JP2008110962A - PREVENTING OR TREATING AGENT OF KERATOCONJUNCTIVAL TROUBLE, CONTAINING Nrf2-ACTIVATING SUBSTANCE AS ACTIVE INGREDIENT - Google Patents

PREVENTING OR TREATING AGENT OF KERATOCONJUNCTIVAL TROUBLE, CONTAINING Nrf2-ACTIVATING SUBSTANCE AS ACTIVE INGREDIENT Download PDF

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Shinichiro Hirai
Masatane Nakamura
Atsushi Yoshida
雅胤 中村
篤史 吉田
慎一郎 平井
Original Assignee
Santen Pharmaceut Co Ltd
参天製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new preventing or treating agent of keratoconjunctival trouble.
SOLUTION: This preventing or treating agent of the keratoconjunctival trouble is provided by containing an Nrf2-activating substance as an active ingredient, wherein, Nrf2 (NF-E2 related factor 2) is a transcription factor inducing and controlling the gene expression of the second phase enzyme of a foreign material-metabolizing system, directly detoxifying an electrophile substance, an antioxidation enzyme such as hemeoxygenase, etc. As the Nrf2-activating substance, a Michael reaction acceptor, t-butylhydroquinone, curcumin or a compound expressed by formula (III) are preferable.
COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、Nrf2活性化物質を有効成分として含むドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤に関する。 The present invention, dry eye as an active ingredient the Nrf2 activator, superficial punctate keratopathy, corneal epithelial defects, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratitis unit keratoconjunctivitis, filamentous keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, relates to a preventive or therapeutic agent for keratoconjunctive disorders, such as non-infectious conjunctivitis.

生体は、酸化−抗酸化のバランスを調節し、細胞内酸化還元状態を一定に維持して機能している。 Organism, oxidation - the balance between antioxidant, and functions to maintain the intracellular redox state constant. この酸化−抗酸化のバランスが酸化方向に傾いた状態を酸化ストレスという。 The oxidation - the state of balance of the antioxidant is tilted oxide direction of oxidative stress. 酸化ストレスは、脂質、DNA、タンパク質などの生体高分子に修飾や障害を与え、細胞機能障害や細胞死を引き起こし、発癌、高血圧、動脈硬化、脳神経変性疾患、炎症、喘息、皮膚疾患、加齢黄斑変性、白内障といった加齢に伴う慢性疾患の発症や進行に深く関与していることが知られている。 Oxidative stress, lipids, DNA, giving biopolymer modification or disorders such as proteins, lead to cell dysfunction and cell death, oncogenic, hypertension, arteriosclerosis, cerebral nerve degenerative disease, inflammation, asthma, skin diseases, aging macular degeneration is known to be deeply involved in the onset and progression of chronic diseases associated with aging such as cataracts. そのため、酸化−抗酸化のバランスを一定に維持する防御機構は生体にとって必須の生体防御システムであり、酸化ストレスからの防御能を高めることは、これらの疾患の予防や治療に有用であると考えられている(非特許文献1)。 Therefore, oxidation - defense mechanism that maintains a constant balance of antioxidant is an essential biological defense systems for biological, increasing the defenses against oxidative stress, expected to be useful in the prevention and treatment of these diseases are (non-patent document 1).

近年、Keap1−Nrf2システムが、哺乳類の酸化ストレス防御機構において中心的な役割を果たすことが明らかになってきた。 In recent years, Keap1-Nrf2 system, it plays a central role in oxidative stress defense mechanism of a mammal has become clear. Nrf2(NF−E2 related factor 2)は、親電子性物質を直接解毒するグルタチオン−S−トランスフェラーゼ、キノンオキシドレダクターゼといった異物代謝系第2相酵素およびヘムオキシゲナーゼ、ペルオキシレドキシンといった抗酸化酵素等の遺伝子発現を誘導制御している転写因子である。 Nrf2 (NF-E2 related factor 2) is glutathione -S- transferase to detoxify electrophilic substances directly, the second phase enzymes and heme oxygenase xenobiotic metabolizing such quinone oxidoreductase, such as antioxidant enzymes such peroxiredoxin gene it is a transcription factor that induces controlled expression. Nrf2は、定常状態(未刺激の状態)では、細胞質中でKeap1(Kelch−like ECH associated protein 1)と複合体を形成し不活性状態にあるが、親電子性物質や活性酸素種といった酸化ストレスに暴露されると、Keap1との相互作用が減弱し(解離が促進されて)核へ移行する。 Nrf2 is in steady state (unstimulated), but in the cytoplasm to form a Keap1 (Kelch-like ECH associated protein 1) and the complex is in an inactive state, oxidative stress such as electrophilic substances and reactive oxygen species upon exposure to interaction with Keap1 is reduced Yowashi (dissociation is promoted) moves to the nucleus. 核に移行したNrf2は、小Maf(Musculoaponeurotic Fibrosarcoma)群因子とヘテロニ量体を形成し、標的配列である抗酸化剤応答配列(ARE:antioxidant responsive element)と呼ばれるプロモーター配列に結合して、上述した酵素群の遺伝子発現を誘導する。 Nrf2 which translocates to the nucleus forms a small Maf (Musculoaponeurotic Fibrosarcoma) group factors and heteroduplex mer, antioxidants response element that is a target sequence: bind to (ARE antioxidant responsive element) as the promoter sequence called, described above inducing enzymes of gene expression. このように、Nrf2は、生体の酸化ストレスからの防御や生体異物の解毒排泄を統一的に制御していることが知られている(非特許文献2)。 Thus, Nrf2 is that they are unified control of the detoxification excretion of defense and xenobiotics from oxidative stress living body has been known (Non-Patent Document 2).

また、Keap1−Nrf2システムが破綻したマウス(Nrf2遺伝子欠損マウス)では、細胞内の酸化−抗酸化のバランスが崩れて、易発ガン性(ベンツピレンによる前胃部発ガン、ニトロサミンによる膀胱発ガン等)、外来異物/酸化ストレスに対する感受性亢進(アセトアミノフェンによる肝障害、高酸素暴露による肺障害等)、炎症・免疫系の異常(糸球体腎炎、全身性自己免疫疾患、タバコ誘導性肺気腫等)を示すことが報告されている。 Further, the Keap1-Nrf2 mice system collapsed (Nrf2 gene deficient mice), oxidation in cells - by balancing the antioxidant is lost, prone cancerous (forestomach part carcinogenesis by benzopyrene, bladder carcinogenesis due nitrosamines ), increased sensitivity to foreign invaders / oxidative stress (liver damage due to acetaminophen, high oxygen exposure by pulmonary disorders etc.), inflammation, immune system abnormality (glomerulonephritis, systemic autoimmune disease, tobacco-induced emphysema, etc.) It has been reported to exhibit. このように、Nrf2の機能欠損は酸化ストレスを引き起こし、癌、高血圧、脳神経変性疾患、炎症といった疾患を誘発することが示唆されている(非特許文献3)。 Thus, loss of function of Nrf2 causes oxidative stress, cancer, hypertension, brain degenerative disease, may induce diseases such as inflammation has been suggested (Non-Patent Document 3).

このような知見から、Nrf2の活性化は、酸化ストレスが関連する疾患の予防、改善に非常に有効であると考えられている。 From these findings, the activation of Nrf2 is prevention of diseases oxidative stress related, are believed to be very effective in improving. たとえば、Nrf2を活性化する物質として知られるオルチプラズやスルフォラファンがベンツピレンによる前胃部発ガンを抑制すること、Nrf2を活性化する物質であるオルチプラズがニトロサミンによる膀胱発ガンを抑制することが報告されている(非特許文献3)。 For example, the oltipraz and sulforaphane, known as a substance that activates the Nrf2 suppresses the forestomach portion carcinogenesis by benzopyrene, it is reported that oltipraz is a substance activating Nrf2 to suppress bladder carcinogenesis by nitrosamines are (non-patent document 3).

