JP2008531669A - 望ましくない免疫応答を治療するための免疫抑制薬およびppar−ガンマアゴニストの併用 - Google Patents
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Abstract
望ましくない免疫応答を治療または予防するための方法であって、シクロスポリン等の免疫抑制薬と、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン等のPPAR−ガンマアゴニストとを同時に投与する工程を含む方法。望ましくない免疫応答として、例えば、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデスまたは移植拒絶反応があげられる。
Description
本発明は、自己免疫障害または移植拒絶反応等、望ましくない免疫応答を治療するための併用療法、および望ましくない免疫応答の治療に使用するための組成物に関するものである。
自己免疫障害は、正常な体組織に対して免疫系が有害な応答を示す場合に発生する。自己免疫障害は、体組織の損傷、異常な臓器の増殖および/または臓器の機能の変化に至る場合がある。本障害は、臓器または組織型の1種のみを冒すこともあれば、複数の臓器または組織を冒すこともある。自己免疫障害によって通常冒される臓器および組織として、赤血球等の血液構成成分、血管、結合組織、甲状腺または膵臓等の内分泌腺、筋肉、関節および皮膚があげられる。
自己免疫障害の例として、関節リウマチ、乾癬およびエリテマトーデスが挙げられる。自己免疫性の要素を有するとみなされる障害の例として、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、全身性皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群およびグレーブス病が挙げられる。また、潜在的な機構がまだ確認されていない障害も存在するが、これには炎症性の要素が関係し、この障害は自己免疫性であることもあれば、そうではないこともある。そのような自己免疫性の可能性がある障害の例として、アテローム性動脈硬化症があげられる。
関節リウマチ(RA)は、慢性疾患であり、主な特徴は、関節の内層の炎症である。これは、長期に及ぶ関節の損傷を起こし、その結果、慢性の疼痛、機能の喪失および身体障害に至る恐れがある。本疾患は、3つの明確な相を経て進行する。第1段階では、滑膜内層の腫脹により、関節の周囲に疼痛、硬直、発赤および腫脹が生じる。次いで、第2段階では、急速な細胞の分裂および増殖によって、滑膜が肥厚する。次いで、第3段階では、細胞の炎症から、骨および軟骨に分解が起こり、さらに、関節が形およびアライメントを失いはじめる。過剰量の炎症誘発性のサイトカイン、例えば、TNF−アルファ、IL6およびIL1−ベータが、RAの病理学的な特徴の多くを仲介する。疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、RA患者の治療の頼みの綱となっている。現在、関節リウマチの治療は、DMARDのより早期の投与に向けて展開している。というのは、関節の破壊が非常に早期の過程ではじまるので、疾患が発症してすぐに治療を開始すると、DMARDは、最も効果的であることができるからである。最近の推定が示すところによれば、RAの治療を受けている患者の50〜70%が、治療のどこかの段階でDMARDを投与されており、低用量のメトトレキサートが、その有利な利点/危険プロフィールから最も広範に使用されているDMARDである。その他のDMARDとして、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、金(例えば、金チオリンゴ酸ナトリウムとして)、スルファサラジン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ブロモクリプチン、テトラサイクリン(および関連化合物)、シクロホスファミド、D−ペニシラミン、ブシラミン、レフノミドおよび副腎皮質ステロイドがあげられる。しかし、DMARDでは、未治療の患者と比較して、侵食の進行は遅くなっているものの、進行は止まらない。TNF−アルファに対して作られた抗体(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブ)およびIL6に対して作られた抗体等、より最近の治療法は、顕著な抗炎症効果および高い率の患者の応答に至っている。シクロスポリンA等の強力な免疫抑制薬は、顕著な有害作用のため、RAの治療には滅多に使用されないが、そのような薬物は、より極端な症例には適用する場合がある。RAの治療法のさらなる情報は、例えば、E.Meierら、Elia Journal(2004)2:7−9を参照されたい。
乾癬は、衰弱性の自己免疫皮膚疾患であり、これは、世界の全人口の約1〜3%および米国の人口の2.6%を冒す(National Psoriasis Foundation,2002)。プラーク乾癬は、本疾患の最も多い形態であり、銀白の鱗屑が覆う赤色の皮膚によって特徴付けられる。組織学的には、炎症性細胞の浸潤を伴う乾癬プラーク内にケラチノサイトの無秩序の分化および過剰増殖を認める像の1つである(J.P.Ortonne,Brit.Journal Dermatol.(1999)140(suppl 54)1−7)。乾癬の皮膚病変は、様々な形の炎症性で赤色の明確に境界を示すプラークであり、特徴的な光沢のある銀白の鱗屑を有する。紅斑、皮膚の肥厚化および鱗屑が、体表面の50%に及ぶ領域を覆う場合もあれば、時にはそれ以上の領域を覆う場合もある。これは、不快であり、容貌を損ない、現在入手可能な薬物では満足には治療されない。
乾癬の局所治療法(クリームおよび軟膏の処方)として、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオールおよびマキサカルシトール)、ステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよびプロピオン酸クロベタゾール)、レチノイド(例えば、タザロテン)、コールタールおよびジトラノールがあげられる。局所薬物はしばしば、相互に併用したり(例えば、ビタミンD3とステロイド)、サリチル酸等の別の薬剤と共に使用されたりする。
乾癬の経口治療法として、免疫抑制治療法(メトトレキサート、ミコフェノール酸およびシクロスポリンA等)またはレチノイド(アシトレチンおよびタザロテン等)があげられる。ピメクロリムスの経口での使用は、現在調査中である。
乾癬の治療における有用な生物学的薬剤として、抗TNF療法(例として、TNFに対するモノクローナル抗体、例えば、アダリムマブおよびインフリキシマブ、またはエタネルセプト等のTNF受容体融合タンパク質)、CD11aに対するヒト化抗体(エファリズマブ)、またはアレファセプト等のCD2に結合する(それによって、CD2 LFA3相互作用を遮断する)薬剤があげられる。ここに列挙した生物学的薬剤の全てが、乾癬の治療における使用に承認されているわけではないことに留意されたい。
乾癬患者の別の治療法は、光線療法が関係し、これは、単にUVA/UVB光が関係するもの、またはソラレン療法と併用するUV光のいずれかである。
本明細書で使用する「乾癬」という用語には、乾癬ならびに紅斑、皮膚の肥厚化/隆起および鱗屑をはじめとする乾癬の症状が含まれる。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患である。これは、若年成人を冒す最も多い神経学的障害のうちの1つである。特定の原因は、まだ確認されていない。白灰質の局所的な炎症が、ミエリンの喪失につながり、神経細胞および軸索の損傷にも破壊にもつながる。炎症性の因子および脱髄が、軸索の伝導を遮断または制限する。神経細胞および軸索の喪失が、身体障害の不化逆的な進行に直接伴う。再発寛解型、一次性進行型、二次性進行型および進行再発型の、本疾患がたどる4つの主たる臨床的な過程があり、そのそれぞれは、異なる治療応答および短期の予後を有する(F.D.Lublinら、Neurology(1996)46(4):907−911)。しかし、非常に著しいのは、臨床的な過程および症状の重症度が、遺伝的な要因および環境暴露要因の可能性が最も高い要因によって、患者間で非常に大きく変動することである。一般に、MS患者は、感覚および運動の機能の、はじめは可逆性であり、後に進行性で不可逆性となる障害を経験する。特異的な症状として、しびれ、痙攣性の筋肉の脱力、疼痛、視覚上の問題、失調症、性的機能の喪失、発声および嚥下の困難、ならびに平衡の喪失をあげることができる。中枢性の疲労、注意および記憶の障害ならびに高度な機能障害等の認知障害が、中心的な症状として、増加して認められる。通常、対症療法(例えば、痙攣の制御、排尿頻度の制限、疼痛の制御)が使用されるが、せいぜい中等度の効果しか得られない。本疾患の過程を修飾する現在承認されている治療法は、免疫抑制に基づく治療法に限られている。メチルプレドニゾロンおよび関連のステロイドは、再発の期間を短縮する場合がある。インターフェロン−ベータ製剤または(特許権によって保護されている)免疫調節性のペプチドミックス(Cop−1)は、再発の頻度を低下させ、本疾患の早期では、進行速度に小さな効果を示す場合がある。ミトキサントロン、キャンパス−1H等の薬剤、または骨髄移植を用いた実質的な免疫抑制が、一部の患者においては、新たな炎症性の活性に実質的な影響を及ぼして、多分進行速度を遅らせることができるであろうが、毒性およびそれに伴う病的状態のために広範に使用されることはないであろう。十分に許容される、より選択性の高い免疫抑制薬および炎症に連結する神経変性を遮断する薬剤を開発する差し迫った必要性がある。MSのさらなる情報は、例えば、Multiple Sclerosis−National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care,The Royal College of Physicians,London,2004(ISBN 1 86016 182 0)を参照されたい。
慢性炎症性腸疾患であるクローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(UC)は、小児および成人の両方を冒す(B.A.Hendricksonら、Clin.Microbiol.Rev.(2002)15(1):79−94)。IBDは、全世界で発生するが、米国、連合王国および北欧でより多い(B.A.Hendricksonら、Clin.Microbiol.Rev.(2002)15(1):79−94)。発生率の範囲は、年間100,000人あたり4〜10人であり、有病率は、100,000人あたり40〜100人である(J.B.Kirsnerら、N.Engl.J.Med.(1982)305:837−848)。
UCは、炎症性の応答および形態学的な変化が結腸に限定されている状態と定義されている。95%の患者で、直腸が関係している。炎症は、大部分が粘膜に限定されており、結腸全体に及び、種々の重症度の潰瘍化、浮腫および出血が連続的に関係してなっている(B.A.Hendricksonら、Clin.Microbiol.Rev.(2002)15(1):79−94)。通常、UCは、便に混在する血液および粘液の存在によって顕在化し、これには便通の通過時に最も激しくなる下腹部の腹痛が伴う。臨床的には、血液および粘液の伴う下痢の存在によって、UCは、血液が存在しない過敏性腸症候群とは区別される。また、便中の血液の存在に気付いた人物が医師の診断を仰ぐことから、典型的には、UCは、CDよりも早期に診断される。腹痛の場所は、結腸の関係の程度によって変動する。
CDは、中咽頭から肛門周辺領域に至る胃腸管のいかなる部分にも関係することができる。患部と患部とは、介在する正常な腸(「スキップ領域」)によって分離される場合が多く、炎症は、経壁性である場合があり、しばしば漿膜を越えて広がり、洞管または瘻孔の形成に至ることがある(B.A.Hendricksonら、Clin.Microbiol.Rev.(2002)15(1):79−94)。
UCとは異なり、CDの症状は通常微妙であり、そのため診断の遅れにつながる。併発の場所、程度および重症度等の要因によって、胃腸症状の程度が決まる。回腸結腸に併発を有する患者は、通常、食後に腹痛を訴え、右下の四分円の圧痛および時には炎症性の腫瘤を伴う。胃十二指腸CDに伴う症状として、早期の満腹、悪心、嘔吐、心窩部痛または嚥下障害があげられる。結腸CDの症状は、UCに類似することがある。決定的に、肛門周辺の疾患が多く、これには肛門垂、深い肛門裂傷および瘻孔が伴う(B.A.Hendricksonら、Clin.Microbiol.Rev.(2002)15(1):79−94)。
炎症性腸疾患(IBD)の腸外の特徴として、発熱、体重減少、成長不全、関節痛、関節炎、口腔内アフタ様潰瘍等の粘膜皮膚の病変、結節性紅斑および壊疽性膿皮症(まれ、<1%)等の皮膚の徴候、眼科的合併症、肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、腎臓疾患、骨の異常があげられる。
いくつかのクラスの治療薬が、CDおよびUCの両方の治療に有用性を示している。スルファサラジンおよびアミノサリチル酸(例えば、メサラジン)は、軽度〜中等度に活動性のUCにおける寛解の誘導および寛解の維持をねらう治療の頼みの綱となっている。これらの薬剤は、CDへの適用には承認されていないものの、軽度〜中等度に活動性の疾患の治療にも使用されているが、有用性は限定されている。これらの薬剤に伴う有害作用として、悪心/嘔吐および頭痛、さらには、スルファサラジンのスルファ部分に伴う過敏症反応があげられる。
