JP2008528647A - N−ブチルベンゼンスルホンアミドの単離、ベンゼンスルホンアミド誘導体の合成ならびにn−ブチルベンゼンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミド誘導体の良性前立腺過形成および/または前立腺悪性腫瘍の処置のための使用 - Google Patents
N−ブチルベンゼンスルホンアミドの単離、ベンゼンスルホンアミド誘導体の合成ならびにn−ブチルベンゼンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミド誘導体の良性前立腺過形成および/または前立腺悪性腫瘍の処置のための使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
良性前立腺過形成は前立腺癌の発症に深く関わっている。前立腺癌は西洋諸国の中年男性において最も多くみられる癌であり、男性の癌死の原因において2番目に多いものである。
良性前立腺過形成および前立腺癌の特徴は、とくに、前立腺における進行性の肥大である。前立腺の肥大によって尿道狭窄(障害)および膀胱排尿障害が進行し、排尿障害につながる。進行したステージでは、尿道が完全に閉塞され、いわゆる無尿症となり、早期の処置を要する緊急事態に陥る。
前立腺の肥大の制御は、男性ホルモンであるアンドロゲンによって行われる。
しかし、現在の治療法には明らかな限界がある。前立腺悪性腫瘍は、この治療法に対してやがて耐性を示すようになるからである。
したがって、BPHおよび/または前立腺悪性腫瘍の有効な処置のための新規な活性物質が必要であることは明らかである。
この目的は、アフリカンプラムツリー、P.africanaの樹皮からの抽出物から抗アンドロゲン活性を有する物質を単離し、これらの物質の構造改変体を合成することによって達成された。
驚くべきことに、物質N−ブチルベンゼンスルホンアミド(NBBS)がP.africanaの樹皮から単離され、この物質に強い抗アンドロゲン活性があることが見出された。NBBSによって、ヒドロキシフルタミドを用いた処置に応答しない前立腺癌細胞の成長を抑えることもできる。
前立腺過形成および/または前立腺悪性腫瘍の処置のための抗アンドロゲン性活性物質を提供する目的は、NBBSのスルホンアミド誘導体として、ブチル側鎖およびベンゼン環が置換基によって修飾されたものによっても達成される。
エタノール抽出物および塩化メチレン抽出物は、アンドロゲン誘導性ルシフェラーゼ活性を上記試験においてほぼ完全に阻害した。これら2つの抽出物は、最も高い生物活性を示した。
両方の画分を用いて分析を進めた。分析データが示すように、調製HPLCによって、N−ブチルベンゼンスルホンアミドが画分F8から単離された。
β−シトステロールを除き、上記比較化合物はいずれもアンドロゲン誘導性レポーター遺伝子活性に対して有意な影響を及ぼさなかった。
したがって、本発明は、該使用は良性前立腺過形成の処置のため、および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造のための、NBBSの使用に関する。
したがって、本発明はまた、NBBSの使用に関し、該使用は前立腺悪性腫瘍の処置のための使用および前立腺悪性腫瘍の処置のための医薬の製造における使用であり、とくに対象となる前立腺悪性腫瘍は公知のアンドロゲンアンタゴニスト、例えばビカルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン、に耐性のものである。
さらに本発明は、NBBSを、生物材料、とくにアフリカンプラムツリー、P.africanaの樹皮から単離する方法に関する。
該方法においては、まず前記植物材料を小片に砕き、次にNBBSが可溶性である溶媒によって抽出を行い、得られた抽出物からNBBSを精製する。精製は、例えば適したクロマトグラフィ法を用いた分画によって行い、当該物質を含有する画分から溶媒を除去することによってNBBSを分離する。
このようにして、抗アンドロゲン性、脂溶性物質であるNBBSの単離が、前記選択的塩化メチレン抽出物から可能であった。分析によって示されるとおり、NBBSはエタノール抽出物にも含有され、同様に抗アンドロゲン作用を示す。
好ましいクロマトグラフィ法はカラムクロマトグラフィ分画であってシリカゲルによるもの、および調製HPLCである。
この反応第一級アミンとスルホン酸クロリドとの反応においては、フリーの電子対が求核剤としてスルホン酸クロリドのイオウを攻撃する。反応生成物とは別に、これによって塩酸が生成し、これが過剰量のアミンをプロトン化する。アミン塩は、スルホンアミドをクロロホルムによって振盪抽出した際に水相に留まるため、分離することができる。
化合物S5およびS6の製造は、4−トルエンスルホン酸クロリドおよび4−フルオロベンゼンスルホン酸クロリドならびにN−ブチルアミンから、化合物S1〜S7、S9およびS12と同様に行った。
化合物S7およびS8の製造はこのようには行えなかった。この場合には用いたエタノールアミンの水酸基がアミノ基と競合するからである。したがって、スルホン酸アミドとは別に、ある量のスルホン酸エステルも製造された。
トリフルオロメチル基をメタ位に導入すると分子の脂溶性が向上する。これによって、細胞膜透過能の改善が保証されると考えられる。
反応生成物を、エーテルによって振盪抽出してもよい。合成された化合物が、ハロゲン溶媒を用いたことによって薬剤の認証を得られなくなることを防ぐためである。
