JP2008101017A - カプセル封入されたドラッグデリバリー用透明液 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】該組成物を、動物に対して供給される活性剤に加えて油相、水性相および界面活性剤系の混合物と一緒に配合する。該組成物を、ゼラチンおよびデンプンカプセルなどのカプセルと相溶性であるように特別に配合する。該組成物の水性相は実質的な量のポリエチレングリコールを含み、そして場合により可塑剤を含むこともできる。好ましい活性剤はタンパク質性物質である。
【選択図】なし
Description
種々の活性剤、特にタンパク質およびペプチドは、生体による該薬剤の適当な吸収のために腸部分に対して投与する必要がある。これらの薬物の生物学的利用能は、通常、胃中条件に対する薬剤の暴露によって低減する。したがって、ドラッグデリバリー組成物は、概して、腸溶コーティングカプセルで投与される。問題は、このようなカプセルという限界内に薬物の生物学的利用能を維持することができ、しかも投与の際に薬物の供給を更に促進することができるドラッグデリバリー組成物を製造する場合に起こる。典型的にいえば、ドラッグデリバリー組成物の化学組成とカプセルの化学組成とは、カプセルの構造的一体性および組成物の安定性を破壊する親水性物質の大量移動が起こるという点で熱力学的に相いれないからである。
デリバリー組成物中で用いることができる界面活性剤としては、イオン性剤、すなわち陽イオン性、陰イオン性または両性イオン性および非イオン性剤両方またはそれらの混合物がある。陽イオン界面活性剤の例としては、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよびこれらの界面活性剤の他の塩がある。短鎖モノヒドロキシルアルコール、例えばC1〜C6アルコールは、毒性因子のためにこれらのシステムの界面活性剤として用いられないことが好ましく、したがって、組成物は、このような短鎖モノヒドロキシルアルコールを実質的に含まない。各種界面活性剤はまた透過促進性を有する。
Amf=パラアミノメチルフェニルアラニン
である。
[実施例]
室温で完全に液体である透明な安定組成物の水性相中に高濃度のPEQを含む種々の組成物を製造した。組成物は、各種成分をランダムな順序で単純に混合することによって製造された。これらの組成物と配合された活性剤はなかったが、しかしながら、活性剤の添加は、得られた組成物の特性を変更することなく行うことができる。
PEG600をPEG300に置換えたこと以外は実施例1に記載のように相図を作成した。相図を図2に示す。
PEG600をPEG400に置換えたこと以外は実施例1に記載のように相図を作成した。相図を図3に示す。
界面活性剤相がイムウィター308 4部およびトゥイーン80 6部から成ったこと以外は実施例3に記載のように相図を作成した。相図を図4に示す。
水性相がPEG400 8部、ソルビトール1部および水1部から成ったこと以外は実施例3に記載のように相図を作成した。相図を図5に示す。
ペプチドdDAVPを可溶化することができるドラッグデリバリー製剤を下記の組成で製造した。
dDAVPすなわちデスモプレシンはバソプレシンの合成類似体であり、血流中の半減期が天然バソプレシンよりも長いことが実証されている。薬理学的に、それは抗利尿作用を有し、したがって、尿崩症および小児夜行性遺尿症の治療において有用であった。更に、それは因子VIIIの循環濃度を上昇させ、したがって、いくつかの型の血友病の治療において用いられてきた。
(i)薬物0μg/g(組成物)または薬物0μg/カプセル(表6D、実施例6d)
(ii)薬物18μg/g(組成物)または薬物13μg/カプセル(表6C、実施例6c)
(iii)薬物59μg/g(組成物)または薬物43μg/カプセル(表6B、実施例6b)
(iv)薬物171μg/g(組成物)または薬物125μg/カプセル(表6A、実施例6a)
を含むドラッグデリバリー組成物0.73gを充填する。
dDAVP投与後の血漿因子VIII濃度を、薬物に対する薬力学的反応として用いた。dDAVPに対する最大反応は、dDAVPの皮下投与後の血漿因子VIII反応濃度を測定することによって決定された(表6F)。組成物6a〜6cまでを含むカプセル剤の投与は用量反応を与え、組成物6dは、対照が不活性充填剤であるという条件付きでのデキストロース中dDAVPであるプラシーボ対照であった。
結果
血漿因子VIII濃度の用量依存性増加は、透明液体カプセル当たり13、43および125マイクログラム(μg)のdDAVPを含むカプセル剤の投与後のイヌにおいて観察された(表6C、6Bおよび6A)。因子VIII濃度の同程度の増加は、43μg/カプセルおよび125μg/カプセルの投与後に観察された(表6Bおよび6A)。これとは対照的に、12μg/カプセルでのdDAVPの投与後の因子VIII濃度の反応(表6C)は、プラシーボ処理された動物において観察された濃度(表6D)と大差がなかった。
組成物6dの粒度は、光子相関分光分析法を用いて決定された。この組成物は粘度が106センチポアズで屈折率が1.455であり、そして裸眼では透明に見えた。
