアリリレート(polyarylate)、及びアミノ酸又はペプチド配列とのポリエチレンオキシドのコポリマーが挙げられる。   The coated composition provides a means for delivering bioactive agents from various biomaterial surface layers. Various biological materials are formed from synthetic polymers, including, for example, oligomers, homopolymers, and copolymers resulting from polymerization (either addition or condensation). Examples of suitable addition polymers include, but are not limited to, polymerized from acrylics such as methyl methacrylate, methyl acrylate, hydroxymethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate, acrylic acid, methacrylic acid, glyceryl acrylate, glyceryl methacrylate, methacrylamide, and acrylamide And vinyl such as those polymerized from ethylene, propylene, styrene, vinyl chloride, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, and vinylidene difluoride. Examples of condensation polymers include, but are not limited to, nylons such as polycaprolactam, poly (lauryllactam), poly (hexamethylene adipamide), and poly (hexamethylene dodecandiamide), and also polyurethane, polycarbonate , Polyamide, polysulfone, poly (ethylene terephthalate), poly (lactic acid), poly (glycolic acid), poly (lactic acid-co-glycolic acid), polydimethylsiloxane, polyetheretherketone, poly (butylene terephthalate), poly ( Butylene terephthalate-co-polyethylene glycol terephthalate), esters having phosphorus-containing linkages, non-peptide polyamino acid polymers, polyiminocarbonates, amino acid-derived polycarbonates and polyarylates And copolymers of polyethylene oxide with the amino acid or peptide sequence.

所定の天然材料も適切な生物材料であり、例えば、ヒト組織の例えば、骨、軟骨、皮膚及び歯;並びに他の有機材料の例えば、木、セルロース、圧縮炭素(compressed carbon)、及びゴムが挙げられる。他の適切な生物材料としては、金属及びセラミックが挙げられる。金属としては、限定されないが、チタン、ステンレス鋼、及びコバルトクロムが挙げられる。第二のクラスの金属としては、貴金属の例えば、金、銀、銅、及び白金が挙げられる。金属の合金、例えば、ニチノール(例えば、MP35)も生物材料のために適している。セラミックとしては、限定されないが、チッ化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイアが挙げられる。更に他の適切な生物材料としては、セラミックと金属の組み合わせ、並びに天然に繊維性又は多孔質である生物材料が挙げられる。   Certain natural materials are also suitable biological materials, including, for example, human tissue such as bone, cartilage, skin and teeth; and other organic materials such as wood, cellulose, compressed carbon, and rubber. It is done. Other suitable biological materials include metals and ceramics. Metals include but are not limited to titanium, stainless steel, and cobalt chrome. The second class of metals includes noble metals such as gold, silver, copper, and platinum. Metal alloys such as nitinol (eg, MP35) are also suitable for biological materials. Ceramics include, but are not limited to, silicon nitride, silicon carbide, zirconia, and alumina, and glass, silica, and sapphire. Still other suitable biological materials include ceramic and metal combinations, as well as biological materials that are naturally fibrous or porous.

任意に、いくつかの生物材料の表層は、当該生物材料の表層特性を変化させるために前処理(例えば、生理食塩水及び/又は1又は複数の組成物におけるParylene(登録商標)コーティング組成物により)されて良い。例えば、本発明の様々な実施態様において、シランの相が、生物材料、次いでParlene(登録商標)の表層に適用されて良い。Parlene(登録商標)Cは、パラクロロキシレンの低分子量ダイマーのポリマー形態である。生理食塩水及び/又はParylene(登録商標)C(Specialty Coating System(Indianapolis)により供給される)は、医療装置の様々な部分に連続的なコーティングとして沈着でき最終的に均一に分散した、透明な層を提供する。一つの実施態様において、Parylene(登録商標)は、蒸発沈着ポリマー化と呼ばれる方法によって調製されており、この方法において、Parylene(登録商標)Cは、150℃の真空下で蒸発させられ、680℃でピロ化されて(pyrolyzed)反応性モノマーを形成し、次いで、25℃でコーティングされる成分が入っているチャンバーへポンプアップされる。低チャンバー温度において、モノマーキシレンが所定の部分へ沈着し、ここではそれは遊離ラジカル過程を介して即座にポリマー化される。ポリマーコーティングは約500kDaの分子量に達する。   Optionally, the surface of some biological material may be pretreated (eg, with saline and / or Parylene® coating composition in one or more compositions) to alter the surface properties of the biological material. ) Be good. For example, in various embodiments of the present invention, a silane phase may be applied to the biological material and then to the surface of Parlene®. Parlene® C is a polymeric form of a low molecular weight dimer of parachloroxylene. Saline and / or Parylene® C (supplied by Specialty Coating System (Indianapolis)) can be deposited as a continuous coating on various parts of the medical device, and finally dispersed uniformly. Provide a layer. In one embodiment, Parylene® has been prepared by a method called evaporation deposition polymerization, in which Parylene® C is evaporated under a vacuum of 150 ° C. and 680 ° C. Is pyrolyzed to form reactive monomers and then pumped up to a chamber containing the components to be coated at 25 ° C. At low chamber temperatures, monomeric xylene deposits in certain parts, where it is immediately polymerized via a free radical process. The polymer coating reaches a molecular weight of about 500 kDa.

キシレンポリマーの沈着は、適度な真空(0.1torr)においてのみ行われ且つ視野方向ではない(not line−of−sight)。即ち、モノマーは、コーティングされる側の部分の全てを囲む、即ち、隙間又は管に入り込んで且つ鋭い先端部及び縁をコーティングし、いわゆる「共形」コーティングを生み出す機会を有する。適切なプロセスコントロールにより、ピンホールフリー、即ち、非常に低い水分透過性及び腐食性生物分子に対しての高い保護を提供する絶縁コーティングを沈着させることが可能になる。   The deposition of xylene polymer takes place only in moderate vacuum (0.1 torr) and not line-of-sight. That is, the monomer has the opportunity to surround all of the parts to be coated, i.e. enter the gap or tube and coat the sharp tips and edges, creating a so-called "conformal" coating. Appropriate process control makes it possible to deposit an insulating coating that is pinhole free, i.e. it provides a very low moisture permeability and high protection against corrosive biomolecules.

接着は、コーティングされる表層の化学的性質の機能である。例えば、タンタリウム及びシリコン表層は、二酸化ケイ素で、次いでプラズマポリマー化されたメタンで、そして最後にParylene(登録商標)Cにより十分な接着性を達成するためにコーティングされて良いことが報じられている。   Adhesion is a function of the surface chemistry being coated. For example, it has been reported that tantalum and silicon surface layers may be coated with silicon dioxide, then with plasma polymerized methane, and finally with Parylene® C to achieve sufficient adhesion. Yes.

医療装置産業におけるParylene(登録商標)Cコーティングの大部分の適用は、感受性の成分を腐食性の生体流体から保護するためかあるいは表層に対して潤滑性を供するための適用である。典型的な耐腐食適用としては、血圧センサー、心補助装置、人工補助部品、骨ピン、電子回路、超音波伝達装置、骨成長刺激装置、及び脳プローブが挙げられる。潤滑性を促すための適用としては、心棒、注射針、カニューレ、及びカテーテルが挙げられる。   Most applications of Parylene® C coating in the medical device industry are applications to protect sensitive components from corrosive biofluids or to provide lubricity to the surface layer. Typical anti-corrosion applications include blood pressure sensors, cardiac assist devices, artificial assist components, bone pins, electronic circuits, ultrasonic transmission devices, bone growth stimulators, and brain probes. Applications for promoting lubricity include mandrels, needles, cannulas, and catheters.

そしてまた、上記のように、組成物が適用される表層はそれ自体、組成物が、内在する表層(例えば、金属)へ付着するのを改善するために十分な他の方法において処理されて良い。かかる前処理物の更なる例としては、光グラフトポリマー、エポキシポリマー、ポリカルボキシレート樹脂、及び表層を粗面化する物質が挙げられる。前処理組成物及び/又は技術は、医療装置の表層上で前処理コーティングを形成するために、互いに組み合わせて使用されて良いかあるいは個別の層において適用されて良いことに更に留意されたい。   And also, as noted above, the surface layer to which the composition is applied may itself be treated in other ways sufficient to improve adhesion of the composition to the underlying surface layer (eg, metal). . Further examples of such pre-treated products include photograft polymers, epoxy polymers, polycarboxylate resins, and materials that roughen the surface. It is further noted that the pretreatment compositions and / or techniques can be used in combination with each other or applied in separate layers to form a pretreatment coating on the surface of the medical device.

上記のように、医療装置の表層は、当該医療装置に対するコーティング組成物の接着を促すため及び/又は溶出特性を変化させるために粗面化されて良い。特定の理論にとらわれることなく、表層の粗面化は、コーティング組成物と医療装置の表層との間でより広い表面積を提供し、それは接着を高めうる。比較的強力な粗面化及び/又は比較的薄いコーティングを伴う実施態様において、粗面化された表層の最高点と谷はコーティング組成物により移動し、それによりコーティングの表面積が増加する。かかる表面積の増加はin situでの生物活性剤放出プロファイルを変化せしめうる。   As noted above, the surface of the medical device may be roughened to promote adhesion of the coating composition to the medical device and / or to change the dissolution characteristics. Without being bound by a particular theory, surface roughening can provide a greater surface area between the coating composition and the surface of the medical device, which can enhance adhesion. In embodiments involving relatively strong roughening and / or relatively thin coatings, the highest points and valleys of the roughened surface layer are moved by the coating composition, thereby increasing the surface area of the coating. Such increased surface area can alter the bioactive agent release profile in situ.

医療装置の表層は、任意の適切な方法によって粗面化されて良い。いくつかの実施態様において、医療装置の表層は、当該表層においてシリカ粒子を投射することによって粗面化されて良い。粗面化の程度は、最高点〜谷までの距離によって特徴づけられうる。例えば、粗面化の程度は、10の最高のピークと10の最低谷の平均の距離によって特徴づけられうる。いくつかの実施態様において、粗面化の程度は約2μm〜約20μmである。任意に、粗面化の程度は約、5μm〜約15μmである。いくつかの実施態様において、粗面化程度は約6.5μm〜約12μmである。   The surface layer of the medical device may be roughened by any suitable method. In some embodiments, the surface layer of the medical device may be roughened by projecting silica particles on the surface layer. The degree of roughening can be characterized by the distance from the highest point to the valley. For example, the degree of roughening can be characterized by an average distance of 10 highest peaks and 10 lowest valleys. In some embodiments, the degree of roughening is from about 2 μm to about 20 μm. Optionally, the degree of roughening is from about 5 μm to about 15 μm. In some embodiments, the degree of roughening is from about 6.5 μm to about 12 μm.

いくつかの実施態様において、層の抱き合い(tie in layer)は、層間での1又は複数の物理及び/又は共有結合を促すために使用されて良い。例えば、前処理層は、各層の界面において位置した様々な物質に対する接着及び粘着相互作用を促すために多重界面系を含みうる。例えば、金属表層に対するParylene前処理の適用は、反応性有機シラン試薬の最初の適用によって助けられて良い。不飽和ペンダント基を含む反応性有機シラン試薬は、蒸発層から表層上への沈着するにつれてParylane基と関係を有することができるようになる。金属表層のクリーニングの後、不飽和ペンダント基を有する有機シラン試薬は、金属基材上の金属酸化物表層へ塗布されて良い。特定の理論にとらわれることなく、有機シラン試薬中のシリコンは金属酸化物へ共有結合し、有機シラン基を当該表層へ結合させる。次いで、基質はParyleneリアクター中に配置されて蒸発層Parylene法へ曝される。この方法の間、有機シラン処理した表層上のペンダント基は、蒸発層からの沈着するParyleneジラジカルと反応することができる。これはParyleneと有機シラン層との間で共有結合を形成する。Paryleneはまた、それ自体、沈着するにつれて共有結合を形成する。従って、この方法は、層状表面を形成し、そこでは層がお互いに結合している。これは、Palyleneと装置表層の間で強力な結合を形成し、機械的チャレンジに対して高い耐性をもたらす。更に、いくつかの実施態様において、Paryleneは、生物活性剤デリバリーコーティングと物理的に結合して良い又は生物活性剤デリバリーコーティングと反応することができ機械的チャレンジに対する耐性を高める反応性アクリレート基を含みうる。   In some embodiments, tie in layers may be used to facilitate one or more physical and / or covalent bonds between layers. For example, the pretreatment layer can include multiple interface systems to promote adhesion and cohesive interactions to various materials located at the interface of each layer. For example, the application of Parylene pretreatment to the metal surface may be aided by the initial application of the reactive organosilane reagent. Reactive organosilane reagents containing unsaturated pendant groups can become associated with Parylane groups as they deposit from the evaporation layer onto the surface layer. After cleaning the metal surface, an organosilane reagent having an unsaturated pendant group may be applied to the metal oxide surface on the metal substrate. Without being bound by a particular theory, the silicon in the organosilane reagent is covalently bonded to the metal oxide and the organosilane group is bonded to the surface layer. The substrate is then placed in a Parylene reactor and exposed to the evaporation layer Parylene process. During this process, the pendant groups on the organosilane treated surface can react with the deposited Parylene diradical from the evaporation layer. This forms a covalent bond between the Parylene and the organosilane layer. Parylene itself also forms a covalent bond as it deposits. This method thus forms a layered surface where the layers are bonded to each other. This creates a strong bond between Palylene and the device surface, resulting in high resistance to mechanical challenges. Further, in some embodiments, the Parylene comprises a reactive acrylate group that can be physically associated with the bioactive agent delivery coating or that can react with the bioactive agent delivery coating to increase resistance to mechanical challenges. sell.

本発明のコーティング組成物は、例えば、体内でそして/又は体内によって、一時的(temporary)、一過性(transient)又は恒常性を基本に使用されるものなどとの組み合わせにおいて使用されて良い。   The coating composition of the present invention may be used in combination with, for example, those used on the basis of temporary, transient or homeostasis in the body and / or by the body.