アフリカンプラムツリー(P.africanum)の乾燥樹皮を粉末化し、1.73kgの該粉末化樹皮を1リットルのn−ヘキサン(氷冷)中にてUltra Turraxを用いてホモジナイズした。この植物材料をカラム(Merck Prepbar(登録商標)400×100mm)に充填し、選択的な抽出を連続して、25.0リットルのn−ヘキサン、26.0リットルの塩化メチレン、25.0リットルのメタノール(MeOH)および12.5リットルの水によって、室温にて行った。得られた抽出物の溶媒の蒸留を、真空下、40℃にて行った。これによって4.80gの選択的ヘキサン抽出物、11.03gの塩化メチレン抽出物選択的,116.81gの選択的メタノール抽出物および7.00gの選択的水抽出物が得られた。
Pygeum africanumの選択的塩化メチレン抽出物の分画をシリカゲル(Macherey-Nagel Si60、15〜25μm)によって行った。この目的のために、抽出物を2000mlのCH2Cl2に溶解し、孔径0.7μmの濾紙(Schleicher & Scheull)によって濾過した。25gのシリカゲル(Merck Si60、0.063〜0.2mm)抽出物に添加し、次に溶媒の蒸散を真空中の40℃において行った。このようにしてコートしたシリカゲルを乾燥充填シリカゲルカラム(Merck Prepbar(登録商標)400×100mm)の頂部に設置し、溶離を行った。流速は120ml・min−1であり、直線的な勾配を0minヘキサン(100:0)、50minヘキサン(100:0)、350min CH2Cl2(100:0)、500min CH2Cl2(100:0)、700min CH2Cl2−MeOH(80:20)、750min MeOH(100:0)、800min MeOH(100:0)、850min H2O(100:0)、885min H2O(100:0)とした。クロマトグラフィによって35個の画分が得られ、245nmの波長によって検出された(表1)。
画分F8からのNBBSの単離を調製HPLCによって行った(250×21mm、100-5 C18 HD Macherey-Nagel、22ml・min−1、UV検出220nm、勾配:0min ACN−H2O(0.1%のTFAを添加)((20:80)、40min ACN−H2O(80:20)、45 min ACN(100:0))。NBBSの回収を12.6分後から14.0分後まで行った。その構造の推定を、1Hおよび13C NMR、EI−MS、HR−EI−MS、IRおよびUVスペクトルに基づいて行った。
アンドロゲン受容体内在性でないサル腎臓細胞株CV1を、10%(v/v)ウシ胎児血清、ペニシリン(100 IU/ml)およびストレプトマイシン(100 IU/ml)を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、37℃、5%CO2にて培養した。
トランスフェクションの実験のために、細胞を、6ウェル組織培養プレート(Nunc、Roskilde、Denmark)に、1.2×105細胞/ウェルの密度で播種し、10%(v/v)デキストランコート活性化木炭処理(charcoal stripped)血清を補足したDMEM培地において増殖させた。播種6時間後に、Ca3(PO4)2法を用いて細胞をトランスフェクトした。ヒトアンドロゲン受容体(hAR)発現ベクター(0.2μg)を、1μgのレポータープラスミドMMTV−lucおよび0.2μgのサイトメガロウィルス(CMV)誘導ガラクトシダーゼ発現ウィルスとともに共トランスフェクトし、トランスフェクションの効率の内部標準とした。
P.africanumの樹皮からの種々の抽出物について抗アンドロゲン活性の決定を行うために、用いる抽出物の濃度を300μg/mlとした。結果を図1に示す。
ヒト前立腺悪性腫瘍細胞株(LNCaP)を、10%(v/v)ウシ胎児血清、ペニシリン(100 IU/ml)およびストレプトマイシン(100 IU/ml)、2mMのグルタミンならびに1mMのピルビン酸ナトリウムを補足したRPMI-1640培地中で培養した。
細胞増殖のアッセイのために、LNCaP細胞を、24ウェル組織培養プレートに、5×103細胞/ウェルの密度で播種し、5%のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640培地中で培養した。2日目に、培養培地を交換し、エタノール/DMSO(コントロール)、NBBS(10μMおよび100μM)または公知の抗アンドロゲン剤であるヒドロキシフルタミド(OH−F)(0.1μM)を添加して細胞を処理した。1日おきに、培地および添加したものを、新しい培地に新たに化合物を添加したもので交換した。細胞をトリプシン処理し、細胞計数チャンバーを用いて所定の日にカウントした。
IUPAC: N−メチルベンゼンスルホンアミド
実験式:C7H9NO2S(MW=171.04)
合成:
17.662gのベンゼンスルホン酸クロリド(0.1mol)を31.06gのメチルアミン(0.4mol)の水溶液(40%)に、攪拌しながら滴下添加した。反応混合物を冷却した後、20mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×20ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(2×20ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮した(narrowed down)。
IUPAC:N−エチルベンゼンスルホンアミド
実験式:C8H11NO2S(MW=185.05)
合成:
17.662gのベンゼンスルホン酸クロリド(0.1mol)の滴下添加を25.76gのエチルアミン(0.4mol)の水溶液(70%)に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、20mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×20ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(2×20ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−プロピルベンゼンスルホンアミド