プレドニゾンおよび同等の用量の他の従来のステロイド(例えば、ブデソニド)の両方をはじめとする副腎皮質ステロイドは、活動性のCDおよびUCにおける寛解の誘導に効果的である。しかし、患者が顕著な有害作用を経験する(すなわち、ステロイド不耐性である)場合、疾患の活動にほとんど、または全く改善をもたらさない(すなわち、ステロイド抵抗性である)場合、あるいは用量の減少またはステロイドの休薬の際に急に悪化する(すなわち、ステロイド依存性である)場合がある。また、いずれの疾患においても、従来のステロイドは、長期の使用に伴う有害作用を避けるのに十分低い用量では、寛解の維持にも効果がない。副腎皮質ステロイドの短期使用の有害作用のプロフィールには、筋障害、精神障害、緑内障、高血圧症、体液貯留、高血糖症および高脂血症が含まれる。長期の使用には、骨粗鬆症、HPA系の抑制、白内障、創傷治癒不良およびクッシング様の外見が伴う。CD患者を回腸放出性のブデソニドで治療すれば、全身的なステロイド暴露が低下し、したがって、これらの副作用が発生する可能性は下がるが、このように改善された安全プロフィールには、効力の低下が伴う。
メトロニダゾールは、軽度から中等度の疾患を有する患者の肛門周辺のCDの治療に有用であり、しばしば回腸切除後の患者の術後に使用される。メトロニダゾールの長期使用は、末梢神経障害の危険によって制限される。
チオプリンであるアザチオプリンおよび6−メルカプトプリンは、CDおよびUCの両方における寛解の維持に使用されるが、効力の発揮までに長時間を要するので、寛解の誘導にはほとんど有用性を示さない。これらの薬剤の使用に伴う毒性として、好中球減少症および血小板減少症、肝毒性、発疹、日和見感染症ならびにリンパ腫があげられる。総合すると、これらの薬剤は、普遍的に有効性を示すわけではなく、定期的に毒性をモニターする必要があり、顕著な有害作用のプロフィールを有する。また、メトトレキサートを、CD患者において維持療法として使用することもできるが、これの使用には、肝毒性および日和見感染症が伴う。また、重症の難治性疾患を有するCDおよびUCの患者をシクロスポリンAで治療することも可能であるが、これは腎毒性および日和見感染症の高まった危険が伴う治療法である。
従来の治療法に応答しないCD患者を、炎症性サイトカインであるTNF−アルファに対して作られたモノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ)で治療し、寛解の誘導および維持の両方をねらうことができる。本薬剤は、静脈内にデリバリーされる生物学的薬剤であることから、副作用として、注入反応、アナフィラキシー様応答および免疫原性があげられる。本薬剤の使用に伴って、日和見感染症の危険が高まる恐れがある。
アテローム性動脈硬化症は、脂肪性物質、コレステロール、体細胞老廃物、カルシウムおよびフィブリン(血液中の凝固物質)が、動脈の内層に沈着することと関係がある。沈着したプラークは、動脈を通る血流を部分的または全体的に遮断することができる。さらに、プラークの区域で凝血塊が形成される場合があり、これも血流を止めることができる。プラーク自体または凝血塊によって遮断が起きると、心臓発作または脳卒中に至る場合がある。
アテローム性動脈硬化症は、冠動脈心疾患(CHD)、心筋梗塞(MI)、狭心症、脳血管疾患(CVD)、脳血栓症、一過性脳虚血発作(TIA)、下肢および足への不十分な血液供給(跛行)、臓器の損傷ならびに糖尿病の血管系合併症をはじめとするいくつかの状態の要因である。
アテローム性動脈硬化症の治療法には、主として、HMGCoA(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A)還元酵素阻害薬、例えば、スタチン(例として、アトルバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチン、これらはそれぞれ、Lipitor、ZocorおよびCrestorの商標名で知られる)が含まれ、また、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬、ACE阻害薬およびアンジオテンシンIIアンタゴニスト等の降圧薬も含まれる。PPAR−ガンマアゴニストがアテローム性動脈硬化症を緩和することができるという動物モデルからのいくつかの証拠がある(C.Duvalら、TRENDS in Molecular Medicine(2002)8(9):422−430)。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、結合組織の自己免疫疾患であり、複数の系(皮膚、関節、腎臓、神経系、肺、心臓、血液)が関係する。本疾患は、女性1000人あたり約1人を冒し、発症のピークは20〜40歳であり、アフリカ系アメリカ人の黒人女性に特に多い(250人に1人の有病率)。臨床的には、本疾患は、軽度(皮膚発疹/光線過敏および関節痛のみ)、中等度(肺および心臓の内層の炎症を追加の特徴とする)、および重度(15〜20%の患者にみられ、腎臓等の主要臓器が関係し、腎不全および神経系の問題に至る)である。これらの疾患の状況は、必ずしも進行性であるとは限らない。疲労が、全タイプの狼瘡の非常に顕著な特徴であり、軽度の疾患であっても、病的状態および労働不可能な状態をもたらし、このこと(および治療法の選択肢が限られていること)から、軽度の疾患についても、より重度の形態についても、新しい治療法が強く望まれている。本疾患の特徴は、急な悪化と寛解であり、このことは、寛解を誘導するために間欠的に使用できる治療法、およびその後に寛解を維持するためのその他の治療法またはより低い用量にも関心があることを意味する。
薬物誘発性SLE(例えば、イソニアジドを原因とする)以外は、原因は不明である。病因は、主要臓器を冒す、免疫複合体が仲介する血管炎であり、免疫複合体および補体の血管への沈着ならびに好中球の蓄積が伴う。多数の自己抗体、特に、抗核抗体および抗二本鎖DNA抗体が、本疾患に伴う。抗DNA抗体のレベルは、疾患の活動と相関性がある。
SLEの管理は、疾患のタイプによって決まる。しかし、SLEに特定された適用の薬剤は1つもない。皮膚疾患は、抗マラリア薬(クロロキンまたはヒドロキシクロロキン)で治療し、関節疾患は、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、イブプロフェン)で治療する。中等度の疾患は、全身性ステロイド(例えば、プレドニゾロン)で治療するが、副作用および治療が長期にわたる性質のものであることから、これらは、控えめに使用される。また、ミコフェノール酸(Cellcept)も、この群で使用される。高用量の経口ステロイドおよび細胞障害性薬剤、主としてシクロホスファミドを、場合によりアザチオプリンおよび/またはミコフェノール酸と併用して、重度の疾患が治療される。最も重度の疾患では、ステロイドおよびシクロホスファミドを、パルス静脈療法として投与する。シクロホスファミドには、不妊症の顕著な副作用があり、これは、本疾患が出産可能な年齢の女性に発生することから重要である。免疫抑制薬によって、医原性の免疫不全症ならびに重度の生命を危うくする日和見感染症および腫瘍を生じる。生物学的薬剤は、SLEの治療においては、あまり使用されていない。抗TNF薬剤は、狼瘡様症候群を起こしたことから、その他の患者群で不安を招いている。抗B細胞抗体(抗CD20、リツキシマブ)は、本疾患の重症例に有効であるようである。その他の治療法として、シクロスポリンA、タクロリムスおよびサリドマイドの使用があげられる。
臓器移植は、末期の臓器不全の治療の究極的な選択肢である。腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸および肢の移植をはじめとする血管新生化臓器移植は、現存する状態を良好に緩和することができ、初年度の移植片生着は90%を超える。しかし、臨床的移植は、生涯疾患の恒久的な治療法としての可能性を完全には満たしておらず、移植後の移植片機能損失は、年5%で一定している。
移植組織の拒絶反応が、移植処置の最終的な成功の主たる関門となっている。移植拒絶反応は、レシピエントのドナー組織に対する同種免疫応答の結果である。一般に、拒絶反応の機構は、超急性拒絶反応、急性拒絶反応および慢性拒絶反応の3つの群に特徴付けられる。
超急性拒絶反応は、移植手術後の初期に起こり、移植片上でのレシピエントにすでに存在している抗体とドナーの抗原との相互作用の結果である。移植後数分または数時間以内に発生し、血栓性の閉塞および出血を特徴とする。典型的には、移植片は、不可逆性の損傷をこうむるであろう。超急性拒絶反応は、例えば、妊娠、輸血または以前の移植手術を通して、過去に非自己の抗原に暴露したことがある個人でより起こりやすい。レシピエントとなるであろう患者の抗移植片抗体の存在を同定するスクリーニング技法を使用することによって、超急性拒絶反応の危険を最小限に留めることができる。
急性拒絶反応は、移植後数日から数週間以内に起こり、これは、T細胞による移植片抗原の認識が原因である。その結果、サイトカインの放出が生じ、炎症、組織の歪み、血行不全および細胞破壊に至る。急性拒絶反応の危険は、移植後の最初の数ヶ月が最も高く、免疫抑制薬の使用によって低めることができる。
慢性拒絶反応は、移植レシピエントに対する長期の危険であり、病理的な組織の修復が関係する。サイトカインおよび組織増殖因子が、平滑筋細胞の増殖、移動および新しい基質物質の産生を誘導する。また、間質内の線維芽細胞のコラーゲンの産生も誘導する。組織学的には、進行性の新生内膜形成が、動脈内で起こり、ある程度までは移植片の静脈内でも起こる。その結果起こる血流の喪失は、虚血、線維症および壊死を招く。慢性拒絶反応は、副腎皮質ステロイド(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン)、免疫抑制薬(具体的には、シロリムス、タクロリムス、シクロスポリンA)および抗増殖薬(例えば、メトトレキサート、シクロホスファミドおよびアザチオプリン)を長期にわたり併用することによって対処する。慢性移植片拒絶反応は、ほとんどの後期移植片機能損失の原因である(P.LibbyおよびJ.Pober,Immunity(2001)14(4):387−397)。
一般に、移植レシピエントの長期の治療に現在利用されている免疫抑制薬の有効性は、その免疫抑制の直接的な結果(具体的には、日和見感染症および特定の悪性腫瘍)として、および特定の薬物に関連する副作用(シクロスポリンAは、例えば、肝毒性、腎毒性があり、II型糖尿病の発生に至る場合がある)の両方の多大な副作用のために、見劣りがする。
移植レシピエントは、はじめに、薬物を併用して、典型的には少なくとも1種の副腎皮質ステロイド(これは、T細胞の活性化を抑制する)および免疫抑制薬(例えば、タクロリムスまたはシクロスポリンA)を投与されるであろう。一般に、ステロイドによる治療は、できるだけ早急に止められる。
通常、継続した免疫抑制薬による治療が、慢性拒絶反応を避けるためにレシピエントの生涯にわたって必要であるが、免疫抑制治療の結果として、顕著な副作用が見られる場合には、第一選択薬を、第二選択薬(例えば、メトトレキサート)に代えることができる。しばしば、移植拒絶反応が起きないことを保証しながら、維持療法の間に移植レシピエントに投与する免疫抑制薬の量を最小限にすることが可能であるが、これには、拒絶反応が起きないことを保証するためにレシピエントを注意深くモニターする必要がある。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR−ガンマ)は、リガンド活性化転写因子のステロイド/甲状腺剤/レチノイド受容体スーパーファミリーのオーファンメンバーである。PPAR−ガンマは、独立した遺伝子によってコードされる密接に関連するPPARからなるサブファミリーのうちの1つである(C.Dreyerら、Cell(1992)68:879−887;A.Schmidtら、Mol.Endocrinol.(1992)6:1634−1641;Y.Zhuら、J.Biol.Chem.(1993)268:26817−26820;S.A.Kliewerら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA(1994)91:7355−7359)。3種の哺乳類PPARが単離されており、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよびNUC−1(PPAR−デルタとしても知られる)と名付けられている。これらのPPARは、PPAR応答エレメント(PPRE)と名付けられているDNA配列エレメントに結合することによって、標的遺伝子の発現を調節する。今日までに、PPREは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサーとして同定されており、これは、PPARが脂肪生成のシグナル伝達カスケードおよび脂質のホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たしていることを示唆している(H.KellerおよびW.Wahli,Trends Endocrin.Met.(1993)4:291−296)。
欧州特許第306228号は、II型糖尿病の治療におけるインスリン増感剤として使用するためのチアゾリジンジオン誘導体であるPPAR−ガンマアゴニストの1つのクラスを記載している。これらの化合物は、抗高血糖活性を有する。当該の明細書に記載されている好ましい化合物は、5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの化学名で知られており、ロシグリタゾンの一般名が与えられている。マレイン酸塩をはじめとする本化合物の塩が、WO第94/05659号に記載されている。欧州特許出願公開第0008203号、第0139421号、第0032128号、第0428312号、第0489663号、第0155845号、第0257781号、第0208420号、第0177353号、第0319189号、第0332331号、第0332332号、第0528734号、第0508740号;国際特許出願公開第92/18501号、第93/02079号、第93/22445号;ならびに米国特許第5104888号および第5478852号も、特定のチアゾリジンジオンPPARガンマアゴニストを開示している。言及することができる特異的な化合物として、5−[4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾンとしても知られる)、5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾンとしても知られる)、5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン(トログリタゾンとしても知られる)、および5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾンとしても知られる)があげられる。