また、酸化ストレスが関連する眼科疾患である加齢黄斑変性や白内障に対するNrf2活性化物質の有用性を示した報告として、非特許文献4〜5および特許文献1〜3がある。 Also, as reported oxidative stress showed the usefulness of Nrf2 activator for age-related macular degeneration and cataracts are related ophthalmic diseases, there is a non-patent literature 4-5 and Patent Documents 1 to 3. 加齢黄斑変性は、黄斑の加齢変化に伴う変性症で、紫外線暴露により蓄積されるレチンアルデヒド(all−trans−retinaldehyde)といった酸化ストレスが網膜色素細胞を障害することが知られているが、非特許文献4および特許文献1には、Nrf2活性化物質であるスルフォラファンやビス−2−ヒドロキシベンジリデンアセトンがこの細胞障害を抑制することが報告されている。 Age-related macular degeneration is a degenerative disease associated with aging changes in the macula, but oxidative stress such retinaldehyde accumulated (all-trans-retinaldehyde) by UV exposure is known to impair retinal pigment cells, non-Patent Document 4 and Patent Document 1, sulforaphane and bis-2-hydroxy-benzylidene acetone is Nrf2 activator has been reported to inhibit the cytotoxic. 非特許文献5には、Nrf2活性化物質であるクルクミンがガラクトース誘発白内障を抑制することが報告されている。 Non-Patent Document 5, it has been reported that curcumin is Nrf2 activator suppresses the galactose-induced cataract. 特許文献2および3には、Nrf2活性化物質を用いた加齢黄斑変性のドルーセン形成、糖尿病性網膜症および緑内障に伴う網膜症・視神経症の治療方法が記載されている。 Patent Documents 2 and 3, drusen formation of age-related macular degeneration with Nrf2 activator, a method of treatment of diabetic retinopathy and retinopathy, optic neuropathy associated with glaucoma is described.

しかしながら、Nrf2活性化物質について、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎等といった角結膜障害に対する薬理作用を検討する報告はない。 However, for Nrf2 activators, dry eye, corneal ulcer, keratitis, no report to consider pharmacological effect on corneal and conjunctival disorders such like conjunctivitis. 特に、Nrf2活性化物質のドライアイに対する予防、改善効果について検討する報告はない。 In particular, protection against dry eye Nrf2 activator, there is no report to consider improvement.
国際公開03/51313号パンフレット WO 03/51313 pamphlet 国際公開2005/063249号パンフレット International Publication No. WO 2005/063249 国際公開2005/063295号パンフレット International Publication No. WO 2005/063295

従って、Nrf2活性化物質に関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。 Thus, for Nrf2 activator, it is an interesting challenge to explore new pharmaceutical applications.

本発明者等は、Nrf2活性化物質の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、Nrf2活性化能を有することが報告されている化合物等が、ヒト角膜上皮細胞においても異物代謝系第2相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御することを見出した。 The present inventors have revealed that conducted extensive studies to search a new medicinal use of Nrf2 activator, such as compounds that have been reported to have Nrf2 activation ability, even xenobiotic metabolism in human corneal epithelial cells the system was found to induce regulate gene expression of the second phase enzyme and an antioxidant enzyme. さらに、Nrf2活性化物質が、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、角膜障害に対して優れた予防および改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。 Furthermore, Nrf2 activator is in corneal disorder healing efficacy test using corneal disorder models, found that exhibits excellent preventive and improving effects on corneal damage, leading to the present invention.

すなわち、本発明は、Nrf2活性化物質を有効成分とするドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤である。 That is, the present invention is dry eye as an active ingredient the Nrf2 activator, superficial punctate keratopathy, corneal epithelial defects, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratitis unit keratoconjunctivitis, filamentous angle conjunctivitis, infective keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, which is a prophylactic or therapeutic agent for keratoconjunctive disorders, such as non-infectious conjunctivitis.

本発明のNrf2活性化物質とは、転写因子であるNrf2を活性化させる作用を有する化合物をいい、Nrf2の活性化とは、Nrf2と複合体を形成することで細胞質にトラップしているKeap1から解離させることをいう。 The Nrf2 activator of the present invention means a compound having an action of activating the transcription factor Nrf2, and the activation of Nrf2, from Keap1 are trapped in the cytoplasm by forming a Nrf2 complexes It refers to be dissociated. また、この解離の結果、Nrf2は核へ移行して、異物代謝系第2相酵素や抗酸化酵素等の遺伝子発現を誘導するので、Nrf2活性化物質はNrf2の核への移行を促進する作用も有する。 As a result of this dissociation, Nrf2 is then translocates to the nucleus, so to induce gene expression, such as the second phase enzyme and antioxidant enzyme xenobiotic metabolizing, Nrf2 activators promote translocation to the nucleus of Nrf2 activity also it has.

本発明のNrf2活性化物質は、例えば、(1)マイケル反応アクセプター、(2)ジフェノール類、キノン類、ブチル化ヒドロキシアニソール類、ブチル化ヒドロキシトルエン類、(3)イソチオシアネート類、(4)ヒドロペルオキシド、(5)メルカプタン類、特に、2つのチオール基が隣接しているビシナルジチオール類、(6)1,2−ジチオール−チオン類、(7)チオカーバメート類、(8)ヒ素化合物、(9)重金属、(10)ジアリールスルフィド、インドール−3−カルビノール、エピガロカテキンガレート、エラグ酸、エトキシキン、カロテノイド類、共役系ポリエン類、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン、イソフムロン酸、異性化ホップエキス(WO2006/043671 Nrf2 activator of the present invention, for example, (1) Michael reaction acceptors, (2) diphenols, quinones, butylated hydroxy anisole compounds, butylated hydroxy toluenes, (3) isothiocyanates, (4) hydroperoxide, (5) mercaptans, especially vicinal di thiols two thiol groups are adjacent, (6) 1,2-dithiol - thiones, (7) thiocarbamates, (8) arsenic compounds, (9) heavy metals (10) diaryl sulfide, indole-3-carbinol, epigallocatechin gallate, ellagic acid, ethoxyquin, carotenoids, conjugated polyenes, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro -2H- 1,2-Serena Jin, isohumulone acid, isomerized hop extract (WO2006 / 043671 、これらの塩等が挙げられる(生化学,76(4),P.339−48(2004)、PNAS 98, 6, 3404-9(2001)、蛋白質 核酸 酵素,44(15),P.2390−5(1999)、WO2005/063249、WO2005/063295)。 , Salts thereof, and the like (biochemical, 76 (4), P.339-48 (2004), PNAS 98, 6, 3404-9 (2001), Protein, Nucleic Acid and Enzyme, 44 (15), P.2390 -5 (1999), WO2005 / 063249, WO2005 / 063295).