様々な移植可能装置の表層上をコーティングするために使用されて良い本発明の組成物としては例えば:薬物デリバリー血管ステント(例えば、典型的にニチノールから調製される自己拡張ステント、ステンレス鋼から典型的に調製される自己拡張ステント);他の血管装置(例えば、グラント、カテーテル、バルブ、人工心臓、心臓補助装置);移植可能除細動器;血液酸素発生装置(例えば、管、膜);外科装置(例えば、スツューレ、ステープル、吻合装置、椎間板、骨ピン、縫合アンカー、止血用バリアー、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管移植物、組織粘着物及びシーラント、組織足場);膜;細胞培養装置;クロマトフラフィー支援物資;バイオセンサー;水頭症のためのシャント;創傷管理装置;内視鏡装置;感染症コントロール装置;整形外科装置(例えば、関節移植、骨折修復のため);歯科装置(例えば歯科移植、骨折修復装置)、泌尿器装置(例えば、ペニス、括約筋、尿道、膀胱及び腎装置、並びにカテーテル);人工肛門バッグ接着装置;眼科装置(例えば、眼科コイル);線内障ドレインシャント;人工器官(例えば、乳房);接眼レンズ;呼吸器、末鞘心血管、脊椎、神経学的、歯、耳/鼻/のど(例えば、耳排膿チューブ);腎装置;及び透析(例えば、管組織、膜、移植)が挙げられる。   Compositions of the present invention that may be used to coat the surface of various implantable devices include, for example: drug delivery vascular stents (eg, self-expanding stents typically prepared from Nitinol, typically from stainless steel) Self-expanding stents prepared on; other vascular devices (eg, grants, catheters, valves, artificial hearts, cardiac assist devices); implantable defibrillators; blood oxygen generators (eg, tubes, membranes); Devices (eg, sutures, staples, anastomosis devices, intervertebral discs, bone pins, suture anchors, hemostatic barriers, clamps, screws, plates, clips, vascular grafts, tissue adhesives and sealants, tissue scaffolds); membranes; cell culture devices Chromatographic support materials; biosensors; shunts for hydrocephalus; wound management devices; endoscopic devices; Troll devices; orthopedic devices (eg, for joint transplants, fracture repair); dental devices (eg, dental transplants, fracture repair devices), urinary devices (eg, penis, sphincter, urethra, bladder and kidney devices, and catheters); Colostomy bag bonding device; ophthalmic device (eg, ophthalmic coil); intraocular drain shunt; prosthesis (eg, breast); eyepiece; respiratory, terminal sheath cardiovascular, spinal, neurological, tooth, ear / ear Nose / throat (eg ear drainage tube); kidney device; and dialysis (eg tube tissue, membrane, transplant).

有用な装置の例としては、尿カテーテル(例えば、バンコマイシン又はノルフロキサシンなどの抗微生物剤で表装をコーティングされた)、血管カテーテル(例えば、抗凝血剤(例えば、ヘパリン、ヒルジン、クマジン)で処理された)、小径移植物、血管移植物、人工肺カテーテル、心房中隔欠損症閉鎖、心臓拍動管理のための刺激リード(例えばペーサーリード)、グリコースセンサー(長期及び短期)、分解可能冠状動脈ステント(例えば、分解可能、非分解可能、末鞘)、血圧及びステント移植カテーテル、バースコントロールデバイス、良性前立腺及び前立腺ガン移植物、骨修復/増強装置、乳房移植物、軟骨修復装置、歯移植物、移植された注入チューブ、硝子体内ドラックデリバリー装置、神経再生導管、腫瘍学的移植物、電気刺激リード、疼痛管理移植物、脊髄/整形外科的修復装置、創傷ドレッシング、塞栓症保護フィルター、腹部大動脈瘤移植物、心臓弁(例えば、機械的、ポリマー性、組織、経皮的、炭素、ソーイングカフ)、弁形成装置、僧帽弁修復装置、血管介入装置、左心室補助装置、神経動脈瘤治療コイル、神経カテーテル、左心房付属フィルター、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合閉鎖、血管アクセスカテーテル、心臓センサー、子宮出血バッチ、泌尿器カテーテル/ステント移植物、in vitro診断、動脈瘤切除装置、及び神経バッチが挙げられる。   Examples of useful devices are treated with a urinary catheter (e.g. coated with an antimicrobial agent such as vancomycin or norfloxacin), a vascular catheter (e.g. anticoagulant (e.g. heparin, hirudin, coumadin)). ), Small-diameter grafts, vascular grafts, artificial lung catheters, atrial septal defect closure, stimulation leads for heartbeat management (eg pacer leads), glycose sensors (long and short), degradable coronary stents (E.g., degradable, non-degradable, end sheath), blood pressure and stent implantation catheters, berth control devices, benign prostate and prostate cancer implants, bone repair / enhancement devices, breast implants, cartilage repair devices, dental implants, Implanted infusion tube, intravitreal drug delivery device, nerve regeneration conduit, oncological implant, electrical stimulation lead, pain Managed implant, spinal / orthopedic repair device, wound dressing, embolism protection filter, abdominal aortic aneurysm implant, heart valve (eg, mechanical, polymeric, tissue, percutaneous, carbon, sewing cuff), valve Shaping device, mitral valve repair device, vascular intervention device, left ventricular assist device, neural aneurysm treatment coil, neural catheter, left atrial accessory filter, hemodialysis device, catheter cuff, anastomotic closure, vascular access catheter, heart sensor, uterus These include bleeding batches, urinary catheter / stent implants, in vitro diagnostics, aneurysm resection devices, and nerve batches.

他の適切な装置の例としては、限定されないが、大静脈フィルター、尿ジアレーター、内視鏡手術組織抽出器、アテロール切除カテーテル、血栓摘出カテーテル、経皮経管的血管形成カテーテル、PTCAカテーテル、スタイレット(血管及び非血管)、冠状動脈ガイドワイヤー、薬物注入カテーテル、食堂ステント、循環援助システム、血管形成術カテーテル、転移シース及びジレーター、冠状動脈及び末鞘ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、鼓膜切開術穴チューブ、脊髄流体シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、排管、胸腔吸引排出カテーテル、電気生理学カテーテル、動悸治療カテーテル、膿瘍排出カテーテル、胆汁排出産物、透析カテーテル、中心静脈カテーテル、並びに新供給カテーテルが挙げられる。   Examples of other suitable devices include, but are not limited to, vena cava filters, urine dialators, endoscopic surgical tissue extractors, atherol excision catheters, thrombectomy catheters, percutaneous transluminal angioplasty catheters, PTCA catheters, styles Lettuce (vascular and non-vascular), coronary artery guidewire, drug infusion catheter, canteen stent, circulatory assist system, angioplasty catheter, metastatic sheath and dilator, coronary artery and terminal sheath guidewire, hemodialysis catheter, neurovascular balloon catheter Tympanotomy hole tube, spinal fluid shunt, defibrillator lead, percutaneous closure device, drainage, thoracic aspiration discharge catheter, electrophysiology catheter, palpation treatment catheter, abscess discharge catheter, bile discharge product, dialysis catheter, Central venous catheters and new delivery catheters It is.

本発明のために適切な医療装置の例は、限定されないが、カテーテル、移植可能血管アクセスポート、血液保存バッグ、血管ステント、血液チューブ、動脈カテーテル、血管移植物、大動脈内バルーンポンプ、心臓血管スーチャー、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外装置の例えば、血液酸素発生装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液かん流ユニット、血しょう交換ユニット、ハイブリッド人工器官のたとえば膵臓又は肝臓及び人工肺、並びに、塞栓症を捕えるための血管中で配置されるように適合されたフィルター(遠位保護装置として知られる)が挙げられる。   Examples of medical devices suitable for the present invention include, but are not limited to, catheters, implantable vascular access ports, blood storage bags, vascular stents, blood tubes, arterial catheters, vascular grafts, intra-aortic balloon pumps, cardiovascular sutures Fully artificial heart and ventricular assist pumps, extracorporeal devices such as blood oxygen generators, blood filters, hemodialysis units, blood perfusion units, plasma exchange units, hybrid prostheses such as pancreas or liver and oxygenator, and A filter (known as a distal protection device) adapted to be placed in a blood vessel to catch embolism.

前記組成物は、水性系の例えば、生体流体と接触するだろう装置のために特に有用である。かかる装置は、一般的に、装置表層とその水性環境との間での初期接触で始まる、長期的に又は制御された態様において、生物活性剤を放出するように適合された組成物でコーティングされている。生物活性剤の組み合わせの局所デリバリーは、多くの医療装置を使用する幅広い様々な条件を処理するために、又は当該装置の機能及び/又は寿命を増強するために使用されて良いことに留意することが重要である。本質的に、任意のタイプの医療装置が、装置又は生物活性剤の個々の使用に対する処理を増強する1又は複数の生物活性剤を伴ういくつかの態様においてコーティングされて良い。   The composition is particularly useful for devices that will come into contact with aqueous systems such as biological fluids. Such devices are typically coated with a composition adapted to release a bioactive agent in a long-term or controlled manner, beginning with initial contact between the device surface and its aqueous environment. ing. Note that topical delivery of a combination of bioactive agents can be used to handle a wide variety of conditions using many medical devices or to enhance the function and / or lifetime of the device. is important. Essentially any type of medical device may be coated in some embodiments with one or more bioactive agents that enhance the processing for the individual use of the device or bioactive agent.

様々な実施態様において、コーティング組成物は、ステント、例えば、典型的にニチノールから調製される自己拡張型ステント又は典型的にステンレス鋼から調製されるバルーン拡張可能ステントをコーティングするためにも使用されて良い。他のステント材料の、コバルトクロム合金もまたコーティング組成物でコーティングされて良い。   In various embodiments, the coating composition is also used to coat stents, such as self-expanding stents typically prepared from nitinol or balloon expandable stents typically prepared from stainless steel. good. Other stent materials, cobalt chromium alloys, may also be coated with the coating composition.

特に適切な装置は、血管ステントの例えば、自己拡張型ステント及びバルーン拡張可能ステントが挙げられる。本発明において有用な自己拡張型ステントとしては、Wallstenへ付与された米国特許第4,655,771号及び4,954,126号並びにWallstenらに付与された第5,061,275号で説明されている、適切なバルーン拡張可能ステントは、Palmazへ付与された米国特許第4,733,665号、Gianturcoへ付与された米国特許第4,800,882号及びWiktorへ付与された米国特許第4,886,062号に示されている。   Particularly suitable devices include vascular stents such as self-expanding stents and balloon expandable stents. Self-expanding stents useful in the present invention include suitable balloon expandable stents, described in U.S. Pat.Nos. 4,655,771 and 4,954,126 to Wallsten and 5,061,275 to Wallsten et al. U.S. Pat. No. 4,733,665 to Gianturco, U.S. Pat. No. 4,800,882 to Gianturco and U.S. Pat. No. 4,886,062 to Wiktor.

他の実施態様において、コーティング組成物は、眼科装置の、眼科コイル(ocular coil)をコーティングするためにも使用されて良い。アクセスが制限される領域、例えば目の硝子体房及び内耳へ治療剤をデリバリーするために特に適切である治療剤デリバリー装置は、米国特許第63,719,750号及び米国特許出願代2005/001937A1に記載されている。   In other embodiments, the coating composition may also be used to coat an ophthalmic coil of an ophthalmic device. A therapeutic agent delivery device that is particularly suitable for delivering therapeutic agents to restricted access areas, such as the vitreous chamber of the eye and the inner ear, is described in US Pat. No. 63,719,750 and US Patent Application 2005 / 001937A1. Yes.

生ずるコーティング組成物は、任意の適切な態様(例えば、コーティング組成物は、医療装置の表層へ直接、又は代替的に表層修飾装置の表層へ直接、浸漬、スプレー、超音波沈着、又は任意の他の常用の技術で)で塗布されて良い。特定の物質に対して使用するためのコーティング組成物の適合性、そして同様に、コーティングされた組成物の適合性は、本発明の当業者によって評価されて良い。一つのかかる実施態様において、例えば、コーティングは2以上の異なる層を含んで成る。例えば、ベース相は、1又は複数の生物活性剤を単独で、又は1もしくは複数のポリマー成分を伴ってもしくは伴わずに塗布され、その後、1又は複数のトップコート層がコーティングされる。各々は本明細書中に記載のように、生物活性剤を伴って又は伴わずに第一及び/又は第二のコーティングされる。これら異なる層は、同様に、所定の所望の特性を有する全体放出プロファイルを供するために生じる混合コーティング中に組み込むことができ、そしていくつかの実施態様において高分子量の生物活性剤を伴う使用のために生じる混合コーティング中に組み込むことができる。いくつかの実施態様において、組成物は、生物活性剤と一緒に、第一及び第二のポリマーを含む単一の組成物の1又は複数の用途において装置表層上へコーティングされて良い。しかしながら、先に示唆したように、1又は複数の前処理層は、最初に装置表層へ塗布されて良く、ここで組成物を伴う次のコーティングが1又は複数の前処理層上で行われて良い。コーティング組成物を装置へ塗布する方法は、典型的に当該装置の幾何学及び他の考えられる方法によって支配されて良い。このコーティングは続いて溶媒の蒸発によって硬化させられて良い。この硬化方法は、室温又は上昇した温度で行うことができ、そして任意に、真空及び/又はコントロールされた湿度の助けを伴い行われて良い。   The resulting coating composition can be in any suitable manner (eg, the coating composition can be dipped, sprayed, ultrasonically deposited, or any other directly on the surface of the medical device, or alternatively directly on the surface of the surface modification device. Can be applied by conventional techniques). The suitability of a coating composition for use with a particular material, as well as the suitability of a coated composition, may be assessed by one skilled in the art of the present invention. In one such embodiment, for example, the coating comprises two or more different layers. For example, the base phase is applied with one or more bioactive agents alone or with or without one or more polymer components, and then one or more topcoat layers are coated. Each is first and / or second coated with or without a bioactive agent as described herein. These different layers can also be incorporated into the resulting mixed coating to provide an overall release profile with certain desired properties, and in some embodiments for use with high molecular weight bioactive agents Can be incorporated into the resulting mixed coating. In some embodiments, the composition may be coated onto the device surface in one or more applications of a single composition comprising the first and second polymers together with the bioactive agent. However, as suggested above, one or more pretreatment layers may be first applied to the device surface layer, where a subsequent coating with the composition is performed on the one or more pretreatment layers. good. The method of applying the coating composition to the device typically may be governed by the geometry of the device and other possible methods. This coating can subsequently be cured by evaporation of the solvent. This curing process can be carried out at room temperature or elevated temperature and optionally with the aid of vacuum and / or controlled humidity.

1又は複数の更なる層が、1又は複数の生物活性剤を含むコーティング層へ塗布されて良いことにも留意されるべきである。かかる1又は複数の層又はトップコートは、挙げるとすれば、多くの利点の例えば、生物適合性増強、層間剥離保護、耐久性増強、生物活性剤放出コントロールなどを提供するために使用されて良い。一つの実施態様において、トップコートは、1又は複数の第一、第二、及び/又は本明細書中に記載の更なるポリマーを、生物活性剤を含まずに含んでも良い。様々な実施態様において、トップコートは、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)である第二のポリマーを含む。ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)の一つの実施態様の例としては、ポリ(n-ブチルメタクリレート)が挙げられる。他の実施態様において、第一及び第二のポリマーは、トップコートを隣接するコーティング組成物へと結合するために使用できる他の官能基(例えば、ヒドロキシ、チオール、メチロール、及びアミン反応性の例えば、イソシアネート、チオイソシアネート、カルボン酸、ハロゲン化アシル、エポキシド、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、スルホネートエステルの例えば、メシレート、トシレート、及びトレシレート)が挙げられる。本発明の他の実施態様において、1又は複数の前処理物質(例えば、Parylene(登録商標)がトップコートとして使用されて良い。任意に、生物適合性トップコート(例えば、ヘパリン、コラーゲン、細胞外マトリクス、細胞レセプター)は、本発明のコーティング組成物へ塗布されて良い。かかる生物適合性トップコートは、当業者に公知の光化学技術又は熱化学技術を使用することによって本発明のコーティング組成物へ添加されて良い。任意に、放出層は、本発明のコーティング組成物へと、摩擦バリアー層又は層間剥離に対して保護する層として塗布されて良い。使用されて良い生物適合性トップコートは、米国特許第4,979,959号及び5,744,515に記載のものが挙げられる。   It should also be noted that one or more additional layers may be applied to the coating layer comprising one or more bioactive agents. Such one or more layers or topcoats may be used to provide a number of advantages, including, for example, enhanced biocompatibility, delamination protection, enhanced durability, bioactive agent release control, and the like. . In one embodiment, the topcoat may include one or more first, second, and / or additional polymers described herein without the bioactive agent. In various embodiments, the topcoat includes a second polymer that is poly (alkyl (meth) acrylate). An example of one embodiment of poly (alkyl (meth) acrylate) includes poly (n-butyl methacrylate). In other embodiments, the first and second polymers may have other functional groups (eg, hydroxy, thiol, methylol, and amine reactive, such as those that can be used to attach the topcoat to the adjacent coating composition. , Isocyanates, thioisocyanates, carboxylic acids, acyl halides, epoxides, aldehydes, alkyl halides, sulfonate esters such as mesylate, tosylate, and tresylate). In other embodiments of the invention, one or more pretreatment substances (eg, Parylene®) may be used as the topcoat. Optionally, a biocompatible topcoat (eg, heparin, collagen, extracellular (Matrix, cell receptor) may be applied to the coating composition of the present invention, such a biocompatible topcoat can be applied to the coating composition of the present invention by using photochemical or thermochemical techniques known to those skilled in the art. Optionally, the release layer may be applied to the coating composition of the present invention as a friction barrier layer or a layer that protects against delamination. Examples are those described in US Pat. Nos. 4,979,959 and 5,744,515.