米国特許第6294580号(この開示は、参照によって本明細書に組み込まれている)は、チアゾリジンジオンのクラスには属さないが、その代わり、チロシンのO−およびN−置換誘導体であり、それにもかかわらずII型糖尿病の治療におけるインスリン増感剤として有効である一連のPPARガンマアゴニスト化合物を記載している。そのような化合物の1つが、N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル]−L−チロシンの化学名を有する(2(S)−(2−ベンゾイル−フェニルアミノ)−3−{4−[2−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−プロピオン酸の化学名としても知られ、ファルグリタザルの一般名によっても知られる)。
米国特許第5925657号は、ロシグリタゾン等のチアゾリジンジオンPPAR−ガンマアゴニストの投与によって炎症応答に伴うサイトカインの産生を治療または予防するための方法を開示している。
米国特許第6159371号は、ロシグリタゾン等のインスリン抵抗性改善物質を投与することによって自己免疫疾患を治療または予防する方法を開示している。
D.BaldwinおよびK.Duffin,Transplantation(2004)77:1009−1014は、糖尿病を、ロシグリタゾンの使用によって、固形臓器移植後に、安全でかつ効果的に治療できることを実証している。
本発明の第1の目的は、望ましくない免疫応答のレベルを、従来の治療法と比べ、より大きな程度で下げることである。本発明の第2の目的は、強力な免疫抑制薬を、所与のレベルの免疫抑制を維持しながら、従来の治療法と比べ、より低い用量で使用できるようにすることであり、それによって患者が経験する副作用を減らすことができる。本発明の第3の目的は、従来の治療法に伴う、強力な免疫抑制薬を用いた長期にわたる治療の必要性を取り除くことである。
本発明によれば、望ましくない免疫応答を治療または予防するための方法が提供され、この方法は、免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとを同時に投与する工程を含む。
本発明を以下の図面を用いて説明する。
望ましくない免疫応答は、自己免疫障害、自己免疫性の要素を有する障害、炎症性の要素を有する障害であって、自己免疫性である、またはそうではない場合、あるいは移植手術から生じることがある。本発明の一実施形態では、望ましくない免疫応答が、自己免疫障害(例えば、関節リウマチ、乾癬および全身性エリテマトーデス)である。本発明の第2の実施形態では、望ましくない免疫応答が、自己免疫性の要素を有する障害(例えば、(潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする)炎症性腸疾患、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、全身性皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群およびグレーブス病)である。本発明の第3の実施形態では、望ましくない免疫応答が、炎症性の要素を有する障害であって、自己免疫性である、またはそうではない場合(例えば、アテローム性動脈硬化症)である。本発明の別の実施形態では、望ましくない免疫応答が、移植拒絶反応、特に、固形臓器移植(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸および肢)、またはそうでなければ骨髄移植のいずれかである。望ましくない免疫応答は、特に、慢性の炎症が関係するもの、とりわけ、組織修復が関係するものであり、例えば、以下の過程のうちの1種あるいは2種または3種の組合せが関係するものである:細胞の浸潤、血管の閉塞および線維症。
慢性の同種移植片拒絶反応は、腎移植片に最も多くみられ、血管の閉塞および移植片の実質の線維症が認められる。本発明のある実施形態では、望ましくない免疫応答が、慢性の腎臓の同種移植片拒絶反応である。本発明の別の実施形態では、望ましくない免疫応答が、慢性の心臓の同種移植片拒絶反応である。
本明細書で使用する免疫抑制薬という用語は、免疫応答を抑制する化合物または組成物を含むことを意味する。例示的な免疫抑制薬として、アザチオプリン、マクロライドおよびシクロスポリン、特に、マクロライド(具体的には、ピメクロリムス、タクロリムスおよびシロリムス)およびシクロスポリン(具体的には、シクロスポリンA)があげられる。別の免疫抑制薬として、ムロモナブCD3、ダクリズマブ、バシリキシマブ、アレムツズマブおよびその他の生物学的免疫抑制薬(例えば、CD3、CD4またはCD8を標的とするもの)があげられる。本発明の一実施形態では、免疫抑制薬が、マクロライド、特に、タクロリムスまたはシロリムス、とりわけ、タクロリムスである。本発明の別の実施形態では、免疫抑制薬が、シクロスポリンAである。本発明のさらなる実施形態では、免疫抑制薬が、生物学的免疫抑制薬である。
前出のパラグラフで記載したもの等、広域型の免疫抑制薬によって、免疫系の全般的な抑制が得られる。本発明の一実施形態では、免疫抑制薬が、広域型の薬剤である。しかし、免疫応答の一部のみを抑制する薬剤もまた、本発明の範囲内に属するものとみなされる。本発明の第2の実施形態では、免疫抑制薬が、免疫応答の一部のみを抑制するものである。
TNF−アルファ抗体は、炎症経路に対して作用し、そのようなものは、免疫応答の症状を緩和することができる。本発明の一実施形態では、免疫抑制薬が、TNF−アルファ抗体である。
所望により、本発明では、複数の免疫抑制薬を利用することができる(例えば、2種の免疫抑制薬の併用)。本発明の一実施形態では、単一の免疫抑制薬を利用する。しかし、望ましくない免疫応答が、複数の機構および多くの細胞型に関係する場合があり、そのような場合は、最適な応答を得るために免疫抑制薬を併用する治療が必要となる症例であり得ることが多い。
本明細書で使用するPPAR−ガンマアゴニストという用語は、PPAR−ガンマ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして挙動する化合物または組成物を含むことを意味する。本発明の使用に適したPPAR−ガンマアゴニストとして、ドコサヘキサエン酸、プロスタグランジンJ2、プロスタグランジンJ2類似体(例えば、Δ12−プロスタグランジンJ2および15−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンJ2)、ファルグリタザル(GI 262570)、オキサゾリジンジオンおよびチアゾリジンジオンがあげられる。例示的なチアゾリジンジオンとして、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン(BRL 49653)、ダルグリタゾンおよびエングリタゾンがあげられる。
適切には、PPAR−ガンマアゴニストは、チアゾリジンジオンである。チアゾリジンジオンは、特に、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾン、とりわけ、ロシグリタゾンである。また、ファルグリタザルも、特に関心がある。
所望により、本発明では、複数のPPAR−ガンマアゴニストを利用することができる(例えば、2種のPPAR−ガンマアゴニストの併用)。適切には、単独のPPAR−ガンマアゴニストを利用する。
望ましくない免疫応答が、自己免疫疾患である乾癬によるものであり、PPAR−ガンマアゴニストが、ロシグリタゾンである場合には、適切には、免疫抑制薬はシクロスポリン(例えば、シクロスポリンA)ではない。
薬物の投与に関連して本明細書で使用する、同時投与という用語は、個々の薬物が、対象内に時を同じくして存在するような薬物の投与を指す。時を同じくして(同一または別の経路から)薬物を投与することに加え、同時投与は、時を違えて(同一または別の経路から)薬物を投与することも含むことができる。
免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストの同時投与は、治療または予防の期間を通して維持してもよいが、驚くことに、本発明の方法によって誘導した免疫抑制は、大部分、その後にPPAR−ガンマアゴニストを単独で(例えば、初期に免疫抑制薬なしで、または別法として、いずれの免疫抑制薬もなしで)投与することによって維持することができることが見出された。さらにより驚くことに、本発明の方法によって誘導した免疫抑制は、免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストのいずれをも投与せずに、継続させることができることが見出された。
適切には、本発明による望ましくない免疫応答の治療を受ける対象は、PPAR−ガンマアゴニストの投与によって通常治療する糖尿病障害(例えば、II型糖尿病または移植後の糖尿病)を患う者ではない。
本発明の第2の態様として、ここに、望ましくない免疫応答を治療または予防するための方法であって、
(a)免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの同時投与を含む、最初の治療期と;
(b)(a)期の免疫抑制薬なしで、PPAR−ガンマアゴニストの投与を含む、その後の治療期と
を含む方法を提供する。
(a)免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの同時投与を含む、最初の治療期と;
(b)(a)期の免疫抑制薬なしで、PPAR−ガンマアゴニストの投与を含む、その後の治療期と
を含む方法を提供する。
さらに、ここに、望ましくない免疫応答を治療または予防するための方法であって、
(a)免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの同時投与を含む、最初の治療期と;
(b)免疫抑制薬なしで、PPAR−ガンマアゴニストの投与を含む、その後の治療期と
を含む方法を提供する。
(a)免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの同時投与を含む、最初の治療期と;
(b)免疫抑制薬なしで、PPAR−ガンマアゴニストの投与を含む、その後の治療期と
を含む方法を提供する。
本発明による方法は、免疫抑制薬単独の従来の治療法と比較して、改善されたレベルの免疫抑制を提供することができる。したがって、より少ない副作用で、同一または適切なレベルの免疫抑制を維持しながら、免疫抑制薬を、PPAR−ガンマアゴニストがない場合には不十分(すなわち、治療量以下)であろう用量で利用することができるであろう。
望ましくない免疫応答が、移植拒絶反応である場合には、典型的には、免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを併用する治療は、移植の直後に開始するものとする。また、本発明による治療は、移植一定期間後に開始しても有益であり得ることを期待することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、1種のみの薬物(例えば、PPAR−ガンマアゴニスト)を使用する治療期の後に、免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを併用して治療するのが望ましい場合がある。例えば、1種の薬物のレベルが体内で安定化するまでに一定期間を要する場合には、そのような前治療期が必要であろう。
本発明に免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを使用するためには、通常、標準的な製薬慣行に従って、それらを医薬組成物に製剤化することになる。利用する個々の薬物によって異なるが、それらを組み合わせて製剤化してもよいし(安定な処方が調製できる場合および所望の投与計画が適合する場合)、薬物を別々に製剤化してもよい(同一または別の経路から、時を同じくしてまたは別々に投与する場合)。
本発明により、ここに、免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとを、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
また、
(a)免疫抑制薬を含む医薬組成物と;
(b)PPAR−ガンマアゴニストを含む医薬組成物と
を、望ましくない免疫応答の治療または予防に使用するための説明書と共に含む部材のキットも提供する。
(a)免疫抑制薬を含む医薬組成物と;
(b)PPAR−ガンマアゴニストを含む医薬組成物と
を、望ましくない免疫応答の治療または予防に使用するための説明書と共に含む部材のキットも提供する。
本発明のさらなる態様では、ここに、望ましくない免疫応答の治療または予防のための薬物の製造における、免疫抑制薬と組み合わせたPPAR−ガンマアゴニストの使用を提供する。
本発明の別の態様では、ここに、望ましくない免疫応答の治療または予防のための薬物の製造における、PPAR−ガンマアゴニストと組み合わせた免疫抑制薬の使用を提供する。