マイケル反応アクセプターの例として、カルボニル基、二トリル基、ニトロ基などの電子求引基と結合した炭素−炭素二重結合をもつ化合物(α、β−不飽和カルボニル化合物等)が挙げられ、具体的には、マレイン酸誘導体(マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジメチル等)、フマル酸誘導体、1−ニトロ−1−シクロヘキセン、2−メチレン−4−ブチロールアセトン、15−デオキシ−△ 12,14 −プロスタグランジンJ 、7(E)−[6−(4−メチルフェニル)ヘキシル]−5−オキソー3−シクロペンテン−1−イリデン]ヘプタン酸メチル(PNAS 103, 3, 768-73(2006))、クマリン類(3−ヒドロキシクマリン等)、クルクミン、ビス(2−ヒドロキシベンジリデン)アセトン、下記一般式(I)で表される化合物(Cancer Res. 65, Examples of the Michael reaction acceptor, a carbonyl group, nitrile group, a carbon bound to an electron withdrawing group such as nitro group - a compound having a carbon-carbon double bonds (alpha, beta-unsaturated carbonyl compounds), with specific thereof include maleic acid derivative (diethyl maleate, dimethyl maleate and the like), fumaric acid derivatives, 1-nitro-1-cyclohexene, 2-methylene-4-butyrolactone, 15-deoxy - △ 12, 14 - prostaglandin prostaglandin J 2, 7 (E) - [6- (4- methylphenyl) hexyl] -5-oxo-3-cyclopenten-1-ylidene] methyl heptanoate (PNAS 103, 3, 768-73 ( 2006)), coumarins (3-hydroxycoumarin, etc.), curcumin, bis- (2-hydroxy-benzylidene) acetone compounds represented by the following general formula (I) (Cancer Res. 65, 11, 4789-98(2005))等が挙げられる。 11, include 4789-98 (2005)) or the like.

[式中、 [In the formula,
1、2、3、4、5、およびR は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、 R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 represent the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group,
Xは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基またはカルボキシル基を示し、 X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an aldehyde group or a carboxyl group,
Yはシアノ基または−CO−Zを示し、 Y represents a cyano group or a -CO-Z,
Zは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基またはイミダゾール環、トリアゾール環およびベンゾイミダゾール環からなる群より選択される芳香族複素環を示す。 Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group or an imidazole ring, a heteroaromatic ring selected from the group consisting of triazole ring and benzimidazole ring.

上記で規定した芳香族複素環はハロゲン原子、アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい。 Aromatic heterocyclic ring as defined above may be substituted by a halogen atom, an alkyl group or a phenyl group. ]
ジフェノール類、キノン類、ブチル化ヒドロキシアニソール類およびブチル化ヒドロキシトルエン類の例として、カテコール、クエルセチン、カルノソール、ロスマノール、エピロスマノール、カルノジン酸等の1,4−または1,2−の位置に水酸基が入った構造をもち、酸化されてキノンになりうるジフェノール類、レスベラトロール、ヒドロキノン、tert−ブチルヒドロキノン、2−tert−ブチルヒドロキシアニソール、3−tert−ブチルヒドロキシアニソール、3,5−ジ−tert−ブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。 Diphenols, quinones, examples of butylated hydroxyanisole acids and butylated hydroxy toluenes, hydroxyl catechol, quercetin, carnosol, rosmanol, epi loss Manor, 1,4 or 1,2 positions such as carnosic acid has that contains a structure, the diphenols can be a quinone is oxidized, resveratrol, hydroquinone, tert- butylhydroquinone, 2-tert-butyl-hydroxy anisole, 3-tert-butyl-hydroxy anisole, 3,5-di -tert- butyl hydroxy toluene and the like. イソチオシアネート類は、イソチオシアネート(S=C=N−)基を含有する化合物をいい、植物とその種子に広く存在している。 Isothiocyanates refers to compounds containing the isothiocyanate (S = C = N-) group, widely present in plants and their seeds. イソチオシアネート類の例として、1−イソチオシアネート−4−(メチルスルフィニル)ブタン(以下、「スルフォラファン」ともいう)、6−(メチルスルフィニル)ヘキシルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート等が挙げられ、また、イソチオシアネート類の前駆体であるグルコシノレート、グルコラファニン(スルフォラファンの前駆体)等もこれに含まれる。 Examples of isothiocyanates, 1-isothiocyanate-4 (methylsulfinyl) butane (hereinafter, also referred to as "sulforaphane"), 6- (methylsulfinyl) hexyl isothiocyanate, PEITC and the like, and iso thiocyanates of a precursor which glucosinolates, (a precursor of sulforaphane) glucoraphanin like are also included. ヒドロペルオキシドの例として、クメンヒドロペルオキシド、tert−ブチルヒドロペルオキシド等が挙げられる。 Examples of hydroperoxide, cumene hydroperoxide, etc. tert- butyl hydroperoxide and the like. メルカプタン類の例として、2,3−ジメルカプトプロパノール、1,2−エタンジチオール等といった2つのチオール基が隣接しているビシナルジチオール類等が挙げられる。 Examples of mercaptans, 2,3-dimercapto propanol, two thiol groups, such as 1,2-ethanedithiol, etc. are adjoining vicinal dithiol and the like. 1,2−ジチオール−チオン類の例として、4−メチル−5−ピラジニル−3H−1,2−ジチオール−3−チオン(以下、「オルチプラズ」ともいう)、1,2−ジチオール−チオン、アネトールトリチオン等が挙げられる。 1,2-dithiol - Examples of thiones, 4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiol-3-thione (hereinafter, also referred to as "oltipraz"), 1,2-dithiol - thione, anethole trithiones, and the like. チオカーバメート類の例として、ピロリジンジチオカーバメート等が挙げられる。 Examples of thiocarbamates, pyrrolidine dithiocarbamate, and the like. ヒ素化合物の例として、亜ヒ酸(NaAsO )など3価のヒ素化合物で近接した2個のチオール基に結合する性質をもつ化合物が挙げられる。 Examples of arsenic compounds, arsenic trioxide (NaAsO 2) and compounds having the property of binding to two thiol groups in close proximity in the trivalent arsenic compounds. 重金属の例として、HgCl (Hg 2+ )、CdCl (Cd 2+ )、ZnCl (Zn 2+ )などでチオール基と反応する重金属が挙げられる。 Examples of heavy metal, HgCl 2 (Hg 2+), CdCl 2 (Cd 2+), ZnCl 2 (Zn 2+) include a heavy metal that reacts with thiol groups and the like.

好ましくは、tert‐ブチルヒドロキノン、オルチプラズ、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン、スルフォラファン、カルノジン酸、カルノソール、クルクミン、下記一般式[I]で表される化合物が挙げられる。 Preferably, tert- butylhydroquinone, oltipraz, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serena Jin, sulforaphane, carnosic acid, carnosol, curcumin, represented by the following general formula [I] that compound, and the like.

一般式[I]で表される化合物の好ましい例としては、下記式[II]で示される2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸(以下。「CDDO」ともいう)、下記式[III]で示される2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸メチルエステル(以下、「CDDO−Me」ともいう)、または、下記式[IV]で示される1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾール(以下、「CDDO−Im」ともいう)が挙げられる。 Preferable examples of the compound represented by the general formula [I], 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) represented by the following formula [II] - diene-28-oic acid (hereinafter. also referred to as "CDDO"), the following formula [III] 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11 represented by) - diene-28-oic acid methyl ester (hereinafter also referred to as "CDDO-Me" ), or represented by the following formula [IV] 1- [2- cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28 oil] imidazole (hereinafter, also referred to as "CDDO-Im") and the like.


上述のように、本発明のNrf2活性化物質は、多様な化学構造のものが挙げられ、化学構造には共通点は見出せない。 As described above, Nrf2 activator of the present invention, may be mentioned those of diverse chemical structure, not found in common in chemical structure. しかし、その一方で、これらの構造の異なる多様な物質にほぼ共通している性質として、SH(チオール)基に反応性があることが挙げられる。 But on the other hand, as a property that is substantially common to the different variety of materials of these structures, and to be reactive to the SH (thiol) groups. この事実は、Nrf2の活性化が、化学物質の三次元立体構造を認識しているのではなく、その反応性(親電子性)を認識していることを示唆している。 This fact, activation of Nrf2 is, rather than being aware of the three-dimensional structure of a chemical substance, suggesting that they recognize the reactive (electrophilic).