任意に、親水性トップコートが提供されて良い。かかるトップコートは、いくつかの利点を提供し、例えば、in situでの医療装置の配置を助ける、並びにいくつかの用途において生物適合性の比較的一層の増加を助ける、潤滑性を提供する。本発明に従のトップコートのために適切でありうる疎水性剤の例としては、ポリアクリルアミド(36%)co−メタクリル酸(MA)−(10%)co−メトキシPEG1000MA−(4%)co−BBA−APMA化合物の例えば、全体が参照によって組込まれている、米国特許出願No.2002/0041899例4に記載されたもの、ホトヘパリンの例えば米国特許No.5,563,056の例4に記載のもの、米国特許No.6,706,408の例1に記載の光誘導コーティングが挙げられる。   Optionally, a hydrophilic topcoat may be provided. Such a topcoat provides several advantages, for example, lubricity, which aids in-situ medical device placement as well as assists in relatively increasing biocompatibility in some applications. Examples of hydrophobic agents that may be suitable for topcoats according to the present invention include polyacrylamide (36%) co-methacrylic acid (MA)-(10%) co-methoxy PEG 1000MA- (4%) co -BBA-APMA compounds such as those described in Example 4 of US Patent Application No. 2002/0041899, incorporated by reference, photoheparins such as those described in Example 4 of US Patent No. 5,563,056, Examples thereof include the light induction coating described in Example 1 of Patent No. 6,706,408.

いくつかの実施態様において、トップコートは、医療装置表層からの生物活性剤の溶出速度をコントロールするために使用されて良い。例えば、トップコートは、内在する生物活性剤含有層の重量に対するトップコートの重量として記載されて良い。例えば、トップコートは、内在する層に対して重量で約1%〜50%でありうる。いくつかの実施態様においてトップコートは内在する層に対して約2%〜約25%でありうる。任意に、いくつかの実施態様において、トップコートは、内在する層に対して重量で約5%〜12%でありうる。   In some embodiments, the top coat may be used to control the dissolution rate of the bioactive agent from the surface of the medical device. For example, the topcoat may be described as the weight of the topcoat relative to the weight of the underlying bioactive agent-containing layer. For example, the topcoat can be about 1% to 50% by weight relative to the underlying layer. In some embodiments, the topcoat can be about 2% to about 25% relative to the underlying layer. Optionally, in some embodiments, the topcoat can be about 5% to 12% by weight relative to the underlying layer.

出願人は、内在する層によりも比較的薄いトップコートを提供することは、初期薬物放出速度を有意に下げ、より長い溶出時間を提供することを発見した。例えば、内在する層の約5%の重量のトップコートを提供することは、約50%超、初期溶出速度(例えば20時間未満)を下げうる。   Applicants have found that providing a relatively thin topcoat over the underlying layer significantly reduces the initial drug release rate and provides a longer dissolution time. For example, providing a topcoat that weighs about 5% of the underlying layer can reduce the initial dissolution rate (eg, less than 20 hours) by more than about 50%.

いくつかの実施態様において、トップコート層は、内在する層(例えば、第一、第二、及び/又は上記更なるポリマー)中にも含まれうるポリマーを含んで成る。かかるトップコートは、トップコートと内在する層との間で、より優れた接着を供しうる。   In some embodiments, the topcoat layer comprises a polymer that can also be included in an underlying layer (eg, the first, second, and / or the additional polymer). Such a topcoat can provide better adhesion between the topcoat and the underlying layer.

更に、いくつかの実施態様において、1又は複数の生物活性剤がトップコート(いくつかの場合、本明細書中、トップコート生物活性剤に言及される)。トップコート生物活性剤は、内在するように含まれる生物活性剤と同じであるかるいは識別可能でありうる。トップコート内で生物活性剤を提供することは、生物活性剤が周囲の組織とin situで接触可能なようにし、しかもトップコートを伴わずに提供されたコーティング組成物に比較してより長い放出プロファイルを提供することを可能にする。かかるトップコートは、生物活性剤の医療装置表層からの溶出速度を、例えばトップコート中の生物活性剤の量を変化せしめることによって更にコントロールするために使用されても良い。生物活性剤含有トップコートが溶出に影響を与える程度は、トップコート内の特異的生物活性剤並びにトップコート内の生物活性剤の濃度に依存するだろう。   Further, in some embodiments, one or more bioactive agents are topcoats (sometimes referred to herein as topcoat bioactive agents). The topcoat bioactive agent can be the same or distinguishable from the bioactive agent contained in an inherent manner. Providing the bioactive agent within the topcoat allows the bioactive agent to be in situ contact with the surrounding tissue and yet has a longer release compared to the coating composition provided without the topcoat. Allows you to provide a profile. Such a topcoat may be used to further control the dissolution rate of the bioactive agent from the surface of the medical device, for example, by changing the amount of bioactive agent in the topcoat. The extent to which the bioactive agent-containing topcoat affects elution will depend on the specific bioactive agent in the topcoat as well as the concentration of bioactive agent in the topcoat.

任意の適切な量の生物活性剤がトップコート内に含まれて良い。例えば、トップコート中の生物活性剤の量の上限は、更なる生物活性剤を維持するトップコートの能力によってのみ限定される。いくつかの実施態様において、生物活性剤は、1〜75重量%のトップコートに含まれて成りうる。任意に、生物活性剤は約5〜約50%のトップコートに含まれて成りうる。更に他の実施態様において、生物活性剤は、約10〜約40%のトップコートに含まれて成りうる。   Any suitable amount of bioactive agent may be included in the topcoat. For example, the upper limit of the amount of bioactive agent in the topcoat is limited only by the topcoat's ability to retain additional bioactive agents. In some embodiments, the bioactive agent can comprise 1-75% by weight of the topcoat. Optionally, the bioactive agent can comprise about 5 to about 50% of the topcoat. In yet other embodiments, the bioactive agent can comprise about 10 to about 40% of the topcoat.

本発明において使用するためのポリマー組成物は、任意に生物適合性であり、従って例えば、それは移植された場合に炎症又は刺激の有意な誘導をもたらさない。加えて、ポリマーの組み合わせは、ポリマーの幅広い絶対濃度及び相対濃度に渡り有用である。これは、コーティングの物理的特長、例えば、頑丈さ、耐久性、柔軟性及び拡張性を意味し、幅広いポリマー濃度に渡り典型的に十分であろう。同様に、様々な生物活性剤の放出速度をコントロールするコーティングの能力は、当該ポリマーの絶対及び相対濃度を変化させることによって操作できうる。   The polymer composition for use in the present invention is optionally biocompatible so that, for example, it does not result in significant induction of inflammation or irritation when implanted. In addition, polymer combinations are useful over a wide range of absolute and relative concentrations of polymer. This means the physical characteristics of the coating, such as robustness, durability, flexibility and expandability, and will typically be sufficient over a wide range of polymer concentrations. Similarly, the ability of a coating to control the release rate of various bioactive agents can be manipulated by changing the absolute and relative concentrations of the polymer.

加えて、本発明のコーティングは、一般に疎水性であり且つ水性流体の吸収を制限する。例えば、本発明の多くの実施態様は、2以上の疎水性ポリマーを含むコーティング組成物であり、ここで、生じるコーティングは水に曝された場合に、10%(wt)未満の変化を示し、そしていくつかの実施態様において、水に曝された場合に、5%(wt)未満の変化を示す。   In addition, the coatings of the present invention are generally hydrophobic and limit the absorption of aqueous fluids. For example, many embodiments of the present invention are coating compositions comprising two or more hydrophobic polymers, wherein the resulting coating exhibits a change of less than 10% (wt) when exposed to water; And in some embodiments, it shows a change of less than 5% (wt) when exposed to water.

コーティング組成物は、任意の適切な形態、例えば、真溶液の形態、又は流体もしくはペースト様のエマルション、混合物(mixture)、分散体又は混合物(blend)で提供されうる。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーの組み合わせは、真溶液の形態で提供されて良く、そして同様に光学的に両方クリアー(微視的な実験により)であり、しかも有意な量の生物活性剤をも含有するコーティングを提供するために使用されて良い。同様に、コーティングされた組成物は一般に、表層上in situでコーティングされた組成物に影響を及ぼす、溶媒もしくは他の揮発性成分及び/又は他の物理化学反応(例えば、加熱又は照射)から生ずるだろう。   The coating composition can be provided in any suitable form, for example in the form of a true solution, or in a fluid or paste-like emulsion, mixture, dispersion or blend. In some embodiments, the polymer combination of the present invention may be provided in the form of a true solution, and also optically both clear (by microscopic experiment) and a significant amount of biological It can be used to provide a coating that also contains an active agent. Similarly, coated compositions generally result from solvents or other volatile components and / or other physicochemical reactions (eg, heating or irradiation) that affect the composition coated in situ on the surface. right.

コーティング組成物実施態様の更なる例は、内部マトリクス構造内に1又は複数の生物活性剤の構造の例えば、半透性細胞及び/又は分解性ポリマーで形成された分解可能封入マトリクス又は微粒子構造からデリバリーされる又はその内部にある生物活性剤の構造を含んで良い。1又は複数の内部マトリクスは、コーティング組成物内の1又は複数の位置及び基材に対して1又は複数の位置に配置されて良い。内部マトリクスの、例えば、半透性細胞及び/又は分解性ポリマーから形成された分解可能封入マトリクスは、本明細書中、全体が参照によって組み込まれている、米国公報第20030129130、米国特許出願第60/570,334号(2004年5月12日に提出)、米国特許出願第60/603,707号(2004年8月23日に提出)、米国公報第2004203075号(2003年4月10日に提出)、米国公報第20040202774号(2003年4月10日に提出)、及び米国特許出願第10/723,505号(2003年12月26日に提出)に記載されている。   Further examples of coating composition embodiments include a degradable encapsulated matrix or particulate structure formed of one or more bioactive agent structures within the internal matrix structure, eg, semipermeable cells and / or degradable polymers. It may include the structure of the bioactive agent to be delivered or within it. The one or more internal matrices may be disposed at one or more locations within the coating composition and at one or more locations relative to the substrate. An internal matrix, for example, a degradable encapsulation matrix formed from semipermeable cells and / or degradable polymers, is incorporated herein by reference in its entirety, US Publication No. 20030129130, US Patent Application No. 60. / 570,334 (submitted on May 12, 2004), US Patent Application No. 60 / 603,707 (submitted on August 23, 2004), US Publication No. 2004203075 (submitted on April 10, 2003), US Publication No. 20040202774 (submitted on April 10, 2003) and US Patent Application No. 10 / 723,505 (submitted on December 26, 2003).

表層上のコーティングの全体重量は、塗布に依存して変わりうる。しかし、いくつかの実施態様において、生物活性剤に帰因するコーティングの重量は、約1ミリグラム〜約10ミリグラム(mg)の生物活性剤/装置の有効面積(cm2)の範囲である。「有効」表面積とは、組成物自体によりコーティングされることが可能である表層を意味する。平坦、非孔質の表層について、例えば、これはそれ自体一般に微視的表面積自体であろうし、一方で一層多孔質又は複雑な(例えば、しわ状、ひだ状、又は繊維状)表層について、有効表面積は対応する巨視的表面積よりも有意に大きい。様々な実施態様において、生物活性剤に起因するコーティングの重量は、約0.005mg〜約10mgであり、そしていくつかの実施態様において、約0.01mg〜約1mgの生物活性剤/装置のグロス表面積(cm2)である。生物活性剤のこの量は、一般的に、生理条件下で所望の活性を提供するために必要である。 The overall weight of the coating on the surface can vary depending on the application. However, in some embodiments, the weight of the coating attributable to the bioactive agent ranges from about 1 milligram to about 10 milligrams (mg) of bioactive agent / device effective area (cm 2 ). By “effective” surface area is meant a surface layer that can be coated by the composition itself. For flat, non-porous surfaces, for example, this will generally be a microscopic surface area itself, while effective for more porous or complex (eg wrinkled, pleated, or fibrous) surfaces The surface area is significantly greater than the corresponding macroscopic surface area. In various embodiments, the weight of the coating resulting from the bioactive agent is from about 0.005 mg to about 10 mg, and in some embodiments, from about 0.01 mg to about 1 mg of bioactive agent / device gross. Surface area (cm 2 ). This amount of bioactive agent is generally necessary to provide the desired activity under physiological conditions.

同様に、様々な実施態様において、コーティングされた組成物の最終コーティング厚は、典型的に約0.1μm〜約100μmの範囲であり、そしていくつかの実施態様において、約0.5μm〜約25μmである。コーティング厚のレベルは、一般に、適度な濃度の薬物を提供して、生理条件下で適度な活性を提供するために必要である。   Similarly, in various embodiments, the final coating thickness of the coated composition typically ranges from about 0.1 μm to about 100 μm, and in some embodiments, from about 0.5 μm to about 25 μm. It is. The level of coating thickness is generally necessary to provide a moderate concentration of drug and provide moderate activity under physiological conditions.

本発明は、以下の限定的ではない例を参照することにより更に記載されて良い。当業者により、本発明の精神を逸脱することなく多くの変更が行われて良いことが明らかである。本発明の範囲は、本願に記載の実施態様に限定されるべきではなく、しかし請求の範囲及び同等の実施態様の言語によって記載される実施態様に限定されない。特に示さない限り、%は全て重量%である。   The invention may be further described by reference to the following non-limiting examples. It will be apparent to those skilled in the art that many changes can be made without departing from the spirit of the invention. The scope of the invention should not be limited to the embodiments described herein, but is not limited to the embodiments described in the claims and the language of equivalent embodiments. Unless otherwise indicated, all percentages are percentages by weight.

