JP2008184388A - Method for producing tetra-substituted pyrrolidines - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗菌薬として有用な化合物の中間体の製造法に関する。 The present invention relates to a process for producing intermediates of compounds useful as antibacterial agents.
四置換ピロリジン類は抗菌化合物の製造中間体として有用である（特許文献１参照）。その合成法として、ストレッカー反応を用いた合成方法が提案されている（特許文献１および２参照）。 Tetrasubstituted pyrrolidines are useful as intermediates for the production of antibacterial compounds (see Patent Document 1). As a synthesis method thereof, a synthesis method using a Strecker reaction has been proposed (see Patent Documents 1 and 2).
従来の四置換ピロリジン類の製造法は、四置換部分とピロリジン環を多段階的に構築していたため、工程数が多く工業的な製造方法としては不利であった。 The conventional method for producing tetrasubstituted pyrrolidines is disadvantageous as an industrial production method because the tetrasubstituted moiety and the pyrrolidine ring are constructed in a multistage manner, which requires a large number of steps.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エキソメチレン構造を有する環状化合物に対してアゾメチンイリド型の化合物を１，３−ダイポーラー型の付加反応をさせることによってスピロ環構造とこれに隣接した炭素原子上の２個の置換基からなる四置換部分を有するピロリジン環を一挙に構築することができ、短工程で目的化合物が製造できることを見出して本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have made a spiro ring structure by subjecting a cyclic compound having an exomethylene structure to a 1,3-dipolar type addition reaction with a azomethine ylide type compound. It was found that a pyrrolidine ring having a tetra-substituted moiety composed of two substituents on the carbon atom adjacent to the pyrrolidine ring can be constructed at once, and the target compound can be produced in a short process, thereby completing the present invention.
すなわち本発明は、式（１） That is, the present invention provides the formula (1)
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物と、式（２）
(In the formula, R 1 has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or a substituent. An optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, R 2 represents a carboxy group, a carboxy ester group, or a nitrile group, and n represents an integer of 2 to 5.
And a compound of formula (2)
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示す。）
で示される化合物とを反応させ、所望により加水分解して式（４）
(In the formula, R 3 represents an alkyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent, and R 4 has 1 carbon atom which may have a substituent. To 6 alkoxy groups, hydrogen atoms, or nitrile groups.)
Is reacted with a compound represented by the formula (4)
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、この式（４）の化合物を所望により置換基Ｒ３を変換して式（４０）
(Wherein R 1 , R 3 , and n are the same as described above.)
The compound represented by the formula (4) is obtained, and the compound of the formula (4) is optionally converted to the formula (40) by converting the substituent R 3.
（式中、Ｒ３０は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ１およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、これらの式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して式（５）または式（５０）
(Wherein R 30 represents an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent, or an acyl group which may have a substituent; R 1 and n are the same as above.)
And a compound of formula (4) or formula (40) is azidated to give formula (5) or formula (50)
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、各々の化合物を熱処理して式（６）または式（６０）
(Wherein R 1 , R 3 , R 30 , and n are the same as described above.)
A compound represented by formula (6) or (60) is obtained by heat-treating each compound.
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物に変換し、各々の化合物を
Ａ法：水によって処理して式（７）または式（７０）
(Wherein R 1 , R 3 , R 30 , and n are the same as described above.)
Wherein each compound is treated with Method A: water to give a compound of formula (7) or formula (70):
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得るか、または
Ｂ法：式Ｒ５−ＯＨ
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物によって処理して式（８）または式（８０）
(Wherein R 1 , R 3 , R 30 , and n are the same as described above.)
Or a method B: Formula R 5 —OH
(In the formula, R 5 has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms.)
By treatment with a compound of formula (8) or (80)
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得た後、各々の化合物を加水分解して式（７）または式（７０）で示される化合物を得る製造法に関するものである。
(Wherein R 1 , R 3 , R 30 , and n are the same as described above.)
Then, each compound is hydrolyzed to obtain a compound represented by formula (7) or (70).
さらに本発明は、式（２）で示される化合物が、式（９） Further, in the present invention, the compound represented by the formula (2) is represented by the formula (9):
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理して得られる製造法に関するものである。
(In the formula, R 3 represents an alkyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent, and R 4 has 1 carbon atom which may have a substituent. To R 6 represent an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and three Rs may be the same or different. Good.)
Relates to a production method obtained by treating a compound represented by formula (II) with a desilylating agent.
さらに本発明は、式（９） Furthermore, the present invention provides the formula (9)
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理した後、式（１）
(In the formula, R 3 represents an alkyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent, and R 4 has 1 carbon atom which may have a substituent. To R 6 represent an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and three Rs may be the same or different. Good.)
The compound represented by the formula (1) is treated with a desilylating agent.
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは２から５の整数を示す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（３）
(In the formula, R 1 has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or a substituent. An optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, R 2 represents a carboxy group, a carboxy ester group, or a nitrile group, and n represents an integer of 2 to 5)
A compound represented by the formula (3):
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物の製造法に関する。
(Wherein R 1 , R 3 , and n are the same as described above.)
It relates to a process for producing a compound represented by
本発明の製造法により、短工程でかつ効率よく、抗菌薬として有用な化合物を製造するための中間体化合物を製造することができ、本発明の製造法は工業的に有用である。 By the production method of the present invention, an intermediate compound for producing a compound useful as an antibacterial agent can be produced efficiently in a short process, and the production method of the present invention is industrially useful.
本発明の四置換ピロリジン類は次の反応経路で製造される。 The tetrasubstituted pyrrolidines of the present invention are produced by the following reaction route.
先ず、本発明の方法の各段階における化合物についての置換基について説明する。 First, the substituents for the compound at each stage of the method of the present invention will be described.
置換基Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。
Ｒ１がアルキル基であるとき、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基またはエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
アルキル基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基であればよい。
Ｒ１がアルキル基であって水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
Ｒ１がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
Ｒ１がアルキル基であってアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基のとき、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アリール基上の置換基としては、メチル基、メトキシ基、またはハロゲン原子が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
Ｒ１が、炭素数７から１０のアラルキル基であるときアラルキル基としては、フェニル基と炭素数１から４のアルキル基とで構成されるものでよい。置換基はフェニル基上にあってもアルキル部分にあってもいずれでもよい。置換基を有するフェニル基は上記のものであればよい。Ｒ１のアラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｒ１としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましい。これらのうちでさらに好ましくは、メチル基、フルオロメチル基である。
The substituent R 1 has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent. Or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
When R 1 is an alkyl group, it may be linear or branched, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, and among these, a methyl group or an ethyl group is A methyl group is more preferable.