また、望ましくない免疫応答の治療または予防のための薬物の製造における、免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの使用も提供する。
ここに、望ましくない免疫応答の治療または予防において使用するための、免疫抑制薬と組み合わせたPPAR−ガンマアゴニストもさらに提供する。
また、ここに、望ましくない免疫応答の治療または予防において使用するための、PPAR−ガンマアゴニストと組み合わせた免疫抑制薬も提供する。
当業者であれば、本薬物は、薬学的に許容される塩または溶媒和化合物の形態で提示できることが明らかであろう。
適切な溶媒和化合物は、水和物である。
適切な塩として、有機および無機の両方の酸または塩基を用いて形成されるものがあげられる。薬学的に許容される酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸(例えば、4−メチルおよび4−メトキシ桂皮酸をはじめとするフェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1−または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン−2−アクリル酸)、安息香酸、4−メトキシ安息香酸、2−または4−ヒドロキシ安息香酸、4−クロロ安息香酸、4−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4−ベンゼンアクリル酸)およびイセチオン酸から形成されるものがあげられる。薬学的に許容される塩基の塩として、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミン等の有機塩基の塩があげられる。
PPAR−ガンマアゴニストがロシグリタゾンである場合、適切には、本ロシグリタゾンはマレイン酸ロシグリタゾンの形態である。PPAR−ガンマアゴニストがピオグリタゾンである場合、適切には、本ピオグリタゾンは塩酸ピオグリタゾンの形態である。PPAR−ガンマアゴニストがファルグリタザルである場合、例示的な塩の形態はナトリウム塩である。
適切な処方として、経口投与、(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内をはじめとする)非経口投与、(様々なタイプの、計量された用量の加圧された噴霧器、ネブライザーまたは散布器の手段によって発生させる微粒子粉末または霧をはじめとする)吸入投与、直腸および(経皮、頬側、舌下および眼内をはじめとする)局所投与のための処方があげられるが、最も適切な経路は、例えば、被投与者の状態および当該の薬物によって異なることができる。処方は、好都合に、単位用量形態で提示してもよいし、調剤術において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。全ての方法が、活性成分を、1種または複数の付属の成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、処方は、活性成分を液体の担体または細かく粉砕した個体の担体またはそれらの両方と均一にかつ密に結合させ、必要であれば、製品を所望の処方に形作ることによって調製される。
経口投与に適した本発明の処方を、それぞれがあらかじめ定められた量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェーまたは錠剤等の分離性の単位として;散剤または顆粒剤として;水性の液体または非水性の液体中の液剤または懸濁剤として;あるいは水中油型乳剤または油中水型乳剤として提示することができる。また、活性成分を、ボーラス、練薬またはペースト剤として提示することもできる。
錠剤は、所望により、1種または複数の付属の成分を加え、圧縮または成形によって作ることができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の自由に流動する形態の活性成分を、所望により、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適切な機械中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適切な機械中で成形することによって作ることができる。所望により、錠剤は、コートしてもよいし、刻み目を付けてもよく、その中の活性成分が緩慢にまたは制御されて放出されるように処方してもよい。
非経口投与のための処方として、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および意図される被投与者の血液と当該処方を等張にする溶質を含有することができる、水性または非水性の無菌の注射用液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有することができる、水性または非水性の無菌の懸濁剤があげられる。処方は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル内に提示することができ、使用の直前に無菌の液体の担体、例えば、食塩水または注射用水の添加のみを要する、凍結後に乾燥させた(凍結乾燥)状態で保管することができる。用時溶解型の注射用の液剤および懸濁剤を、これまでに記載した種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
吸入による肺への局所デリバリーのための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または散布器に使用するために、ゼラチン等からなるカプセルおよびカートリッジ、またはラミネートされたアルミ箔等からなるブリスター中に提示することができる。一般に、粉末混合物の処方は、本発明の化合物、および単糖類、二糖類または多糖類(例えば、ラクトースまたはデンプン)等の適切な粉末の基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)からなる吸入のための粉末混合物を含有する。適切には、ラクトースを使用する。
吸入による肺への局所デリバリーのためのスプレー組成物は、例えば、水性の液剤または懸濁剤として、あるいは適切な液化した噴霧剤を用いて、計量された用量の吸入器等の加圧された容器からデリバリーされるエアロゾルとして製剤化される。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁剤または液剤のいずれであってもよく、一般に、式(I)の化合物を含有し、所望により、別の治療的に活性な成分およびフルオロカーボンまたは水素を含有するクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、とりわけ、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパン、またはそれらの混合物等の適切な噴霧剤と組み合わせることができる。また、二酸化炭素またはその他の適切な気体も、噴霧剤として使用することができる。エアロゾル組成物は、賦形剤なしでもよいし、所望により、界面活性物質、例えば、オレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えば、エタノール等の当技術分野で周知の追加の処方賦形剤を含有してもよい。一般に、加圧処方は、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉じ、マウスピースが提供されているアクチュエーターにはまる缶内(例えば、アルミニウム製の缶)に保持するものとする。
望ましくは、吸入によって投与するための薬物は、粒子の大きさが制御されている。気管支系内への吸入に最適な粒子の大きさは、通常、1〜10μm、特に、2〜5μmである。20μm超の大きさの粒子は、通常、吸入して細い気道に達するには大きすぎる。これらの粒子の大きさを達成するために、製造された活性成分の粒子の大きさを、従来の手段によって、例えば、微粒子化によって減少させることができる。所望の画分を、風力分級またはふるいによって選り分けることができる。適切には、粒子は、結晶性であろう。一般に、ラクトース等の賦形剤を利用する場合、賦形剤の粒子の大きさは、本発明内の吸入される薬物よりもはるかに大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、これは、製粉したラクトースとして存在させ、その場合、ラクトース粒子の85%以下が60〜90μmのMMDを有し、15%以上が15μm未満のMMDを有するものとする。
鼻腔内スプレー剤を、水性または非水性のビヒクルを用いて、増粘剤、pHを調節するための緩衝塩または酸またはアルカリ、等張化剤、あるいは抗酸化剤等の薬剤を加えて製剤化することができる。
ネブライザーを用いて吸入するための液剤を、水性のビヒクルを用いて、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張化剤、あるいは抗菌剤等の薬剤を加えて製剤化することができる。これらの液剤を、ろ過またはオートクレーブ内での加熱によって滅菌してもよいし、無菌ではない製品として提示してもよい。
直腸投与のための処方を、カカオ脂またはポリエチレングリコール等の通常の担体を用いた坐剤として提示することができる。
口内、例えば、頬側または舌下への局所投与のための処方として、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガントゴム等の香味を付けた基剤中に活性成分を含むドロップ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴム等の基剤中に活性成分を含むトローチ剤があげられる。
特に上記で言及した成分に加え、本発明の処方は、当該の処方のタイプを考慮して、当技術分野で従来からあるその他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適するものには、香味料を含むことができることを理解されたい。
PPAR−ガンマアゴニストがロシグリタゾンまたはピオグリタゾンである場合、これらの化合物は、経口投与用に、特に、錠剤として適切に製剤化される。免疫抑制薬が、タクロリムスである場合、この化合物は、好ましくは、非経口投与用または経口投与用、とりわけ、経口投与用に製剤化される。免疫抑制薬が、シロリムスである場合、この化合物は、好ましくは、経口投与用に製剤化される。免疫抑制薬が、シクロスポリンAである場合、この化合物は、適切には、非経口投与用または経口投与用、とりわけ、経口投与用に製剤化される。
ロシグリタゾンは、マレイン酸ロシグリタゾン(Avandia)の形態で、GlaxoSmithKlineから入手可能であり、2、4または8mgの経口錠剤として製剤化されている。
ピオグリタゾンは、塩酸ピオグリタゾン(Actos)の形態で、Takeda Pharmaceuticalsから入手可能であり、15、30または45mgの経口錠剤として製剤化されている。
シロリムス(Rapamycin、Rapamune)は、Wyeth Pharmaceuticalsから入手可能であり、経口投与用に1、2または5mgの錠剤あるいは1mg/mlの液剤として製剤化されている。
タクロリムス(Prograf)は、Fujisawa Healthcareから入手可能であり、経口投与用に0.5、1または5mgのカプセル剤として、あるいは注射用に5mg/mlの液剤として製剤化されている。
シクロスポリンAは、多数のメーカー、例えば、Novartisから入手可能であり(Sandimmune、Neoral)、経口投与用(25、50および100mgのカプセル剤、または100mg/mlの液剤)、または注射用(50mg/mlの液剤)に製剤化されている。
本発明による方法および医薬処方は、特異的な望ましくない免疫応答に関連する、1種または複数のその他の治療薬と併用してもよいし、または特異的な望ましくない免疫応答に関連する、1種または複数のその他の治療薬を含んでもよい。例えば、(ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ピロキシカムおよびアスピリン等のNSAIDをはじめとする)抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、抗増殖薬および抗生物質である。特異的な望ましくない免疫応答の治療または予防のために、本発明品と併用する適切な追加の薬剤には、例示的な望ましくない免疫応答の記載および現在利用されている治療法の議論においてこれまでに列挙したものが含まれる。
本発明に利用する免疫抑制薬が、経口投与されるシクロスポリンAである場合、典型的な用量は、約4〜5mg/kg、1日2回とする。本発明に利用する免疫抑制薬が、経口投与されるタクロリムスである場合、典型的な用量は、約0.1mg/kg/日からはじめるものとする。本発明に利用する免疫抑制薬が、経口投与されるシロリムスである場合、典型的な用量は、約2〜5mg/日からはじめるものとする。本発明に利用するPPAR−ガンマアゴニストが、経口投与されるロシグリタゾンである場合、典型的な用量は、約2〜8mg/日とする。本発明に利用するPPAR−ガンマアゴニストが、経口投与されるファルグリタザルである場合、典型的な用量は、約2〜10mg/日とする。
当業者であれば、実際の用量のレベルは、個々の必要性によって決まるものであり、上記に記載したものとは異なる場合があることが理解されよう。
以下の非限定的な実施例によって、本発明を説明する。
[実施例1]
PPAR−ガンマアゴニスト処方
ロシグリタゾン顆粒濃縮物の調製