実施例
テストの手順
特定のコーティングされた組成物のin vivo使用のための潜在的な適切さは、本明細書中に記載の様々なスクリーニング方法によって決定されて良い。これらのテスト手順の全てが本願に含まれる例との関係において使用されていないが、それらは、コーティングの一貫した比較を可能にするために本明細書中に記載されている。
Examples Test Procedures The potential suitability for in vivo use of a particular coated composition may be determined by various screening methods described herein. Although not all of these test procedures are used in the context of the examples included in this application, they are described herein to allow for a consistent comparison of coatings.

サンプル調製手順
以下の例において使用したステンレス鋼ステントは、Laserage Technology Corporation, Waukegan, ILによって製造された。いくつかの場合、ステントの金属表層を、洗浄を超えるような前処理を何らすることなくコーティングして良い。他の場合、ステントを水性塩基で最初に洗浄し、次いで塩類溶液で、しかる後にParylene(登録商標)ポリマーの蒸気沈着によって、プライマーを当該ステントへ塗布して良い。この使用される塩類溶液は、[3−(メタクロイルオキシ)プロピル]トリメトキシ塩類溶液であり、Sigma-Aldrich Fine Chemicalsから製造No.44,015-9として入手可能である。塩類溶液は、当該塩類溶液を低濃度(50/50(vol)イソプロパノール/水)で混合し、当該ステントを水性塩類溶液中に水が塩類溶液を加水分解し且ついくつかの架橋を形成させるのを可能にする適切な長さの時間に渡り浸漬し、残留する塩類溶液を洗浄し、次いで当該塩類溶液処理したステントを100℃で常用の時間に渡りベーキングすることによって本質的に単層として塗布して良い。塩類溶液処理の後、Parylane(登録商標)Cコーティング(Union carbide Corporation, Danbury,CTから入手可能)を、約1mmの厚さで蒸発沈着させて良い。コーティングする前に、ステントを風体重量の測定をするためにマイクロバランス上に置くべきである。
Sample Preparation Procedure The stainless steel stent used in the following examples was manufactured by Laserage Technology Corporation, Waukegan, IL. In some cases, the metal surface of the stent may be coated without any pretreatment beyond cleaning. In other cases, the primer may be applied to the stent by first washing it with an aqueous base and then with a saline solution followed by vapor deposition of Parylene® polymer. The salt solution used is a [3- (methacryloyloxy) propyl] trimethoxy salt solution available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals as production No. 44,015-9. The salt solution is a mixture of the salt solution at a low concentration (50/50 (vol) isopropanol / water), the water in the aqueous salt solution hydrolyzes the salt solution and forms some crosslinks. Apply essentially as a single layer by immersing for an appropriate length of time allowing the remaining saline solution to be washed and then baking the salt treated stent at 100 ° C. for conventional times You can do it. After salt solution treatment, a Parylane® C coating (available from Union carbide Corporation, Danbury, Conn.) May be evaporated to a thickness of about 1 mm. Prior to coating, the stent should be placed on a microbalance for wind weight measurements.

生物活性剤/ポリマー溶液は、本明細書中に記載の態様において、適切な溶媒(典型的にテトラヒドロフラン又はクロロホルム)の濃度範囲において調製されて良い。全部の場合、コーティング溶液は、それぞれのステントへ、スプレーによって塗布されて良く、そして溶媒を、周囲条件下で蒸発させる。コーティングしたステントを、次いで、コーティングの質量を、ひいてはポリマー及び生物活性剤の質量を測定するために、重量測定して良い。   The bioactive agent / polymer solution may be prepared in a concentration range of a suitable solvent (typically tetrahydrofuran or chloroform) in the embodiments described herein. In all cases, the coating solution may be sprayed onto each stent and the solvent is allowed to evaporate under ambient conditions. The coated stent may then be weighed to determine the mass of the coating and thus the mass of polymer and bioactive agent.

ラパマイシン放出アッセイ手順
本明細書中に記載のラパマイシン放出アッセイ手順を、生物活性剤の例えば、ラパマイシンの放出の程度及び速度を決定するために、in vitro溶出条件下で使用した。サンプル調製手順を使用することで調製したスプレーコーティングしたステントをサンプルバスケットに配置し、10mlのSotax(登録商標)溶解系(Sotax Corporation,Horsham, PAから入手可能、2%(wt)界面活性剤/水溶液を含む溶出培体)へ入れた。生物活性剤の溶出量を、数日に渡りUVスペクトロメトリーでモニタリングした。溶出培体を37℃で維持した。溶出測定後ステントを取り出し、洗浄し、乾燥させ、そして測定した生物活性剤溶出を測定した質量ロスと比較した。
Rapamycin release assay procedure The rapamycin release assay procedure described herein was used under in vitro elution conditions to determine the extent and rate of release of a bioactive agent, eg, rapamycin. A spray coated stent prepared using the sample preparation procedure is placed in a sample basket and 10 ml Sotax® dissolution system (available from Sotax Corporation, Horsham, PA, 2% (wt) surfactant / Elution medium containing an aqueous solution). The amount of bioactive agent elution was monitored by UV spectrometry over several days. The elution medium was maintained at 37 ° C. After elution measurement, the stent was removed, washed, dried, and the measured bioactive agent elution was compared to the measured mass loss.

デキサメタゾン放出アッセイ手順
デキサメタゾン放出アッセイ手順を、本明細書中に記載のように、in vitro条件下でデキサメタゾンの放出の程度と速度を決定するために使用した。サンプル調製手段を使用することで調製したスプレーコーティングしたステントを、琥珀色のバイアルに入っている10mlのpH7のリン酸緩衝溶液(「PBS」)に配置した。マグネティックスターラーバーをバイアルへ入れ、そして内容物を伴う当該バイアルを37℃のウォーターバス中に配置した。サンプルインターバル(sample interval)後、ステントを取り出し、そして新しいバイアル中の新しいバッファー溶液中へ配置した。バッファー中のデキサメタゾン濃度を、紫外線スペクトロスコピーで測定し且つ濃度をコーティングから放出された生物活性剤の質量へと変換した。実験後、ステントを乾燥させ、そして溶出実験によって測定したロスに対して実際の質量ロスを相関させるために重量測定した。
Dexamethasone Release Assay Procedure The dexamethasone release assay procedure was used to determine the extent and rate of dexamethasone release under in vitro conditions, as described herein. Spray coated stents prepared using sample preparation means were placed in 10 ml of pH 7 phosphate buffer solution (“PBS”) contained in an amber vial. A magnetic stir bar was placed in the vial and the vial with contents was placed in a 37 ° C. water bath. After the sample interval, the stent was removed and placed into a new buffer solution in a new vial. The dexamethasone concentration in the buffer was measured by UV spectroscopy and the concentration was converted to the mass of bioactive agent released from the coating. After the experiment, the stent was dried and weighed to correlate the actual mass loss to the loss measured by the elution experiment.

耐久性テスト手段
コーティング組成物の耐久性を以下の態様で測定することができうる。コーティングされた装置の使用をシュミレートするために、コーティングしたステントをサンプル血管形成術バルーン上に配置する。次いで、ステントを、研究室テストクリンパー(Machine Solutions, Brooklyn,NYから入手可能)を使用することでバルーン上にクリンプさせる(crimped)。5分間浸漬させた後。バルーンを5気圧(3800torr)の圧力で空気を使用することで拡張させる。次いで、バルーンをへこませ、そしてステントを取り出す。
Durability Test Means Durability of the coating composition can be measured in the following manner. In order to simulate the use of the coated device, a coated stent is placed on the sample angioplasty balloon. The stent is then crimped onto the balloon using a laboratory test crimper (available from Machine Solutions, Brooklyn, NY). After soaking for 5 minutes. The balloon is expanded using air at a pressure of 5 atmospheres (3800 torr). The balloon is then recessed and the stent is removed.

次いで、ステントを、光学顕微鏡及び走査電子顕微鏡によって、クラッキングによって生じたコーティングダメージ及び/又は層間剥離の量を特定し、そして評価を与えうる。過剰なダメージを伴うコーティングは、市販の医療装置のために許容されないと考えられる。「評価」とは、経験豊かなコーティング技術者による光学顕微鏡実験に基づき、ステントクリンピングさせる手段及び拡張手段に由来するコーティングに対するダメージの量を記載するために使用される定量的スケールである。低い評価とは、クラックした、染みが付いた、及び/又は表層から層間剥離したコーティングの大きさの%を示す。例えば、評価10を有するコーティングはダメージがないことを示し、他方、評価1のものは、臨床効果が下がりうる点までコーティングの大部分がダメージを受けたことを示す。商業的に魅力のあるコーティングは典型的に、9以上の評価を有する。   The stent can then be identified and evaluated by light microscopy and scanning electron microscopy to determine the amount of coating damage and / or delamination caused by cracking. Coatings with excessive damage are considered unacceptable for commercial medical devices. “Evaluation” is a quantitative scale used to describe the amount of damage to a coating resulting from stent crimping and expansion means, based on light microscopy experiments by experienced coating technicians. A low rating indicates the percentage of the size of the coating that is cracked, stained and / or delaminated from the surface. For example, a coating having a rating of 10 indicates no damage, while a rating of 1 indicates that most of the coating has been damaged to the point where clinical efficacy can be reduced. Commercially attractive coatings typically have a rating of 9 or higher.

応力−歪テスト手段
ポリマーフィルムは、一定のフィルム製造キットにおいて100℃でポリマービーズを0.5mmの厚さへと熱圧縮することによって調製できうる。生じるフィルムを、かみそり刃を使用することで小片にする。AQ800 Dynamic Mechanical Analyzer(Texus Instruments, DA, TX)を、フィルムテンションクランプと合わせる。各サンプルを、染色する前に、35℃で5分に渡り平衡化する。各サンプルをクランプ中へ、各サンプル長が約5〜7mmの長さになる様にローディングする。測定全体を通して0.01Nの静止力を各サンプルへ適用した。0.5N/分の静止力を、移動可能クランプがその最大の位置に到達するまでサンプルへ適用した。膜を一定の応力で引き伸ばして平均的な引張り係数(即ち、応力−歪曲線の初期勾配(MPa))を測定した。
The stress-strain test means polymer film can be prepared by hot compressing the polymer beads to a thickness of 0.5 mm at 100 ° C. in a film production kit. The resulting film is cut into small pieces using a razor blade. Align the AQ800 Dynamic Mechanical Analyzer (Texus Instruments, DA, TX) with the film tension clamp. Each sample is equilibrated for 5 minutes at 35 ° C. before staining. Each sample is loaded into the clamp so that each sample is about 5-7 mm long. A static force of 0.01 N was applied to each sample throughout the measurement. A static force of 0.5 N / min was applied to the sample until the movable clamp reached its maximum position. The membrane was stretched at a constant stress and the average tensile modulus (ie, the initial slope (MPa) of the stress-strain curve) was measured.

実施例1
ポリ(エチレン−co−プロピレン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(エチレン−co−プロピレン)(「PEPP」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,962-6として入手可能であり、60%(mol)のエチレンを含有し、約170kDaのMwを有する)、「PBMA」と「RAPA」(「BPMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する)及びラパマイシン(「RAPA」、LC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である)の均一な溶液を形成するためにTHF中に溶かした混合物を含んだ。ステントを、プライマーで前処理しなかった。
Example 1
Release of rapamycin from poly (ethylene-co-propylene) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is available from Poly (ethylene-co-propylene) ("PEPP", Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, WI, product number 18,962-6, containing 60% (mol) ethylene, about "PBMA" and "RAPA"("BPMA", available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, Wis., Product number 18,152-8) and have an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa ) And rapamycin ("RAPA", available from LC Laboratory, Woburn, Mass.) Were included in a mixture dissolved in THF to form a homogeneous solution. The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのPEPP/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのPEPP/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのPEPP/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16 mg / ml PEPP / 4 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml PEPP / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4 mg / ml PEPP / 16 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手段を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay tool.

図1に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステント表層から溶出する速度を、本明細書中に記載のように、ポリマー混合物中のPEPP及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 1 show that the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from the stent surface coated, is varied by changing the relative concentration of PEPP and PBMA in the polymer mixture as described herein. Indicates ability to control.

実施例2
ポリ(エピクロロヒドリン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(エピクロロヒドリン)(「PECH」、Scientific Polymer Productsから製品No.127、CAS No.24969-06-0として入手可能であり、約700kDaのMwを有する)、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの重量平均分子量(Mw)を有する)、及びラパマイシン(「RAPA」、LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である)の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含む。ステントを、プライマーで前処理しなかった。
Example 2
Release of rapamycin from poly (epichlorohydrin) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is poly (epichlorohydrin) ("PECH", available from Scientific Polymer Products as product No. 127, CAS No. 24969-06-0, having a Mw of about 700 kDa), poly (butyl Methacrylate) “PBMA”, available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, Wis. As product number 18,152-8, having a weight average molecular weight (Mw) of about 337 kDa), and rapamycin (“RAPA”, LLC Laboratory, A mixture dissolved in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution (available from Woburn, MA). The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのPECH/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのPECH/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのPECH/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16 mg / ml PECH / 4 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml PECH / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4 mg / ml PECH / 16 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay procedure.

図2に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPECH及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 2 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from the stent coated, by varying the relative concentrations of PECH and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability.

実施例3
ポリ(イソブチレン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(イソブチレン)(「PIB」、Scientific Polymer Productsから製品No.681、CAS No.9003-27-4として入手可能であり、約85kDaのMwを有する)、ポリ(ブチルメタクリレート)(「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する)及びラパマイシン(「RAPA」、LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である)の均一な溶液を形成するためにTHF中に溶かした混合物を含む。ステントはプライマーで前処理しなかった。
Example 3
Release of rapamycin from poly (isobutylene) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is poly (isobutylene) ("PIB", available from Scientific Polymer Products as product No. 681, CAS No. 9003-27-4, having a Mw of about 85 kDa), poly (butyl methacrylate) ( “PBMA”, available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, Wis. As product number 18,152-8, having an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa and rapamycin (“RAPA” from LLC Laboratory, Woburn, Mass. A mixture dissolved in THF to form a homogeneous solution (available). The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのPECH/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのPECH/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのPECH/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16 mg / ml PECH / 4 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml PECH / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4 mg / ml PECH / 16 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手段を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay tool.

図3に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPIB及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 3 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from a stent coated, by varying the relative concentrations of PIB and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability.

実施例4
ポリ(エチレン−co−プロピレン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(スチレン−co−ブタジエン)コポリマー(「SBR」 Scientific Polymer Productsから製品No.100として入手可能であり、約23%の(wt)のスチレンを含む)、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する)及びラパマイシン(「RAPA」 LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である)の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
Example 4
Release of rapamycin from poly (ethylene-co-propylene) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is a poly (styrene-co-butadiene) copolymer (available as product no. 100 from “SBR” Scientific Polymer Products, containing about 23% (wt) styrene), poly (butyl methacrylate) “ PBMA "available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, WI as product number 18,152-8, having an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa and rapamycin (" RAPA "available from LLC Laboratory, Woburn, MA A mixture dissolved in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution. The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのSBR/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのSBR/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのSBR/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16 mg / ml SBR / 4 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml SBR / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4 mg / ml SBR / 16 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手段を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay tool.