実際に、Nrf2活性化の分子メカニズムとして以下のような仮説が立てられている。 Indeed, the hypothesis the following as a molecular mechanism of Nrf2 activation are erected. Nrf2は、定常状態においてはKeap1のKelchドメインと相互作用することで細胞質にトラップされ不活性な状態にある。 Nrf2 is inactive state trapped in the cytoplasm by interaction with Kelch domain Keap1 is in a steady state. Keap1はIVRと呼ばれる領域を有しており、この領域に親電子性物質が作用することでKelchドメインのコンフォメーション変化を促し、Nrf2との相互作用を減弱させることで、Nrf2は解離されると考えられている。 Keap1 has a region called IVR, encourage a conformational change of the Kelch domain by acts electrophilic agent in this region, by attenuating interaction with Nrf2, Nrf2 is when it is dissociated It is considered. より具体的には、IVRは反応性の高いシステイン残基が存在しており、このシステイン残基と親電子性物質が共有結合することによりKelchドメインのコンフォメーション変化を促していると考えられている(生化学,76(4),P.339−48(2004))。 More specifically, IVR is present a highly reactive cysteine ​​residue, the cysteine ​​residue and the electrophilic agent is thought to encourage a conformational change in the Kelch domain by covalently binding It is (biochemistry, 76 (4), P.339-48 (2004)).

すなわち、本発明のNrf2活性化物質は、広義には、SH基と反応性を有する親電子性の化合物をいう。 That, Nrf2 activator of the present invention, in a broad sense, refers to an electrophilic compound reactive with SH groups.

なお、Nrf2活性化物質であるか否かは、後述の試験方法(実施例1)のように、核のNrf2量を指標に調べることもできる。 Incidentally, whether the Nrf2 activator, as the Test Methods described below (Example 1), it is also possible to examine the Nrf2 amount of nuclei in the index.

一般式[I]で表される化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、特表2002−530272およびWO2004/064723に記載された方法に基づいても製造することができる。 The compound represented by the general formula [I] can be prepared according to conventional methods in the art of organic synthetic chemistry, it can also be prepared according to the method described in JP-T 2002-530272 and WO2004 / 064723.

ここで、本明細書中で規定した各基および文言について以下に示す。 Here, the following respective groups and words as defined herein. 「アルキル」とは炭素原子数1〜8個の直鎖または分枝のアルキルを示し、好ましくは炭素原子数1〜6個の直鎖または分枝のアルキルを示す。 The term "alkyl" refers to an alkyl straight or branched having 1 to 8 carbon atoms, preferably an alkyl straight or branched having 1 to 6 carbon atoms. 具体例としてメチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、sec‐ブチル、t‐ブチル等が挙げられる。 Specific examples thereof include methyl, ethyl, n- propyl, n- butyl, n- pentyl, n- hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, sec- butyl, t- butyl, and the like. 「アルコキシ」とは炭素数1〜8個の直鎖または分枝のアルコキシを示し、好ましくは炭素原子数1〜6個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。 "Alkoxy" indicates an alkoxy straight or branched having 1 to 8 carbon atoms, preferably an alkoxy straight or branched having 1 to 6 carbon atoms. 具体例としてメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、n‐ブトキシ、n‐ペントキシ、n‐ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペントキシ、イソヘキシルオキシ、sec‐ブトキシ、t‐ブトキシ等が挙げられる。 Methoxy Examples, ethoxy, n- propoxy, n- butoxy, n- pentoxy, n- hexyloxy, isopropoxy, isobutoxy, isopentoxy, iso-hexyloxy, sec- butoxy, t-butoxy and the like. ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。 The halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

本化合物の塩類は、医薬として許容される塩類であれば特に制限されず、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、マンガン塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。 Salts of the present compound is not particularly limited as long as salts are pharmaceutically acceptable, initially sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, iron salt, manganese salt, hydrochloric, nitric, salts with inorganic acids such as sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, and salts with organic acids tartaric and the like, are encompassed by the salt of the quaternary ammonium salts present invention. 本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。 The compounds may be in the form of hydrates and solvates. また、本化合物の光学異性体、幾何異性体、互変異性体、多形体など本発明の範囲に含まれる。 The optical isomers of the present compounds, geometrical isomers, tautomers, are included, such as the scope of the present invention polymorphs.

本発明において、角結膜障害とは、涙液異常、代謝異常、外的傷害等といった種々の要因により角膜や結膜が障害を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などが挙げられる。 In the present invention, the keratoconjunctival disorder, tear dysfunction, metabolic disorders, external injuries cornea and conjunctiva due to various factors such as the like refers to one which is in a state of damaged, for example dry eye, superficial punctate keratopathy , corneal epithelial defects, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratitis unit keratoconjunctivitis, filamentous keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, such as a non-infectious conjunctivitis and the like. また、本発明において、ドライアイとは、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎、VDT(Visual Display Terminal)作業、手術、薬剤、外傷、コンタクトレンズ装用等に伴う角結膜障害、または当該角結膜障害を伴う症状をいう。 Further, in the present invention, the dry eye, tear thrombocytopenia, dry eye, Tomonamidasho, Sjogren's syndrome, keratoconjunctivitis sicca, Stevens-Johnson syndrome, lacrimal gland dysfunction, meibomian gland dysfunction, blepharitis, VDT say (Visual Display Terminal) operation, surgery, drugs, trauma, corneal and conjunctival disorders caused by contact lens wear, etc., or symptoms accompanied by the keratoconjunctival disorder.

本発明の角結膜障害の予防または治療剤は、経口でも、非経口(点眼、経皮等)でも投与することができる。 Preventive or therapeutic agent for keratoconjunctival disorders of the present invention can be administered orally, even parenterally (instillation, transdermal, etc.). 投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、ゲル、皮膚軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が挙げられる。 The dosage form, eye drops, ophthalmic ointments, gels, skin ointments, injections, tablets, capsules, granules, fine granules, and powders and the like. これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。 These can be formulated using common techniques. 例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い製剤化することができる。 For example, if the eye drops, sodium chloride, isotonic agents concentrated glycerin, sodium phosphate, buffering agents such as sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate - DOO, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated surfactants such as castor oil, sodium citrate, stabilizing agents such as sodium edetate, benzalkonium chloride, may be formulated with optionally a preservative such as paraben. pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、4〜8の範囲が好ましい。 The pH may be in the range that is acceptable for ophthalmic preparations, but 4-8 range is preferred.

眼軟膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。 If eye ointment, white petrolatum, can be prepared by using a base that is generally used, such as liquid paraffin. また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。 Moreover, tablets, capsules, granules, fine granules, if oral preparations such as powders, lactose, crystalline cellulose - scan, starch, fillers vegetable oils, a lubricant, such as magnesium stearate, talc, hydroxy propyl cellulose - scan, binders such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose - scan calcium, low-substituted hydroxypropyl methyl cellulose - disintegrating agent such as scan, hydroxypropyl methyl cellulose - scan, macrogol - le, co, such as a silicon resin - coating agents, may be added depending on, for example, required a coating agent such as gelatin film.