表1に、錠剤処方に利用した顆粒濃縮物の組成を示す。濃縮物は、ラクトース一水和物の約3分の2を、適切なふるいを通過させ、マレイン酸ロシグリタゾンと混合することによって調製した。デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび残りのラクトースを、適切なふるいを通過させ、混合物に添加する。次いで、混合を続ける。次いで、得られた混合物、純水を用いて、湿式顆造粒する。次いで、湿潤顆粒をふるいにかけ、流動床乾燥機上で乾燥させ、乾燥顆粒を、別のふるいを通過させ、最後的に均質となす。
ロシグリタゾン顆粒濃縮物の調製
表1に、錠剤処方に利用した顆粒濃縮物の組成を示す。濃縮物は、ラクトース一水和物の約3分の2を、適切なふるいを通過させ、マレイン酸ロシグリタゾンと混合することによって調製した。デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび残りのラクトースを、適切なふるいを通過させ、混合物に添加する。次いで、混合を続ける。次いで、得られた混合物、純水を用いて、湿式顆造粒する。次いで、湿潤顆粒をふるいにかけ、流動床乾燥機上で乾燥させ、乾燥顆粒を、別のふるいを通過させ、最後的に均質となす。
濃縮物から錠剤への製剤化
以下に示す表2は、(ロシグリタゾンに基づく重量に関して)1、2、4または8mgのロシグリタゾンを含有する錠剤の最終組成を示す。最初に回転式ブレンダーに顆粒濃縮物を入れることによって、錠剤を調製する。約3分の2のラクトースをふるいにかけ、ブレンダーに添加する。微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのラクトースをふるいにかけ、ブレンダーに添加し、混合物を混ぜ合わせる。次いで、得られた混合物を、1、2および4mg錠剤の目標重量を150mg、ならびに8mg錠剤の目標重量を300mgとして、回転打錠プレス上で圧縮する。
以下に示す表2は、(ロシグリタゾンに基づく重量に関して)1、2、4または8mgのロシグリタゾンを含有する錠剤の最終組成を示す。最初に回転式ブレンダーに顆粒濃縮物を入れることによって、錠剤を調製する。約3分の2のラクトースをふるいにかけ、ブレンダーに添加する。微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのラクトースをふるいにかけ、ブレンダーに添加し、混合物を混ぜ合わせる。次いで、得られた混合物を、1、2および4mg錠剤の目標重量を150mg、ならびに8mg錠剤の目標重量を300mgとして、回転打錠プレス上で圧縮する。
次いで、暖かい空気(約65℃)であらかじめ加温した錠剤コーティング装置に、錠剤の芯を移し、ここで、錠剤の芯に、錠剤の重量が2.0%から3.5%増加するまで、被膜をコートする。
ラットにおける心臓の同種移植片拒絶反応(生物学的マーカーの解析)
一般
移植レシピエントは、健常なラット、Lewis系、雄、8〜10週齢であった。健常なラット、F344系またはLewis系、雄、8〜10週齢から、ドナーの臓器を収集した。
一般
移植レシピエントは、健常なラット、Lewis系、雄、8〜10週齢であった。健常なラット、F344系またはLewis系、雄、8〜10週齢から、ドナーの臓器を収集した。
ラットは、オーストラリアのAnimal Resources Centreから入手した。12時間明/12時間暗のサイクルの部屋で、ラットに食餌および水を自由に摂取させた。実験プロトコールは、University of Hong KongのCommittee on the Use of Live Animals in Teaching and Researchによって認められた。
ラットを、適用する移植方法および投与薬物に従って、6種の実験プロトコールのうちの1種に供した。
PPAR−ガンマアゴニストであるロシグリタゾンは、マレイン酸ロシグリタゾン(Avandia)として利用した。
移植
(i)治療群1(TG1)−免疫抑制薬のみ
TG1のレシピエントのラットは、ドナーのF334系のラットから収集した心臓を受け取った。移植片の収集および移植の標準的な方法を使用した(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)。
(i)治療群1(TG1)−免疫抑制薬のみ
TG1のレシピエントのラットは、ドナーのF334系のラットから収集した心臓を受け取った。移植片の収集および移植の標準的な方法を使用した(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)。
(ii)治療群2(TG2)−中用量のPPAR−ガンマアゴニストのみ
TG1で記載した手順と同一の手順に従い、TG2のラットは、移植片を受け取った。
TG1で記載した手順と同一の手順に従い、TG2のラットは、移植片を受け取った。
(iii)治療群3(TG3)−免疫抑制薬および低用量のPPAR−ガンマアゴニスト
TG1で記載した手順と同一の手順に従い、TG3のラットは、移植片を受け取った。
TG1で記載した手順と同一の手順に従い、TG3のラットは、移植片を受け取った。
(iv)治療群4(TG4)−免疫抑制薬および中用量のPPAR−ガンマアゴニスト
TG1で記載した手順と同一の手順に従い、TG4のラットは、移植片を受け取った。
TG1で記載した手順と同一の手順に従い、TG4のラットは、移植片を受け取った。
(v)治療群5(TG5)−同系移植
TG5のレシピエントのラットは、ドナーのLewis系のラットから収集した心臓を受け取った。ドナーのラットの系統を除いては、移植方法は、TG1で記載した手順と同一の手順に従った。
TG5のレシピエントのラットは、ドナーのLewis系のラットから収集した心臓を受け取った。ドナーのラットの系統を除いては、移植方法は、TG1で記載した手順と同一の手順に従った。
(vi)治療群6(TG6)−偽移植
TG6のラットを、偽移植に供し、この場合、ラットの腹部を開いた後、閉じた。
TG6のラットを、偽移植に供し、この場合、ラットの腹部を開いた後、閉じた。
治療計画
(i)治療群1−免疫抑制薬のみ
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
(i)治療群1−免疫抑制薬のみ
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
(ii)治療群2−中用量のPPAR−ガンマアゴニストのみ
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始した。
(iii)治療群3−免疫抑制薬および低用量のPPAR−ガンマアゴニスト
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、0.5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始した。
(iv)治療群4−免疫抑制薬および中用量のPPAR−ガンマアゴニスト
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始した。
(v)治療群5−同系移植
TG5のラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
TG5のラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
(vi)治療群6−偽移植
TG6のラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
TG6のラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
結果
(i)病理
図1は、移植した心臓の選択した切片を示し、これらは、拒絶反応の病理を代表するものである。図1aは、TG5(対照の同系移植)のマウスからの切片である。
(i)病理
図1は、移植した心臓の選択した切片を示し、これらは、拒絶反応の病理を代表するものである。図1aは、TG5(対照の同系移植)のマウスからの切片である。
図1bは、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)のマウスから採った移植した心臓からの切片である。図1bは、限られた細胞の浸潤、内膜の狭小化および線維症を示している。
図1cは、治療群1(シクロスポリンAのみ)のマウスから採った拒絶された移植片からの切片である。顕著なレベルの細胞の浸潤および内膜の狭小化から、図中の血管は閉塞しつつある。
(ii)内膜の狭小化
TG5(同系移植)の内膜の厚さを、TG1(シクロスポリンAのみ)およびTG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)の内膜の厚さと比較した。
TG5(同系移植)の内膜の厚さを、TG1(シクロスポリンAのみ)およびTG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)の内膜の厚さと比較した。
管腔の距離(L)、ならびに内膜と管腔との距離(I+L)を測定した。距離は、ソフトウエア(Adobe Photoshop)を用いて測定した。内膜の狭小化(狭窄%)を、式:内膜の厚さ=I/I+Lに従って計算し、TG5(同系移植)に対する増加の百分率として表した。データを、以下の表3に示す。
nは、計算した血管の全数を示し、これは、試料のスライド中に見える血管の数によって異なる。試料は、3匹の異なる動物から得、1匹から1枚のスライドを得た。
図2は、データをグラフにしたものである。
GraphPad InStatソフトウエア(GraphPad Software Inc、San Diego、米国から入手可能)を使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
TG4のラット(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)は、シクロスポリンAを単独で用いる従来の治療を受けたTG1のラットと比較して、移植後60日(p=0.001)および120日(p=0.001)において、有意に少ない内膜の狭小化を示している。
(iii)線維症
TG5(同系移植)について、コラーゲンの沈着を求め、TG1(シクロスポリンAのみ)およびTG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)のコラーゲンの沈着と比較した。特異的に染色した切片(Verhoeff’s Elastin)上のコラーゲンが沈着した面積を、MetaMorphソフトウエア(Molecular Devices Corporation、Downingtown、米国から入手可能)によって測定する。全面積に対するコラーゲン陽性面積の百分率を計算した。
TG5(同系移植)について、コラーゲンの沈着を求め、TG1(シクロスポリンAのみ)およびTG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)のコラーゲンの沈着と比較した。特異的に染色した切片(Verhoeff’s Elastin)上のコラーゲンが沈着した面積を、MetaMorphソフトウエア(Molecular Devices Corporation、Downingtown、米国から入手可能)によって測定する。全面積に対するコラーゲン陽性面積の百分率を計算した。
試料は、3匹の動物から、各時点で得た(対象1匹から1枚のスライド、各スライドから10視野を解析した)。
図3は、データをグラフにしたものである。
GraphPad InStatソフトウエアを使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
TG4のラット(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)は、シクロスポリンAを単独で用いる従来の治療を受けたTG1のラットと比較して、移植後60日(p=0.009)および120日(p=0.001)において、有意に少ないコラーゲンの面積を示している。
(iv)組織の壊死
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)で観察される平滑筋細胞の数を、正常な心臓の組織(正常とは、Lewis系のラットと年齢が一致する健常な雄から得た組織と定義される)と比較した。
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)で観察される平滑筋細胞の数を、正常な心臓の組織(正常とは、Lewis系のラットと年齢が一致する健常な雄から得た組織と定義される)と比較した。
特異的に染色した切片(Verhoeff’s Elastin)上の筋肉線維の面積を、MetaMorphソフトウエアによって測定した。全面積に対する筋肉の面積の百分率を計算した。筋肉の面積が大きいほど、組織の壊死が少ないことを示すとみなす。
試料は、3匹の動物から、各時点で得た(対象1匹から1枚のスライド、各スライドから10視野)。
図4は、データをグラフにしたものである。
GraphPad InStatソフトウエアを使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
TG4のラット(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)は、シクロスポリンAを単独で用いる従来の治療を受けたTG1のラットと比較して、移植後60日(p=0.006)および120日(p=0.013)において、有意に大きい筋肉の面積(すなわち、低いレベルの筋肉の壊死)を示している(p<0.001)。
(v)炎症性細胞の浸潤
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)で観察される炎症性細胞の浸潤のレベルを、正常な心臓の組織(正常とは、Lewis系のラットと年齢が一致する健常な雄から得た組織と定義される)と比較した。炎症性細胞の浸潤を、核の面積を測定することによって(全面積に対する百分率として)求めた。