The substituent for the alkyl group may be a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
When R 1 is an alkyl group having a hydroxyl group as a substituent, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and these substituents are carbon atoms at the terminal of the alkyl group. It is more preferable to substitute on the atom. The alkyl group having a hydroxyl group is preferably an alkyl group having up to 3 carbon atoms, and is preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 3-hydroxypropyl group, or the like.
When R 1 has a halogen atom as a substituent, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the halogen atom is preferably a fluorine atom. Further, the number of fluorine atoms may be any from mono substitution to perfluoro substitution. A monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group and the like can be exemplified.
When R 1 is an alkyl group and has an alkylthio group or an alkoxy group as a substituent, the alkyl group may be either linear or branched, and the alkylthio group or alkoxy group may be linear or branched. Any of the branches may be used. The alkyl group having an alkylthio group is preferably an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, or an alkylthiopropyl group, and more preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms. More preferable examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group. The alkyl group having an alkoxy group is preferably an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, or an alkoxypropyl group, and more preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. More preferable examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group.
When R 1 is an optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, the aryl group is preferably a phenyl group or a naphthyl group. As a substituent on the aryl group, one methyl group, methoxy group, or halogen atom may be substituted, or two or three may be the same or different.
When R 1 is an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, the aralkyl group may be composed of a phenyl group and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The substituent may be either on the phenyl group or on the alkyl moiety. The phenyl group having a substituent may be any of those described above. Among R 1 aralkyl groups, those having a benzyl group structure are preferred. Such benzyl groups may have a substituent in the phenyl group part and the methylene group part. The substituent of the phenyl group portion may be a group of 1 to 3 selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom and a nitro group, When a plurality of groups are present, they may be the same or different. The substituent for the methylene group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Of these, a methyl group or an ethyl group is preferable.
R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 2-hydroxy group. A propyl group, 3-hydroxypropyl group, monofluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methylthiomethyl group, ethylthiomethyl group, methylthioethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, and methoxyethyl group are preferred. Of these, a methyl group and a fluoromethyl group are more preferable.
Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示す。
Ｒ２がカルボキシエステルであるときこれらは、置換基を有していてもよいアルキルエステル基、置換基を有していてもよいアリールエステル基、または置換基を有していいてもよいアラルキルエステル基でよい。さらに具体的には、置換基を有していてもよいアルキルエステル基は置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基でよく、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基を示す。
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基を構成するアルキル基部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。これらは置換基を有していてもよいが、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基を構成するリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基部分はさらに置換基を有していてよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基を構成するアラルキル基としては、上記のアリール基とメチレン基または炭素数２から６のポリメチレン基から構成されるものでよい。このアリール基は置換基を有していてもよいのは上記と同様である。メチレン基またはポリメチレン基も置換基を有していてもよいが、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上が置換基として置換していてもよい。
Ｒ２としてはカルボキシ基またはカルボキシエステル基が好ましい。カルボキシエステル基としては置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルエステル基、または置換基を有していてもよいアラルキルエステル基が好ましい。さらに好ましくはメチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、イソプロピルエステル基、またはベンジルエステル基である。この中ではメチルエステル基（−ＣＯＯＣＨ３）またはエチルエステル基（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）が好ましい。
R 2 represents a carboxy group, a carboxy ester group, or a nitrile group.
When R 2 is a carboxy ester, these may be an alkyl ester group that may have a substituent, an aryl ester group that may have a substituent, or an aralkyl ester group that may have a substituent. It's okay. More specifically, the alkyl ester group which may have a substituent may be an alkyl ester group containing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and has a substituent. An aryl ester group containing an optionally substituted aryl group part having 6 to 10 carbon atoms or an aralkyl ester group containing an optionally substituted aralkyl group part having 7 to 16 carbon atoms is shown.
The alkyl group part constituting the alkyl ester group containing an alkyl group part having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent may be either linear or branched. For example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and the like. These may have a substituent, and examples of such a substituent include one or more of a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group. Examples of the reel group constituting the aryl ester group containing an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent include a phenyl group and a naphthyl group. Of these, a phenyl group is preferred. The aryl group part may further have a substituent, and examples of such a substituent include one or more of a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group and the like. The aralkyl group constituting the aralkyl ester group containing an aralkyl group part having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent is composed of the above aryl group and a methylene group or a polymethylene group having 2 to 6 carbon atoms. Can be used. This aryl group may have a substituent as described above. The methylene group or polymethylene group may also have a substituent, but for example, one or more of a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group and the like may be substituted as a substituent.
R 2 is preferably a carboxy group or a carboxy ester group. The carboxyester group is preferably an alkyl ester group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aralkyl ester group which may have a substituent. More preferred are a methyl ester group, an ethyl ester group, a propyl ester group, an isopropyl ester group, or a benzyl ester group. Among these, a methyl ester group (—COOCH 3 ) or an ethyl ester group (—COOCH 2 CH 3 ) is preferable.
Ｒ３は、アミノ基の保護基であるが、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。置換基を有していてもよいアルキル基としては、第三級ブチル基、また置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基、トリフェニルメチル基を挙げることができる。
これらのうちで好ましくはアラルキル基類である。アラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
ベンジル基類としては、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
R 3 is an amino-protecting group, and represents an alkyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent. The alkyl group which may have a substituent includes a tertiary butyl group, and the aralkyl group which may have a substituent includes a benzyl group, a paranitrobenzyl group, a paramethoxybenzyl group, α- Examples thereof include a methylbenzyl group, an α-ethylbenzyl group, and a triphenylmethyl group.
Of these, aralkyl groups are preferred. Of the aralkyl groups, those having a benzyl group structure are preferred. Such benzyl groups may have a substituent in the phenyl group part and the methylene group part. The substituent of the phenyl group portion may be a group of 1 to 3 selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom and a nitro group, When a plurality of groups are present, they may be the same or different. The substituent for the methylene group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Of these, a methyl group or an ethyl group is preferable.
As the benzyl group, a benzyl group, an α-methylbenzyl group, and an α-ethylbenzyl group are preferable. Further, one of these phenyl group parts is a methyl group, a methoxy group, a halogen atom, or a nitro group, or the same or 2 or 3 may be substituted differently.