実験式:C9H13NO2S(MW=199.07)
合成:
8.831gのベンゼンスルホン酸クロリド(0.05mol)の滴下添加を11.822gのプロピルアミンに、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、20mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×20ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(2×20ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−[(2E)−3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
実験式:C16H23NO2S(MW=293.14)
合成:
177mgのベンゼンスルホン酸クロリド(1mmol)の滴下添加を307mgのゲラニルアミン(2mmol)に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、10mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×10ml)によって行った。有機層を合わせ、0.1mMの塩酸で洗浄し(3×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−ブチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド
実験式:C11H17NO2S(MW=227.10)
合成:
1.908gのトルエンスルホン酸クロリド(0.01mol)の滴下添加を1.463gのブチルアミン(0.02mol)に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、10mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×10 ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(3×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−ブチル−4−フルオロスルホンアミド
実験式:C10H14NO2SF(MW=231.07)
合成:
0.973gの4−フルオロベンゼンスルホン酸クロリド(0.005mol)の滴下添加を0.732gのブチルアミン(0.01mol)に、攪拌および加熱をしながら行った。反応混合物を冷却した後、10mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×10ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(2×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
実験式:C8H11NO3S(MW=201.05)
合成:
8.831gのベンゼンスルホン酸クロリド(0.05mol)および6.720gのエタノールアミンの処理を5時間にわたり30mlのオルトキシレン中、140℃、環流下にて行った。冷却した後、粘稠液体が底に沈殿したところ、この液体を分液漏斗を用いて分離した。この粘稠液体を40mlのNaOH(10%)に溶解した。次に生成物の沈殿を濃塩酸を用いて行い、分液漏斗中において分離した。50mlのアセトンを生成物に添加し、生成物を濾過した(0.2μm)。アセトンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行った。
IUPAC:4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
実験式:C8H10NO3SF(MW=219.04)
合成:
9.731gの4−フルオロベンゼンスルホン酸クロリド(0.05mol)および6.720gのエタノールアミンの処理を、環流下において、5時間にわたり30mlのオルトキシレン中、140℃にて行った。冷却した後、粘稠液体が底に沈殿したところ、この液体を分液漏斗を用いて分離した。この粘稠液体を40mlのNaOH(10%)に溶解した。次に生成物の沈殿を濃塩酸を用いて行い、分液漏斗中において分離した。50mlのアセトンを生成物に添加し、生成物を濾別した(0.7μm)。アセトンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行った。生成物を水で洗浄した(3×5ml)。
IUPAC:N−ペンチルベンゼンスルホンアミド
実験式:C11H17NO2S(MW=227.10)
合成:
17.66gのベンゼンスルホン酸クロリド(0.01mol)の滴下添加を1.744gのペンチルアミン(0.02mol)に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、10mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×20ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(3×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−ブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実験式:C11H14NO2SF3(MW=281.07)
合成:
978mgの3−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド(4mmol)の滴下添加を585mgのブチルアミン(8mmol)に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、20mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×10ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(3×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−[(2E)−3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実験式:C17H22NO2SF3(MW=361.13)
合成:
1.233gの3−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド(5mmol)のドリップを40mlのジクロロメタン中の919mgゲラニルアミン(6mmol)に、攪拌しながら行った。反応が完結した後、過剰であったアミンの振盪抽出を塩酸(0.1mM)によって行った(3×10ml)。ジクロロメタンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行い、生成物を得た。
IUPAC:N−ドデシルベンゼンスルホンアミド
実験式:C18H31NO2S(MW=325.21)
合成:
177gのベンゼンスルホン酸クロリド(1mmol)のドリップを10mlのジクロロメタン中のドデシルアミン(2mmol)に、攪拌しながら行った。10mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×10ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(3×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−ブチル−4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実験式:C11H13N2O4SF3(MW=326.05)
合成:
290mgの4−ニトロ−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド(1mmol)として10mlのジクロロメタン中のもののドリップを、146mgのブチルアミン(2mmol)に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、20mlの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン(3×10ml)によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し(3×5ml)、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
IUPAC:N−[(2E)−3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル]−4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド
実験式: C17H21N2O4SF3 (MW = 406.12)
合成:
290mgの4−ニトロ−3−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド(1mmol)として20mlのジクロロメタン中のもののドリップを、307mgのゲラニルアミン(2mmol)に、攪拌しながら行った。反応が完結した後、過剰であったアミンの振盪抽出を塩酸(0.1mM)によって行った(3×10ml)。ジクロロメタンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行い、生成物を得た。
Claims (14)
- 前立腺悪性腫瘍がアンドロゲンアンタゴニストによる治療に対して耐性である、請求項1または2に記載の使用。
- アンドロゲンアンタゴニストがビカルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロンを含む群から選択されるものである、請求項3に記載の使用。
- 以下の工程を含む、N−ブチルベンゼンスルホンアミド生物材料から単離する方法:
a. 前記生物材料を小片に砕く工程;
b. 前記生物材料からの抽出を一価のC1〜C4アルコール類および高揮発性で(部分的に)ハロゲン化されているC1炭化水素類を含む群から選択される溶媒によって行う工程;
c. 前記抽出物を分画する工程、
d. N−ブチルベンゼンスルホンアミドを含む画分からN−ブチルベンゼンスルホンアミドを単離する工程。 - 生物材料がアフリカンプラムツリーP.africanaの樹皮であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 抽出が、極性を増大する一連の連続的な溶媒によって行われる選択的抽出であることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- 抽出物の分画が、溶離液の極性が増大する勾配エクストログラフィを用いて行われることを特徴とする、請求項7〜9のいずれかに記載の方法。
- N−ブチルベンゼンスルホンアミドの画分からの単離が調製HPLCを用いて行われることを特徴とする、請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
- 脂肪族第一級アミンが、C1〜C12脂肪族炭化水素類および好ましくはブチルアミンまたはゲラニルアミンを含む群から選択される請求項13に記載の製造方法。
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