ゼラチンカプセルと相溶性であることが分った、高濃度のペプチド薬剤カルシトニンを可溶化しうる製剤を製造した。この製剤は、より多くの薬剤を可溶化する水性相の濃度を最大限にしたが、水溶性ゼラチンカプセルとの相溶性を与える水分濃度を最小限にした。これは、極性相中の水をポリエチレングリコールおよびソルビトールで置換えることによって達成されて、製剤とゼラチンシェルとの間に水分または可塑剤の交換がほとんどないと考えられる製剤を生成した。製造された組成物を表7.1に示す。
実施例7の組成物を、薬剤を用いることなく製造して、ゼラチンカプセル中の組成物の安定性を試験した。用いられた組成物を表8.1に示す。
マーカーとしてカルセイン(calcein)を包含する組成物A〜Fを、ラットにおける十二指腸内生物学的利用能実験用に製造した。カルセイン溶液、水およびソルビトールまたはグリセリンを、ソルビトールまたはグリセリンが溶解するまで一緒に混合した後、ポリエチレングリコールを加え、そして均一になるまで混合した。その間に、1種類または複数の油および界面活性剤を一緒に混合して均一混合物を生成した。界面活性剤および油混合物を水性相と混合して透明液体製剤を生成した。多くの場合、液体が透明になる前に少量の1N水酸化ナトリウムを加えてpHを塩基性範囲にした(組成物C、DおよびE)。
組成物A
マーカーとして3mMカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(12%w/w)、イムウィター308(29.8%w/w)、トゥイーン80(19.2%w/w)、ポリエチレングリコール400(32.4%w/w)、ソルビトール(1.6%w/w)、滅菌水(3%w/w)および10mMトリス pH7.4中100mMカルセイン溶液(3%w/w)によって製造した。
組成物B
4.2mMカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(13%w/w)、イムウィター308(26%w/w)、クレモフォアRH40(26%w/w)、ポリエチレングリコール400(28%w/w)、グリセリン(2.8%w/w)および10mMトリス pH7.4中100mMカルセイン溶液(4.2%w/w)によって製造した。
組成物C
2.9mMカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(12%w/w)、イムウィター308(28.8%w/w)、トゥイーン80(22.3%w/w)、グリココール酸(1.9%w/w)、タウロコール酸ナトリウム(1.9%w/w)、ポリエチレングリコール600(31%w/w)、グリセリン(3.1%w/w)、滅菌水(1.2%w/w)、1N水酸化ナトリウム(0.7%w/w)および10mMトリス pH7.4中100mMカルセイン溶液(2.9%w/w)によって製造した。
組成物D
3.0mMカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(11.5%w/w)、イムウィター308(23.4%w/w)、トゥイーン80(21.8%w/w)、グリココール酸(3.7%w/w)、タウロコール酸ナトリウム(3.7%w/w)、ポリエチレングリコール600(28.7%w/w)、グリセリン(1.3%w/w)、滅菌水(1.5%w/w)、1N水酸化ナトリウム(1.4%w/w)および10mMトリス pH7.4中100mMカルセイン溶液(3%w/w)によって製造した。
組成物E
1.5mMカルセインをマーカーとして含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(7%w/w)、タラ肝オイルメチルエステル(5%w/w)、イムウィター308(28.6%w/w)、トゥイーン80(19.1%w/w)、ポリエチレングリコール400(34%w/w)、ソルビトール(1.6%w/w)、滅菌水(2.9%w/w)、1N NaOH(0.2%w/w)および10mMトリス pH7.4中100mMカルセイン溶液(1.5%w/w)によって製造した。
組成物F
2.9mMカルセインを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(10%w/w)、イムウィター308(25%w/w)、グリココール酸(5%w/w)、タウロコール酸ナトリウム(5%w/w)、リノール酸(20%w/w)、ポリエチレングリコール600(29%w/w)、ソルビトール(1.5%w/w)および10mMトリス pH7.4中100mMカルセイン溶液(4.5%w/w)によって製造した。
方法論
実施例A〜Fにおける製剤を十二指腸内投与して、無意識ラットモデルを用いてカルセイン(5(6)−カルボキシフルオレセイン、MW 623)の生物学的利用能を評価し(ウォーカー(Walker)ら、Life Sciences,47,29〜361990年)、そしてカルセインを緩衝溶液として投与した場合に得られたものと比較した。血漿中のカルセイン濃度は、蛍光分光分析法を用いて測定された。投薬量は2.5マイクロモルカルセイン/kg(動物)であった。組成物A〜Fの結果を以下の表9.1に与える。
カルシトニンを包含する組成物A〜Cを、ラットにおける十二指腸内生物学的利用能実験用に製造した。カルシトニン(Ca+2血清濃度を低下させることによる高カルシウム血症の治療において用いられる)の生物学的利用能は、無意識ラットモデルを用いて決定された。