Ｒ３０もアミノ基の保護基を示すが、カルバメート型のものまたはアシル基であればよい。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示す。置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等；置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等；置換基を有していてもよいアシル基（置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基または置換基を有していてもよいアリールカルボニル基）としては、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等；を挙げることができる。
これらのうちでは置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。これらのうちではベンジルオキシカルボニル基がさらに好ましい。
R 30 also represents a protecting group for an amino group, but may be a carbamate type or an acyl group. That is, it represents an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent, or an acyl group which may have a substituent. Examples of the optionally substituted alkoxycarbonyl group include a tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group and the like; and an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group include A benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a paranitrobenzyloxycarbonyl group, etc .; an optionally substituted acyl group (having an optionally substituted alkylcarbonyl group or substituent) Examples of the arylcarbonyl group that may be included include an acetyl group, a methoxyacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a pivaloyl group, and a benzoyl group.
Of these, an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent is preferable, and a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a paranitrobenzyloxycarbonyl group, and the like are preferable. Of these, a benzyloxycarbonyl group is more preferred.
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基またはニトリル基を示す。Ｒ４が置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基であるとき、アルコキシ基としては直鎖状であっても分枝鎖状であってもいずれでもよい。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等である。これらは置換基を有していてもよいが、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましい。これらのうちでは、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
R 4 represents a hydrogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a nitrile group. When R 4 is an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, the alkoxy group may be linear or branched. For example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group and the like. These may have a substituent, and examples of such a substituent include one or more of a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
R 4 is preferably an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group. Of these, a methoxy group and an ethoxy group are preferable.
Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基、または炭素数６から１０の置換基を有していてもよいアリール基を示す。これらの基は上述のものを好適に使用することができる。Ｒ５として好ましいものはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。これらのうちでは、第三級ブチル基がより好ましい。これらのアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。Ｒ５としては、さらに、ベンジル基類、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。Ｒ５としてはその他に、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基部分はさらに置換基を有していてよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。 R 5 has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent having 6 to 10 carbon atoms. An aryl group which may be These groups can be preferably used as described above. Preferred examples of R 5 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a secondary butyl group, and a tertiary butyl group. Of these, tertiary butyl groups are more preferred. Examples of the substituent for these alkyl groups include one or more of halogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups and the like. R 5 is more preferably a benzyl group, a benzyl group, an α-methylbenzyl group, or an α-ethylbenzyl group. Further, a methyl group, a methoxy group, a halogen atom, or a nitro group is added to these phenyl groups. Or two or three of the same or different may be substituted. Other examples of R 5 include a phenyl group and a naphthyl group. Of these, a phenyl group is preferred. The aryl group part may further have a substituent, and examples of such a substituent include one or more of a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group and the like.
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基であるが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。このアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。これらのうちで好ましくはメチル基である。また、Ｒは３個が同一であってもよいが、異なっていてもよい。 R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a secondary butyl group, a third group. A class butyl group can be mentioned. Examples of the substituent of the alkyl group include one or more of a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group and the like. Of these, a methyl group is preferable. Further, three R may be the same or different.
次に、各反応工程の反応について説明する。 Next, reaction of each reaction process will be described.
式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、式（１）の化合物を、式（２）で表される化合物と反応させて製造することができる。なお、この反応においてＲ２がカルボキシ基である場合は加水分解工程なしに、直接、化合物（４）を得ることとなる。
式（１）の化合物に反応させる式（２）で表される化合物は反応液中で生成させればよいが、例えば式（９）
Production of Compound of Formula (3) The compound of formula (3) can be produced by reacting the compound of formula (1) with the compound represented by formula (2). In this reaction, when R 2 is a carboxy group, the compound (4) is obtained directly without a hydrolysis step.
The compound represented by the formula (2) to be reacted with the compound of the formula (1) may be generated in the reaction solution. For example, the formula (9)
で示される化合物に対して脱シリル剤を反応させることで得ることができる。
この式（９）の代表的な化合物として、（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを好適に使用することができるが、この他には、（Ｓ）−（−）−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル等を使用することができる。
式（９）の化合物に反応させる脱シリル化剤としては、フッ素含有化合物を好適に使用することができる。このようフッ素含有化合物としては、テトラブチルアンモニウムフルオライド等のテトラアルキルアンモニウムフルオライド；トリフルオロボラン；フッ化水素；トリフルオロ酢酸を挙げることができる。また、フッ素含有化合物以外には有機カルボン酸化合物を挙げることができ、例えば、酢酸を好適に使用することができる。
脱シリル剤との反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、炭化水素系、芳香族炭化水素系、エーテル系等であり、その他に酢酸エチル等を用いることができる。これらのうちでは、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、通常、式（１）の化合物に対して１〜１００倍量の範囲でよく、好ましくは５〜２０倍量の範囲である。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
式（９）の化合物以外の化合物を使用する式（２）の化合物の取得方法として、アジリジン構造を有する化合物を加熱する方法や、グリシン誘導体をアミンの存在下ホルムアルデヒドと共に反応させる方法等を挙げることができる。
なお、式（１）の化合物は文献記載［テトラへドロン レタース，1986,27,1281-1284］の方法によって得ることができる。
It can obtain by making a desilylation agent react with the compound shown by these.
As a typical compound of the formula (9), (N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl) benzylamine can be preferably used, but in addition to this, (S)-(−)-N— Methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl and the like can be used.
As the desilylating agent to be reacted with the compound of formula (9), a fluorine-containing compound can be suitably used. Examples of such fluorine-containing compounds include tetraalkylammonium fluorides such as tetrabutylammonium fluoride; trifluoroborane; hydrogen fluoride; trifluoroacetic acid. Moreover, an organic carboxylic acid compound can be mentioned other than a fluorine-containing compound, for example, an acetic acid can be used conveniently.
It is preferable to use a solvent for the reaction with the desilylating agent, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. For example, hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc. Ethyl or the like can be used. Of these, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene are preferred. The amount of the solvent used is usually in the range of 1 to 100 times, preferably 5 to 20 times the amount of the compound of the formula (1).
The reaction temperature may be in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent, and is preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
Examples of the method for obtaining the compound of the formula (2) using a compound other than the compound of the formula (9) include a method of heating a compound having an aziridine structure and a method of reacting a glycine derivative with formaldehyde in the presence of an amine. Can do.
The compound of formula (1) can be obtained by the method described in the literature [Tetrahedron Letters, 1986, 27, 1281-1284].