本発明のNrf2活性化物質の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えることができるが、経口剤の場合、一般には、成人に対し1日あたり0.01〜5000mg、好ましくは0.1〜2500mg、より好ましくは0.5〜1000mgを1回又は数回に分けて投与することができる。 The dosage of Nrf2 activator of the present invention, the dosage form, severity of symptoms of the patient to be administered, age, body weight, can be varied appropriately according to the judgment of the physician, in the case of oral agent, typically per day for an adult 0.01~5000Mg, preferably 0.1~2500Mg, more preferably may be administered in single or divided doses of 0.5-1000 mg. また、点眼剤又は挿入剤の場合には、0.000001〜10%(w/v)、好ましくは0.00001〜1%(w/v)、より好ましくは0.0001〜0.1%(w/v)の有効成分濃度のものを1日1回又は数回投与することができる。 In the case of eye drops or inserts agents, 0.000001 to 10% (w / v), preferably 0.00001 to 1% (w / v), more preferably from 0.0001 to 0.1% ( those of the active ingredient concentration w / v) can be administered once or several times a day.

後述の試験を実施したところ、Nrf2活性化能を有することが報告されているtert‐ブチルヒドロキノン、オルチプラズ、スルフォラファン、カルノジン酸、カルノソール、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imが、ヒト角膜上皮細胞において、Nrf2によって発現制御されている標的遺伝子グルタミン酸システインリガーゼ調節サブユニット(Glutamate-cysteine ligase, modifier subunit:以下、「GCLM」ともいう)、チオレドキシンレダクターゼ(Thioredoxin Reductase:以下、「TRxR」ともいう)、ヘムオキシゲナーゼ1(Heme oxigenase 1:以下、「HO1」ともいう)およびNAD(P)Hキノン酸化還元酵素(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1:以下、「NQO1」ともいう)の発現量を増加させることを示した。 Was subjected to a test described below, tert- butylhydroquinone are reported to have Nrf2 activation ability, oltipraz, sulforaphane, carnosic acid, carnosol, curcumin, CDDO, CDDO-Me and CDDO-Im are human corneal epithelial in the cell, the target gene glutamate-cysteine ​​ligase regulatory subunits that are expressed controlled by Nrf2 (glutamate-cysteine ​​ligase, modifier subunit: hereinafter, also referred to as "GCLM"), thioredoxin reductase (thioredoxin reductase: hereinafter, also referred to as "TRxR") , heme oxygenase 1 (heme oxigenase 1: hereinafter, "HO1" also called) and NAD (P) H quinone oxidoreductase: increasing the expression level of (NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 below, "NQO1" also referred to) It was shown to. すなわち、Nrf2活性化物質は、ヒト角膜上皮細胞においても異物代謝系第2相酵素(例えば、NQO1)および抗酸化酵素(例えば、HO1)の遺伝子発現を誘導制御する。 That, Nrf2 activator, xenobiotic metabolizing second phase enzyme in human corneal epithelial cells (e.g., NQOl) and antioxidant enzymes (e.g., HO1) induces regulate gene expression. 同様に、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジンが、ヒト角膜上皮細胞において、Nrf2によって発現制御されている標的遺伝子GCLM、TRxR、HO1およびNQO1の発現量を増加させることを示した。 Similarly, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serena Jin, in human corneal epithelial cells, the target gene GCLM being expressed controlled by Nrf2, expression TrxR, HO1 and NQO1 showed that increasing the amount. すなわち、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジンはNrf2活性化能を有し、ヒト角膜上皮細胞において異物代謝系第2相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御する。 That is, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serena Gin has Nrf2 activation ability of xenobiotic metabolizing second phase enzyme and an antioxidant enzyme in human corneal epithelial cell genes to induce control the expression.

また、下記の薬理試験を実施したところ、Nrf2活性化物質であるtert−ブチルヒドロキノン、オルチプラズ、スルフォラファン、カルノソール、クルクミン、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imが、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を示した。 Furthermore, was subjected to a pharmacological test described below, are Nrf2 activator tert- butylhydroquinone, oltipraz, sulforaphane, carnosol, curcumin, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-Benzoserena Jin, CDDO, CDDO-Me and CDDO-Im showed improvement excellent in corneal disorder models. すなわち、Nrf2活性化物質は、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎、非感染性結膜炎などの角結膜障害の予防または治療剤として有用である。 That, Nrf2 activator, dry eye, superficial punctate keratopathy, corneal epithelial defects, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratitis unit keratoconjunctivitis, filamentous keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, infectious conjunctivitis, is useful as a preventive or therapeutic agent for keratoconjunctive disorders, such as non-infectious conjunctivitis.

以下に、実施例および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Below, it shows the results of Examples and Formulation Examples, these examples are intended to better understand the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.

[実施例1] [Example 1]
Nrf2活性化物質の検査方法 核のNrf2量を指標にしてNrf2活性化能を有するか否かを調べることができる。 It can be examined whether having Nrf2 activation ability in the index Nrf2 amount of inspection method nucleus of Nrf2 activator.

肝癌細胞(例えば、HepG2)を用いて、ある化合物がNrf2の活性化能を有しているか否か評価できる。 Liver cancer cells (e.g., HepG2) with, a compound can be evaluated whether it has the ability to activate Nrf2. 例えば、単層HepG2細胞を、10%ウシ胎児血清を含むアルファMEM培地中で培養し、サブコンフルエントに達した時点で被験化合物を含有する培地に交換する。 For example, a single-layer HepG2 cells were cultured in alpha MEM medium containing 10% fetal bovine serum is replaced with medium containing test compound at which point subconfluent. 24時間培養後、Abhinav K. Jainらの方法(J. Biol. Chem., 280, 32, 29158-29168(2005))に記載されるように核抽出物を採取し、イムノブロッティングにてNrf2の量を定量する。 After 24 hours of culture, Abhinav K. Jain et al. Method (J. Biol. Chem., 280, 32, 29158-29168 (2005)) was collected nuclear extracts as described in, for Nrf2 in immunoblotting to quantify the amount. 被験化合物なしの対照細胞と比較して、被験化合物を処置した細胞の核抽出物中のNrf2量が増加すれば、当該化合物はNrf2活性化能を有していると判断できる。 Compared to control cells without test compounds, if increased Nrf2 amount of nuclear extracts of cells treated with test compound, the compound can be determined to have a Nrf2 activation ability.

[実施例2] [Example 2]
Nrf2活性化能を有することが報告されている化合物および4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジンのヒト角膜上皮細胞における異物代謝系第2相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現誘導能を調べた。 Nrf2 compounds have been reported to have ability to activate and 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serena Jin phase 2 enzymes and anti xenobiotic metabolizing in human corneal epithelial cells It was examined gene expression-inducing ability of oxidase.

Nrf2により発現制御される遺伝子の発現解析 ヒト角膜上皮細胞を用い、Nrf2の活性化によって発現増加することが知られている標的遺伝子の発現への影響を調べた。 Using Expression Analysis Human corneal epithelial cells of genes expressed controlled by Nrf2, examined the effect of the expression of target genes that are known to increase the expression by the activation of Nrf2.