図4に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のSBR及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 4 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from the stent coated, by varying the relative concentrations of SBR and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability.

実施例5
ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液3つ全ては、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)(「PEMA」 Scientific Polymer Productsから入手可能であり、28%(wt)のメチルアクリレートを含有する)、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する)、及びラパマイシン(「RAPA」 LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である)の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
Example 5
Release of rapamycin from poly (ethylene-co-methyl acrylate) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. All three of these solutions are poly (ethylene-co-methyl acrylate) (available from “PEMA” Scientific Polymer Products and contain 28% (wt) methyl acrylate), poly (butyl methacrylate) “PBMA” Available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, WI as product number 18,152-8, having an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa, and rapamycin ("RAPA" LLC Laboratory, Woburn, MA) A mixture dissolved in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution. The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのPEMA/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのPEMA/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのPEMA/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16mg / ml PEMA / 4mg / ml PBMA / 10mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml PEMA / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4mg / ml PEMA / 16mg / ml PBMA / 10mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay procedure.

図5に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPEMA及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。図5及び類似の図における線は、コーティングされる組成物において、それぞれ第一及び第二のポリマーの重量の観点から現されている。これは、上記の量と比較されて良く、その量は、ステントに塗布される、コーティング組成物自体におけるそれぞれのポリマーの「mg/ml」の観点から述べられている。従って、「54/13」は、上記第一のコーティング組成物の使用からもたらされるコーティングされた組成物に対応し、それは、溶媒の除去により、それぞれ重量で54%のPEMA及び13%のPBMAを有するコーティングされる組成物を提供する。代替的に、上記第二の溶液などの溶液は、当量(重量で)の成分を含み、代替的に、本明細書中、互いに成分に対する重量比を示す「33/33/33」に言及される。   The results shown in FIG. 5 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from a stent coated, by varying the relative concentration of PEMA and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability. The lines in FIG. 5 and similar figures are expressed in terms of the weight of the first and second polymers, respectively, in the composition to be coated. This may be compared to the above amount, which is stated in terms of the “mg / ml” of each polymer in the coating composition itself that is applied to the stent. Thus, “54/13” corresponds to the coated composition resulting from the use of the first coating composition, which, by removal of the solvent, yields 54% PEMA and 13% PBMA, respectively, by weight. A coated composition is provided. Alternatively, a solution such as the second solution described above includes equivalent (by weight) components, and is referred to herein as “33/33/33”, which indicates the weight ratio of the components to each other herein. The

実施例6
ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのデキサメタゾンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(エチレン−co−メタクリレート)(「PEMA」)、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」及びデキサメタゾン(「DEXA」 Sigma Aldrich Fine Chemicalsから、製品No.86,187-1として入手可能である)の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含む。ステントはプライマーで前処理しなかった。前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)20mg/mlのPEMA/0mg/mlのPBMA/10mg/mlのDEXA
2)10mg/mlのPEMA/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのDEXA
3)0mg/mlのPEMA/20mg/mlのPBMA/10mg/mlのDEXA
Example 6
Release of dexamethasone from poly (ethylene-co-methyl acrylate) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is poly (ethylene-co-methacrylate) (“PEMA”), poly (butyl methacrylate) “PBMA” and dexamethasone (“DEXA” available from Sigma Aldrich Fine Chemicals as product No. 86,187-1) A mixture dissolved in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution. The stent was not pretreated with the primer. The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 20mg / ml PEMA / 0mg / ml PBMA / 10mg / ml DEXA
2) 10mg / ml PEMA / 10mg / ml PBMA / 10mg / ml DEXA
3) 0mg / ml PEMA / 20mg / ml PBMA / 10mg / ml DEXA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay procedure.

図6に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPEMA及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 6 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from a stent coated, by varying the relative concentration of PEMA and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability.

実施例7
クリンピング及び拡張後のコーティングされたステントの表層特性決定
サンプル調製手段を使用する後に、ステントに、各10mg/mlのTHFにおいて33/33/33の重量比で混合した、第二のポリマー/ポリ(ブチルメタクリレート)(「PBMA」)/ラパマイシン(「RAPA」)のコーティグでスプレーした。第一のポリマーは、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)(「PEMA」、Focus Chemical Corp.Portsmouth,NHから入手可能、28%(wt)のメチルアクリレートを含有する)であった。使用した第二のポリマーは、Sigma Aldrich Fine Chemicalsから製品No.18,152-8であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する」。ステントを、受容体(即ち、コーティングされていない金属)として使用した、ステントをサンプル調製手順において記載のプライマー手順を使用することで塩類溶液/Parylene(登録商標)により前処理した、ステントにプライマーでは前処理しなかったがサンプル調製手順に記載のスプレー方法を使用することで後のPBMAトップコートを与えた、又はステントに塩類溶液/Parylene(登録商標)前処理プライマー及びそれに続くPBMAトップコートの両方を与えた。
Example 7
After using the surface preparation sample preparation means of the coated stent after crimping and expansion , a second polymer / poly () mixed with the stent at a weight ratio of 33/33/33 in each 10 mg / ml THF. Sprayed with a coating of butyl methacrylate) (“PBMA”) / rapamycin (“RAPA”). The first polymer was poly (ethylene-co-methyl acrylate) ("PEMA", available from Focus Chemical Corp. Portsmouth, NH, containing 28% (wt) methyl acrylate). The second polymer used is product No. 18,152-8 from Sigma Aldrich Fine Chemicals and has an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa ". The stent was used as a receptor (ie, uncoated metal), the stent was pretreated with saline / Parylene® using the primer procedure described in the sample preparation procedure, Not pretreated but given a later PBMA topcoat by using the spray method described in the sample preparation procedure, or both a salt solution / Parylene® pretreatment primer and subsequent PBMA topcoat on the stent Gave.

コーティングされたステントを調製し且つ全溶媒を周囲温度で乾燥させた後、ステントを光学顕微鏡により「明視野」及び「暗視野」条件下で検査した。全コーティングは典型的に透明であった(即ち、曇りがなくクリアーであった)。第一のポリマーとしてPEMAのコーティングされたステントに採用したラマン顕微鏡を、むき出しの金属ステントへ塗布し、薬物とポリマーの混合の均一性が高いことが示された。   After preparing the coated stent and allowing all solvents to dry at ambient temperature, the stent was examined by light microscopy under “bright field” and “dark field” conditions. All coatings were typically clear (i.e. clear with no haze). A Raman microscope employed in a stent coated with PEMA as the first polymer was applied to a bare metal stent and was shown to be highly uniform in drug and polymer mixing.

コーティングされたステントをバルーン上にクリンピングさせて耐久性テスト手段の後に拡張させ、耐久性テストでは、全体的に、全コーティングが完全なままであり(即ち、コーティングは、剥がれたり又は薄片にならなかった)、そしてコーティングが金属ステントから層間剥離したわずかな局所的な部位を伴ったことを示した。プライマーコーティングを使用した場合、本質的に層間剥離は認められず且つクラックは、幅約10ミクロンよりも小さかった。殆ど全てのステントが、ストラットの湾曲部周辺のコーティングにある程度のクラッキング、並びに操作又はバルーン拡張によって生じたいくつかの機械的ダメージを有した。PBMAトップコートを加えること、圧着及び拡張後、全体的により薄いステントコーティングで期待されたように、ステントのコーティングの機械的な完全性に有害な影響を及ぼさなかった。   The coated stent is crimped onto the balloon and expanded after the endurance test means, and in the endurance test, the entire coating remains intact (ie, the coating does not peel or flake). And showed that the coating was associated with a few local sites delaminated from the metal stent. When using the primer coating, essentially no delamination was observed and the cracks were less than about 10 microns wide. Almost all stents had some cracking in the coating around the strut bend, as well as some mechanical damage caused by manipulation or balloon expansion. After adding the PBMA topcoat, crimping and expanding, it did not deleteriously affect the mechanical integrity of the stent coating, as expected with an overall thinner stent coating.

薬物溶出テスト結果及び機械的テスト結果の両方に基づいて、第一のポリマーとしてPBMAとPEMAの混合物中へと組み込まれた生物活性剤を含有するコーティングは、薬物溶出ステントにおける市販の用途のための候補者として有効であり且つステントを挿入した後、再狭窄の開始を最小化することにおいて特に有効であることが期待される。   Based on both drug dissolution test results and mechanical test results, a coating containing a bioactive agent incorporated into a mixture of PBMA and PEMA as the first polymer is suitable for commercial use in drug eluting stents. It is expected to be effective as a candidate and particularly effective in minimizing the onset of restenosis after stenting.

実施例8及び比較例C1
第一及び/又は更なるポリマーに関する応力−歪測定
応力−歪テスト手順を使用することで、本発明の様々な第一のポリマー及び更なるポリマーの引っ張り特性を試験し且つ平均歪係数を計算した。評価した第一及び/又は更なるポリマーは、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)(「PEMA」、実施例5で使用したものと同じ)、ポリ(エチレン−co−ブチルアクリレート)(「PEBA」、35%(wt)のブチルアクリレート、Focus Chemical Corp.,Portsmouth,NHから入手可能)、ポリブタジエン(「PBD」、Scientific Polymers Products,Inc., Ontario NY,からカタログNo.688;CAS No.31567-90-5;7%のシス,4;93%ビニル1,2;Mw 約100kDaとして入手可能である)及びポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)(「PEVA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicalsから製品No.34,619-8として入手可能である)であった。PEVAを比較例としてテストした。
Example 8 and Comparative Example C1
Using the stress-strain measurement stress-strain test procedure for the first and / or further polymers, the tensile properties of the various first polymers and further polymers of the present invention were tested and the average strain coefficient was calculated. . The first and / or further polymers evaluated were poly (ethylene-co-methyl acrylate) ("PEMA", the same as used in Example 5), poly (ethylene-co-butyl acrylate) ("PEBA" , 35% (wt) butyl acrylate, available from Focus Chemical Corp., Portsmouth, NH), polybutadiene ("PBD", Catalog No. 688 from Scientific Polymers Products, Inc., Ontario NY, CAS No. 31567-) 90-5; 7% cis, 4; 93% vinyl 1,2; Mw available as about 100 kDa) and poly (ethylene-co-vinyl acetate) ("PEVA", product no. From Sigma-Aldrich Fine Chemicals Available as .34,619-8). PEVA was tested as a comparative example.

応力−歪曲線を図7に示している。各テストしたポリマーについて計算された平均引張弾性率を表1に示している。   The stress-strain curve is shown in FIG. The average tensile modulus calculated for each tested polymer is shown in Table 1.

Figure 2008535563
Figure 2008535563

表1からのデータは、PEVAと比較した場合、第一のポリマーは各々、より高い平均引張弾性率を示した。PBDについての平均引張弾性率は、他のどんなポリマーよりも有意に高かった。   The data from Table 1 showed that each of the first polymers exhibited a higher average tensile modulus when compared to PEVA. The average tensile modulus for PBD was significantly higher than any other polymer.

実施例9
ラマン顕微鏡検査
ラマン測定をWITecCRM200走査焦点ラマン顕微鏡により行った。ラマン顕微鏡は、任意にステント上のコーティングの層を光学的に分析し、当該コーティングを調査して薄いコーティング内のコーティング組成物成分の分布をイメージングすることができる。ラマンシグナルは空気と鋼材から得られていないので、コーティング表層の上の空気は、コーティングが鋼基材上に沈着しているのでブラック(black)である。
Example 9
Raman microscopy Raman measurements were performed with a WITecCRM200 scanning focus Raman microscope. A Raman microscope can optionally optically analyze the layer of coating on the stent and examine the coating to image the distribution of coating composition components within the thin coating. Since the Raman signal is not derived from air and steel, the air above the coating surface is black because the coating is deposited on the steel substrate.

図8は、33/33/33PEMA/PBMA/ラパマイシンコーティングを伴うステントについて2900cm-1におけるラマン強度を測定することによって採った幅100ミクロン且つ深さ100ミクロンのイメージ(目盛りの左側のすみにおける10ミクロンバーを伴う)を示す。各組成物成分、例えば、第一及び第二のポリマー並びに生物活性剤は、この周波数におけるシグナルの原因となるので、獲得されたイメージはコーティング全体のひとつである。図9は、図8に示されるステントコーティングの同じ領域についての1630cm-1におけるラマン強度を示す。1630cm-1におけるラマン強度を測定する場合、生物活性剤シグナルの強度のみが測定され(第一及び第二のポリマーはこの周波数で放射しない)、そしてそのようにしてコーティング内の生物活性剤の分布のイメージが獲得される(図9)。 FIG. 8 shows a 100 micron wide and 100 micron deep image taken by measuring the Raman intensity at 2900 cm −1 for a stent with 33/33/33 PEMA / PBMA / rapamycin coating (10 micron in the left corner of the scale). With a bar). Each composition component, such as the first and second polymers and the bioactive agent, causes a signal at this frequency, so the acquired image is one of the entire coating. FIG. 9 shows the Raman intensity at 1630 cm −1 for the same region of the stent coating shown in FIG. When measuring the Raman intensity at 1630 cm −1, only the intensity of the bioactive agent signal is measured (the first and second polymers do not emit at this frequency), and thus the distribution of the bioactive agent within the coating Is acquired (FIG. 9).

図8及び図9の比較は、生物活性剤がコーティング全体の内で不均一に分布していることを示し、それは何故なら、当該剤のラマンシグナルの強度がコーティングの領域ごとにわずかに微妙に変化するからである。類似する結果が本発明の他の組成物で見られる。   Comparison of FIGS. 8 and 9 shows that the bioactive agent is unevenly distributed throughout the coating because the Raman signal intensity of the agent is slightly subtly different for each area of the coating. Because it changes. Similar results are seen with other compositions of the invention.

実施例10
ポリ(ブタジエン)及び(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(1,2−ブタジエン)(「PBD」、Scientific Polymer Products,Inc.,NY,からカタログNo.688、CAS No.31567-90-5として入手可能であり、7%のシス,4;93%ビニル1,2;Mw 約100kDaとして入手可能である)、ポリ(ブチルメタクリレート)(「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する)及びラパマイシン(「RAPA」、LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である)の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
Example 10
Release of rapamycin from poly (butadiene) and (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is available from Poly (1,2-Butadiene) (“PBD”, Scientific Polymer Products, Inc., NY, Catalog No. 688, CAS No. 31567-90-5, with 7% cis , 4; 93% vinyl 1,2; Mw available as about 100 kDa), poly (butyl methacrylate) ("PBMA", available as Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, WI as product number 18,152-8 , Having an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa) and a mixture of rapamycin ("RAPA", available from LLC Laboratory, Woburn, MA) in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution. Including. The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのPBD/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのPBD/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのPBD/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16 mg / ml PBD / 4 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml PBD / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4 mg / ml PBD / 16 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay procedure.