式（４）の化合物の製造
式（４）の化合物は、式（３）の化合物のエステル基またはニトリル基を加水分解するなどして、得ることができる。
エステルの加水分解方法としてはこの分野で通常適用される、保護基やエステルの種類に応じた条件を選択して実施すればよい。代表的な方法としては、酸または塩基の存在下において水と反応させて製造される。この他にエステルの種類によっては、金属−酸によって処理する方法や、加水素分解などの方法を採用することもできる。
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を挙げることができるが、これらのうちでは塩酸が好ましい。酸の使用量は通常、式（３）の化合物に対して０．１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物を挙げることができるが、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は通常、式（３）の化合物に対して１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アルコール系、エーテル系等、その他にアミド系の溶媒を用いることができる。これらのうちではメタノール、エタノール等のアルコール系が好ましい。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。
ニトリルの加水分解もエステルの酸による加水分解と同様にして実施すればよいが、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を挙げることができるが、これらのうちでは塩酸が好ましい。酸の使用量は通常、式（３）の化合物に対して０．１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
この式（４）の化合物においてピロリジン環の窒素原子は保護基によって保護されていることが変換に有効である。この保護基はここまでの工程においては、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい保護基であった。しかしながら、以降の変換工程においては保護基として、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基よりも、カルバメート型のものまたはアシル基である方が収率などの点で有利であることが判明した。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を保護基とした方が好ましいことが判明した。特に、アラルキルオキシカルボニル基に変換することが以後の変換については好ましい。この保護基の変換については、通常知られている方法によって式（４）の化合物を保護基が変換された式（４０）の化合物を得ることができる。
Production of Compound of Formula (4) The compound of formula (4) can be obtained by hydrolyzing the ester group or nitrile group of the compound of formula (3).
The ester hydrolysis method may be carried out by selecting conditions according to the type of protecting group and ester, which are usually applied in this field. As a typical method, it is produced by reacting with water in the presence of an acid or a base. In addition, depending on the type of ester, a method of treating with a metal-acid or a method such as hydrogenolysis can also be employed.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid. Among these, hydrochloric acid is preferable. The amount of the acid used is usually in the range of 0.1 to 50 times mol, preferably in the range of 1 to 20 times mol for the compound of formula (3).
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, but sodium hydroxide is preferred. The amount of the base used is usually in the range of 1 to 50 times mol, preferably in the range of 1 to 20 times mol for the compound of formula (3).
A solvent may be used for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction, but an amide solvent such as an alcohol or ether can be used. Of these, alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
The reaction temperature may be in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
The hydrolysis of the nitrile may be carried out in the same manner as the hydrolysis of the ester with an acid, and examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid. Among these, hydrochloric acid is preferred. The amount of the acid used is usually in the range of 0.1 to 50 times mol, preferably in the range of 1 to 20 times mol for the compound of formula (3).
In the compound of the formula (4), it is effective for conversion that the nitrogen atom of the pyrrolidine ring is protected by a protecting group. In the steps so far, this protecting group is preferably an alkyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent. However, in the subsequent conversion step, the protecting group is preferably a carbamate type or an acyl group rather than an alkyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent. It turned out to be advantageous in terms of rate. That is, it is preferable that an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent, or an acyl group which may have a substituent be a protecting group. There was found. In particular, conversion to an aralkyloxycarbonyl group is preferable for the subsequent conversion. For the conversion of the protecting group, the compound of the formula (40) in which the protecting group is converted into the compound of the formula (4) by a generally known method can be obtained.
式（５）または式（５０）の化合物の製造
式（５）または式（５０）の化合物は、式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して得ることができる。アジド化の方法としては式（４）または式（４０）の化合物を酸クロライドに変換してアジド化試薬と反応させる方法、あるいは式（４）または式（４０）の化合物を酸無水物に変換の後にアジド化試薬を反応させる方法、ジフェニルホスホリルアジドを使用する方法等を挙げることができる。
酸クロライド経由の方法においては、酸クロライドは単離精製することなく反応液中で調製してアジド化試薬との反応を実施することができる。酸クロリド化試薬としては、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等を挙げることができる。酸クロリド化剤の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜１０倍モルの範囲である。
酸クロライドに反応させるアジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を使用することができる。
酸無水物経由の反応は、式（４）または式（４０）の化合物に対してハロゲノギ酸エステル類を反応させた後にアジド化試薬を反応させるか、あるいは酸無水物との反応により混合酸無水物の生成を確認した後にアジド化試薬との反応を実施すればよい。
ここで、ハロゲノギ酸エステルとしては、例えばクロロギ酸エステル類、ブロモギ酸エステルを挙げることができる。これらの化合物のエステル部分については特段の制限はなく、アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルなどいずれのものも使用できる。ハロゲノギ酸エステル類としては、例えば、クロロギ酸メチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等を好適に使用することができる。
酸無水物としては、炭酸ジエチル、無水酢酸等を使用することができる。酸無水物の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
これらの酸無水物経由のアジド化反応においてはアミン類の存在下に反応を実施することが好ましい。このようなアミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三置換アミン化合物や、三置換の一部が環状になったＮ−メチルモルホリン等の三置換アミン化合物や含窒素複素環化合物を挙げることができる。アミン類の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。なお、本反応の原料として式（４）または式（４０）の化合物のカルボン酸のナトリウム塩やリチウム塩などのカルボン酸金属塩を使用することができるが、この場合にはアミン類は使用しなくともよい。
また、アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を使用することができる。
この他、ジフェニルホスホリルアジドをアジド化試薬として使用する方法もあるが、この場合には前記のアミン類の存在下に反応を実施すればよい。なお、アジド化剤の使用量は、通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
アジド化の反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系等、その他にアセトニトリルを用いることができる。これらのうちではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系そしてアセトニトリルが好ましい。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは室温〜４０℃の範囲である。
Production of Compound of Formula (5) or Formula (50) The compound of formula (5) or formula (50) can be obtained by azidating the compound of formula (4) or formula (40). As a method of azidation, a compound of formula (4) or formula (40) is converted to an acid chloride and reacted with an azide reagent, or a compound of formula (4) or formula (40) is converted to an acid anhydride. And the like, a method of reacting an azidating reagent, a method of using diphenylphosphoryl azide, and the like.