組成物A
カルシトニン約30μg/mlを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(11.4%w/w)、イムウィター308(23.3%w/w)、トゥイーン80(21.7%w/w)、グリココール酸(3.7%w/w)、ケノデオキシコール酸(3.7%w/w)、PEG600(28.6%w/w)、グリセリン(1.3%w/w)、酢酸(0.53%w/w)、1N NaOH(1.4%w/w)、力ルシトニン溶液750mcg/ml(3.9%w/w)および水(4.4%w/w)によって製造した。カルシトニン約10μg/mlおよび3μg/mlを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
組成物B
カルシトニン約30μg/mlを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(11.7%w/w)、イムウィター308(28%w/w)、トゥイーン80(18.7%w/w)、モレクソル(Molecusol)(β−シクロデキストリン)(3%w/w)、PEG 400(31.3%w/w)、ソルビトール(1.7%w/w)、1n HCl(0.33%w/w)、カルシトニン溶液750mcg/ml(3.9%w/w)および水(1.43%w/w)によって製造した。カルシトニン約10μg/mlおよび約3μg/mlを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
組成物C
カルシトニン約30μg/mlを含む透明液体を、以下の組成、すなわち、カプテクス200(11.7%w/w)、イムウィター308(28%w/w)、ポリオキシエチレン9ラウリルエーテル(18.7%w/w)、PEG 1000(31%w/w)、ソルビトール(1.7%w/w)、カルシトニン溶液750mcg/ml(3.9%w/w)および水(5.1%w/w)によって製造した。カルシトニン約10μg/mlおよび3μg/mlを含む他の同様の製剤を、カルシトニン溶液の一部分を水で置換えることによって製造した。
方法論
絶食したラット(雄スプラーク・ドーリー(Spraque−Dawley);87〜106g)を腹腔内ペントバルビタールによって麻酔した。頸部切開して頸静脈を露出させた。カテーテルを頸静脈に挿入して、カルシウム分析用の血液試料を採取した。腹膜腔を切開し且つ十二指腸を露出させた。十二指腸の表面を巾着縫合した。
腹膜を外科手術用ステープルによって閉じ、そして被験動物を実験の間中麻酔した状態のままにした。血液試料(50〜200μl)を実験経過中に定期的に採取した。その血液試料を用いて血清を調製し、それを用い、ベックマン(Beckman)700カルシウム臨床検定キットを用いて血清Ca+2(遊離イオン化カルシウム)濃度を決定した。血清カルシウム濃度を表10.1において単位mg/dLで報告する。各群のラット数を(#)値として与える。
製剤
試験製剤を、図1〜5に示したように、出願の方法によって製造する。
試験法
静脈内(i.v.)投与:絶食したラットを腹腔内(i.p.)注射によって麻酔し、そして外科手術によって頸静脈カテーテルを装着する(ACUCプロトコル#90−151)。ラットを外科手術から1日間回復させる。カテーテルを付けたラットを実験前の18時間絶食させる。各ラットにペプチド1mgかまたは3mg/kg(動物)用量を外側尾静脈投与によって与える。0.5mlアリコートの血液試料を0分、1分、3分、5分、10分、15分、30分、45分、60分、90分、120分、150分および180分に集める。0分試料は投薬の15分前に採取する。血漿は、全血から1600xgで5分間の遠心分離によって取出された後、血漿を試料当たり250μlアリコート中において−20℃で貯蔵する。血液ペレットをヘパリン処理された食塩水12.5単位によって還元し且つ適切なラットに対して頸静脈カテーテルを介して戻した。実験後、ペントバルビタールのi.v.投与によってラットを安楽死させる。
十二指腸内(i.d.)投与:絶食したラットに麻酔混合剤をi.p.注射投与し、そして外科手術によって頸静脈および十二指腸カテーテルを装着する。ラットを外科手術から4〜5日間回復させる(ACUCプロトコル#91−055)。カテーテルを付けたラットを実験前の18〜20時間絶食させる。各群のラットに各製剤(3.3ml/kg)中のペプチド10mg/kg(動物)かまたは各製剤(3.3ml/kg)中のペプチド6.5mg/kg(動物)を与える。塩類溶液中にペプチド10mg/kg(体重)を含む食塩水対照を一群のラットに投与する。0.5mlアリコートの血液試料を、頸静脈カテーテルを介してヘパリン処理されたエッペンドルフ管に0分、10分、30分、60分、120分、180分、240分および1440分に集める。0分試料は、十二指腸カテーテルによる投薬の15分前に採取する。i.v.投与プロトコルにおいて記載のように、血漿を分析用に集め且つ血液をラットに戻した。24時間後、ペントバルビタールのi.v.投与によってラットを安楽死させ、瀉血し、そして腸管の肉眼観察を行う。