(実験方法) (experimental method)
細胞は理化学研究所・バイオリソースセンターより入手したSV40不死化ヒト角膜上皮細胞(HCE−T)を用いた。 Cells were used SV40 immortalized human corneal epithelial cells obtained from RIKEN Bioresource Center (HCE-T). 6ウェルプレートに1×10 個のHCE−Tを播種して、37℃、5%CO 条件下、3日間培養した。 Were seeded 1 × 10 5 cells of HCE-T in 6-well plates, 37 ℃, 5% CO 2 conditions, and cultured for 3 days. 培養液は15%牛胎児血清(ICN)と40μg/mLゲンタマイシン(Gibco)を含有するDMEM/Ham's F12(ナカライテスク)を用いた。 Culture was used containing 15% fetal bovine serum (ICN) and 40 [mu] g / mL gentamycin (Gibco) DMEM / Ham's F12 (Nacalai Tesque). 培養液を除去し、tert−ブチルヒドロキノン(100μM)、オルチプラズ(100μM)、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン(15μM)、スルフォラファン(15μM)、カルノジン酸(15μM)、カルノソール(15μM)、クルクミン(15μM)、CDDO(100nM)、CDDO−Me(100nM)またはCDDO−Im(10nM)を含有する培養液に交換し、37℃、5%CO 条件下、12時間培養した。 The culture medium was removed, tert- butylhydroquinone (100 [mu] M), oltipraz (100 [mu] M), 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serena Jin (15 [mu] M), sulforaphane (15 [mu] M), carnosic acid (15 [mu] M), carnosol (15 [mu] M), curcumin (15μM), CDDO (100nM) , was replaced with a culture medium containing CDDO-Me (100nM) or CDDO-Im (10nM), 37 ℃, 5% CO 2 condition below, it was cultured for 12 hours. 各化合物はDMSOに溶解し、培養液で1000倍希釈することにより上記濃度に調整した。 Each compound was dissolved in DMSO, and were adjusted to the concentration by diluting 1000-fold with the culture solution. また、DMSOのみを含有する培養液を基剤培養液とした。 In addition, the base culture medium The culture medium containing only DMSO.

培養12時間後、RNeasy Mini Kit(Qiagen社製)を用いて細胞よりtotal RNAを抽出し、Oligo(dT)プライマー(Invitrogen社製)およびM−MLV Reverse Transcriptase(Invitrogen社製)にてcDNAを合成した。 12 hours of culture, the total RNA was extracted from cells using RNeasy Mini Kit (Qiagen, Inc.), synthesized cDNA by Oligo (dT) primer (Invitrogen Inc.) and M-MLV Reverse Transcriptase (Invitrogen Corp.) did. 合成したcDNAを鋳型とし、下記配列のプライマーおよびQuantiTect(商標) SYBR Green PCR Kit(Qiagen社製)を用い、ABI Prism(商標) 7000 Sequence Detection System(アプライドバイオシステムズ社製)にて各種遺伝子発現量を測定した。 The synthesized cDNA as a template, primer and QuantiTect (TM) using the SYBR Green PCR Kit (Qiagen, Inc.), ABI Prism (TM) 7000 Sequence Detection System various gene expression by (Applied Biosystems) following sequences It was measured. ハウスキーピング遺伝子のグリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase:以下、「GAPDH」という)を内部標準として用い、遺伝子発現量を補正した。 Housekeeping gene glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: hereinafter, referred to as "GAPDH") used as an internal standard to correct the amount of gene expression.

tert−ブチルヒドロキノン(以下、「tBHQ」ともいう)およびオルチプラズの遺伝子発現解析においては、表1に示すDNAプライマーを使用した。 tert- butylhydroquinone (hereinafter, also referred to as "tBHQ") in and oltipraz gene expression analysis using DNA primers shown in Table 1.

4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン(以下、「BXT−51072」ともいう)、スルフォラファン、カルノジン酸、カルノソール、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imの遺伝子発現解析においては、表2に示すDNAプライマーを使用した。 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serena Jin (hereinafter, also referred to as "BXT-51072"), sulforaphane carnosic acid, carnosol, curcumin, CDDO, CDDO-Me and CDDO- in gene expression analysis of im, using DNA primers shown in Table 2.

(結果) (result)
基剤培養液の発現量を1として、各7化合物の遺伝子発現量(例数3の平均)を表3に示す。 The expression level of base culture as 1 shows gene expression levels of the 7 compounds (mean of Example Number 3) in Table 3.

(考察) (Discussion)
表3から明らかなように、本試験で用いた全ての化合物において、Nrf2によって誘導制御されている標的遺伝子GCLM、TRxR、NQO1およびHO1の発現量の増加が認められた。 As apparent from Table 3, in all of the compounds used in this study, it derived controlled and are targeted gene GCLM, an increase in TrxR, NQOl and HO1 expression level was observed by Nrf2. tBHQ、オルチプラズ、スルフォラファン、カルノジン酸、カルノソール、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imといった化合物は、種々の細胞において、Nrf2を活性化することが報告されているが、これらのNrf2活性化物質が、ヒト角膜上皮細胞においても、異物代謝系第2相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御することが示された。 tBHQ, oltipraz, sulforaphane, carnosic acid, carnosol, curcumin, CDDO, compounds such as CDDO-Me and CDDO-Im, in various cells have been reported to activate Nrf2, these Nrf2 activators but also in human corneal epithelial cells, to induce control xenobiotic metabolizing gene expression of the second phase enzymes and antioxidant enzymes was shown. また、上記のNrf2活性化物質と同様に、ヒト角膜上皮細胞において、BXT−51072が異物代謝系第2相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御することが示された。 Similarly to the above Nrf2 activator in human corneal epithelial cells, BXT-51072 has been shown to induce controlled xenobiotic metabolizing gene expression of the second phase enzyme and an antioxidant enzyme. 従って、BXT−51072がNrf2活性化能を有することが示唆された。 Therefore, BXT-51072 has been suggested to have an Nrf2 activation ability. 以上の結果から、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imに代表されるマイケル反応アクセプター、カルノジン酸およびカルノソールに代表されるジフェノール類、tBHQに代表されるキノン類、スルフォラファンに代表されるイソチオシアネート類、オルチプラズに代表される1,2−ジチオール−チオン類およびBXT−51072といったNrf2活性化物質が、ヒト角膜上皮細胞においても、異物代謝系第2相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御することが示された。 These results, iso curcumin, CDDO, Michael reaction acceptor represented by CDDO-Me and CDDO-Im, diphenols typified by carnosic acid and carnosol, quinones represented by tBHQ, typified by sulforaphane induced thiones and Nrf2 activators such BXT-51072 is, in human corneal epithelial cells, the second phase enzyme and an antioxidant enzyme xenobiotic metabolizing gene expression - thiocyanates, 1,2 dithiol represented by oltipraz it has been shown to control.

[実施例3] [Example 3]
角膜障害モデルを用いて、Nrf2活性化物質の角膜障害の改善効果を調べた。 Using corneal disorder models, it was studied improvement of corneal disorders Nrf2 activator.

角膜障害の治癒効力試験 雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1) 96-100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。 Using the healing efficacy testing male SD rats corneal disorders, Fujihara et al. Method according to (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1) 96-100 (2001)), to prepare a corneal disorder models. 角膜障害モデル作成後、宮田らの方法(眼科臨床医報, 48(2), 183-188 (1994))に修飾を加えた手法(あたらしい眼科, 21(1), 87-90 (2004))で、角膜障害の改善率を求めた。 After creating corneal disorder models, Miyata et al. (Ophthalmic clinician Report, 48 (2), 183-188 (1994)) technique plus modified (new ophthalmic, 21 (1), 87-90 (2004)) in, to determine the improvement rate of corneal damage.

(実験方法) (experimental method)
雄SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。 Using male SD rats, Nenbuta - after having been subjected to general anesthesia administered Le, it was excised orbital outside the lacrimal gland, and over a period of 2 months to induce corneal damage.

つぎに、Nrf2活性化物質であるtBHQ、オルチプラズ、BXT−51072、スルフォラファン、カルノソールおよびクルクミンを以下のように投与した。 Next, tBHQ a Nrf2 activator, oltipraz, BXT-51072, sulforaphane, carnosol and curcumin were administered as follows.

tBHQ点眼群: tBHQ instillation group:
tBHQ(625μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。 tBHQ 1 day 6 times physiological saline solution containing (625MyuM) was instilled into both eyes 14 days (group 4 animals 8 eyes).