In the method using an acid chloride, the acid chloride can be prepared in a reaction solution without isolation and purification, and the reaction with an azide reagent can be carried out. Examples of the acid chloride reagent include thionyl chloride and oxalyl chloride. The amount of the acid chloride agent used is usually in the range of 1 to 50 times mol, preferably in the range of 1 to 10 times mol for the compound of formula (4) or formula (40).
As an azide reagent to be reacted with acid chloride, sodium azide, trimethylsilyl azide and the like can be used.
The reaction via an acid anhydride is carried out by reacting a compound of the formula (4) or the formula (40) with a halogenoformate and then reacting with an azidating reagent, or by reaction with an acid anhydride. After confirming the formation of the product, the reaction with the azidation reagent may be carried out.
Here, examples of the halogenoformate ester include chloroformate esters and bromoformate esters. There is no special restriction | limiting about the ester part of these compounds, Any things, such as an alkyl ester, an aryl ester, and an aralkyl ester, can be used. As the halogenoformate esters, for example, methyl chloroformate, ethyl bromoformate, benzyl chloroformate and the like can be preferably used.
As the acid anhydride, diethyl carbonate, acetic anhydride, or the like can be used. The usage-amount of an acid anhydride may be the range of 1-5 times mole normally with respect to the compound of Formula (4) or Formula (40), Preferably it is the range of 1-2 times mole.
In the azidation reaction via these acid anhydrides, the reaction is preferably carried out in the presence of amines. Examples of such amines include trisubstituted amine compounds such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, trisubstituted amine compounds such as N-methylmorpholine in which a part of the trisubstitution is cyclic, and nitrogen-containing heterocyclic compounds. be able to. The amount of amines to be used is usually in the range of 1 to 5 times mol, preferably in the range of 1 to 2 times mol for the compound of formula (4) or formula (40). In addition, a carboxylic acid metal salt such as a sodium salt or a lithium salt of a carboxylic acid of the compound of the formula (4) or the formula (40) can be used as a raw material for this reaction. In this case, amines are used. Not necessary.
Moreover, sodium azide, trimethylsilyl azide, etc. can be used as an azidation reagent.
In addition, there is a method using diphenylphosphoryl azide as an azidation reagent. In this case, the reaction may be carried out in the presence of the above amines. In addition, the usage-amount of an azidating agent may be the range of 1-5 times mole normally with respect to the compound of Formula (4) or Formula (40), Preferably it is the range of 1-2 times mole.
A solvent is preferably used for the azidation reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. For example, acetonitrile can be used in addition to aromatic hydrocarbons, ethers, amides, and the like. Of these, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide and acetonitrile are preferred.
The reaction temperature may be in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to 40 ° C.
式（６）または式（６０）の化合物の製造
式（６）または式（６０）の化合物は、式（５）または式（５０）の化合物を加熱することによって製造することができる。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系等、その他にアセトニトリル等を用いることができる。これらのうちではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系およびアセトニトリルが好ましい。
反応温度は、４０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、溶媒の沸点で行うのが特に好ましい。
Production of Compound of Formula (6) or Formula (60) The compound of formula (6) or formula (60) can be produced by heating the compound of formula (5) or formula (50).
It is preferable to use a solvent for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction, but aromatic hydrocarbons, ethers, amides, etc., and acetonitrile can also be used. Of these, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide and acetonitrile are preferred.
The reaction temperature may be in the range of 40 ° C. to the boiling point of the solvent, and is particularly preferably carried out at the boiling point of the solvent.
式（７）または式（７０）の化合物の製造
式（７）または式（７０）の化合物は、式（６）または式（６０）の化合物を酸の存在下に水と反応させて製造することができるが、保護基である置換基Ｒ３（ピロリジン環上の窒素原子の保護基）がアルキル基、アラルキル基以外の場合にはその限りではない。たとえば、Ｒ３０で示されるカルバメート型またはアシル基等のアミノ基の保護基の場合には使用する酸やその量や反応条件に留意が必要である。
酸としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく、塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を好適に使用することができる。これらのうちでは、硫酸が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（６）または式（６０）の化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは０．５〜２倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エーテル系、アミド系、その他アセトニトリル等を用いることができる。より好ましくは水と混和するものである。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは４０℃〜溶媒の沸点の範囲である。
Production of compound of formula (7) or formula (70) The compound of formula (7) or formula (70) is produced by reacting the compound of formula (6) or formula (60) with water in the presence of an acid. However, this is not the case when the substituent R 3 (protecting group for the nitrogen atom on the pyrrolidine ring) as a protecting group is other than an alkyl group or an aralkyl group. For example, in the case of a carbamate type represented by R 30 or an amino protecting group such as an acyl group, attention should be paid to the acid used, the amount thereof, and the reaction conditions.
As the acid, either an inorganic acid or an organic acid may be used, and hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be preferably used. Of these, sulfuric acid is particularly preferred. The amount of the acid used is usually in the range of 0.5 to 10 moles, preferably in the range of 0.5 to 2 moles, relative to the compound of formula (6) or formula (60).
In this reaction, a solvent may be used, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction, but ether type, amide type, other acetonitrile and the like can be used. More preferably, it is miscible with water.
The reaction temperature may be in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 40 ° C. to the boiling point of the solvent.
式（８）または式（８０）の化合物の製造
式（８）または式（８０）の化合物は、式（６）または式（６０）の化合物に対して、式：Ｒ５−ＯＨで示されるアルコール化合物（水酸基含有化合物）と反応させて製造することができる。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、その他アセトニトリル等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは４０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、溶媒の沸点が特に好ましい。
この反応は酸の存在下に行うこともでき、酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸または有機酸を挙げることができる。これらのうちでは硫酸が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（６）または式（６０）の化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは０．５〜２倍モルの範囲である。なお、酸性条件下の反応条件をコントロールして保護基が脱離させないようにするのが好ましい。
この工程で使用するアルコール化合物（Ｒ５−ＯＨ）としては、第三級アルコールまたはベンジルアルコールが好ましい。またベンジルアルコールのフェニル基部分は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよく、塩素原子、メトキシ基、ニトロ基で置換されたベンジルアルコールも好ましい。
Production of Compound of Formula (8) or Formula (80) The compound of formula (8) or formula (80) is represented by the formula: R 5 —OH with respect to the compound of formula (6) or formula (60). It can be produced by reacting with an alcohol compound (hydroxyl group-containing compound).
A solvent may be used for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction, but aromatic hydrocarbons, ethers, amides, and other acetonitriles can be used.