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)で観察される炎症性細胞の浸潤のレベルを、正常な心臓の組織(正常とは、Lewis系のラットと年齢が一致する健常な雄から得た組織と定義される)と比較した。炎症性細胞の浸潤を、核の面積を測定することによって(全面積に対する百分率として)求めた。
試料は、3匹の動物から、各時点で得た(対象1匹から1枚のスライド、各スライドから10視野)。
図5は、データをグラフにしたものである。
GraphPad InStatソフトウエアを使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
TG4のラット(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)は、シクロスポリンAを単独で用いる従来の治療を受けたTG1のラットと比較して、移植後60日(p>0.001)および120日(p>0.001)において、有意に小さい核の面積を示している。
(vi)マクロファージの数
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)のラットの炎症性細胞の浸潤中のマクロファージの数を、免疫組織化学的に染色した切片中のED−1陽性の細胞を数えることによって求めた。データは、各400倍視野の陽性の細胞の数を示す。各スライドから5視野を解析し、スライドは各群の3匹の動物から得た。
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)のラットの炎症性細胞の浸潤中のマクロファージの数を、免疫組織化学的に染色した切片中のED−1陽性の細胞を数えることによって求めた。データは、各400倍視野の陽性の細胞の数を示す。各スライドから5視野を解析し、スライドは各群の3匹の動物から得た。
図6は、データをグラフにしたものである。
GraphPad InStatソフトウエアを使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
TG4のラット(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)は、シクロスポリンAを単独で用いる従来の治療を受けたTG1のラットと比較して、移植後30日(p=0.005)、60日(p=0.005)および120日(p=0.005)において、有意に低いマクロファージの数を示している。
(vii)TNA−アルファの産生
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)のラットについて、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−アルファ)の血清レベルを測定した。TNF−アルファの血清レベルは、BioScienceから供給されたELISAキットを使用して求め、pg/mlとして提示した。
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)のラットについて、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−アルファ)の血清レベルを測定した。TNF−アルファの血清レベルは、BioScienceから供給されたELISAキットを使用して求め、pg/mlとして提示した。
図7は、データをグラフにしたものである。
GraphPad InStatソフトウエアを使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
TG4のラット(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)は、シクロスポリンAを単独で用いる従来の治療を受けたTG1のラットと比較して、移植後60日(p=0.005)において、有意に低いTNF−アルファの血清レベルを示している。移植後120日においては、顕著な差は認められないが、これは、生存動物数が減ったこの遅い時点のデータセットの減少によると思われる。
(viii)同種抗体
堵殺時に、移植された動物から血清試料を採取し、F344系のラットから単離した胸腺細胞を標識するための第1抗体として使用した。血清を段階希釈した(1:3、1:10、1:30および1:100)。1:3の希釈で、陽性細胞の百分率は飽和しておらず、したがって、1:3の希釈で、これ以降のデータを得、解析した。FITC結合抗ラットアイソタイプ特異的抗体IgMを、第2抗体として使用した(Pharmingen、カリフォルニア州、米国)。フローサイトメトリー(FACS Caliber、カリフォルニア州、米国)によって、試料を解析した。前方散乱対側方散乱が、リンパ細胞集団のゲーティングを定義し、得られた結果を、CELLQuestソフトウエアを使用して解析した。
堵殺時に、移植された動物から血清試料を採取し、F344系のラットから単離した胸腺細胞を標識するための第1抗体として使用した。血清を段階希釈した(1:3、1:10、1:30および1:100)。1:3の希釈で、陽性細胞の百分率は飽和しておらず、したがって、1:3の希釈で、これ以降のデータを得、解析した。FITC結合抗ラットアイソタイプ特異的抗体IgMを、第2抗体として使用した(Pharmingen、カリフォルニア州、米国)。フローサイトメトリー(FACS Caliber、カリフォルニア州、米国)によって、試料を解析した。前方散乱対側方散乱が、リンパ細胞集団のゲーティングを定義し、得られた結果を、CELLQuestソフトウエアを使用して解析した。
陽性細胞の百分率を、相対的な抗体のレベルの指標として使用した。各実験群で、3匹の移植された動物からの血清試料を解析した。
TG1(シクロスポリンAのみ)、TG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)およびTG5(同系移植)のラットを、負の対照としての同系移植からの血清試料に対して測定した。さらに、試料を、TG1およびTG2に属していたが、移植片を拒絶した動物から得た。堵殺時に(または、適宜、拒絶反応時に)血清を採取し、冷凍した。
図8は、データをグラフにしたものである。
60日後または90日後のTG1に関するデータは、入手できていない。
GraphPad InStatソフトウエアを使用してデータを解析し、Tukey−Kramerの多重比較検定を使用して確率の値を計算した。
同種移植片を拒絶したTG4(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)またはTG1(シクロスポリンAのみ)のいずれかのラットは、TG5(同系移植)のラットと比較して、抗体のレベルが有意に高いことを実証している。
さらに、移植後120日まで生存するTG1のラットは、TG5(同系移植)のラットと比較して、有意に高い抗体のレベルを示している(p=0.019)点に留意されたい。この知見から、移植拒絶反応は起きていないものの、レシピエントは、引き続き移植片に対する免疫応答下にあり、依然として拒絶反応の危険があることが示唆される。
結論
本発明の方法により免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを併用した治療によって、炎症性の組織修復(すなわち、細胞の浸潤、血管の閉塞および線維症)に寄与する重要な要素がそれぞれ減弱した。これは、全般的な、かつ特に、慢性的な炎症が主たる症状である望ましくない免疫応答への本方法の適用の根拠を提供する。
本発明の方法により免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを併用した治療によって、炎症性の組織修復(すなわち、細胞の浸潤、血管の閉塞および線維症)に寄与する重要な要素がそれぞれ減弱した。これは、全般的な、かつ特に、慢性的な炎症が主たる症状である望ましくない免疫応答への本方法の適用の根拠を提供する。
免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを併用した最初の治療期に続く、ロシグリタゾンの単独投与は、免疫抑制を維持し、移植された臓器を拒絶反応から保護するのに十分であることが明らかである。
[実施例3]
[実施例3]
ラットにおける心臓の同種移植片拒絶反応−長期生着
一般
移植レシピエントは、健常なラット、Lewis系、雄、8〜10週齢であった。健常なラット、F344系またはLewis系、雄、8〜10週齢から、ドナーの臓器を収集した。
一般
移植レシピエントは、健常なラット、Lewis系、雄、8〜10週齢であった。健常なラット、F344系またはLewis系、雄、8〜10週齢から、ドナーの臓器を収集した。
ラットは、オーストラリアのAnimal Resources Centreから入手した。12時間明/12時間暗のサイクルの部屋で、ラットに食餌および水を自由に摂取させた。実験プロトコールは、University of Hong KongのCommittee on the Use of Live Animals in Teaching and Researchによって認められた。
ラットを、適用する移植方法および投与薬物に従って、3種の実験プロトコールのうちの1種に供した。各治療群で、6匹のラットを使用した。
PPAR−ガンマアゴニストであるロシグリタゾンは、マレイン酸ロシグリタゾン(Avandia)として利用した。
移植
(i)治療群A(TGA)−免疫抑制薬のみ
TGAのレシピエントのラットは、ドナーのF334系のラットから収集した心臓を受け取った。移植片の収集および移植の標準的な方法を使用した(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)。
(i)治療群A(TGA)−免疫抑制薬のみ
TGAのレシピエントのラットは、ドナーのF334系のラットから収集した心臓を受け取った。移植片の収集および移植の標準的な方法を使用した(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)。
(ii)治療群B(TGB)−PPAR−ガンマアゴニストのみ
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGBのラットは、移植片を受け取った。
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGBのラットは、移植片を受け取った。
(iii)治療群C(TGC)−免疫抑制薬および中用量のPPAR−ガンマアゴニスト
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGCのラットは、移植片を受け取った。
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGCのラットは、移植片を受け取った。
治療計画
(i)治療群A−免疫抑制薬のみ
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
(i)治療群A−免疫抑制薬のみ
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
(ii)治療群B−中用量のPPAR−ガンマアゴニストのみ
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
(iii)治療群C−免疫抑制薬および中用量のPPAR−ガンマアゴニスト
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
結果
以下の表10に、移植片生着率を示す。移植片生着は、明白な心拍の存在と定義される。
以下の表10に、移植片生着率を示す。移植片生着は、明白な心拍の存在と定義される。
図9は、データを、時間に対して移植片生着をプロットしたものである。
移植片生着を、カイ2乗検定を使用して解析した。
本発明の組合せを使用した治療法であるTGCは、TGAの従来の方法による治療法と比較して有意に良好な生着率を示した。
結論
実施例3の移植片生着の結果は、本発明の方法に、移植患者における長期の移植片生着率を高めることを期待できることを示す。PPAR−ガンマアゴニストを単独で用いた第2の治療期は、120日後に停止したが、薬物が存在しないにもかかわらず、ラットはこの時点以降も生存する。
[実施例3(追加)]
実施例3の移植片生着の結果は、本発明の方法に、移植患者における長期の移植片生着率を高めることを期待できることを示す。PPAR−ガンマアゴニストを単独で用いた第2の治療期は、120日後に停止したが、薬物が存在しないにもかかわらず、ラットはこの時点以降も生存する。
[実施例3(追加)]
ラットにおける心臓の同種移植片拒絶反応−長期生着
一般
実施例3を拡張して、いくつかの別の治療群を含め、かつすでに調査した治療群のうちの特定の群においては動物数を追加した。
一般
実施例3を拡張して、いくつかの別の治療群を含め、かつすでに調査した治療群のうちの特定の群においては動物数を追加した。
一般的な手順は、上記に記載した。
移植
(i)治療群D(TGD)−同系移植
TGDのレシピエントのラットは、ドナーのLewis系のラットから収集した心臓を受け取った。ドナーのラットの系統を除いては、移植方法は、TGAで記載した手順と同一の手順に従った。
(i)治療群D(TGD)−同系移植
TGDのレシピエントのラットは、ドナーのLewis系のラットから収集した心臓を受け取った。ドナーのラットの系統を除いては、移植方法は、TGAで記載した手順と同一の手順に従った。
(ii)治療群E(TGE)−同種移植のみ
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGEのラットは、移植片を受け取った。
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGEのラットは、移植片を受け取った。
(iii)治療群F(TGF)−高用量のPPAR−ガンマアゴニストのみ