オルチプラズ点眼群: Oltipraz group instilled:
オルチプラズ(500μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。 Oltipraz six times daily saline solution containing (500 [mu] M) was instilled into both eyes 14 days (group 4 animals 8 eyes).

BXT−51072点眼群: BXT-51072 applied group:
BXT−51072(25μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。 Six times daily saline solution containing BXT-51072 and (25 [mu] M) was instilled into both eyes 14 days (group 4 animals 8 eyes).

スルフォラファン点眼群: Sulforaphane instillation group:
スルフォラファン(25μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。 6 times a day sulforaphane saline solution containing (25 [mu] M) was instilled into both eyes 14 days (group 4 animals 8 eyes).

カルノソール点眼群: Carnosol instillation group:
カルノソール(25μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。 6 times a day carnosol saline solution containing (25 [mu] M) was instilled into both eyes 14 days (group 4 animals 8 eyes).

クルクミン点眼群: Curcumin group instilled:
クルクミン(25μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。 6 times a day curcumin saline solution containing (25 [mu] M) was instilled into both eyes 14 days (group 4 animals 8 eyes).

CDDO点眼群: CDDO instillation group:
CDDO(1μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。 CDDO 1 day 6 times physiological saline solution containing (1 [mu] M) was instilled into both eyes 7 days (group 4 animals 8 eyes).

CDDO−Me点眼群: CDDO-Me group instilled:
CDDO−Me(0.1μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。 6 times a day CDDO-Me saline solution containing (0.1 [mu] M) was instilled into both eyes 7 days (group 4 animals 8 eyes).

CDDO−Im点眼群: CDDO-Im instillation group:
CDDO−Me(0.1μM)を含む生理食塩水溶液を両眼に1日6回、7日間点眼した(一群4匹8眼)。 6 times a day CDDO-Me saline solution containing (0.1 [mu] M) was instilled into both eyes 7 days (group 4 animals 8 eyes).

なお、コントロール群として、生理食塩水を両眼に1日6回、7日間(CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imの対照)あるいは14日間(tBHQ、オルチプラズ、、BXT−51072、スルフォラファン、カルノソールおよびクルクミンの対照)点眼した(一群4匹8眼)。 As a control group, six times daily saline in both eyes, 7 days (CDDO, control of CDDO-Me and CDDO-Im) or 14 days (tBHQ, oltipraz ,, BXT-51072, sulforaphane, carnosol and curcumin of control) was instilled (group 4 animals 8 eyes).

点眼開始7日後あるいは14日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。 After instillation after 7 days or 14 days later, and stained the failure part of the cornea by fluorescein. 角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。 Top of the cornea, for each of the middle and lower, the extent of staining by fluorescein and scoring according to the following criteria were calculated improvement ratio of corneal damage from the average value of the sum of the scores in the respective sections. 正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。 Also the average value of the sum of the scores in the respective sections for a normal eye.

(判定基準) (Criteria)
0:染色されていない。 0: not stained.

1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。 1: Staining is sparse, the punctate staining portions are separated.

2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。 2: moderate staining, some of punctate staining section are adjacent.

3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。 3: Staining is dense, staining part of the point-like are adjacent.

(結果) (result)
コントロ−ル群(生理食塩水)のスコア平均値を基準(改善率:0%)にして下記計算式より算出した、tBHQ、オルチプラズ、BXT−51072、スルフォラファン、カルノソール、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imの各改善率を表4に示す。 Control - reference score average of Le group (saline) (improvement rate: 0%) was thereby calculated from the following equation, tBHQ, oltipraz, BXT-51072, sulforaphane, carnosol, curcumin, CDDO, CDDO-Me and indicating the respective improvement rate of CDDO-Im in Table 4. なお、スコアの平均値は各8例の平均である。 The average value of the score is the average of the eight cases.

改善率(%)={(コントロ−ル)−(被験化合物)}/ 障害度×100 Improvement rate (%) = {(Control - Le) - (test compound)} / disability × 100
障害度={(コントロ−ル)−(正常眼)} Disability = {(Control - Le) - (normal eye)}

(考察) (Discussion)
上記のラットを用いた角膜障害の治癒効力試験の結果から明らかなように、tBHQ、オルチプラズ、BXT−51072、スルフォラファン、カルノソール、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imは角膜障害を顕著に改善した。 As clear from the results of the healing efficacy testing of corneal disorders using the above rat, tBHQ, oltipraz, BXT-51072, sulforaphane, carnosol, curcumin, CDDO, CDDO-Me and CDDO-Im are significantly improves the corneal disorder did. すなわち、クルクミン、CDDO、CDDO−MeおよびCDDO−Imに代表されるマイケル反応アクセプター、カルノソールに代表されるジフェノール類、tBHQに代表されるキノン類、スルフォラファンに代表されるイソチオシアネート類、オルチプラズに代表される1,2−ジチオール−チオン類およびBXT−51072といったNrf2活性化物質が、角膜障害に対して改善効果を有することが示された。 That is, the representative curcumin, CDDO, Michael reaction acceptor represented by CDDO-Me and CDDO-Im, diphenols typified by carnosol, quinones represented by tBHQ, isothiocyanates represented by sulforaphane, a oltipraz 1,2 dithiol is - thiones and Nrf2 activators such BXT-51072 have been shown to have an improved effect on the corneal disorder.

[製剤例] [Formulation Example]
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。 The agents of the present invention further specifically described by way of Formulation Examples, but the present invention is not limited only to these preparation examples.

処方例1 点眼剤 100ml中 カルノソール 10mg Formulation Example 1 Eye Drops 100ml in carnosol 10mg
塩化ナトリウム 900mg Sodium chloride 900mg
滅菌精製水 適量 カルノソールの添加量を変えることにより、濃度が0.001%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1%(w/v)の点眼剤を調製できる。 By altering the amount of sterile purified water appropriate amount carnosol, concentration 0.001% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v), 0.3% ( w / v), can be prepared eye drops 1% (w / v).

処方例2 点眼剤 100ml中 オルチプラズ 100mg Formulation Example 2 Eye Drops 100ml in oltipraz 100mg
塩化ナトリウム 800mg Sodium chloride 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg Disodium hydrogen phosphate 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 オルチプラズの添加量を変えることにより、濃度が0.05%(w/v)、0.3%(w/v)、0.5%(w/v)、1%(w/v)の点眼剤を調製できる。 By altering the amount of sodium dihydrogen phosphate qs Sterile purified water qs oltipraz, concentration 0.05% (w / v), 0.3% (w / v), 0.5% (w / v) , can be prepared eye drops of 1% (w / v).

処方例3 眼軟膏 100g中 スルフォラファン 0.3g Formulation Example 3 eye ointments 100g in sulforaphane 0.3g
流動パラフィン 10.0g Liquid paraffin 10.0g
白色ワセリン 適量 スルフォラファンの添加量を変えることにより、濃度が0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.5%(w/v)、1%(w/w)の眼軟膏を調製できる。 By altering the amount of white petrolatum qs sulforaphane, concentration 0.05% (w / v), 0.1% (w / v), 0.5% (w / v), 1% (w / w eye ointment) can be prepared.