図10に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPBD及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。図10及び類似の図における線は、それぞれ、コーティングされた組成物における、第一及び第二のポリマーの重量によるパーセントの観点において表されている。これは、上記所定量と比較されて良く、その量は、ステントへ塗布されるコーティング組成物自体の代表的なポリマーの「mg/ml」の観点において記載されている。従って、「54/13」は、上記第一のコーティング組成物の使用に由来するコーティングされる組成物に対応し、それは溶媒の除去により重量で54%のPBD及び13%のPBMAを有するコーティングされる組成物を提供する。代替的に、上記第二の溶液、例えば、当量(重量で)の成分を含む溶液は、成分の互いの重量比を示す、「33/33/33」に言及されるだろう。   The results shown in FIG. 10 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from a stent coated, by varying the relative concentrations of PBD and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability. The lines in FIG. 10 and similar figures are each expressed in terms of percent by weight of the first and second polymers in the coated composition. This may be compared to the predetermined amount, which is described in terms of “mg / ml” of a typical polymer of the coating composition itself applied to the stent. Thus, “54/13” corresponds to the coated composition derived from the use of the first coating composition above, which is coated with 54% PBD and 13% PBMA by weight by removal of the solvent. A composition is provided. Alternatively, the second solution, eg, a solution containing equivalent (by weight) components, would be referred to as “33/33/33”, indicating the weight ratio of the components to each other.

なお、PBD/PBMAコーティングの耐久性も分析した。ステントを、任意の生物活性剤を伴わずに上記の手段で、PBD及びPBMAでコーティングした。次いで、ステントを、耐久性テスト手段の節に記載の方法に従ってテストした。結果を図10Aに示した。PBD/PBMAコーティングは、見かけ上ステントの表層へ表れなかった非常に小さなクラックの形態のダメージを示した。これらのコーティングを、エチレンオキシド滅菌(「殺菌」)する前に、むき出し金属のステントへ適用し、Parylane(登録商標)コーティングしたステントを滅菌前に適用し、そしてParylene(登録商標)コーティングしたステントを滅菌後に適用した。これらは図10にそれぞれ「むき出しの金属 滅菌前」、「Parylene 滅菌前」及び「Parylene 滅菌後」とラベルリングされている。Parylene(登録商標)処理及び滅菌はPDB/PBMAコーティングの予測される耐久性に関して効果をほとんど有さなかった。   The durability of the PBD / PBMA coating was also analyzed. Stents were coated with PBD and PBMA in the manner described above without any bioactive agent. The stent was then tested according to the method described in the Durability Test Procedure section. The results are shown in FIG. 10A. The PBD / PBMA coating showed damage in the form of very small cracks that did not appear on the surface of the stent. These coatings are applied to bare metal stents prior to ethylene oxide sterilization ("sterilization"), Parylane (R) coated stents are applied before sterilization, and Parylene (R) coated stents are sterilized Applied later. These are labeled in FIG. 10 as “before bare metal sterilization”, “before Parylene sterilization” and “after Parylene sterilization”. Parylene® treatment and sterilization had little effect on the expected durability of the PDB / PBMA coating.

実施例11
ポリ(ブタジエン−co−アクリロニトリル)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ(ブタジエン−co−アクリロニトリル)(「PBDA」、Scientific Polymer Products,Inc.から入手可能、製品No.533、41%(wt)のアクリロニトリルを有する)、「PBMA」及び「RAPA」(「PBMA」及び「RAPA」を例1に記載のようにして入手して使用した)の、均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした、混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
Example 11
Release of rapamycin from poly (butadiene-co-acrylonitrile) and poly (butyl methacrylate) Three solutions were prepared for coating stents. This solution is poly (butadiene-co-acrylonitrile) ("PBDA", available from Scientific Polymer Products, Inc., product No. 533, with 41% (wt) acrylonitrile), "PBMA" and "RAPA" A mixture of “PBMA” and “RAPA” obtained and used as described in Example 1) dissolved in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution. The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)16mg/mlのPBDA/4mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
2)10mg/mlのPBDA/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
3)4mg/mlのPBDA/16mg/mlのPBMA/10mg/mlのRAPA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 16 mg / ml PBDA / 4 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
2) 10 mg / ml PBDA / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA
3) 4 mg / ml PBDA / 16 mg / ml PBMA / 10 mg / ml RAPA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a rapamycin release assay procedure.

図11に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPDBA及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 11 control the rate at which rapamycin, a pharmaceutical agent, elutes from a stent coated, by varying the relative concentration of PDBA and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability.

実施例12
ポリ(ブタジエン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのデキサメタゾンの放出
全3つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。これらの溶液は、ポリ(1,2−ブタジエン)「PBD」、ポリ(ブチルメチルアクリレート)(「PBMA」)、及びデキサメタゾン(「DEXA」)の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
Example 12
Release of dexamethasone from poly (butadiene) and poly (butyl methacrylate) All three solutions were prepared to coat the stent. These solutions are in tetrahydrofuran (THF) to form a homogeneous solution of poly (1,2-butadiene) “PBD”, poly (butylmethyl acrylate) (“PBMA”), and dexamethasone (“DEXA”). Contains a mixture dissolved in The stent was not pretreated with the primer.

前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した:
1)20mg/mlのPBD/0mg/mlのPBMA/10mg/mlのDEXA
2)10mg/mlのPBD/10mg/mlのPBMA/10mg/mlのDEXA
3)0mg/mlのPBD/20mg/mlのPBMA/10mg/mlのDEXA
The solution was prepared to contain the following ingredients in the stated weight / ml THF:
1) 20mg / ml PBD / 0mg / ml PBMA / 10mg / ml DEXA
2) 10 mg / ml PBD / 10 mg / ml PBMA / 10 mg / ml DEXA
3) 0 mg / ml PBD / 20 mg / ml PBMA / 10 mg / ml DEXA

サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し2つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、デキサメタゾン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。   Using the sample preparation means, two stents were spray coated using each solution. After solvent removal by ambient temperature evaporation, drug elution for each coated stent was monitored using a dexamethasone release assay procedure.

図2に示した結果は、デキサメタゾン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPBD及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。   The results shown in FIG. 2 control the rate at which dexamethasone, a pharmaceutical agent, elutes from a stent coated, by varying the relative concentrations of PBD and PBMA in the polymer mixture as described herein. Demonstrate ability.

実施例13
クリンピング及び拡張後のコーティングされたステントの表層特性決定
サンプル調製手順を使用することで、ステントを、各10mg/mlのTHFにおいて33/33/33の重量比で混合した、第二のポリマー/ポリ(ブチルメタクリレート)(「PBMA」
)/ラパマイシン(「RAPA」)のコーティングをスプレーした。第一のポリマーはポリブタジエン(「PBD」、Scientific Polymers Products,Inc.,Ontario,NYから、カタログNo.688;Cas No.31567-90-5;7%のシス,4;93%のビニル1,2;Mwが約100kDaをする)であり、そして更なるポリマークラスに由来するポリマーはポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)(「PEMA」、Focus Chemical Corp.Portsmouth, NH, 28%(wt)のメチルメタクリレートを含有する)であった。使用した第二のポリマーは、PBMA(Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約337kDaの平均分子量(Mw)を有する)であった。ステントを受容体(即ち、コーティングされていない金属)として使用した、ステントをサンプル調製手順において記載のプライマー手段を使用することで塩類溶液/Parylene(登録商標)により前処理した、ステントにプライマーでは前処理しなかったが、サンプル調製手順に記載のスプレー方法を使用することで後のPBMAトップコートを与えた、又はステントに塩類溶液/Parylene(登録商標)前処理プライマー及びそれに続くPBMAトップコートを与えた。
Example 13
Using a surface preparation sample preparation procedure for coated stents after crimping and expansion , a second polymer / poly was mixed with the stent at a weight ratio of 33/33/33 in each 10 mg / ml THF. (Butyl methacrylate) ("PBMA"
) / Rapamycin ("RAPA") coating. The first polymer is polybutadiene (“PBD”, from Scientific Polymers Products, Inc., Ontario, NY, catalog No. 688; Cas No. 31567-90-5; 7% cis, 4; 93% vinyl 1, 2; Mw is about 100 kDa) and a polymer derived from a further polymer class is poly (ethylene-co-methyl acrylate) (“PEMA”, Focus Chemical Corp. Portsmouth, NH, 28% (wt)). Containing methyl methacrylate). The second polymer used was PBMA (available as product number 18,152-8 from Sigma-Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, Wis., Having an average molecular weight (Mw) of about 337 kDa). The stent was used as a receptor (ie, uncoated metal), the stent was pretreated with saline / Parylene® using the primer means described in the sample preparation procedure, and the stent was pre-primed Not treated but given a later PBMA topcoat by using the spray method described in the sample preparation procedure, or given a salt solution / Parylene® pretreatment primer and subsequent PBMA topcoat to the stent. It was.

コーティングされたステントを調製し且つ全溶媒を周囲温度で乾燥させた後、ステントを、光学顕微鏡により、「明視野」及び「暗視野」条件下で検査した。全コーティングは典型的に透明であった(即ち、曇りがなくクリアーであった)。コーティングされたステント(更なるポリマーとしてのPEMA、むき出しの金属ステントへ適用した、及び第一のポリマーとして、むき出しの金属ステントへ塗布したPBD)に採用したラマン顕微鏡が、薬物とポリマーの混合の均一性が高いことが示した。   After preparing the coated stent and allowing all solvents to dry at ambient temperature, the stent was examined by light microscopy under “bright field” and “dark field” conditions. All coatings were typically clear (i.e. clear with no haze). Raman microscopy adopted for coated stents (PEMA as additional polymer, PBD applied to bare metal stent, and PBD applied to bare metal stent as first polymer) ensures uniform mixing of drug and polymer It was shown that the nature is high.

コーティングされたステントをバルーン上へクリンピングさせて耐久性テスト手段の後に拡張させ、耐久性テストでは、全体的に、全コーティングが完全なままであり(即ち、コーティングは、剥がれ又は薄片にならなかった)、そしてコーティングが金属ステントから層間剥離したわずかな局所的な部位を伴ったことを示した。プライマーコーティングを使用した場合、本質的に層間剥離は認められず且つクラックは、幅約10ミクロンよりも小さかった。殆ど全てのステントが、湾曲部周辺のコーティングにある程度のクラッキング、並びに操作又はバルーン拡張によって生じたいくつかの機械的ダメージを有した。PBMAトップコートを加えることは、クリンピング及び拡張後、全体的により薄いコーティングで期待されたように、ステントのコーティングの機械的な完全性に有害な影響を及ぼさなかった。   The coated stent was crimped onto the balloon and expanded after the endurance test means, and in the endurance test, the entire coating remained intact (ie, the coating did not peel or flake) ), And showed that the coating was associated with a few local sites delaminated from the metal stent. When using the primer coating, essentially no delamination was observed and the cracks were less than about 10 microns wide. Almost all stents had some cracking in the coating around the bend and some mechanical damage caused by manipulation or balloon expansion. The addition of the PBMA topcoat did not deleteriously affect the mechanical integrity of the stent coating, as expected with an overall thinner coating after crimping and expansion.

薬物溶出テスト結果及び機械的テスト結果の両方に基づいて、第一のポリマーとしてPBMAと他のポリマーとしてPEMA又はPBDのいずれかの混合物中へと組み込まれた生物活性剤を含有するコーティングは、薬物溶出ステントにおける市販の用途のための候補者として有効であり且つステントを挿入した後、再狭窄の開始を最小化することにおいて特に有効であることが期待される。   Based on both drug dissolution test results and mechanical test results, a coating containing a bioactive agent incorporated into a mixture of PBMA as the first polymer and either PEMA or PBD as the other polymer It is expected to be effective as a candidate for commercial applications in eluting stents and particularly effective in minimizing the onset of restenosis after insertion of the stent.

実施例14
走査電子顕微鏡
走査電子顕微鏡は、ステント上のコーティングの質と均一性を、それらの製造又は使用において任意の適切な位置で確認するために使用できうる。クリンピングしたステント及び拡張したステントを、走査電子顕微鏡(SEM)を使用し、倍率を×150〜5000に変化させて、微細な光学顕微鏡による詳細において、コーティングの欠陥について調べた。
Example 14
Scanning Electron Microscope Scanning electron microscopy can be used to confirm the quality and uniformity of coatings on stents at any suitable location in their manufacture or use. Crimped and expanded stents were examined for coating defects using scanning electron microscopy (SEM) and varying magnification from x150 to 5000 in detail with a fine optical microscope.

コーティング上の様々な欠陥は、今日の商業的使用における大部分のポリマーコーティングされたステントの製造及び使用へ影響を与える傾向があり、それは例えば、コーティング内のクラック又は断裂の出現、コーティングの分散又は置換、並びに潜在的にコーティングの全部又は一部における層間剥離でさえもある。かかる欠陥は、コーティング自体の形成により生じえ、又は一層共通して、更なる加工、例えばステントを拡張式バルーン上でクリンピングさせること、又は外科的使用において、ステントを操作してin vivoでステントの所定の位置に対してバルーンを拡張させることなどにおいて発生するだろう。   Various defects on the coating tend to affect the manufacture and use of most polymer-coated stents in today's commercial use, such as the appearance of cracks or tears in the coating, coating dispersion or There is even substitution, and potentially even delamination in all or part of the coating. Such defects can be caused by the formation of the coating itself, or more commonly, for further processing, such as crimping the stent on an expandable balloon, or manipulating the stent in vivo in surgical use. This may occur, for example, by expanding the balloon to a predetermined position.

図13は、常用のクリンピング及びバルーン拡張手順後にステント上の33/33/33PBD/PBMA/ラパマイシンコーティングの、×250におけるLEO Supra-35 VPからの走査電子顕微鏡イメージである。このイメージは、コーティングされた組成物が拡張後も完全性を維持していたことを示し、層間剥離又はクラックの形跡がないことを示す。   FIG. 13 is a scanning electron microscope image from a LEO Supra-35 VP at x250 of a 33/33/33 PBD / PBMA / rapamycin coating on a stent after routine crimping and balloon expansion procedures. This image shows that the coated composition maintained integrity after expansion and no evidence of delamination or cracks.

しかしながら、SEMによって確認した場合、多くの他の組成物(典型的に、今日、商業的使用にある、あるタイプ及びNo.のものは確かに同程度に)はクラックを示す傾向があるが、そして十分に許容できるだろう傾向の範囲であろうが、特に、コーティング組成物又は特定の組成物を塗布する方法のどちらも、表層、ポリマー、生物活性剤に特定の組み合わせのために最適化されていない。クラックは、典型的に幅数ミクロンであり、クラックの両端で伸びるポリマーのまばらな鎖(thin strand)を伴う。しかしながら、全体的に、コーティングは見かけ上、平滑、均一であり且つ良好な状態である。   However, when confirmed by SEM, many other compositions (typically in commercial use today, certain types and numbers are certainly comparable) tend to show cracks, And within the range of trends that would be well tolerated, in particular, neither the coating composition nor the method of applying a particular composition is optimized for a particular combination of surface layer, polymer, bioactive agent. Not. Cracks are typically a few microns wide, with a thin strand of polymer extending at both ends of the crack. Overall, however, the coating is apparently smooth, uniform and in good condition.