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGFのラットは、移植片を受け取った。
TGAで記載した手順と同一の手順に従い、TGFのラットは、移植片を受け取った。
治療計画
(i)治療群D(TGD)−同系移植
TGDのラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
(i)治療群D(TGD)−同系移植
TGDのラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
(ii)治療群E(TGE)−同種移植のみ
TGEのラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
TGEのラットには、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与しなかった。
(iii)治療群F(TGF)−高用量のPPAR−ガンマアゴニストのみ
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、20mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、20mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
結果
以下の表10bに、元々のデータおよび追加のデータの両方を含む移植片生着率の概要を示す。移植片生着は、明白な心拍の存在と定義される。
以下の表10bに、元々のデータおよび追加のデータの両方を含む移植片生着率の概要を示す。移植片生着は、明白な心拍の存在と定義される。
本発明の組合せを使用した治療法であるTGCは、TGAの従来の方法による治療法と比較して有意に良好な生着率を示している(p<0.01)。
さらに、中用量(TGB)または高用量(TGF)で、PPAR−ガンマアゴニストを単独で使用した治療法は、未処置の対象(TGE)と比較して、いかなる顕著な差も示してない。したがって、本発明の組合せの相乗的な効果は、特に驚くに値する。
[実施例4]
[実施例4]
別の投与計画
一般
免疫抑制薬および/またはPPAR−ガンマアゴニストの別の用量レベルの効果を調査するために、実施例4の実験を行った。
一般
免疫抑制薬および/またはPPAR−ガンマアゴニストの別の用量レベルの効果を調査するために、実施例4の実験を行った。
移植レシピエントは、健常なラット、Lewis系、雄、8〜10週齢であった。健常なラット、F344系またはLewis系、雄、8〜10週齢から、ドナーの臓器を収集した。
ラットは、オーストラリアのAnimal Resources Centreから入手した。12時間明/12時間暗のサイクルの部屋で、ラットに食餌および水を自由に摂取させた。実験プロトコールは、University of Hong KongのCommittee on the Use of Live Animals in Teaching and Researchによって認められた。
ラットを、適用する移植方法および投与薬物に従って、3種の実験プロトコールのうちの1種に供した。各治療群で、6または7匹のラットを使用した。
PPAR−ガンマアゴニストであるロシグリタゾンは、マレイン酸ロシグリタゾン(Avandia)として利用した。
移植
(i)治療群I(TGI)−シクロスポリンA、20mg/kg/日およびロシグリタゾン、20mg/kg/日
TGIのレシピエントのラットは、ドナーのF334系のラットから収集した心臓を受け取った。移植片の収集および移植の標準的な方法を使用した(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)。
(i)治療群I(TGI)−シクロスポリンA、20mg/kg/日およびロシグリタゾン、20mg/kg/日
TGIのレシピエントのラットは、ドナーのF334系のラットから収集した心臓を受け取った。移植片の収集および移植の標準的な方法を使用した(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)。
(ii)治療群II(TGII)−シクロスポリンA、10mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日
TGIで記載した手順と同一の手順に従い、TGIIのラットは、移植片を受け取った。
TGIで記載した手順と同一の手順に従い、TGIIのラットは、移植片を受け取った。
(iii)治療群III(TGIII)−シクロスポリンA、10mg/kg/日
TGIで記載した手順と同一の手順に従い、TGIIIのラットは、移植片を受け取った。
TGIで記載した手順と同一の手順に従い、TGIIIのラットは、移植片を受け取った。
治療計画
(i)治療群I(TGI)−シクロスポリンA、20mg/kg/日およびロシグリタゾン、20mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
(i)治療群I(TGI)−シクロスポリンA、20mg/kg/日およびロシグリタゾン、20mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、20mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
(ii)治療群II(TGII)−シクロスポリンA、10mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、移植の3日前に開始し、移植後120日まで続けた。
(iii)治療群III(TGIII)−シクロスポリンA、10mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
以下の表11に、移植片生着率を示す。移植片生着は、明白な心拍の存在と定義される。
データを、図10に示す。
シクロスポリンA、10mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日を併用した治療法(TGII)は、最も高い生着率を示し、これは、シクロスポリンA、10mg/kg/日単独を用いた治療法と比較して、有意に改善されている(p<0.05)。
[実施例5]
[実施例5]
免疫抑制の持続:第2の心臓同種移植の拒絶反応
一般
移植レシピエントは、実施例3の治療群C(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)について記載した治療法による治療後120日間生存したLewis系のラットであった。健常なラット、F344系またはDA系、雄、8〜10週齢から、第2の移植のドナーの臓器を収集した。
一般
移植レシピエントは、実施例3の治療群C(シクロスポリンAおよび中用量のロシグリタゾン)について記載した治療法による治療後120日間生存したLewis系のラットであった。健常なラット、F344系またはDA系、雄、8〜10週齢から、第2の移植のドナーの臓器を収集した。
ラットは、オーストラリアのAnimal Resources Centreから入手した。12時間明/12時間暗のサイクルの部屋で、ラットに食餌および水を自由に摂取させた。実験プロトコールは、University of Hong KongのCommittee on the Use of Live Animals in Teaching and Researchによって認められた。
ラットを、第2の移植に利用するドナーの臓器の源に従って、2種の実験プロトコールのうちの1種に供した。
移植
第2の移植を、第1の移植と同一の方法を使用して行い(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)、第1の移植片の下に、血管新生化した第2の移植片を付着させた。第2の移植は、第1の移植後120日で完了した。
第2の移植を、第1の移植と同一の方法を使用して行い(M.E.Russellら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:6086−6090)、第1の移植片の下に、血管新生化した第2の移植片を付着させた。第2の移植は、第1の移植後120日で完了した。
治療計画
実施例5のラットは、実験の経過中、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与されなかった。
実施例5のラットは、実験の経過中、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも投与されなかった。
結果
(実施例3に記載する方法によって定義される)移植片生着を、第1および第2の移植片について測定した。4匹のラットが、F344のドナーから第2の移植片を受け取り、4匹のラットが、DAのドナーから第2の移植片を受け取った。生着期間を、以下の表12に示す。
(実施例3に記載する方法によって定義される)移植片生着を、第1および第2の移植片について測定した。4匹のラットが、F344のドナーから第2の移植片を受け取り、4匹のラットが、DAのドナーから第2の移植片を受け取った。生着期間を、以下の表12に示す。
結論
第2の移植時には、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも存在しなかったにもかかわらず、第1に移植された臓器は生存し続け、同一の系統から第2に移植された臓器(第2のF344移植片)は、実験の経過中拒絶されていない。この知見は、数日以内に第2の移植片が拒絶された、異なる系統から第2の移植片(第2のDA移植片)を受け取った動物とは対照をなす。
第2の移植時には、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも存在しなかったにもかかわらず、第1に移植された臓器は生存し続け、同一の系統から第2に移植された臓器(第2のF344移植片)は、実験の経過中拒絶されていない。この知見は、数日以内に第2の移植片が拒絶された、異なる系統から第2の移植片(第2のDA移植片)を受け取った動物とは対照をなす。
これらのデータは、本発明の方法は、その他の同種抗原に対する免疫応答は抑制しないが、ドナー特異的寛容の確立に至ることを示す。
免疫抑制薬を使用する(または本発明による免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを併用する)長期にわたる治療は必要でない。本知見は、従来の方法を使用する長期の治療に伴うコストの低減、および従来の長期にわたる治療を必要とする移植レシピエントがこうむる副作用の軽減の両方の点で、臓器および組織の移植の分野に対して重要な意味を有する。
別の意味は、犠牲的組織移植片を使用して、ドナー特異的寛容を誘導する可能性があることである。これは、大部分のドナーの臓器源の性質上、通常は適用できないが、(家族等の)既知の臓器のドナーを有するレシピエントとなるであろう患者は利益を有するであろう。
ドナー特異的寛容の誘導には、自己免疫障害の治療において非常に価値があると期待することができる。患者が本障害の原因である自己抗原に対する寛容を回復する可能性がある。
[実施例5(追加)]
[実施例5(追加)]
免疫抑制の持続:第2の心臓同種移植の拒絶反応
一般
実施例5を拡張して、いくつかの別の治療群を含めた。
一般
実施例5を拡張して、いくつかの別の治療群を含めた。
一般的な手順は、上記に記載した、すなわち、異なる治療計画を受けるラットに、F344系の動物からの第1の移植片を与え、次いで、120日後に生存した動物に、F344系またはDA系の動物のいずれかからの第2の移植片を与えた。
治療計画
(i)治療群W−シクロスポリンA,10mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
(i)治療群W−シクロスポリンA,10mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
(ii)治療群X−シクロスポリンA,20mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
(iii)治療群Y−シクロスポリンA,10mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、10mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、第1の移植の3日前に開始し、第1の移植後120日まで続けた。
(iv)治療群Z−シクロスポリンA,20mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
免疫抑制薬(シクロスポリンA)を、20mg/kg/日で、腹腔内注射によって投与した。投与は、外科手技の完了に続いて、第1の移植の日から開始し、全部で14日間続けた。
濃縮されたシクロスポリンA(Sandimmun、50mg/ml、Novartis)を食塩水(0.9%NaCl)で希釈することによって、投与に用いるシクロスポリンAの16.6mg/ml溶液を毎日調製した。毎朝、シクロスポリンAを1回注射した。
PPAR−ガンマアゴニスト(ロシグリタゾン)を、5mg/kg/日で、経口投与した。4mgロシグリタゾン錠剤を、蒸留水に溶解させ、ロシグリタゾン溶液を、毎日朝1回、経管栄養によって、ラットに与えた。投与は、第1の移植の3日前に開始し、第1の移植後120日まで続けた。
結果
移植片生着(すなわち、明白な心拍の存在)を、第1および第2の移植片について測定した。第2の移植片生着期間を、以下の表12bに示す。
移植片生着(すなわち、明白な心拍の存在)を、第1および第2の移植片について測定した。第2の移植片生着期間を、以下の表12bに示す。
全ての第1の移植片は、実験終了まで(すなわち、全部で180日)生着した。