カラム後HPLC蛍光検定:試料および標準液用に、血漿成分をセトニトリル0.6mlによって沈澱させた後、16,000xgで20分間の遠心分離によってペレットにする。上澄みを除去した後、N2下において40℃で乾燥させて粉末にする。粉末を1%TFA溶液0.5ml中に溶解させた後、固相抽出法(SPEP)によって処理する。SPEPは以下の通りである。(1)C18カラム1mlをメタノールによって状態調節した後、カラムを水1mlによって洗浄し、(2)標準液および試料をカラムに入れた後、水1mlによって2回洗浄し、(3)メタノールを0.5mlアリコートずつ2回用いるカラムからの溶離によって標準液および試料を試験管に集める。試料および標準液をN2下において40℃で乾燥させて粉末にした後、10%メタノール:90%超純水溶液100μl中に溶解させる。標準液および試料をHPLCバイアル中に入れる。標準液の入ったバイアルを、HPLC分析用試料の入ったバイアルの前後に置く。ペプチド標準に対しては、以下の通りの標準液濃度に基く分析用にアリコートを注入する。すなわち、50μlアリコートを、カラム後蛍光検出による分析用に注入する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め且つネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム(Nelson Chromatography Data System)を用いて積分する。ピーク面積比(Y)およびペプチド標準濃度(X)を用いて、原点を通る直線の傾斜を等式:
傾斜=(X*Yの和)/(X2の和)から決定する。傾斜は、ピーク面積比と試料のペプチド血漿濃度との関係を表わす。
結果
血漿濃度曲線下の面積(AUC)を各試験群について決定する。生物学的利用能百分率は、iv投与からの平均Aucを用いて等式:
[(AUCid/AUCiv)*(mg/kgiv/mg/kgid)]*100
によって決定される。
Claims (39)
- 生物学的活性物質の貯蔵および投与に適当した安定な透明ドラッグデリバリー組成物であって、
(a) (1)1〜80重量%の薬学的に許容しうる油相;
(2)C9〜C13モノグリセリド;モノおよびポリ不飽和脂肪酸のC19〜C25ジグリセリド;C15〜C23ジグリセリド;モノおよびポリ不飽和脂肪酸のC35〜C47ジグリセリド;少なくとも80重量%の、モノグリセリド若しくはジグリセリド(C6、C7、C8、C9、C10脂肪酸官能基の少なくとも1つを含む)またはそれらの混合物を含む低HLB界面活性剤;低HLBリン脂質;並びにその混合物;から成る群より選択される、1〜40重量%の低HLB界面活性剤;
(3)ソルビタン界面活性剤;エトキシル化ヒマシ油界面活性剤;高HLBリン脂質;オレイン酸カリウム;及びその混合物;から成る群より選択される、2〜60重量%の高HLB界面活性剤;
(4)2〜60重量%のポリエチレングリコール;
(5)0.5〜15重量%の水
から本質的に成るデリバリー組成物;および
(b)オクタノール:水分配係数が0.1未満である治療的有効量の生物学的活性物質
を含み;
該組成物はコレステロールおよびリン脂質の混合物を含まないという条件付きであり、そしてポリエチレングリコール対水の比率が少なくとも2:1である上記組成物。 - デリバリー組成物が、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた少なくとも1種類の可塑剤を更に含み、該可塑剤が該デリバリー組成物の0.5〜10重量%の量で存在している請求項1に記載のドラッグデリバリー組成物。
- ドラッグデリバリー組成物がカプセル中に含まれていて且つポリエチレングリコール対水の比率が4:1〜99:1であり、そして前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む請求項2に記載のドラッグデリバリー組成物。
- カプセルがゼラチンまたはデンプンカプセルである請求項3に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含む請求項4に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 界面活性剤成分が、HLBが10未満である低HLB界面活性剤およびHLBが10を越える高HLB界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低HLB界面活性剤がC9-13モノグリセリドを含む請求項5に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、RGDペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、t−PA、チスイコウモリプラスミノーゲンアンプリファイア、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む請求項5に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 活性物質が、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびカルシトニンから成る群より選択される薬剤を含む請求項5に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 安定な透明デリバリー組成物であって、