The reaction temperature may be in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 40 ° C. to the boiling point of the solvent, and the boiling point of the solvent is particularly preferred.
This reaction can also be carried out in the presence of an acid, and examples of the acid include inorganic acids or organic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, and p-toluenesulfonic acid. Of these, sulfuric acid is particularly preferred. The amount of the acid used is usually in the range of 0.5 to 10 moles, preferably in the range of 0.5 to 2 moles, relative to the compound of formula (6) or formula (60). It is preferable to control the reaction conditions under acidic conditions so that the protecting group is not eliminated.
The alcohol compound (R 5 —OH) used in this step is preferably a tertiary alcohol or benzyl alcohol. The phenyl group portion of benzyl alcohol may be substituted with a halogen atom, an alkoxy group, a nitro group or the like, and benzyl alcohol substituted with a chlorine atom, a methoxy group or a nitro group is also preferred.
式（７）または式（７０）の化合物の製造
式（８）または式（８０）の化合物に対してトリメチルシリルヨージドを反応させることで式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。これらのうちでは芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、その他、アセトニトリル等を用いることができる。
また、反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、Ｒ５がベンジル基であるか、またはベンジル基上の水素原子の１または１以上がアルキル基、アラルキル基、その他、ハロゲン原子等で置換されている化合物の場合であれば、式（８）または式（８０）の化合物を接触水素添加するか、あるいはアニソールの存在下において三塩化アルミと反応させることによって式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この場合の接触水素添加に使用する触媒としては、通常用いられるものであればよく特に限定されないが、白金炭素触媒のような白金系触媒、パラジウム炭素触媒のようなパラジウム系触媒、ニッケル系触媒、コバルト系触媒又はイリジウム、ロジウムもしくはルテニウム等の周期律表８〜１０族の遷移金属系触媒が挙げることができる。このうち、パラジウム系触媒、特にパラジウム炭素触媒が好ましい。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、水、その他、酢酸エチル等を用いることができる。
水素圧は常圧〜１００気圧の加圧下で行うことができるが、常圧〜３０気圧が好ましい。
また、この反応は酸の存在下に行うこともでき、酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または無機酸を使用することができる。酸の使用量は通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
また、アニソールの存在下における三塩化アルミとの反応において、アニソールの使用量は、通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは５〜６倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に炭化水素系等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチル基の場合には、式（８）または式（８０）の化合物を酸と反応させるか、またはアニソールの存在下において三塩化アルミと反応させることによって式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この反応に使用する酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または無機酸を好適に使用することができる。酸の使用量は通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害するものでなけレナ特段の制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に酢酸エチル等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、アニソールの存在下における三塩化アルミとの反応において、アニソールの使用量は、通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは５〜６倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものでなければ特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に炭化水素系等を用いることができ、好ましいものを選択すればよい。また、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
Production of a compound of formula (7) or formula (70): A compound of formula (7) or formula (70) is produced by reacting a compound of formula (8) or formula (80) with trimethylsilyl iodide. Can do.
It is preferable to use a solvent for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. Of these, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and others such as acetonitrile can be used.
The reaction temperature may be in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent, and is preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
In the case of a compound in which R 5 is a benzyl group or one or more of hydrogen atoms on the benzyl group are substituted with an alkyl group, an aralkyl group, other halogen atoms, etc., ) Or a compound of formula (80) may be catalytically hydrogenated or reacted with aluminum trichloride in the presence of anisole to produce a compound of formula (7) or formula (70).
The catalyst used for the catalytic hydrogenation in this case is not particularly limited as long as it is usually used, but a platinum catalyst such as a platinum carbon catalyst, a palladium catalyst such as a palladium carbon catalyst, a nickel catalyst, Examples thereof include a cobalt-based catalyst or a transition metal catalyst belonging to groups 8 to 10 of the periodic table such as iridium, rhodium or ruthenium. Of these, palladium-based catalysts, particularly palladium-carbon catalysts, are preferred.
It is preferable to use a solvent for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. Can do.
Although hydrogen pressure can be performed under normal pressure to 100 atm, normal pressure to 30 atm is preferable.
Moreover, this reaction can also be performed in presence of an acid, and organic acids or inorganic acids, such as hydrogen chloride, a sulfuric acid, nitric acid, and p-toluenesulfonic acid, can be used as an acid. The amount of the acid used is usually in the range of 1 to 10 times mol, preferably in the range of 1 to 3 times mol, of the compound of formula (8) or formula (80).
In addition, in the reaction with aluminum trichloride in the presence of anisole, the amount of anisole used may normally be in the range of 1 to 10 moles relative to the compound of formula (8) or formula (80), preferably 5 It is the range of -6 times mole.
In this reaction, a solvent is preferably used, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. However, a halogenated hydrocarbon system, an aromatic hydrocarbon system, etc., and a hydrocarbon system can be used.
The reaction temperature may be in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, and is preferably in the range of 0 ° C to room temperature.
When R 5 is a tert-butyl group, the compound of the formula (8) or the formula (80) is reacted with an acid or by reacting with an aluminum trichloride in the presence of anisole. Or the compound of Formula (70) can be manufactured.
As an acid used for this reaction, organic acids or inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid can be suitably used. The amount of the acid used is usually in the range of 1 to 10 times mol, preferably in the range of 1 to 3 times mol, of the compound of formula (8) or formula (80).
It is preferable to use a solvent for this reaction, and there is no particular limitation on Lena as long as it does not inhibit the reaction, but it is possible to use halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, etc., and ethyl acetate or the like.
The reaction temperature may be in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
In addition, in the reaction with aluminum trichloride in the presence of anisole, the amount of anisole used may normally be in the range of 1 to 10 moles relative to the compound of formula (8) or formula (80), preferably 5 It is the range of -6 times mole.
It is preferable to use a solvent for this reaction, and there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction. However, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, etc., other hydrocarbons can be used, A preferable one may be selected. The reaction temperature may be in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
本願発明の方法で得られる各工程の化合物の光学活性体は、特願２００５−１４６３８６、特願２００５−１４８１２１に記載の方法で分離することができる。例えば、光学活性な酸類や塩基を使用した光学分割によって分離できる他、ジアステレオマーを製造することによってクロマトグラフィーにて分離する方法などを用いることができる。 The optically active substance of the compound in each step obtained by the method of the present invention can be separated by the method described in Japanese Patent Application Nos. 2005-146386 and 2005-148121. For example, in addition to separation by optical resolution using optically active acids and bases, a method of chromatographic separation by producing diastereomers can be used.