実験終了時の組織学のデータを、図11に示す。切片AからCは、治療群TGX(すなわち、シクロスポリンA、20mg/kg/日、移植後60日)からの第2の移植片であり、切片DからFは、治療群TGZ(すなわち、シクロスポリンA、20mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日、移植後60日)からの第2の移植片であり、切片GからIは、治療群TGX(すなわち、シクロスポリンA、20mg/kg/日、移植後180日)からの第1の移植片であり、切片JからLは、治療群TGZ(すなわち、シクロスポリンA、20mg/kg/日およびロシグリタゾン、5mg/kg/日、移植後180日)からの第1の移植片である。スライドに認められるように、全ての組織試料は、同等のレベルの組織修復を示している。
結論
第2の移植時には、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも存在しなかったにもかかわらず、同一の系統から第2に移植された臓器は、実験の経過中拒絶されていない(全ての4種の実験群について、第2のF344移植片)。この知見は、数日以内に第2の移植片が拒絶された、異なる系統から第2の移植片を受け取った動物とは対照をなす(対象を有する全ての4種の実験群について、第2のDA移植片)。
第2の移植時には、免疫抑制薬もPPAR−ガンマアゴニストも存在しなかったにもかかわらず、同一の系統から第2に移植された臓器は、実験の経過中拒絶されていない(全ての4種の実験群について、第2のF344移植片)。この知見は、数日以内に第2の移植片が拒絶された、異なる系統から第2の移植片を受け取った動物とは対照をなす(対象を有する全ての4種の実験群について、第2のDA移植片)。
これらのデータは、本発明の方法は、その他の同種抗原に対する免疫応答は抑制しないが、ドナー特異的寛容の確立に至ることを示す。
表12bのデータを検討する際、ある程度の注意が必要である。データが、治療群間で同等ではあるが、はじめの移植後120日まで生存した動物のみが、第2段階に移行したことを忘れてはならない。したがって、データは、従来の治療法よりも、本発明による治療法を使用した単回の移植片生着の方が良好であることを示している以前の知見と両立しないわけでなない。むしろ、本追加実験のデータは、治療計画に関係なく移植片生着における重要な要因はドナー特異的寛容の誘発であり、異なる治療計画の下で類似する寛容を誘発することができるが、それを本発明が促進することを示唆する。
実施例2において、120日の時点(本実施例の治療を終了した時点)で、本発明により治療した動物と従来の治療法を受けた動物との間で組織修復の程度に明確な差が以前に見出された。本実験の終了時の第1の移植片における組織修復の程度に顕著な差が認められなかったことは、PPAR−ガンマアゴニストの継続した投与が望ましいであろうことを間接的に示唆する。
本出願で参照した、特許および特許出願を含む全ての参照文献は、可能な限りその全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
明細書およびそれに続く特許請求の範囲を通して、文脈上そうではない必要がない限り、「含む(comprise)」という単語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」等の変形は、述べられている整数または工程あるいは整数の群を包含するが、いずれかのその他の整数または工程あるいは整数または工程の群を除外するわけではないことを意味すると理解されたい。
Claims (60)
- 望ましくない免疫応答を治療または予防するための方法であって、免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストの同時投与を含む、方法。
- (a)免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの同時投与を含む、最初の治療期と;
(b)(a)期の免疫抑制薬なしで、PPAR−ガンマアゴニストの投与を含む、その後の治療期と
を含む、請求項1記載の方法。 - (a)免疫抑制薬とPPAR−ガンマアゴニストとの同時投与を含む、最初の治療期と;
(b)免疫抑制薬なしで、PPAR−ガンマアゴニストの投与を含む、その後の治療期と
を含む、請求項1または請求項2記載の方法。 - 免疫抑制薬がPPAR−ガンマアゴニストの不存在下にて治療量以下であるレベルにて利用されることを特徴とする、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の方法。
- PPAR−ガンマアゴニストがファルグリタザルであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の方法。
- PPAR−ガンマアゴニストがチアゾリジンジオンであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の方法。
- チアゾリジンジオンがピオグリタゾンまたはロシグリタゾンであることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- チアゾリジンジオンがロシグリタゾンであることを特徴とする、請求項7記載の方法。
- 免疫抑制薬がシクロスポリンでないことを特徴とする、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制薬がシクロスポリンAでないことを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 免疫抑制薬がマクロライドであることを特徴とする、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制薬がピメクロリムス、タクロリムスまたはシロリムスから選択されることを特徴とする、請求項11記載の方法。
- 免疫抑制薬がタクロリムスであることを特徴とする、請求項12記載の方法。
- 免疫抑制薬がシクロスポリンAであることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制薬が生物学的免疫抑制薬であることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫応答が慢性炎症を含むことを特徴とする、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫応答が組織修復を含むことを特徴とする、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫応答が細胞浸潤を含むことを特徴とする、請求項17記載の方法。
- 免疫応答が血管閉塞を含むことを特徴とする、請求項17記載の方法。
- 免疫応答が線維症を含むことを特徴とする、請求項17記載の方法。
- 望ましくない免疫応答が移植片拒絶反応であることを特徴とする、請求項1ないし20のいずれか一項に記載の方法。
- 移植が固形臓器移植であることを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 固形臓器移植が腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸および肢の移植からなる群より選択されることを特徴とする、請求項22記載の方法。
- 移植が骨髄移植であることを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 移植後に最初の治療期(a)を開始することを特徴とする、請求項21ないし24のいずれか一項に記載の方法。
- 最初の治療期(a)に先立ち、免疫抑制薬なしでPPAR−ガンマアゴニストを投与することを含む前治療期を行うことを特徴とする、請求項25記載の方法。
- 望ましくない免疫応答が自己免疫障害であることを特徴とする、請求項1ないし20のいずれか一項に記載の方法。
- 自己免疫障害が、関節リウマチ、乾癬および全身性エリテマトーデスからなる群より選択されることを特徴とする、請求項27記載の方法。
- 自己免疫障害が乾癬であることを特徴とする、請求項28記載の方法。
- 自己免疫障害が関節リウマチであることを特徴とする、請求項28記載の方法。
- 自己免疫障害が全身性エリテマトーデスであることを特徴とする、請求項28記載の方法。
- 望ましくない免疫応答が自己免疫性の要素を有する障害であることを特徴とする、請求項27記載の方法。
- 自己免疫性の要素を有する障害が、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、全身性皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群およびグレーブス病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項32記載の方法。
- 自己免疫性の要素を有する障害が炎症性腸疾患であることを特徴とする、請求項32記載の方法。
- 自己免疫性の要素を有する障害が多発性硬化症であることを特徴とする、請求項32記載の方法。
- 望ましくない免疫応答が炎症性の要素を有する障害であり、自己免疫関連性であってもなくてもよいことを特徴とする、請求項27記載の方法。
- 炎症性の要素を有し、自己免疫関連性であってもなくてもよい障害がアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする、請求項36記載の方法。
- 免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストを含む、医薬組成物。
- 付加的に、医薬上許容される希釈剤または担体を含む、請求項38記載の医薬組成物。
- (a)免疫抑制薬を含む医薬組成物と、
(b)PPAR−ガンマアゴニストを含む医薬組成物とを、
望ましくない免疫応答の治療または予防に使用するための説明書と共に含む部材のキット。 - PPAR−ガンマアゴニストの、免疫抑制薬との併用において望ましくない免疫応答の治療または予防のための医薬の製造における使用。
- 免疫抑制薬の、PPAR−ガンマアゴニストとの併用において望ましくない免疫応答の治療または予防のための医薬の製造における使用。
- 免疫抑制薬およびPPAR−ガンマアゴニストの、望ましくない免疫応答の治療または予防のための医薬の製造における使用。
- 免疫抑制薬との併用において望ましくない免疫応答を治療または予防するのに用いるためのPPAR−ガンマアゴニスト。
- PPAR−ガンマアゴニストとの併用において望ましくない免疫応答を治療または予防するのに用いるための免疫抑制薬。
- PPAR−ガンマアゴニストがファルグリタザルであることを特徴とする、請求項38ないし45のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- PPAR−ガンマアゴニストがチアゾリジンジオンであることを特徴とする、請求項38ないし45のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- PPAR−ガンマアゴニストがピオグリタゾンまたはロシグリタゾンであることを特徴とする、請求項47記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- PPAR−ガンマアゴニストがロシグリタゾンであることを特徴とする、請求項48記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬がシクロスポリンでないことを特徴とする、請求項38ないし49のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬がシクロスポリンAでないことを特徴とする、請求項50記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬がマクロライドであることを特徴とする、請求項38ないし49のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬がピメクロリムス、タクロリムスまたはシロリムスから選択されることを特徴とする、請求項52記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬がタクロリムスであることを特徴とする、請求項53記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬がシクロスポリンAであることを特徴とする、請求項38ないし49のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 免疫抑制薬が生物学的免疫抑制薬であることを特徴とする、請求項38ないし49のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 望ましくない免疫応答が移植片拒絶反応であることを特徴とする、請求項38ないし56のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 望ましくない免疫応答が自己免疫障害であることを特徴とする、請求項38ないし56のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 望ましくない免疫応答が自己免疫性の要素を有する障害であることを特徴とする、請求項38ないし56のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
- 望ましくない免疫応答が炎症性の要素を有する障害であって、自己免疫と関連していてもいなくてもよいことを特徴とする、請求項38ないし56のいずれか一項に記載の組成物、キット、使用、PPAR−ガンマアゴニストまたは免疫抑制薬。
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