(a)5〜70重量%の薬学的に許容しうる油相;
(b)C9〜C13モノグリセリド;モノおよびポリ不飽和脂肪酸のC19〜C25ジグリセリド;C15〜C23ジグリセリド;モノおよびポリ不飽和脂肪酸のC35〜C47ジグリセリド;少なくとも80重量%の、モノグリセリド若しくはジグリセリド(C6、C7、C8、C9、C10脂肪酸官能基の少なくとも1つを含む)またはそれらの混合物を含む低HLB界面活性剤;低HLBリン脂質;並びにその混合物;から成る群より選択される、1〜40重量%の低HLB界面活性剤;
(c)ソルビタン界面活性剤;エトキシル化ヒマシ油界面活性剤;高HLBリン脂質;オレイン酸カリウム;及びその混合物;から成る群より選択される、2〜60重量%の高HLB界面活性剤;
(d)60〜95重量%のポリエチレングリコール、2〜30重量%の水、およびソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含めた1〜15重量%の可塑剤を含む、5〜60重量%の水性相
から本質的に成り;
ポリエチレングリコール対水の比率が少なくとも2:1であるが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、上記組成物。 - ポリエチレングリコール対水の比率が4:1〜99:1であり、そして前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む請求項9に記載のデリバリー組成物。
- 水性相が前記水、ポリエチレングリコールおよび可塑剤から成る請求項10に記載のデリバリー組成物。
- オクタノール:水分配係数が0.1未満である治療的有効量の生物学的活性治療物質を更に含む請求項11に記載のデリバリー組成物。
- ドラッグデリバリー組成物が硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル中に含まれている請求項12に記載のドラッグデリバリー組成物。
- 生物学的活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含む請求項13に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 界面活性剤成分が、HLBが10未満である低HLB界面活性剤およびHLBが10を越える高HLB界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低HLB界面活性剤がC9-13モノグリセリドを含む請求項14に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、RGDペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、t−PA、チスイコウモリプラスミノーゲンアンプリファイア、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む請求項14に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 活性物質が、インスリン、成長ホルモン、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびカルシトニンから成る群より選択される薬剤を含む請求項14に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 油が、18〜81個の炭素原子を有するトリグリセリドおよび7〜55個の炭素原子を有するプロピレングリコールジエステルから成る群より選択される請求項14に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- (a)(1)5〜70重量%の油相;
(2)水、ポリエチレングリコールおよび少なくとも1種類の可塑剤から本質的に成る5〜60重量%の水性相であって、2〜30重量%の水、60〜95重量%のポリエチレングリコール、並びにソルビトール、マンニトール、グリセリン、スクロース、フルクトース、グルコースまたはラクトースを含む1〜15重量%の可塑剤を含む該水性相;および
(3)C9〜C13モノグリセリド;モノおよびポリ不飽和脂肪酸のC19〜C25ジグリセリド;C15〜C23ジグリセリド;モノおよびポリ不飽和脂肪酸のC35〜C47ジグリセリド;少なくとも80重量%の、モノグリセリド若しくはジグリセリド(C6、C7、C8、C9、C10脂肪酸官能基の少なくとも1つを含む)またはそれらの混合物を含む低HLB界面活性剤;低HLBリン脂質;並びにその混合物;から成る群より選択される、1〜40重量%の低HLB界面活性剤;
(4)ソルビタン界面活性剤;エトキシル化ヒマシ油界面活性剤;高HLBリン脂質;オレイン酸カリウム;及びその混合物;から成る群より選択される、2〜60重量%の高HLB界面活性剤;
から本質的に成るデリバリー組成物;および
(b)オクタノール:水分配係数が0.1未満である治療的有効量の生物学的活性治療物質