ほぼ全てのステントがある程度、コーティングのクラックをストラットの湾曲部に有し、並びに操作又はバルーン拡張によって生じたいくつかの機械的ダメージを有した。もっと意外に、ポリブタジエン含有コーティングはクラックが少なく、そしていくつかの場合、クラックはなく、そしてクラックが生じた場合、それらは典型的に、PEMA又はPEVA含有コーティングに見られるクラックに比べてサイズが小さかった。比較のために、金属ステント表層から浮いて(opened up)て層間剥離したクラックを、Parylene(登録商標)プライマーコーティングの不在下でのPEMA及びPEVAを含有するコーティングにおいて発見した。Parylene(登録商標)プライマーを有さないポリブタジエン含有コーティング、並びにParylene(登録商標)プライマーを有する比較されるPEMA(又は比較されるPEVA)含有コーティングは、層間剥離をもたらす傾向がないクラックを示した。   Almost all stents had some coating cracks in the strut bends, as well as some mechanical damage caused by manipulation or balloon expansion. More surprisingly, polybutadiene-containing coatings have fewer cracks, and in some cases, no cracks, and when cracks occur, they are typically smaller in size compared to cracks found in PEMA or PEVA-containing coatings. It was. For comparison, cracks that were opened up from the metal stent surface and delaminated were found in coatings containing PEMA and PEVA in the absence of Parylene® primer coating. Polybutadiene-containing coatings without the Parylene® primer, and compared PEMA (or compared PEVA) -containing coatings with the Parylene® primer showed cracks that did not tend to cause delamination.

実施例15
トップコートを備えたポリ(ブタジエン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのラパマイシンの放出
いくつかの溶液を、プライマー層を有する、コーティング無滅菌、未破壊、自己拡張型ニチノール冠状動脈ステントのために調製した。この溶液は、均一な溶液を形成するために溶かしたポリ(1,2−ブタジエン)(「PBD」、Scientific Polymer Products, Inc., Ontario,NYから入手可能)、ポリ(ブチルメタクリレート)(「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicalsから入手可能)、及びラパマイシン(「RAPA」、LC Laboratories,Wouborn,MAから入手可能)の混合物を含む。加えて、PBMAのトップコートをも調製し且つ当該コーティング組成物をいくつかのステントに塗布し、そして、Sotax USP IV装置上での2%SLSバッファー中、溶出速度プロファイルを測定した。
Example 15
Release of rapamycin from poly (butadiene) and poly (butyl methacrylate) with topcoats Several solutions were prepared for coating unsterile, undestructive, self-expanding nitinol coronary stent with primer layer . This solution was dissolved in poly (1,2-butadiene) (“PBD”, available from Scientific Polymer Products, Inc., Ontario, NY), poly (butyl methacrylate) (“PBMA”) to form a homogeneous solution. ”, Available from Sigma-Aldrich Fine Chemicals), and rapamycin (“ RAPA ”, available from LC Laboratories, Wouborn, Mass.). In addition, a PBMA topcoat was also prepared and the coating composition was applied to several stents and the dissolution rate profile was measured in 2% SLS buffer on a Sotax USP IV device.

図14に供される結果は、トップコートの使用有無におけるラパマイシン、PBD、及びPBMAの相対濃度を変えることによる、ラパマイシン、即ち医薬製剤の、コーティングされたステント表層からの溶出速度をいくつか説明する。さらに、図15は、コーティング組成物に対して提供したトップコートの量を変えることによって生物活性剤の溶出する速度をコントロールする能力を示す。   The results provided in FIG. 14 illustrate some dissolution rates of rapamycin, a pharmaceutical formulation, from the coated stent surface by changing the relative concentrations of rapamycin, PBD, and PBMA with and without the use of a topcoat. . Further, FIG. 15 shows the ability to control the rate of bioactive agent elution by varying the amount of topcoat provided to the coating composition.

図14及び図15における線は、コーティングされた組成物中のラパマイシン、PBD及びPBMAの重量%の観点において表されている。従って、「40/30/30」は、それぞれ40重量%のラパマイシン、30重量%のPBD、及び30重量%のPBMAに使用によりもたらされるコーティングされた組成物に対応する。図15において、コーティング組成物の重量に対するトップコートの重量を示している。例えば、6%のトップコートは、コーティング組成物重量で合計6%のトップコートの量に対応する。   The lines in FIGS. 14 and 15 are expressed in terms of weight percent rapamycin, PBD and PBMA in the coated composition. Thus, “40/30/30” corresponds to the coated composition resulting from use with 40% by weight rapamycin, 30% by weight PBD, and 30% by weight PBMA, respectively. FIG. 15 shows the weight of the top coat relative to the weight of the coating composition. For example, a 6% topcoat corresponds to a total topcoat amount of 6% by weight of the coating composition.

実施例16
ポリ(ブチルメタクリレート)及びシロリムストップコートを伴うポリ(ブタジエン)及びポリ(ブチルメタクリレート)からのシロリムスの放出
Cordis Corporation, Miami Lakes,FLによって製造されたステンレス鋼BXベロシテーステントを以下の例で使用した。ステントをParylene処理し且つコーティング前に重量を測定した。
Example 16
Release of sirolimus from poly (butadiene) and poly (butyl methacrylate) with poly (butyl methacrylate) and sirolim stopcoat
A stainless steel BX velocity stent manufactured by Cordis Corporation, Miami Lakes, FL was used in the following examples. The stent was Parylene treated and weighed before coating.

生物活性剤/ポリマー溶液を、本明細書中に記載の方法において、適切な溶媒中、ある濃度の範囲において調製した。このコーティング溶液を、米国公報第2004/0062875号(Chappaら);及び米国出願第11/102,465号(2005年4月8日に提出され、タイトルは「Medical Devices and Method for Producing Same」である)に記載の超音波スプレー装置を使用するスプレー手順によってそれぞれのステントへ塗布した。生物活性剤/ポリマー溶液のスプレーによる適用後、溶媒を蒸発せしめた。コーティングされたステントを、コーティング及びひいてはポリマーと生物活性剤の質量を特定するために重量を測定した。コーティングの厚さは、任意の適切な手段、例えば、光学的干渉分光法を使用することで測定されて良い。   Bioactive agent / polymer solutions were prepared in a range of concentrations in an appropriate solvent in the manner described herein. US Patent Publication No. 2004/0062875 (Chappa et al.); And US Application No. 11 / 102,465 (filed April 8, 2005, titled “Medical Devices and Method for Producing Same”) Each stent was applied by a spraying procedure using the ultrasonic spray device described in. After application by spraying of the bioactive agent / polymer solution, the solvent was allowed to evaporate. The coated stent was weighed to determine the coating and thus the mass of polymer and bioactive agent. The thickness of the coating may be measured using any suitable means, such as optical interferometry.

生物活性剤放出アッセイは、本明細書に記載のように、in vitro条件下での薬物放出の程度と速度を測定するために使用した。Sotax溶解系(Sotax Corporation,Horsham,PA)を使用した。この系は、2重量%の界面活性剤/水溶液を溶出媒体として使用した。コーティングしたステントをサンプルバスケットに配置し、そして数日に渡りUV巣ペクトロメトリーによって薬物溶出を測定した。溶出媒体を37℃に維持した。溶出測定後、ステントを取り出し、洗浄し、乾燥させ、そして質量減に対する薬物溶出を比較するために測定した。   A bioactive agent release assay was used to determine the extent and rate of drug release under in vitro conditions, as described herein. A Sotax dissolution system (Sotax Corporation, Horsham, PA) was used. This system used 2% by weight surfactant / water solution as the elution medium. Coated stents were placed in sample baskets and drug elution was measured by UV nest petrometry over several days. The elution medium was maintained at 37 ° C. After dissolution measurement, the stent was removed, washed, dried, and measured to compare drug dissolution versus weight loss.

ひとつのベースコート溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、「PBD」ポリ(ブタジエン)、「PBMA」ポリ(ブチルメタクリレート)及びシロリムスのテトラヒドロフラン(THF)中に溶かした混合物を含んだ。このベースコート溶液は6mg/mlのPBD、6mg/mlのPBMA、及び6mg/mlのシロリムスを18mg/mlの合計「固体」濃度に対して含んだ。ステントを合計435μgのコーティグでコーティングしたベースコートを、トップコートを適用する前に、乾燥させた。   One basecoat solution was prepared to coat the stent. This solution contained a mixture of “PBD” poly (butadiene), “PBMA” poly (butyl methacrylate) and sirolimus dissolved in tetrahydrofuran (THF). This basecoat solution contained 6 mg / ml PBD, 6 mg / ml PBMA, and 6 mg / ml sirolimus for a total “solid” concentration of 18 mg / ml. The basecoat with the stent coated with a total of 435 μg of coating was allowed to dry before the topcoat was applied.

前記溶液は以下のTHF溶液をトップコートのために使用した:
1)18mg/mlのPBMA及び2mg/mlのシロリムス
2)12mg/mlのPBMA及び8mg/mlのシロリムス
3)20mg/mlのPBMA
The solution used the following THF solution for the topcoat:
1) 18 mg / ml PBMA and 2 mg / ml sirolimus 2) 12 mg / ml PBMA and 8 mg / ml sirolimus 3) 20 mg / ml PBMA

平均トップコート重量は121mgであり、そして2つのステントを、各溶液を使用することでスプレーコーティングした。   The average topcoat weight was 121 mg and two stents were spray coated using each solution.

蒸発によって、溶媒を除去した後、上記生物活性剤放出アッセイにより薬物溶出をテストした。結果を図16に供しており、ここで曲線1はベースコーティングのみであり、曲線2はコーティング溶液1を使用することで塗布したトップコートであり、曲線3はコーティング溶液2を使用することで塗布したトップコートであり、そして曲線4はコーティング溶液3を使用することで塗布したトップコートである。これらの曲線は、トップコートにおける生物活性剤の量を変化させることによって医療装置表層からの生物活性剤の溶出速度をコントロールする能力を証明した。   After solvent removal by evaporation, drug elution was tested by the bioactive agent release assay. The results are provided in FIG. 16, where curve 1 is the base coating only, curve 2 is the topcoat applied using coating solution 1, and curve 3 is applied using coating solution 2. And curve 4 is the top coat applied using coating solution 3. These curves demonstrated the ability to control the dissolution rate of the bioactive agent from the medical device surface by varying the amount of bioactive agent in the topcoat.

実施例17
粗面処理により医療装置の表層を前処理すること
アイコイルを、高圧及び高速の下でコイルの表層において50μmシリカ粒子をブラスティングすることによって粗面処理した。コイル表層の粗さ、特にピーク〜谷の距離を光学的干渉計のVSI(垂直走査干渉分光法)モードにより測定した。
Example 17
Pre-treating the surface of the medical device by roughening The eye coil was roughened by blasting 50 μm silica particles on the surface of the coil under high pressure and high speed. The roughness of the coil surface layer, particularly the peak-to-valley distance, was measured by the VSI (vertical scanning interferometry) mode of the optical interferometer.

粗さテストを、図17及び18に示すように、コイル中各ねじれの約155μm×120μmの領域で行った。3つの粗さテストをコイルの1つの側面で行い、次いでコイルを180度回転させて3以上のテストをコイルの別の側面で行った。   Roughness tests were performed in the approximately 155 μm × 120 μm region of each twist in the coil as shown in FIGS. Three roughness tests were performed on one side of the coil, then the coil was rotated 180 degrees and three or more tests were performed on the other side of the coil.

光学的干渉計のVSIモードを使用し約155μm×120μmに渡りコーティングされていないアイコイルの表層地形において確認した。3つの個別の領域を、各コイルについて、各々について平均を獲得するために、各コイルの2つの側面について各コイル上で測定した。各測定は、生データを獲得するための30μmスキャンからなり、その後、Ra、Rt及びRz粗さパラメーターが計算された。Ra(粗さ平均)は、平均的な平面から出発する表層の絶対値の計算上の平均である。Rt(最大高さ;ピーク〜谷の距離)は、全体データセットに渡る最高点及び最低点(最高及び最低の単一のピクセル)間の垂直距離であり、RZ(平均最大高さ;平均ピーク〜谷距離)は、データセットにおける10の最高点及び10の最低点の差(互いに4.6μm以上横方向に離れた10の最高点及び10の最低のピクセル)の平均である。Rz値は、ランダムなノイズである単一のデータピクセルにより、又は傷や穴などのまれな表層特性により生じたテータの誤表示を防ぐために、複数の位置に由来する平均ピーク〜谷距離を測定する。下の図19A及びBに示すように、表層の匂配及び曲率を、各コイルの相対的な表層仕上がり具合を比較するために取り除いた。表2は、コイル1に関する粗さ静力学を示し、そして表3は、コイル2に関する粗さ静力学を示す。図20Aは、コイル1のテストA-2の表層プロットを示し、そして図20Bは、図20Aの3D表示を示す。図21Aは、コイル2のテストA-2の表層プロットを示し、そして図21Bは、図21Aの3D表示を示す。 Using the optical interferometer VSI mode, it was confirmed on the surface terrain of the eye coil which is not coated over about 155 μm × 120 μm. Three separate areas were measured on each coil for two sides of each coil to obtain an average for each coil. Each measurement consisted of a 30 μm scan to acquire raw data, after which the R a , R t and R z roughness parameters were calculated. R a (roughness average) is the calculated average of the absolute values of the surface layer starting from the average plane. R t (maximum height; peak-to-valley distance) is the vertical distance between the highest and lowest points (highest and lowest single pixel) across the entire data set, and R Z (average maximum height; (Average peak-valley distance) is the average of the difference between the 10 highest points and the 10 lowest points (10 highest points and 10 lowest pixels separated laterally by more than 4.6 μm) in the data set. The Rz value is the average peak-to-valley distance from multiple locations to prevent false data display caused by a single data pixel that is random noise or by rare surface properties such as scratches and holes. taking measurement. As shown in FIGS. 19A and B below, the surface odor and curvature were removed to compare the relative surface finish of each coil. Table 2 shows the roughness statics for coil 1 and Table 3 shows the roughness statics for coil 2. FIG. 20A shows a surface plot of test A-2 for coil 1 and FIG. 20B shows the 3D representation of FIG. 20A. FIG. 21A shows a surface plot of test A-2 for coil 2 and FIG. 21B shows the 3D representation of FIG. 21A.

Figure 2008535563
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本発明の実施態様は、当業者に本明細書の考察又は本明細書中に開示された本発明の実施から明らかであろう。本明細書中に記載の原理及び実施態様の様々な省略、修正及び変更は、以下の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲及び真の精神から出発せずとも当業者によって行われるだろう。本明細書中に引用された全特許、特許文書、及び刊行物は、本明細書中、個別に組み込まれたように、参照によって組み込まれている。   Embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art from consideration of the specification or practice of the invention disclosed herein. Various omissions, modifications and variations of the principles and embodiments described herein will be made by those skilled in the art without departing from the scope and true spirit of the invention as indicated by the following claims. . All patents, patent documents, and publications cited in this specification are incorporated by reference as if individually incorporated herein.