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
［実施例１］ エチル （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート
［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランと［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］トリフェニルホスホランとの反応によって得られるエチル （２‐シクロプロピリデン）プロパノエート（４．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４４ｍｌ）に室温で溶解後、０℃に冷却した。この溶液に、（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３．４ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を添加し、１０分間攪拌を行なった。次にトリフルオロ酢酸（０．２６ｍｌ、３．４ｍｏｌ）を添加後６０℃に加熱し、１８時間撹拌を行なった。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄後、減圧濃縮により褐色油状物１４．０ｇを得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル＝５／１）で精製し、標題化合物（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４２−０．５７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６７−２．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）
[Example 1] Ethyl (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxylate [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] trimethylsilane and [1- (ethoxycarbonyl) ) Ethylidene] Ethyl (2-cyclopropylidene) propanoate (4.7 g, 33.5 mmol) obtained by reaction with triphenylphosphorane was dissolved in toluene (44 ml) at room temperature and then cooled to 0 ° C. To this solution was added a solution of (N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl) benzylamine (13.4 ml, 52.3 mmol) in toluene (50 ml), and the mixture was stirred for 10 minutes. Next, after adding trifluoroacetic acid (0.26 ml, 3.4 mol), it heated at 60 degreeC and stirred for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and saturated brine (20 ml), and concentrated under reduced pressure to obtain 14.0 g of a brown oil. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (5.0 g, 18.3 mmol, yield 54.6%) as a yellow oil. .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.42-0.57 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2 .60 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.67-2.70 (dd, 2H, J = 9.2, 8.8 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 9.2 Hz) ), 3.65 (dd, 2H, J = 12.9 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.20-7.36 (m, 5H)
［実施例２］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
エチル （５−ベンジル−７−メチル−５‐アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレートのエステルを加水分解して得られる（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１４ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を順次添加した後８０℃に加熱し、１時間撹拌を行なった。反応液中で（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキサジド、（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）イソシアナートが順次発生したことを確認後、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物０．１７ｇを得た。得られた褐色油状物をアセトニトリル（１．５ｍｌ）で希釈し、０．３規定硫酸水溶液（４ｍｌ）を添加して８０℃にて更に１５時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整した。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物８５ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
[Example 2] (5-5-benzyl-7-methyl-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine ethyl (5-Benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept -7 -Yl) carboxylate (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxyl acid (0.2 g, 0.57 mmol) obtained by hydrolysis. Dissolved in acetonitrile (6 ml) at room temperature. To this solution, triethylamine (0.12 g, 1.19 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.14 ml, 0.63 mmol) were sequentially added and then heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. In the reaction solution, (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxazide, (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7- Yl) After confirming the sequential generation of isocyanate, the solid was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 0.17 g of a brown oil. The obtained brown oil was diluted with acetonitrile (1.5 ml), 0.3N sulfuric acid aqueous solution (4 ml) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 15 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was adjusted to pH 10 using an aqueous sodium hydroxide solution. Extraction operation was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solid was filtered and concentrated in vacuo to give 85 mg of a brown oil. Formation of the title compound was confirmed by 1 H-NMR analysis of the obtained residue.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.39-0.43 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 2.47 (D, 1H, J = 9.0 Hz), 2.55 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.75-2.77 (dd, 2H, J = 8.8 Hz), 3.60 ( d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.23-7.35 (m, 5H)
［実施例３］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン Example 3 (5-Benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine
ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．５ｇ、７６％、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．３４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した後８０℃に加熱し、１．５時間撹拌を行なった。反応液中で（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキサジド、（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）イソシアナートが順次発生したことを確認後、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物０．４４ｇを得た。得られた褐色油状物をアセトニトリル（２．０ｍｌ）で希釈し、ベンジルアルコール（２１μｌ）を添加して８０℃にて更に１７時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物１２４ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．１，１３．１Ｈｚ），５．０５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，１０Ｈ）
i) N-benzyloxycarbonyl-N- (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4 ] Hept-7-yl) carboxylic acid (0.5 g, 76%, 1.4 mmol) was dissolved in acetonitrile (15 ml) at room temperature. To this solution, diphenylphosphoryl azide (0.34 ml, 1.6 mmol) was added and then heated to 80 ° C. and stirred for 1.5 hours. In the reaction solution, (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxazide, (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7- Yl) After confirming the sequential generation of isocyanate, the solid was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 0.44 g of a brown oil. The obtained brown oil was diluted with acetonitrile (2.0 ml), benzyl alcohol (21 μl) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 17 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 124 mg of a brown oil. The formation of the title compound was confirmed by 1 H-NMR analysis of the obtained residue.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.40-0.45 (m, 1H), 0.48-0.53 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 1H) , 0.81-0.86 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 2.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.64 (d, 1H, J = 9. 8 Hz), 2.83 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.34 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.62 (dd, 2 H, J = 22.1, 13.1 Hz) ), 5.05 (m, 3H), 7.21-7.37 (m, 10H)
ii）（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にアニソール（０．３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加後０℃に冷却した。この溶液に三塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物１９４ｍｇを得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
ii) (5-Benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine N-benzyloxycarbonyl-N- (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4 ] Hept-7-yl) amine (0.2 g, 0.57 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 ml) at room temperature. To this solution was added anisole (0.36 g, 3.3 mmol) and then cooled to 0 ° C. After adding aluminum trichloride (0.23 g, 1.7 mmol) to this solution, the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solid was filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 194 mg of a brown oil. The obtained residue was purified by thin layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to give the title compound (59 mg, 0.27 mmol, yield 49.3%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.39-0.43 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 2.47 (D, 1H, J = 9.0 Hz), 2.55 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.75-2.77 (dd, 2H, J = 8.8 Hz), 3.60 ( d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.23-7.35 (m, 5H)
［実施例４］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にトリメチルシリルヨージド（３１０μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物８５ｍｇを得た。反応液に水を添加した。を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物２１２ｍｇを得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
Example 4 (5-Benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine N-benzyloxycarbonyl-N- (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [ 2.4] Hept-7-yl) amine (0.2 g, 0.57 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 ml) at room temperature. Trimethylsilyl iodide (310 μl, 2.28 mmol) was added to this solution and stirred at room temperature for 14 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 10 using aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solid was filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 85 mg of a brown oil. Water was added to the reaction solution. Was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solid was filtered, and concentrated under reduced pressure to give 212 mg of a brown oil. The obtained residue was purified by thin layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to give the title compound (44 mg, 0.20 mmol, yield 36.0%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.39-0.43 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 2.47 (D, 1H, J = 9.0 Hz), 2.55 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.75-2.77 (dd, 2H, J = 8.8 Hz), 3.60 ( d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.23-7.35 (m, 5H)
［実施例５］ （７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン二塩酸塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５％パラジウム−炭素粉末（６０ｍｇ）および１２Ｎ塩酸（２１５μｌ）を添加した。水素雰囲気下、４０℃にて２０時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。減圧乾燥により、標題化合物（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：０．６５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８１−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
Example 5 (7-Methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine dihydrochloride N-benzyloxycarbonyl-N- (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2 .4] Hept-7-yl) amine (0.3 g, 0.86 mmol) was dissolved in methanol (2.1 ml) at room temperature. To this solution was added 5% palladium-carbon powder (60 mg) and 12N hydrochloric acid (215 μl). The mixture was stirred at 40 ° C. for 20 hours in a hydrogen atmosphere. After confirming the completion of the reaction, the solid was filtered and washed with isopropyl alcohol. The title compound (125 mg, 0.63 mmol, yield 73.3%) was obtained as white crystals by drying under reduced pressure.