を含むが、但し、コレステロールとリン脂質との混合物は含まない、ドラッグデリバリー組成物をカプセル中に含んでいる、経口、肛門または腟内投与によって動物の体内に投与するためのカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。 - 前記生物学的活性物質がタンパク質、ペプチドまたは多糖を含み、前記可塑剤がソルビトール、マンニトールまたはグリセリンを含む、請求項19に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 前記投与が経口である請求項20に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- デリバリー組成物中のポリエチレングリコール対水の重量比が、4:1〜99:1である、請求項21に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 低HLB界面活性剤がデリバリー組成物の10〜40重量%存在し、高HLB界面活性剤がデリバリー組成物の10〜40重量%存在する、請求項6に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- デリバリー組成物が、15〜55重量%中のポリエチレングリコールを含む、請求項23に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 界面活性剤の混合物が、ドラッグデリバリー組成物の15〜75重量%含まれる、請求項5に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項25に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項7に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項24に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 低HLB界面活性剤がデリバリー組成物の10〜40重量%存在し、高HLB界面活性剤がデリバリー組成物の10〜40重量%存在する、請求項15に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 水性相が70〜90重量%のポリエチレングリコールを含み、そして該ポリエチレングリコール対水の比率が、5:1〜95:5である、請求項29に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項14に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項16に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項29に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- デリバリー組成物の界面活性剤成分が、HLBが10未満である低HLB界面活性剤およびHLBが10を越える高HLB界面活性剤を含む界面活性剤混合物であり、そして該低HLB界面活性剤がC9-13モノグリセリドを含む、請求項22に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 低HLB界面活性剤がデリバリー組成物の10〜40重量%存在し、高HLB界面活性剤がデリバリー組成物の10〜40重量%存在する、請求項34に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 活性物質が、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、RGDペプチド、血液調節ペプチド、コラゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシン阻害剤、ヘパリン、視床下部放出ペプチド、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、腫瘍壊死因子、シクロスポリン、バソプレシン、バソプレシンアンタゴニスト、t−PA、チスイコウモリプラスミノーゲンアンプリファイア、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンから成る群より選択される薬剤を生物学的に有効な治療的無毒性量で含む、請求項35に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- ドラッグデリバリー組成物が、硬質ゼラチン、軟質ゼラチンまたはデンプンカプセル中に含まれる、請求項35に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項22に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
- 可塑剤がプロピレングリコールを含まない、請求項35に記載のカプセル封入ドラッグデリバリー組成物。
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