処方例4 錠剤 100mg中 クルクミン 1mg Formulation Example 4 Tablets 100mg in curcumin 1mg
乳糖 66.4mg Lactose 66.4mg
トウモロコシデンプン 20mg Corn starch 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg Calcium carboxymethylcellulose 6mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6mg Hydroxypropyl cellulose 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg Magnesium stearate 0.6mg
クルクミン、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。 Curcumin, lactose were mixed in a mixer, the mixture was added to carboxymethyl cellulose calcium and hydroxypropyl cellulose was granulated, the resulting granules dried and sieved, by adding magnesium stearate to the sieved granulate mixed and compressed on a tablet machine. また、クルクミンの添加量を変えることにより、100mg中の含有量が0.1mg、10mg、50mgの錠剤を調製できる。 Further, by changing the amount of curcumin, content in 100mg can be prepared 0.1 mg, 10 mg, tablets of 50 mg.

Claims (9)

  1. Nrf2活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤。 Preventive or therapeutic agent for corneal and conjunctival disorders including Nrf2 activator as an active ingredient.
  2. Nrf2活性化物質が、マイケル反応アクセプター、ジフェノール類、キノン類、ブチル化ヒドロキシアニソール類、ブチル化ヒドロキシトルエン類、イソチオシアネート類、ヒドロペルオキシド、メルカプタン類、1,2−ジチオール−チオン類、チオカーバメート類、ヒ素化合物、重金属、ジアリールスルフィド、インドール−3−カルビノール、エピガロカテキンガレート、エラグ酸、エトキシキン、カロテノイド類、共役系ポリエン類、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン、イソフムロン酸および異性化ホップエキスからなる群より選択される請求項1記載の予防または治療剤。 Nrf2 activator is Michael reaction acceptor, diphenol, quinones, butylated hydroxy anisole compounds, butylated hydroxy toluene, isothiocyanates, hydroperoxides, mercaptans, 1,2 dithiol - thiones, thiocarbamate s, arsenic compounds, heavy metals, diaryl sulfide, indole-3-carbinol, epigallocatechin gallate, ellagic acid, ethoxyquin, carotenoids, conjugated polyenes, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1 , 2-benzo Serena gin, prophylactic or therapeutic agent according to claim 1 selected from the group consisting of isohumulone acids and isomerized hop extract.
  3. マイケル反応アクセプターが、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジメチル、1−ニトロ−1−シクロヘキセン、2−メチレン−4−ブチロールアセトン、15−デオキシ−△ 12,14 −プロスタグランジンJ 、7(E)−[6−(4−メチルフェニル)ヘキシル]−5−オキソー3−シクロペンテン−1−イリデン]ヘプタン酸メチル、3−ヒドロキシクマリン、クルクミン、ビス(2−ヒドロキシベンジリデン)アセトンおよび下記一般式(I)で表される化合物からなる群より選択され、および/または、 Michael reaction acceptor, diethyl maleate, dimethyl maleate, 1-nitro-1-cyclohexene, 2-methylene-4-butyrolactone, 15-deoxy - △ 12, 14 - prostaglandin J 2, 7 (E) - [6- (4-methylphenyl) hexyl] -5-oxo-3-cyclopenten-1-ylidene] methyl heptanoic acid, 3-hydroxycoumarin, curcumin, bis- (2-hydroxy-benzylidene) acetone following general formula (I) in is selected from the group consisting of compounds represented by, and / or,
    ジフェノール類が、カテコール、クエルセチン、カルノソール、ロスマノール、エピロスマノール、カルノジン酸およびレスベラトロールからなる群より選択され、および/または、 Diphenols are, catechol, quercetin, carnosol, rosmanol, epi loss Manor, is selected from the group consisting of carnosic acid and resveratrol, and / or,
    キノン類がヒドロキノンおよびtert−ブチルヒドロキノンからなる群より選択され、および/または、 It is selected from the group quinones consists hydroquinone and tert- butylhydroquinone, and / or,
    イソチオシアネート類が、1−イソチオシアネート−4−(メチルスルフィニル)ブタン、6−(メチルスルフィニル)ヘキシルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート、グルコシノレートおよびグルコラファニンからなる群より選択され、および/または、 Isothiocyanates is 1-isothiocyanate-4 (methylsulfinyl) butane, 6 is selected from (methylsulfinyl) hexyl isothiocyanate, PEITC, the group consisting of glucosinolate and glucoraphanin, and / or,
    1,2−ジチオール−チオン類が、4−メチル−5−ピラジニル−3H−1,2−ジチオール−3−チオンおよび1,2−ジチオール−チオン、アネトールトリチオンからなる群より選択される請求項2記載の予防または治療剤。 1,2 dithiol - claims thione is selected from the group consisting of anethole tri thione - thiones is 4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiol-3-thione and 1,2-dithiol prophylactic or therapeutic agent according 2.
    [式中、 [In the formula,
    1、2、3、4、5、およびR は同一かまたは異なって水素原子またはアルキル基を示し、 R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 represent the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group,
    Xは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基またはカルボキシル基を示し、 X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an aldehyde group or a carboxyl group,
    Yはシアノ基または−CO−Zを示し、 Y represents a cyano group or a -CO-Z,
    Zは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基またはイミダゾール環、トリアゾール環およびベンゾイミダゾール環からなる群より選択される芳香族複素環を示す。 Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group or an imidazole ring, a heteroaromatic ring selected from the group consisting of triazole ring and benzimidazole ring.
    上記で規定した芳香族複素環はハロゲン原子、アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい。 Aromatic heterocyclic ring as defined above may be substituted by a halogen atom, an alkyl group or a phenyl group. ]
  4. Nrf2活性化物質が、tert‐ブチルヒドロキノン、4−メチル−5−ピラジニル−3H−1,2−ジチオール−3−チオン、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,2−ベンゾセレナジン、1−イソチオシアネート−4−(メチルスルフィニル)ブタン、カルノジン酸、カルノソール、クルクミンおよび一般式[I]で表される化合物ならびにこれらの塩類からなる群より選択される請求項3記載の予防または治療剤。 Nrf2 activator is, tert- butylhydroquinone, 4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiol-3-thione, 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzo Serenajin, 1-isothiocyanate-4 (methylsulfinyl) butane, carnosic acid, carnosol, a compound represented by curcumin and general formula [I] as well as the prevention of claim 3 which is selected from the group consisting of salts or therapeutic agent.
  5. 一般式[I]で表される化合物が2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸、2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸メチルエステルまたは1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾールである請求項4記載の予防または治療剤。 The compound represented by the general formula [I] is 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28-oic acid, 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11 ) - diene-28-oic acid methyl ester or 1- [2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28 oil] prophylactic or therapeutic agent according to claim 4 wherein the imidazole.
  6. 角結膜障害がドライアイである請求項4記載の予防または治療剤。 Prophylactic or therapeutic agent according to claim 4, wherein the keratoconjunctival disorder is dry eye.
  7. 角結膜障害が、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、感染性角膜炎、非感染性角膜炎、感染性結膜炎または非感染性結膜炎である請求項4記載の予防または治療剤。 Keratoconjunctival disorder, superficial punctate keratopathy, corneal epithelial defects, corneal erosion, corneal ulcer, conjunctival epithelial defects, keratoconjunctivitis sicca, superior limbic keratitis unit keratoconjunctivitis, filamentous keratoconjunctivitis, infectious keratitis, non-infectious keratitis, prophylactic or therapeutic agent according to claim 4, wherein the infectious conjunctivitis or non-infectious conjunctivitis.
  8. 投与形態が点眼投与または経口投与である請求項4記載の予防または治療剤。 Prophylactic or therapeutic agent according to claim 4, wherein the dosage form is an eye drop administration or oral administration.
  9. 剤型が、点眼剤、眼軟膏、錠剤、細粒剤またはカプセル剤である請求項4記載の予防または治療剤。 Dosage form, eye drops, eye ointments, tablets, fine granules or prophylactic or therapeutic agent according to claim 4, wherein the capsule.
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