実施例1に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。2 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 1. FIG. 実施例2に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。2 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 2. FIG. 実施例3に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。6 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 3. 実施例5に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。6 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 5. FIG. 実施例6に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。7 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 6. FIG. 実施例8に記載の、本発明のコーティング組成物において使用した第一のポリマー成分の応力/引張測定を示すグラフである。9 is a graph showing stress / tensile measurements of the first polymer component used in the coating composition of the present invention described in Example 8. 本発明のコーティング組成物の2900cm-1におけるラマン強度を測定することによる幅100ミクロン及び深さ10ミクロンのラマンイメージである。FIG. 4 is a Raman image of 100 microns wide and 10 microns deep by measuring the Raman intensity at 2900 cm −1 of the coating composition of the present invention. 図9に示すステントコーティングと同じ領域に関して1630cm-1におけるラマン強度を測定することによる幅100ミクロン及び深さ10ミクロンのラマンイメージである。FIG. 10 is a Raman image of 100 microns wide and 10 microns deep by measuring the Raman intensity at 1630 cm −1 for the same area as the stent coating shown in FIG. 9. 実施例10に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。図10Aは実施例10に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する耐久性プロファイルを示すグラフである。12 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 10. 10A is a graph showing the durability profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 10. FIG. 実施例11に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。2 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 11. 実施例12に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。FIG. 9 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 12. FIG. 常用のクリンピング手段及びバルーン拡張手段後の、本発明のコーティング組成物を使う、コーティングしたステントの走査電子顕微鏡像である。2 is a scanning electron micrograph of a coated stent using the coating composition of the present invention after conventional crimping means and balloon expansion means. 実施例15に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。FIG. 16 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 15. FIG. 実施例15に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。FIG. 16 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition of the present invention applied to a stent as described in Example 15. FIG. 実施例16に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物及びトップコートに関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。FIG. 19 is a graph showing the cumulative bioactive agent release profile for the coating composition and topcoat of the present invention applied to a stent as described in Example 16. FIG. 実施例17に記載の医療装置を示す。FIG. 16 shows a medical device as described in Example 17. FIG. 実施例17に記載の医療装置を示す。FIG. 16 shows a medical device as described in Example 17. FIG. 図19Aは実施例17に記載のデータのプロットを示す。図19Bは、勾配及び曲率補正を伴うAのプロットを示す。FIG. 19A shows a plot of the data described in Example 17. FIG. 19B shows a plot of A with slope and curvature correction. 図20Aは、実施例17に記載の粗さテストの表層プロットを示す。図20Bは図20Aの3D表示である。FIG. 20A shows a surface plot of the roughness test described in Example 17. FIG. 20B is the 3D display of FIG. 20A. 図21Aは、実施例17に記載の粗さテストの表層プロットを示す。図21Bは図21Aの3D表示である。FIG. 21A shows a surface plot of the roughness test described in Example 17. FIG. 21B is the 3D display of FIG. 21A.

Claims (30)

医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ当該生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は複数のポリマーの例えば、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組み合わせにおいて生物活性剤を含んで成り、そして更に当該組成物に加えてトップコートを含んで成り、当該トップコートは、当該組成物中の第二のポリマー成分のポリマー及びトップコート生物活性剤を伴う組成物。   A composition for coating a surface of a medical device with a bioactive agent, wherein the bioactive agent can be released over time when the coated surface is implanted in vivo. A composition for coating the surface of the medical device in a manner comprising a bioactive agent in combination of a plurality of polymers, eg, a first polymer component and a second polymer component. And further comprising a topcoat in addition to the composition, the topcoat comprising a polymer of a second polymer component in the composition and a topcoat bioactive agent. 前記生物活性剤がトップコート生物活性剤から識別可能である、請求項1に記載の組成物。   The composition of claim 1, wherein the bioactive agent is distinguishable from a topcoat bioactive agent. 前記第一のポリマー成分が、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを含んで成る、請求項1に記載の組成物。   The first polymer component is an ethylene copolymer with another alkylene, polybutene, aromatic group-containing copolymer, epichlorohydrin-containing polymer, poly (alkylene-co-alkyl (meth) acrylate), and diolefin-derived, non- The composition of claim 1 comprising at least one polymer selected from the group consisting of aromatic polymers and copolymers. 前記第二のポリマー成分が、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項1に記載の組成物。   The composition of claim 1, wherein the second polymer component comprises a polymer selected from the group consisting of poly (alkyl (meth) acrylate) and poly (aromatic (meth) acrylate). 更に、医療装置であって、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためにそして/又は当該生物活性剤の溶出速度を変えるために、粗面化した表層を有する医療装置を伴う、請求項1に記載の組成物。   Furthermore, with a medical device having a roughened surface layer to increase adhesion of the coating composition to the medical device and / or to change the dissolution rate of the bioactive agent, The composition of claim 1. 更なるポリマーを更に伴う、請求項1に記載の組成物。   The composition of claim 1 further comprising a further polymer. 医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択された少なくとも1つのポリマーを含んで成る第一のポリマー成分並びにポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで成り、そして更に組成物に加えてトップコートを含んで成り、当該トップコートは当該組成物中の第二のポリマー成分のポリマー及びトップコート生物活性剤を伴う組成物。   A composition for coating a surface of a medical device with a bioactive agent, wherein the coated surface layer is capable of releasing the bioactive agent over time when implanted in vivo. A composition for coating a surface layer of the medical device in an embodiment, wherein the composition comprises applying the bioactive agent to a plurality of polymers such as ethylene copolymers with other alkylenes, polybutenes, aromatic group-containing copolymers, A first polymer component comprising a chlorohydrin-containing polymer, poly (alkylene-co-alkyl (meth) acrylate), and at least one polymer selected from the group consisting of diolefin-derived, non-aromatic polymers and copolymers. And poly (alkyl (meth) acrylate) and poly (aromatic (meth) acrylate) In combination with a second polymer component comprising a polymer selected from and further comprising a topcoat in addition to the composition, wherein the topcoat is a second polymer component in the composition A composition with a polymer and a topcoat bioactive agent. 前記生物活性剤がトップコート生物活性剤から識別可能である、請求項7に記載の組成物。   8. The composition of claim 7, wherein the bioactive agent is distinguishable from a topcoat bioactive agent. 更に医療装置であって、当該医療装置は、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためそして/又は生物活性剤の溶出速度を変えるために粗面化された表層を有する医療装置を伴う、請求項7に記載の組成物。   A medical device further comprising a medical device having a roughened surface layer to increase adhesion of the coating composition to the medical device and / or to change the dissolution rate of the bioactive agent. A composition according to claim 7, which is accompanied. 医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ当該生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで成り、そして更に当該組成物に加えてトップコートを含んで成り、当該トップコートは、トップコート生物活性剤を伴い、当該トップコートは、当該医療装置表層からの生物活性剤の溶出速度を減少させる組成物。   A composition for coating a surface of a medical device with a bioactive agent, wherein the bioactive agent can be released over time when the coated surface is implanted in vivo. A composition for coating a surface layer of the medical device in a manner that comprises the bioactive agent in combination of a plurality of polymers, eg, a first polymer component and a second polymer component. And further comprising a topcoat in addition to the composition, wherein the topcoat is associated with a topcoat bioactive agent, and the topcoat reduces the dissolution rate of the bioactive agent from the surface of the medical device. Composition to make. 前記トップコートは組成物に比べて比較的薄い、請求項10に記載の組成物。   The composition of claim 10, wherein the topcoat is relatively thin compared to the composition. 前記トップコートが生物活性剤溶出速度を減少させる、請求項10に記載の組成物。   11. The composition of claim 10, wherein the topcoat reduces bioactive agent elution rate. 前記トップコート重量が組成物の5%未満であり且つ溶出速度を、トップコートを伴わない組成物に比較して、少なくとも約20時間に渡り約50%超減らす、請求項10に記載の組成物。   11. The composition of claim 10, wherein the topcoat weight is less than 5% of the composition and the dissolution rate is reduced by more than about 50% over at least about 20 hours compared to a composition without a topcoat. . 前記第一のポリマー成分は、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを含んで成る、請求項10に記載の組成物。   The first polymer component includes ethylene copolymers with other alkylenes, polybutenes, aromatic group-containing copolymers, epichlorohydrin-containing polymers, poly (alkylene-co-alkyl (meth) acrylates), and diolefin-derived, non- The composition of claim 10 comprising at least one polymer selected from the group consisting of aromatic polymers and copolymers. 前記第二のポリマー成分が、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項10に記載の組成物。   11. The composition of claim 10, wherein the second polymer component comprises a polymer selected from the group consisting of poly (alkyl (meth) acrylates) and poly (aromatic (meth) acrylates). 更に医療装置であって、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためそして/又は当該生物活性剤の溶出速度を変えるために粗面化された表層を有する医療装置を伴う、請求項10に記載の組成物。   A medical device further comprising a medical device having a roughened surface to increase adhesion of the coating composition to the medical device and / or to change the dissolution rate of the bioactive agent. 11. The composition according to 10. 医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、疎水性の第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組合せにおいて含んで成り、並びに更に親水性トップコートを含んで成る組成物。   A composition for coating a surface of a medical device with a bioactive agent, wherein the coated surface layer is capable of releasing the bioactive agent over time when implanted in vivo. A composition for coating a surface of the medical device in an embodiment, wherein the composition combines the bioactive agent with a plurality of polymers, such as a hydrophobic first polymer component and a second polymer component. As well as a hydrophilic topcoat. ポリアクリルアミド(36%)コメタクリル酸(MA)-(10%)コ−メトキシPEG1000MA-(4%)co−BBA-APMA、光ヘパリン(photoheparin)、及び光誘導コーティング剤からなる群から選択される剤を含んで成る、請求項17に記載の組成物。   Selected from the group consisting of polyacrylamide (36%) co-methacrylic acid (MA)-(10%) co-methoxy PEG 1000MA- (4%) co-BBA-APMA, photoheparin, and photo-induced coating agent 18. A composition according to claim 17, comprising an agent. 前記第一の疎水性ポリマー成分が、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを含んで成る、請求項17に記載の組成物。   The first hydrophobic polymer component is an ethylene copolymer with other alkylene, polybutene, aromatic group-containing copolymer, epichlorohydrin-containing polymer, poly (alkylene-co-alkyl (meth) acrylate), and diolefin derived 18. The composition of claim 17, comprising at least one polymer selected from the group consisting of: a non-aromatic polymer and a copolymer. 前記疎水性の第二のポリマー成分が、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項17に記載の組成物。   18. The composition of claim 17, wherein the hydrophobic second polymer component comprises a polymer selected from the group consisting of poly (alkyl (meth) acrylate) and poly (aromatic (meth) acrylate). . 医療装置のコーティングされた表層からの1又は複数の生物活性剤の溶出速度をコントロールする方法であって:
生物活性剤を複数のポリマーの例えば、第一のポリマー成分と第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで成る組成物を伴う生物活性剤コーティングを表層に塗布し;そして
当該生物活性剤コーティング上にトップコートを塗布し、ここで当該トップコートは1又は複数の生物活性剤を伴う、
方法。
A method for controlling the dissolution rate of one or more bioactive agents from a coated surface of a medical device comprising:
Applying to the surface a bioactive agent coating with a composition comprising a bioactive agent in a plurality of polymers, eg, in combination of a first polymer component and a second polymer component; and on the bioactive agent coating Applying a topcoat, wherein the topcoat is accompanied by one or more bioactive agents;
Method.
請求項21に記載の医療装置のコーティングされた表層からの1又は複数の生物活性剤の溶出速度をコントロールする方法であって、前記トップコートが第一のポリマー成分、第二のポリマー成分、パリレン、光化学物質、熱化学物質及び疎水性物質からなる群から選択される方法。   23. A method for controlling the dissolution rate of one or more bioactive agents from a coated surface of a medical device according to claim 21, wherein the topcoat comprises a first polymer component, a second polymer component, parylene. , A method selected from the group consisting of a photochemical substance, a thermochemical substance and a hydrophobic substance. 請求項22に記載の医療装置のコーティングされた表層からの1又は複数の生物活性剤の溶出速度コントロールする方法であって、前記トップコートが1又は複数のポリアルキル(メタ)アクリレートから選択される第二のポリマー成分を含む方法。   23. A method for controlling the dissolution rate of one or more bioactive agents from a coated surface of a medical device according to claim 22, wherein the topcoat is selected from one or more polyalkyl (meth) acrylates. A method comprising a second polymer component. 請求項22に記載の医療装置のコーティングされた表層からの1又は複数の生物活性剤の溶出速度コントロールする方法であって、前記トップコートが、光ヘパリン及び光コラーゲンからなる群から選択される1又は複数の光化学又は熱化学物質を含む方法。   23. A method for controlling the elution rate of one or more bioactive agents from a coated surface of a medical device according to claim 22, wherein the topcoat is selected from the group consisting of optical heparin and photocollagen. Or a method comprising a plurality of photochemical or thermochemical substances. 請求項22に記載の医療装置のコーティングされた表層からの1又は複数の生物活性剤の溶出速度コントロールする方法であって、前記トップコートが、ポリアクリルアミド(36%)co−メタクリル酸(MA)−(10%)co−メトキシPEG1000MA−(4%)co−BBA−APMA及び光ヘパリンからなる群から選択される親水性物質を含む方法。   23. A method for controlling the dissolution rate of one or more bioactive agents from a coated surface of a medical device according to claim 22, wherein the topcoat comprises polyacrylamide (36%) co-methacrylic acid (MA). A method comprising a hydrophilic substance selected from the group consisting of (10%) co-methoxy PEG 1000MA- (4%) co-BBA-APMA and optical heparin. 医療装置と当該医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物との組み合せであって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物を含む組み合わせであり、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、疎水性の第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組み合せにおいて含んで成り、そして当該医療装置は、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためそして/又は当該生物活性剤の溶出速度を変えるために粗面化した表層を有する組み合わせ。   A combination of a medical device and a composition for coating the surface of the medical device with a bioactive agent, wherein the coated surface layer is implanted in vivo with a bioactive agent over time. A combination comprising a composition for coating the surface of the medical device in a manner that allows release, wherein the composition comprises the bioactive agent in a plurality of polymers, eg, a hydrophobic first polymer component And in combination with a second polymer component, and the medical device is roughened to increase adhesion of the coating composition to the medical device and / or to change the dissolution rate of the bioactive agent. A combination having a surface layer. 前記第一のポリマー成分が、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有コポリマー、ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを含んで成る、請求項26に記載の組み合わせ。   Said first polymer component is an ethylene copolymer with other alkylene, polybutene, aromatic group-containing copolymer, epichlorohydrin-containing copolymer, poly (alkylene-co-alkyl (meth) acrylate), and diolefin-derived, non- 27. A combination according to claim 26 comprising at least one polymer selected from the group consisting of aromatic polymers and copolymers. 前記第二のポリマー成分が、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項26に記載の組み合わせ。   27. The combination of claim 26, wherein the second polymer component comprises a polymer selected from the group consisting of poly (alkyl (meth) acrylate) and poly (aromatic (meth) acrylate). 前記粗面化の程度が約2μm〜約20μmの範囲である、請求項26に記載の組み合わせ。   27. The combination of claim 26, wherein the degree of roughening ranges from about 2 [mu] m to about 20 [mu] m. 前記医療装置が眼科用コイルを含んで成る、請求項26に記載の組み合わせ。   27. The combination of claim 26, wherein the medical device comprises an ophthalmic coil.
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