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O) δ: 0.65-0.77 (m, 1H), 0.81-1.06 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 3. 21 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.72 (d, 1H, J = 12.2 Hz)
［実施例６］ Ｎ−ターシャルブトキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン [Example 6] N-tert-butoxycarbonyl-N- (5-benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine
ｉ）エチル （５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート
エチル （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加後、室温下で２１時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物を得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．０９−４．１５（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１−７．５２（ｍ，５Ｈ）
i) Ethyl (5-benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxylate ethyl (5-benzyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept- 7-yl) carboxylate (0.1 g, 0.37 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 ml) at room temperature. To this solution, benzyloxycarbonyl chloride (0.11 ml, 0.77 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 21 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oil. The formation of the title compound was confirmed by 1 H-NMR analysis of the obtained residue.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.45-0.51 (m, 1H), 0.56-0.64 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 1H) 1.17 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.49 (d, 1H, J = 10. 5 Hz), 4.09-4.15 (m, 3H), 5.14 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.31-7.52 (m, 5H)
ii）（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド
エチル （５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を添加後６０℃に加熱し、１３時間攪拌を続けた。反応終了を確認後、反応液をトルエンで洗浄した。水層を１２規定ｐＨ５〜６に調整し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物１．０ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４４−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ）
ii) (5-benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxylic acid ethyl (5-benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] Hept-7-yl) carboxylate (1.6 g, 5.0 mmol) was dissolved in ethanol (6.4 ml) at room temperature. To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (32 ml), and the mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 13 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was washed with toluene. The aqueous layer was adjusted to 12N pH 5-6 and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solid was filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.0 g of a brown oil. The formation of the title compound was confirmed by 1 H-NMR analysis of the obtained residue.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.44-0.53 (m, 1H), 0.61-0.76 (m, 2H), 0.85-0.90 (m, 1H) 1.12 (s, 3H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.58 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.13 (m, 1H), 5.15. (S, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H)
iii）Ｎ−ターシャルブトキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をターシャリーブタノール（１０ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４５ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を順次添加後９０℃に加熱し、２４時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物を得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２／１）で精製し、標題化合物（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．７１（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）
iii) N-tert-butoxycarbonyl-N- (5-benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-azaspiro [2.4] hept-7-yl) amine (5-benzyloxycarbonyl-7-methyl-5- Azaspiro [2.4] hept-7-yl) carboxyl acid (0.5 g, 1.7 mmol) was dissolved in tertiary butanol (10 ml) at room temperature. To this solution, triethylamine (0.48 ml, 3.46 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.45 ml, 2.09 mmol) were sequentially added and then heated to 90 ° C. and stirred for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a brown oil. The obtained residue was purified by thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the title compound (378 mg, 1.05 mmol, yield 60.7%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.46-0.71 (m, 3H), 0.81-0.90 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.42 (S, 9H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H, J = 20.4 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 14.4 Hz), 4 .41 (dd, 1H, J = 11.2 Hz), 4.51 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H)
Claims (29)
で示される化合物と、式（２）
で示される化合物とを反応させ、所望により加水分解して式（４）
で示される化合物を得、この式（４）の化合物を所望により置換基Ｒ３を変換して式（４０）
で示される化合物を得、これらの式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して式（５）または式（５０）
で示される化合物を得、各々の化合物を熱処理して式（６）または式（６０）
で示される化合物に変換し、各々の化合物を
Ａ法：水によって処理して式（７）または式（７０）
で示される化合物を得るか、または
Ｂ法：式Ｒ５−ＯＨ
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物によって処理して式（８）または式（８０）
で示される化合物を得た後、各々の化合物を加水分解して式（７）または式（７０）で示される化合物を得る製造法。 Formula (1)
And a compound of formula (2)
Is reacted with a compound represented by the formula (4)
The compound represented by the formula (4) is obtained, and the compound of the formula (4) is optionally converted to the formula (40) by converting the substituent R 3.
And a compound of formula (4) or formula (40) is azidated to give formula (5) or formula (50)
A compound represented by formula (6) or (60) is obtained by heat-treating each compound.
Wherein each compound is treated with Method A: water to give a compound of formula (7) or formula (70):
Or a method B: Formula R 5 —OH
(In the formula, R 5 has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms.)
By treatment with a compound of formula (8) or (80)
A method for producing a compound represented by formula (7) or (70) by hydrolyzing each compound after obtaining the compound represented by formula (7).
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理して得られるものである請求項２に記載の製造法。 The compound represented by formula (2) is represented by formula (9)
The production method according to claim 2, which is obtained by treating a compound represented by the formula with a desilylating agent.
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理した後、式（１）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（３）
で示される化合物の製造法。 Formula (9)
The compound represented by the formula (1) is treated with a desilylating agent.
A compound represented by the formula (3):
The manufacturing method of the compound shown by these.
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| CN103373953A (en) * | 2012-04-26 | 2013-10-30 | 上海阳帆医药科技有限公司 | Preparation method for 3-aminopiperidine and optical isomer thereof |
| CN103570601A (en) * | 2012-07-20 | 2014-02-12 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | Preparation method of optical active medicine intermediate |
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